专利名称：作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的喹喔啉衍生物及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的喹喔啉衍生物、其制备方法、包括它们的药物组合物及其在治疗中的用途。
背景技术：
弹性蛋白酶可以是体内最有破坏性的酶，能够降解几乎所有结缔组织组分。通过弹性蛋白酶的非控制的蛋白水解的降解已与多种病理学的状况有关。人嗜中性白细胞的弹性蛋白酶(hNE)，丝氨酸蛋白酶类的胰凝乳蛋白酶超家族的成员是储存在嗜中性白细胞的嗜苯胺蓝粒中的33-KDa的酶。在嗜中性白细胞中NE的浓度超过5mM并且其总的细胞的量已经估计达到3pg。当活化时，NE迅速地从释放颗粒释放到细胞外间隙中，一部分保持与嗜中性白细胞质膜结合(见Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要的细胞内的生理功能是降解被嗜中性白细胞降解吞噬的外源的有机分子，而细胞外的弹性蛋白酶的主要靶标是弹性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。与其他的蛋白酶类(例如，蛋白酶3)相比，在能够降解几乎所有的细胞外基质和关键的血浆蛋白方面，NE是独特的(见Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解广泛的细胞外基质蛋白如弹性蛋白、3型和4型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白、细胞因子等等(Ohbayashi，H.，2002，Expert Opin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是包括上皮细胞损伤的慢性肺疾病中常见的多种病变的主要的共同的介质(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
NE的破坏性作用在几乎40多年前被确定，在Laurell和Eriksson报告血清α1-抗胰蛋白酶缺乏与慢性气流阻塞和肺气肿的关系(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)中。随后确定α1-抗胰蛋白酶是人NE的最重要的内源性抑制剂。人NE和内源性的抗蛋白酶之间的不平衡被相信在肺组织导致过量的人NE，这被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)的主要的致病因素。过量的人NE显示显著的破坏性作用并积极地参与正常肺结构的破坏，随后呼吸性空间不可逆转的膨大，这主要见于肺气肿中。向肺中的嗜中性白细胞趋化增加，这在α1-蛋白酶抑制因子缺乏的小鼠中与增加的肺弹性蛋白酶负荷和肺气肿有关(Cavarra等1996，Lab.Invest.75，273-280)。在支气管肺泡的灌洗流体中有高水平的NE-α1蛋白酶抑制剂复合物的个体，与低水平的相比，显示显著地促进肺功能衰退(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。经大鼠气管滴注人NE导致肺出血、急性期嗜中性白细胞蓄积和慢性期气肿性的改变(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究表明由NE所引起的仓鼠的急性期的肺气肿和肺出血能通过用NE的抑制剂预治疗而抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白细胞-占优势的气道炎症和气道的粘液阻塞是COPD包括囊性纤维化和慢性支气管炎的主要的病理特征。NE损害粘蛋白产生，导致气道的粘液阻塞。NE被报道增加主要的呼吸性粘蛋白基因MUC5AC的表达(Fischer B.M & Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。气溶胶给药NE的豚鼠在接触20分钟内产生了广泛的上皮损伤(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外NE降低体外人呼吸上皮纤毛的拍频(beat frequence)(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，这与见于COPD患者的减少的粘液纤毛的清除一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。在仓鼠中滴注到气道中的NE导致粘液腺增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。在哮喘中NE的作用也和粘液分泌过多有关。在变态反应原敏感的豚鼠急性哮喘模型中，NE的抑制剂阻止杯状细胞脱粒和粘液分泌过多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
NE也已经表明在肺纤维化的发病中起作用。NEα1-蛋白酶抑制剂复合物在肺纤维化患者的血清中增加，这与这些患者的临床参数相关(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纤维化的鼠模型中，NE抑制剂减少博来霉素诱导的肺纤维化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外研究者表明NE缺乏的小鼠抗博来霉素诱导的肺纤维化(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。进展为ARDS的患者的血浆NE水平被发现升高，表明NE在ARDS疾病发病早期的重要性(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。在肺癌区抗蛋白酶和与抗蛋白酶复合的NE增加(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的启动子区的多态性与肺癌进展有关(Taniguchi等，2002，Clin.Cancer Res.，8，1115-1120。
在实验动物中由内毒素所引起急性肺损伤与NE水平的升高有关(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。在小鼠中由气管内注入脂多糖所引起急性肺炎症已经表明在支气管肺泡灌洗流体中升高NE活性，这通过NE抑制剂显著地抑制(Fuiie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。NE也在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和肉豆蔻酸佛波酯乙酸酯(phorbol myristate acetate)(PMA)所引起急性肺损伤模型中，在离体的灌流的兔子肺中观察到的嗜中性白细胞诱导的肺微血管的渗透性增加中起重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
NE的作用也在野百合碱(monocrotoline)-诱导的肺血管壁增厚和心脏肥大(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)中被提示。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂逆转野百合碱诱导的肺动脉高压并重塑大鼠肺动脉(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究表明丝氨酸弹性蛋白酶，即NE或血管弹性蛋白酶在吸烟诱导的豚鼠小肺动脉的肌组织化(muscularisation)中是重要的(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
NE在试验性的脑缺血损伤(Shimakura等，2000，Brain Research 858，55-60)，缺血再灌注肺损伤(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心脏的心肌缺血(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)中起关键的作用。炎性的肠疾病的人血浆中NE水平显著地高于正常，肠疾病例如Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外NE也假定涉及类风湿性关节炎的发病(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中胶原蛋白诱导的关节炎的发病通过NE抑制剂抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，人NE已知是最大破坏性的丝氨酸蛋白酶类之一并已经和多种的炎性疾病有关。人NE重要的内源性的抑制剂是α1-抗胰蛋白酶。人NE和抗蛋白酶间的不平衡被相信引起过量的人NE导致非控制的组织破坏。蛋白酶/抗蛋白酶平衡可以通过α1-抗胰蛋白酶减少的可利用性而打乱，通过氧化剂灭活如吸烟，或者由于遗传不能产生足够的血清水平。人NE已经和多种疾病如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎和肺动脉高压的促进或恶化有关。
本发明公开新的喹喔啉衍生物，其是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶和同源的丝氨酸蛋白酶类如蛋白酶3和胰弹性蛋白酶的抑制剂，并因此在治疗中是有用的。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物和其可药用盐， 其中R1表示H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或CONR8R9；G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一个或多个F原子取代的C1-3烷基或被一个或多个F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述烷基任选地进一步被一个或多个F原子取代；n表示整数1、2或3并且当n表示2或3时，各R5基团独立地被选择；R4表示氢或C1-6烷基；所述烷基任选地进一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L相连使基团-NR4L表示任选地引入1个选自O、S和NR16的另外的杂原子的5～7员氮杂环；L表示键、O、NR29或C1-6烷基；所述烷基任选地引入选自O、S和NR16的杂原子；并且所述烷基任选地进一步由OH或OMe所取代；
G2表示选自以下的单环体系i)苯基或苯氧基，ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步引入羰基的C4-7饱和或部分不饱和的杂环；或G2表示双环的环体系，其中双环中的每一个独立地选自i)苯基，ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步引入羰基的C4-7饱和或部分不饱和的杂环；并且该双环是稠合在一起的，或是直接地结合在一起或由选自O、S(O)q或者CH2的连接基团分开，所述单环或双环体系任选地进一步由1～3个独立地选自以下的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2，OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一个或多个F原子取代的C1-3烷氧基和或被SO2R39取代的或被一个或多个F原子取代的C1-3烷基；或当L不表示键时，G2也可以表示H；p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；R8和R9独立地表示H或C1-6烷基；或基团NR8R9共同表示任选地引入1个选自O、S和NR28的另外的杂原子的5～7员氮杂环；R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述烷基任选地进一步被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述烷基任选地进一步由独立地选自下列的一个或多个取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR43的杂原子的C4-7饱和的杂环和苯基、或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；所述芳环任选地进一步由独立地选自卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR25或NHCOCH3的一个或多个取代基所取代；R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46独立地表示H或C1-6烷基。
式(I)的化合物可以以对映异构体及/或互变异构形式存在。应当理解所有对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物、互变异构体和其混合物包括在本发明范围内。
除非另有说明，术语“C1-6烷基”文中指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-3烷基”和“C1-4烷基”将类似地解释。
“被一个或多个F原子取代的C1-3烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有说明，术语“C1-6烷氧基”文中指结合到具有1～6个碳原子的直链或支链烷基的氧取代基。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。术语“C1-3烷氧基”和“C1-4烷氧基”将类似地解释。
“被一个或多个F原子取代的C1-3烷氧基”的实例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有说明，术语“C2-6烷酰基”在文中指具有经羰基结合到分子的1～5个碳原子的直链或支链烷基。该基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰。
除非另有说明，术语“卤素”文中指氟、氯、溴和碘。
包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环的实例包括呋喃、噻吩、呲咯、唑、二唑、异唑、咪唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有说明，术语“C3-6饱和或部分不饱和的环烷基”文中指任选地引入一个或多个双键的3～6元非芳香碳环。实例包括环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。术语“5或6元饱和或部分不饱和的环烷环”将类似地解释。
除非另有说明，术语“包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并任选地进一步引入羰基的C4-7饱和或部分地不饱和的杂环，文中表示任选地引入一个或多个双键并任选地引入羰基的4～7元非芳香杂环。实例包括四氢呋喃、硫杂环戊烷1，1-二氧化物(thiolanel，1-dioxide)、四氢吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、1，3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、全氢氮杂(perhydroazepine)、吡咯烷酮和哌啶酮。术语“包含选自O、S和NR13的一个杂原子的5或6元饱和或部分不饱和的杂环”将类似地解释。
“任选引入1个另外的选自O、S和NR16的杂原子的5～7员氮杂环”的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和哌嗪。
在L的定义中，“C1-6烷基；所述烷基任选地引入选自O、S和NR16的杂原子”包含1～6个碳原子的直链或支链排列，其中任何2个碳原子任选地通过O、S或NR16分开。因此定义包括，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、六亚甲基、乙基亚乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中双环是稠合在一起的，或是直接地结合在一起或由选自O、S(O)q或CH2的连接基团分开的双环体系的实例，包括联苯、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、萘基、茚满基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(purinyl)、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氢吡喃基、isocromanyl、3H-吲哚基、1H-吲唑基、奎宁环基(quinuclidyl)、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、吗啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、1，1-二氧代(dioxido)-2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)和3，4-二氢-异色烯基(isochromenyl)。
在一个实施方案中，式(I)的R1表示H。
在一个实施方案中，式(I)的G1表示苯基或吡啶基。在另一个实施方案中，式(I)的G1表示苯基。
在一个实施方案中，式(I)的R5表示卤素、C1-6烷基、CN或被一个或多个F原子取代的C1-3烷基。在另一个实施方案中，式(I)的R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
在一个实施方案中，n代表整数1。
在另一个实施方案中，式(I)的G1表示苯基、R5表示CF3并且n表示整数1。
在一个实施方案中，R4表示H。
在一个实施方案中，L表示C1-6烷基。在另一个实施方案中，L表示-CH2-。在另一个实施方案中，L表示NR29并且R29表示H。
在一个实施方案中，G2表示选自下列的任选取代的单环体系i)苯基，ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，iii)C3-6饱和或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步地引入羰基的C4-7饱和或部分地不饱和的杂环。
在另一种实施方案中，G2表示任选地取代的苯基。在另一个实施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19至少一个表示S(O)tR32或SO2NR33R34)取代的苯基或者被SO2R39取代的C1～3烷基。
在另一个实施方案中，G2表示任选取代的双环体系，其中双环的每一个独立地选自i)苯基，ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，iii)C3-6饱和或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步地引入羰基的C4-7饱和或部分不饱和的杂环；并且双环是稠合在一起，或直接地结合在一起或通过选自O、S(O)q或者CH2的连接基团分开。
在一个实施方案中，式(I)R1表示H；G1表示苯基；R5表示卤素、C1-6烷基、CN或通过一个或多个F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示选自下列的任选取代的单环体系i)苯基，
ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，iii)C3-6饱和或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步地引入羰基的C4-7饱和或部分不饱和的杂环。
在另一方面，本发明具体提供如文中实施例描写的任何化合物或其游离碱或其可药用盐。具体的化合物包括N-(4-氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；4-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；4-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；4-(3-甲基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(环己基甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N′-苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-卡巴肼；N-(3-溴苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(4-溴苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N-[(2R)-苯基环丙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(4-氰基环己基)甲基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(1-萘甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(4-甲苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(4-甲氧苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷(oxopyrrolidin)-1-基)丙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；4-{[({3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；3-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；3-氧代-N-苯氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；
N-{[3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-基]甲基}-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(3-氮杂环庚烷-1-基丙基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-[4-(乙酰氨基)苄基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N-(4-氰基苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；N′-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-卡巴肼；N-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；和其可药用盐。
本发明包括以盐尤其是酸加成盐形式的式(I)化合物。适合的盐包括与有机和无机酸形成的那些盐。这样的酸加成盐通常是可药用的，尽管非可药用的酸的盐可用于所述的化合物的制备和纯化。因此，优选盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸(methanesulphonic)和苯磺酸形成的那些盐。
在另一方面，本发明提供用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物 其中R1、R5、G1和n如式(I)定义并且L1表示离去基团，与式(III)的胺或其盐反应，
其中R4、G2和L如式(I)定义，并且当需要或必要时，将产生的式(I)化合物或其另一种盐转化为其可药用的盐；或将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；并且当需要时将产生的式(I)化合物转化为其旋光异构体。
本方法是在适温下，通常在0℃和溶剂的沸点之间，在适合的溶剂如二氯甲烷或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中进行。该方法任选地在有碱及/或偶联剂如HATU、HOAT、HOBT或DIEA的情况下进行。适合的离去基团L1包括OH和卤素，尤其是OH。
其中L1表示OH的式(II)的化合物可用本领域技术人员显而易见的方法制备。见例如，Hyrayama Takashi等J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1987，75-84。
式(I)的化合物的盐可由游离碱或其盐、对映异构体、互变异构体或保护的衍生物与适合的酸的一种或多种等效物反应形成。反应可在其中盐是不溶解的溶剂或介质中，或在其中盐是可溶的溶剂中进行，然后在真空中或通过冷冻干燥除去溶剂。适合的溶剂包括，例如水、二烷、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃或乙醚或其混合物。反应可为复分解过程(metathetical process)或可在离子交换树脂上进行。
式(I)的化合物和其中间体化合物可同样地或以保护的形式制备。官能团的保护和去保护，在例如由J.W.F.McOmie所编写的“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述。
本发明的化合物和中间体可从它们的反应混合物中分离，并且必要时通过使用标准技术进一步纯化。
式(I)的化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形成或其混合物存在，所有的这些包括在本发明范围内。各种的旋光异构体可通过使用常规技术例如分步结晶或HPLC分离化合物的外消旋混合物而分离。或者，单独的对映异构体可通过合适的旋光活性起始物料在不会导致消旋作用的条件下反应得到。
中间体化合物也可以以对映异构体形式存在并且可用作纯化的对映异构体、非对映异构体体、外消旋体或其混合物。
本发明的另一方面，我们提供式用作药物的(I)的化合物或其可药用的盐。
式(I)的化合物及它们的可药用的盐，因为它们在动物中具有药理学活性而有用。式(I)的化合物具有药物活性，具体是作为人嗜中性白细胞的弹性蛋白酶及同源的丝氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰弹性蛋白酶的调节剂，并且由于此而预测在治疗中有用。式(I)的化合物作为人嗜中性白细胞的弹性蛋白酶抑制剂尤其有用。因此它们可用于治疗或预防炎性的疾病和病症。
这些病症的实例是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血(ischaemic)-再灌注损伤。本发明的化合物也可以在内源的及/或外源的生物的刺激剂调节中有用，该刺激剂导致及/或扩展动脉粥样硬化、糖尿病、心肌梗塞；肝障碍包括但不限于肝硬化、全身性红斑狼疮、淋巴源的炎性疾病包括但不限于T淋巴细胞、B淋巴细胞、胸腺细胞；自身免疫疾病，骨髓；关节炎症(尤其类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)；胃肠道炎症(尤其炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、胰腺炎和胃炎)；皮肤的炎症(尤其牛皮癣、湿疹、皮炎)；在肿瘤的转移或浸润中；在与细胞外基质非控制的降解的有关的疾病比如骨关节炎中；在骨再吸收疾病(比如骨质疏松症和Paget’s疾病)中；与异常的血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(比如齿龈炎)、角膜溃疡、皮肤的溃疡、术后病症(比如结肠吻合)和皮肤的伤口愈合有关的增强胶原重塑；中枢和周围神经系统的脱髓鞘疾病(比如多发性硬化)；老年性疾病比如痴呆、心血管来源的炎性疾病；肉芽肿疾病；肾疾病包括但不限于肾炎和多动脉炎；癌；肺动脉高血压、摄取毒物、皮肤接触、叮、咬；哮喘；鼻炎；HIV疾病进展；用于减小包括但不限于人器官的器官移植排斥的影响；和蛋白酶抑制剂的替代治疗。
因此，本发明的另一方面提供式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途；以及治疗其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症或降低其风险的方法，该方法包括给药于患有或处于所述疾病或病症危险中的人治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防炎性的疾病或病症的药物中的用途；以及治疗炎性的疾病或病症降低其风险的方法，该方法包括给药于患有或处于所述疾病或病症危险中的人治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
具体而言，本发明的化合物可用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压、哮喘、鼻炎、局部缺血再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌、动脉粥样硬化以及胃粘膜的损伤。
预防被期望时尤其与遭受所述的疾病或病症的先发作或其它被认为处于增加其风险的人的治疗有关。处于进展具体的疾病或病症危险之中的人通常包括那些具有该疾病或病症家族史的那些人，或已经通过遗传的检测或筛选确认尤其对进展该疾病或病症敏感的那些人。
对于上述的治疗的适应症，给药的化合物剂量将取决于使用的化合物、治疗的疾病、给药的方法、患者年龄、重量和性别。这样的因素可通过主治医师确定。然而，通常，当将化合物以0.1mg/kg～100mg/kg(作为活性成分测量)的日剂量给药于人时，得到令人满意的成果。
式(I)的化合物可独立地或以包括与可药用的稀释剂、辅料或载体组合的本发明的化合物的合适的药物制剂形式使用。尤其优选的是不包含能导致不良反应例如变态反应的物质的组合物。用于适合的药物制剂的选择和制备的常规方法描述于例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根据本发明，提供包括优选小于95％重量并更优选小于50％重量的式(I)的化合物与可药用的稀释剂或载体混合的药物制剂。
我们也提供包括混合该成分的这样的药物制剂的制备方法。
化合物可局部地给药，例如以溶液、混悬液、HFA气溶胶或干燥粉末制剂形式例如Turbuhaler吸入器装置中的制剂给药至肺及/或气道；或全身地，例如以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆、粉末或颗粒剂的形式通过口服；或通过肠胃外给药，例如以无菌的肠胃外的溶液或混悬液形式；或通过直肠的给药，例如以栓剂形式。
本发明的化合物的干燥粉末制剂和加压的HFA气溶胶可通过口腔或鼻的吸入给药。用于吸入，化合物按需要磨细。磨细的化合物优选地具有小于10μm质量中位直径(mass median diameter)，并且可悬浮在带有分散剂的推进剂混合物中，分散剂如C8-C20脂肪酸或其盐(例如，油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖类、全氟化(perfluorinated)或聚乙氧基化(polyethoxylated)表面活性剂，或其它的可药用的分散剂。
本发明的化合物也可通过干燥粉末吸入器给药。吸入器可以是单次或多剂量吸入器，并且可以是呼吸促动(breath actuated)干燥粉末吸入器。
一种可以性是将混合磨细的化合物与载体物质，例如单、二或多糖、糖醇或其它的多元醇混合。适合的载体是糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；和淀粉。或者磨细的化合物可通过另一种物质包衣。粉末混合物也可分配到硬明胶胶囊中，各包含需要剂量的活性化合物。
另一种可以性是加工磨细的粉末至球形，其在吸入过程期间破碎。球状的粉末可填充到多剂量吸入器的药物储库中，例如，Turbuhaler，其中剂量单位测量需要的剂量，然后患者吸入该剂量。使用该系统，有或者没有载体物质的活性化合物被递送至患者。
对于口服给药，活性化合物可与辅料或载体混合，所述辅料或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；及/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等，然后压成片剂。如果需要包衣的片剂，如上所述制备的芯可用浓缩糖的溶液包衣，其可包含，例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等等。或者，片剂可用溶于易挥发的有机溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于软明胶胶囊的制备，化合物可与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含使用上述用于片剂的赋形剂的化合物的颗粒。药物的液体或半固体制剂也可填充到硬明胶胶囊中。
用于口服的液体药剂可以以糖浆或混悬液的形式，例如，溶液包含该化合物，剩余的是糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地这样的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精及/或羧甲基纤维素作为稠化剂或其它的本领域技术人员已知的赋形剂。
本发明的化合物也可以与用来治疗上述病症的其它的化合物联合给药使用。
下列实施例是用来说明，但决不限定本发明的范围。
一般方法1H NMR谱记录在Varian Mercury-VX300 MHz仪器上。二甲亚砜-d6(δH2.50ppm)的中央峰被用作内标。使用硅胶(0.040～0.063mm，Merck)进行柱层析。除非另有说明，起始物料是市场上可买到的。所有溶剂及市售试剂为实验室级并以得到的样子使用。除非另有说明，有机溶液使用无水的Na2SO4干燥。
LC-MS条件Instrument Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；C18 3.5μm；Mass APCI；流速0.7ml/分钟；波长254nm；溶剂A水+0.1％TFA；溶剂B乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 8分钟，95％B 1分钟。保留时间(RT)以分钟记录。
使用下列缩写HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑(azabenzotriazole)DIEA N，N-二异丙基乙胺NMP 1-N-甲基-2-吡咯烷酮实施例1.1 N-(4-氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；a)3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸标题化合物使用由Hyrayama Takashi等J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1987，75-84.中描述的一般方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.03(1H，s)；8.06-7.80(5H，m)；7.56(1H，t)；7.44(1H，t)；6.62(1H，d).
b)N-(4-氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺将3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸(94mg，0.28mmol)、HATU(122mg，0.32mmol)、HOAT(44mg、0.32mmol)和DIEA(138μl，0.78mmol)在NMP(3ml)中的混合物加到4-氯苄基胺(40mg，0.28mmol)的NMP(2ml)中。将反应混合物搅拌18h。将反应物用水(8ml)稀释并使用制备HPLC纯化得到标题化合物(63mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(1H，t)；8.04-7.90(4H，m)；7.80(1H，d)；7.57(1H，t)；7.45(1H，t)；7.41(2H，s)；6.62(1H，d)；4.51(1H，d).
实施例1.2 4-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺a)4-(3-氰基苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸标题化合物使用由Hyrayama Takashi等J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1987，75-84.中描述的一般方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.04(1H，s)；8.11(2H，m)；7.95(1H，d)；7.89(2H，m)；7.56(1H，t)；7.45(1H，t)；6.65(1H，d).
b)4-(3-氰基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺将标题化合物用实施例1.1中描述的类似方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(1H，t)；8.11(2H，dt)；7.99(1H，dd)；7.94-7.82(4H，m)；7.64(2H，d)；7.57(1H，dt)；7.46(1H，dt)；6.68(1H，d)；4.63(2H，d)；3.20(3H，s).
实施例1.3 4-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；a)4-(3-氯苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸标题化合物使用由Hyrayama Takashi等J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1987，75-84.中描述的一般方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.04(1H，s)；7.94(1H，d)；7.70(3H，m)；7.56(1H，t)；7.52-7.38(2H，t)；6.66(1H，d).
b)4-(3-氯苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺将标题化合物用实施例1.1中描述的类似方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(1H，t)；7.97(1H，d)；7.91(2H，d)；7.77-7.51(6H，m)；7.45(2H，m)；6.68(1H，d)；4.63(2H，d)；3.20(3H，s).
实施例1.4 4-(3-甲基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺a)4-(3-甲基苯基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸标题化合物使用由Hyrayama Takashi等J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1987，75-84.中描述的一般方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.04(1H，s)；7.93(1H，dd)；7.55(2H，m)；7.43(2H，m)；7.25(2H，d)；6.64(1H，d)；2.41(3H，s).
b)4-(3-甲基苯基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺将标题化合物用实施例1.1中描述的类似方法制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(1H，t)；7.96(1H，d)；7.91(2H，d)；7.65(2H，d)；7.56(2H，t)；7.44(2H，m)；7.22(2H，d)；6.64(1H，d)；4.62(2H，d)；3.20(3H，s)；2.41(3H，s).
使用合适的胺或其盐，通过实施例1.1描述的类似方法制备下列化合物。
实施例2.1 N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(1H，t)；8.04-7.87(6H，m)；7.81(1H，d)；7.64(2H，d)；7.57(1H，dt)；7.46(1H，dt)；6.64(1H，d)；4.63(1H，d)；3.20(3H，s).
实施例2.2 N-(环己基甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.76分钟，m/z 430.2[MH+]。
实施例2.3 N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT4.89分钟，m/z 498.2[MH+]。
实施例2.4 3-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT3.09分钟，m/z 425.1[MH+]。
实施例2.5 3-氧代-N’-苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-卡巴肼LC-MS RT4.90分钟，m/z 425.1[MH+]。
实施例2.6 N-(3-溴苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.63分钟，m/z 502.1[MH+]。
实施例2.7 N-(4-溴苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.68分钟，m/z 502.1[MH+]。
实施例2.8 3-氧代-N-[(2R)-苯基环丙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.57分钟，m/z 450.2[MH+]。
实施例2.9 N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；LC-MS RT5.68分钟，m/z 472.1[MH+]。
实施例2.10 N-[(4-氰基环己基)甲基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；LC-MS RT4.79分钟，m/z 455.2[MH+]。
实施例2.11 N-(1-萘甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺
LC-MS RT5.71分钟，m/z 474.2[MH+]。
实施例2.12 N-(4-甲基苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；LC-MS RT5.47分钟，m/z 438.2[MH+]。
实施例2.13 N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；LC-MS RT5.05分钟，m/z 468.1[MH+]。
实施例2.14 N-(2，4-二氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；LC-MS RT5.98分钟，m/z 492.1[MH+]。
实施例2.15 N-(4-甲氧苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.11分钟，m/z 454.2[MH+]。
实施例2.16 N-(3，4-二氟苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.38分钟，m/z 460.1[MH+]。
实施例2.17 N-(2-氯-4-氟苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺APCI-MS m/z476.3[MH+]。
实施例2.18 N-(3，4-二氯苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；APCI-MS m/z492.2[MH+]。
实施例2.19 N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT6.80分钟，m/z 468.4[MH+]。
实施例2.20 N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；APCI-MS m/z456.3[MH+]。
实施例2.21 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；APCI-MS m/z472.3[MH+]。
实施例2.22 3-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺APCI-MS m/z459.3[MH+]。
实施例2.23 3-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT3.12分钟，m/z 425.1[MH+]。
实施例2.24 N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.10分钟，m/z 466.2[MH+]。
实施例2.25 4-{[({3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯LC-MS RT5.08分钟，m/z 482.2[MH+]。
实施例2.26 3-氧代-N-(4-苯氧基苄基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺APCI-MS m/z516.3[MH+]。
实施例2.27 N-{2-[4-(氨基磺酰基)-苯基]乙基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺APCI-MS m/z517.3[MH+]。
实施例2.28 3-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT4.99分钟，m/z 490.2[MH+]。
实施例2.29 3-氧代-N-苯氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.11分钟，m/z 426.1[MH+]。
实施例2.30 N-{[3-(4-甲基氧苯基)异唑-5-基]甲基}-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT5.40分钟，m/z 521.2[MH+]。
实施例2.31 N-(3-氮杂环庚烷-1-基丙基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT3.50分钟，m/z 473.3[MH+]。
实施例2.32 N-[4-(乙酰氨基)苄基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT4.20分钟，m/z 481.2[MH+]。
实施例2.33 N-(4-氰基苄基)-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺；LC-MS RT4.94分钟，m/z 449.1[MH+]。
实施例2.34 N′-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-卡巴肼LC-MS RT4.31分钟，m/z 503.1[MH+]。
实施例2.35 N-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺LC-MS RT4.53分钟，m/z 504.1[MH+]。
筛选人嗜中性白细胞弹性蛋白酶Quenched-FRET测定该测定使用从血清中提纯的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。HNE在-20℃保存在加入30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH 5.5中。使用的蛋白酶底物是荧光弹性酶底物V(Elastase Substrate VFluorogenic)，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。在-20℃将底物保存在DMSO中。测定加入如下将在1μL 100％DMSO中的待测化合物和对照加到黑色96孔平底的板中(Greiner 655076)，然后将在0.01％TritonX-100测定缓冲液中的30μL的HNE加入。该测定缓冲液组成是100mM Tris(pH 7.5)和500mMNaCl。将该酶和化合物在室温下孵育15分钟。然后将30μl含底物的测定缓冲液加入。在室温下孵育30分钟后通过加入60μl终止溶液(140mM乙酸，200mM单氯乙酸钠，60mM醋酸钠，pH 4.3)，停止该测定。在Wallac 1420Victor 2仪器上测量荧光，设置激发380nm，发射460nm。IC50值使用模型205用Xlfit曲线拟合法确定。
当在上述筛选中检测时，实施例的化合物给出小于30μM的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性抑制的IC50值，表明本发明的化合物期望具有有用的治疗特性。样品结果如下表所示
权利要求
1.式(I)的化合物和其可药用盐， 其中R1表示H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或CONR8R9；G1表示苯基或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；R5表示H、卤素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一个或多个F原子取代的C1-3烷基或被一个或多个F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15独立地表示H或C1-3烷基；所述烷基任选地进一步被一个或多个F原子取代；n表示整数1、2或3并且当n表示2或3时，各R5基团独立地被选择；R4表示氢或C1-6烷基；所述烷基任选地进一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L相连使基团-NR4L表示任选地引入1个选自O、S和NR16的另外的杂原子的5～7员氮杂环；L表示键、O、NR29或C1-6烷基；所述烷基任选地引入选自O、S和NR16的杂原子；并且所述烷基任选地进一步由OH或OMe所取代；G2表示选自以下的单环体系i)苯基或苯氧基，ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步引入羰基的C4-7饱和或部分不饱和的杂环；或G2表示双环的环体系，其中双环中的每一个独立地选自i)苯基，ii)包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环，iii)C3-6饱和的或部分不饱和的环烷基，或iv)包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR17的杂原子并且任选地进一步引入羰基的C4-7饱和或部分不饱和的杂环；并且该双环是稠合在一起的，或是直接地结合在一起或由选自O、S(O)q或者CH2的连接基团分开，所述单环或双环体系任选地进一步由独立地选自以下的1～3个取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一个或多个F原子取代的C1-3烷氧基和或被SO2R39取代的或被一个或多个F原子取代的C1-3烷基；或当L不表示键时，G2也可以表示H；p、q、s和t独立地表示整数0、1或2；R8和R9独立地表示H或C1-6烷基；或基团NR8R9共同表示任选地引入1个选自O、S和NR28的另外的杂原子的5～7员氮杂环；R18和R19独立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述烷基任选地进一步被卤素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；所述烷基任选地进一步由独立地选自下列的一个或多个取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6环烷基、包含1个或2个独立地选自O、S(O)p和NR43的杂原子的C4-7饱和的杂环和苯基、或包含1～3个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳环；所述芳环任选地进一步由独立地选自卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR25或NHCOCH3的一个或多个取代基所取代；R32表示H、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46独立地表示H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中G1表示苯基。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)的化合物，其中R4表示H。
4.根据权利要求1～3任一项的式(I)的化合物，其中R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
5.用作药物的根据权利要求1～4任一项的式(I)的化合物或其可药用的盐。
6.一种药物制剂，包括如权利要求1～4任一项限定的式(I)化合物或其可药用的盐，任选地与可药用的稀释剂或载体混合。
7.一种治疗其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的人类的疾病或病症或降低所述疾病或病症风险的方法，该方法包括给药于患有或对这样的疾病或病症敏感的人治疗有效量的如权利要求1～4任一项限定的式(I)的化合物或其可药用的盐。
8.如权利要求1～4任一项限定的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
9.如权利要求1～4任一项限定的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。
10.制备如权利要求1～4任一项限定的式(I)的化合物和其旋光异构体、外消旋体以及互变异构体以及其可药用的盐的方法，该方法包括将式(II)的化合物 其中R1、R5、G1和n如权利要求1限定并且L1表示离去基团，与式(III)的胺或其盐反应 其中R4、G2和L如权利要求1限定，并且当需要或必要时，将产生的式(I)化合物或其另一种盐转化为其可药用的盐；将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；并且当需要时将产生的式(I)化合物转化为其旋光异构体。
全文摘要
本发明提供新的式(I)的化合物，其中R
文档编号C07D413/12GK1845909SQ200480024988
公开日2006年10月11日 申请日期2004年8月25日 优先权日2003年8月28日
发明者哈坎·布拉德, 乔基姆·拉森 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司