制造对映体纯化合物的方法

专利名称：制造对映体纯化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制造对映体纯化合物的方法。
对映体纯化合物的生产是制药、化学和生物技术工业中非常重要的课题。这是因为具有相同组成的化学物质的两个对映体可以具有完全不同的生物活性。因此希望具有可利用的分离试剂和技术，使得分离对映体和分析对映体纯度的制药、化学和生物技术产品成为可能。特别希望具有可利用的方法，使得制造制备级的所需对映体成为可能，例如从对映体的外消旋混合物开始来制造。
专利申请EP-A-206 283公开了7，8-二氟-2，3-二氢-3-甲基-4H-〔1，4〕苯并嗪对映体的分离，该对映体衍生于(S)-N-甲苯磺酰脯氨酸氯化物，并随后经过各种分离操作。
希望具有可利用的方法，使得以经济的方法制造大量对映体纯化合物特别是对映体纯氨基酸成为可能，尤其是在对映体纯化合物的产量和纯度以及该方法的总体经济性方面。
本发明的目的在于克服这些问题。
因而本发明涉及制造对映体纯化合物的方法，该化合物包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团，所述方法开始于所述化合物的对映体混合物，在该方法中(a)使包含对映体混合物和基于对映体纯氨基酸的试剂的反应介质在适当条件下发生能够与活性羧基反应的官能团与活性羧基之间的反应，从而形成羰基键，其中在所述试剂中氨基酸的至少一个氨基被保护性基团保护并且在该试剂中氨基酸的至少一个羧基是活性的；(b)对所得非对映体混合物进行分离操作，从而获得基本由非对映体构成的至少一个级分；(c)使得至少一部分所述级分在保护性基团基本稳定的条件下经历羰基键裂解步骤；和
(d)回收所述对映体纯化合物和氨基酸的对映体纯衍生物，在所述氨基酸中至少一个氨基被保护性基团保护。
令人惊讶地发现，根据本发明的方法使得制备对映体获得良好的结果成为可能，所述对映体包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团。根据本发明的方法是特别经济的，这是由于用于分离对映体纯化合物所需要的对映体纯试剂消耗会受限于受保护氨基酸的对映体纯衍生物的回收，其可以容易地再利用。
对本发明来说，术语“氨基酸”是指包含至少一个氨基特别是NH2基团和至少一个羧基的任意化合物。用于本发明的氨基酸是包含至少一个不对称碳的手性氨基酸。可以使用本身众所周知的天然或合成源的任意手性氨基酸。
对本发明来说，术语“羰基键”是指具体而言在羰基碳原子和包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团的化合物原子之间的键。
例如，根据本发明的试剂实例基于下列天然氨基酸丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、异丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、蛋氨酸、乙硫氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺和瓜氨酸。
也可以使用非天然对映体。
可以用作根据本发明的试剂主要成分的合成源氨基酸的实例包括例如下列氨基酸(1-萘基)丙氨酸、(2-萘基)丙氨酸、高苯基丙氨酸、(4-氯苯基)丙氨酸、(4-氟苯基)丙氨酸、(3-吡啶基)丙氨酸、苯基甘氨酸、二氨基庚二酸(2，6-二氨基庚烷-1，7-二酸)、2-氨基丁酸、2-氨基萘满-2-羧酸、赤式-β-甲基苯基丙氨酸、苏式-β-甲基苯基丙氨酸、(2-甲氧苯基)丙氨酸、1-氨基-5-羟基茚满-2-羧酸、2-氨基庚烷-1，7-二酸、(2，6-二甲基-4-羟苯基)丙氨酸、赤式-β-甲基酪氨酸或苏式-β-甲基酪氨酸。
术语“对映体纯氨基酸”是指基本由一种对映体构成的手性氨基酸。对映体过量值(ee)定义为ee(％)＝100(x1-x2)/(x1-x2)，其中x1＞x2；x1和x2分别表示混合物中对映体1或2的含量。
通常使用具有大于或等于99％的对映体过量值的对映体纯氨基酸。优选使用具有大于或等于99.5％的对映体过量值的对映体纯氨基酸。在特别优选的方法中，使用具有大于或等于99.9％的对映体过量值的对映体纯氨基酸。
任意对映体纯氨基酸可用作根据本发明试剂的主要成分。优选地，对映体纯氨基酸选自上述天然或合成源的氨基酸。在特别优选的方法中，对映体纯氨基酸选自脯氨酸、谷氨酸和焦谷氨酸，它们任选地被取代。焦谷氨酸是非常特别优选的。在一个具体实施例中，所述试剂基于(2S)-焦谷氨酸。
在根据本发明的方法中，该试剂的至少一个氨基被保护性基团保护。
作为氨基官能团的保护性基团的非限制性实例，可以具体提及的是取代或非取代的烷类或芳烷类基团例如苯甲基、二苯基甲基、二(甲氧苯基)甲基或三苯基甲基(三苯甲基)，取代或非取代的酰类基团例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或邻苯二甲酰基，取代或非取代的芳烷氧羰(aralkyloxycarbonyl)类基团例如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧苄氧羰基、二苯甲氧羰基、2-(对联苯基)异丙氧羰基、2-(3，5-二甲氧苯基)异丙氧羰基、对苯基偶氮苄氧羰基、三苯基膦酰乙氧羰基或9-芴基甲氧羰基，取代或非取代的烷氧羰类基团例如叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，或者环烷氧羰类基团例如环戊氧羰基、环己氧羰基、金刚烷氧羰基或异冰片氧羰基。
保护性基团通常是磺酰基，特别是烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选芳基磺酰基。
已经发现，磺酰基特别是(杂)芳基磺酰基使得可以特别有效地回收对映体纯氨基酸的N-磺酰基衍生物，同时使得可以定量和基本无外消旋作用地回收对映体混合物。
试剂中使用的典型芳基磺酰基包含6-24个碳原子，例如选自苯磺酰基、萘基磺酰基、蒽基磺酰基、芴基磺酰基和蒽醌基磺酰基，这些基团任选地被取代。具体实例选自对甲苯磺酰基(tosyl)、均三甲苯磺酰基或甲氧三甲苯基磺酰基。优选对甲苯磺酰基。
在根据本发明的方法中，试剂中至少一个羧基是活性的。
活性基团可以例如是酸性卤化物或酸酐。这些酸性卤化物中可以提及的是酸性氟化物、酸性氯化物和酸性溴化物。优选使用酸性氯化物。
在第一实施方案中，包含预先活化的羧基的试剂用于根据本发明的方法中。
在第二实施方案中，试剂的羧基被现场活化，即利用反应介质中存在的活化化合物。这种方法的实例是通过DCC(二环己基碳二亚胺)活化羧基，任选地使用共活化剂例如HOBT(羟基苯并三唑)。
根据本发明的方法中使用的试剂可以通过公知的方法从各种对映体纯氨基酸获得。例如可通过与相应的磺酰基卤化物反应来引入磺酰基。例如羧基可以通过与PCl5反应转化成酸性氯化物。
在根据本发明的方法中，根据本发明的试剂与至少包含对映体的混合物反应，所述对映体包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团。
能够与活性羧基反应的官能团通常是氨基、羟基或硫羟基，所述氨基任选地被单烷基化。
在这种情况下，分别获得酰胺、酯或硫酯键作为羰基键。
当能够与活性羧基反应的官能团是氨基时，使用包含这种基团的化合物的全硅烷化衍生物是有利的，例如可以根据在申请EP 184 243中公开的方法来获得。
可以通过根据本发明的方法分离的、包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团的对映体通常是氨基酸、伯胺或仲胺、肽、醇、羟基酸或硫醇。根据本发明的方法在分离氨基酸的对映体方面提供良好的效果，例如上述天然或合成源的氨基酸对映体的分离。
在第一特别优选的实施方案中，根据本发明的方法适用于对映体纯α-氨基酸的生产。
在第二特别优选的实施方案中，根据本发明的方法适用于对映体纯β-氨基酸的生产。根据本发明的方法还可用于生产其它在氨基和羧基之间存在较大距离的氨基酸，例如γ-、δ-或ε-氨基酸。根据本发明的方法适合于环状或无环氨基酸的生产，氨基可以存在于杂环中。
根据本发明方法可获得的β-氨基酸的具体实例是选自例如β-高缬氨酸、β-高苯基丙氨酸、β-高苯基甘氨酸、β-高(3’-吡啶基)甘氨酸、β-高丙氨酸、ε-三氟乙酰基-β-高赖氨酸、β-高赖氨酸、β-高天冬氨酸、β-高脯氨酸和2-哌啶乙酸。
根据本发明的方法还在分离氨基酸的对映体混合物方面提供良好的效果。术语“氨基酸”是指包含至少一个NHR基团和至少一个羧基的任意化合物，其中R表示有机基团例如烷基或芳基。
亚氨基酸可以是脂族的，例如具有化学式HOOC-CnH2n-NHR，其中n＞1例如2-12，C-H键可以例如被官能团或卤素取代。在这种情况下，R适当地选自C1-C4烷基或任选地为取代苯基。N-甲基缬氨酸是这种脂族亚氨基酸的实例。
亚氨基酸还可以含有嵌入杂环中的仲胺基。在这种情况下，含有亚氨基的环通常由3、4、5、6或7个原子构成，优选由5、6或7个原子构成。杂环可以被取代和/或成为稠环体系的一部分。
这种杂环亚氨基酸例如是选自脯氨酸、哌啶酸(哌啶-2-羧酸)、吗啉-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、1-硫-4-氮杂环己烷-3-羧酸、α-甲基脯氨酸、顺式-4-羟基脯氨酸、蓓豆碱(1，2，3，5-四氢吡啶-2-羧酸)、顺式-4-羟基六氢哌啶酸、反式-5-羟基哌啶酸、1，2，3，4-四氢化降哈尔满(tetrahydronorharman)-1-羧酸、1，2，3，4-四氢-6-羟基异喹啉-3-羧酸、1，2，3，4-四氢吡啶异喹啉-3-羧酸和1，2，3，4-四氢吡啶异喹啉-1-羧酸。
在第三特别优选的实施方案中，根据本发明的方法适用于对映体纯醇的生产。醇优选是伯醇或仲醇。
如果醇是伯醇，则它通常在2-或3-位置上含有多手性(stereogenic)中心。
醇可以含有取代基例如芳基、双键或优选三键、脂环族基团和优选的杂环基团、前述官能团或卤素。伯醇的具体实例选自(任选地取代的)苯乙醇、1-辛炔-3-醇和1-丁炔-3-醇。
在具体的实施方案中，醇是氨基醇。在这种情况下，氨基相对于羟基适当存在于1-、2-或3-位，优选在1-或2-位。氨基可以作为取代基存在或嵌入杂环中。氨基醇的具体实例选自2-羟基哌啶和2，2’-哌啶乙醇。
在根据本发明的方法中，使用的对映体混合物优选是外消旋混合物。它还可以是富含一种对映体的混合物，这可以例如通过立体选择性反应来获得。
在根据本发明方法的步骤(a)中，通常在碱性反应介质中实施操作。优选在至少一种碱的存在下实施操作。叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺或N，N，N，N-四甲基乙二胺特别适合作为碱，所述三乙胺或二异丙基乙胺分别包含一个碱性官能团，所述N，N，N，N-四甲基乙二胺包含两个碱性官能团。优选三乙胺。
如果合适，碱的使用量取决于试剂的量和碱中碱性官能团的数目。试剂与碱性官能团的摩尔比通常至少为1。比值一般至多为2。比值为1时产生良好的效果。
根据本发明方法的步骤(a)通常在溶剂体系中实施，其中对映体混合物和试剂具有足够的溶解性并且能够与活性羧基反应的官能团具有足够的亲核性从而与所述基团反应。例如包含至少一种极性有机溶剂的体系适合作为溶剂体系。可以利用的极性有机溶剂是例如脂族或脂环族醚例如二乙醚、四氢呋喃或1，4-二烷以及脂族酯例如优选的乙酸乙酯、脂族仲酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、或例如N-甲基吡咯烷酮或乙腈。
使用的试剂量取决于有机化合物中能够与活性羧基反应的官能团数量。对于每单位的能够与活性羧基反应的官能团，一般使用至少1摩尔当量的试剂。对于每单位的能够与活性羧基反应的官能团，一般使用至多10摩尔当量的试剂。对于每单位的能够与活性羧基反应的官能团，最常使用至多5摩尔当量的试剂。对于每单位的能够与活性羧基反应的官能团，优选使用至多3摩尔当量的试剂。在特别优选的方法中，对于每单位的能够与活性羧基反应的官能团，使用1.1-2.5摩尔当量的试剂。
在根据本发明的方法中，试剂与包含对映体的混合物的反应持续时间通常小于或等于10小时。大多数情况下，时间小于或等于5小时。优选时间小于或等于3小时。大于或等于15分钟的时间获得良好的结果。实践中，通常采用大于或等于30分钟的反应时间。30-90分钟的时间是十分合适的。
在步骤(a)中，试剂与至少包含有机化合物对映体的混合物反应的温度通常小于或等于50℃。大多数情况下，温度小于或等于30℃。温度通常大于或等于-30℃。大多数情况下，温度大于或等于-10℃。
在根据本发明方法的步骤(b)中，对由步骤(a)产生的非对映体混合物进行分离操作，以获得基本由非对映体组成的第一级分。可用于分离非对映体混合物的分离操作本身是已知的。可以提及的分离操作的实例有蒸馏、结晶和气相或液相色谱操作。在这些操作中，优选结晶和液相色谱操作，例如固体吸收剂比如氧化铝或二氧化硅的色谱。特别优选二氧化硅作为固体吸收剂。
具体地，从N-磺酰基试剂开始获得的非对映体通过二氧化硅色谱特别是未接枝二氧化硅色谱产生良好的制备分离效果。
在根据本发明方法的替代形式中，对获得的非对映体混合物在没有预先纯化的情况下进行分离操作。根据本发明的方法和试剂使得可以不分离非对映体的粗制混合物并且在没有预先纯化的情况下进行分离操作。
根据步骤(b)，获得基本由非对映体组成的至少一个级分。通常，这种级分的非对映体过量值大于或等于90％。非对映体过量值通常大于或等于95％。优选大于或等于97％。甚至可以得到大于或等于约99％的非对映体过量值。
特别是当在步骤(a)中使用的对映体混合物是外消旋混合物时，还可以在步骤(b)中获得基本由另一种非对映体组成的第二级分，通常具有如上文中定义的非对映体过量值，这使得可以获得化合物的其它对映体。
在根据本发明方法的步骤(c)中，至少一部分第一级分在保护性基团基本稳定的条件下经历羰基键裂解步骤。
例如可实施水解或醇解反应作为裂解步骤。优选水解步骤。
已经发现，可以选择性裂解非对映体的羰基键而基本不导致受保护的对映体纯氨基酸衍生物或释放的对映体纯化合物的外消旋，特别是当使用包含磺酰基保护性基团的试剂时。
术语“保护性基团基本稳定的条件”是指具体而言氨基去保护程度(级分中发生不利变化的保护性基团的量相对于保护性基团的初始量)小于或等于20％的条件。这种程度通常小于或等于10％。优选其小于或等于5％。小于或等于1％的去保护程度是更特别优选的。
裂解步骤通常在大于或等于60℃的温度下实施。该温度一般大于或等于70℃。优选大于或等于80℃的温度。裂解步骤通常在小于或等于150℃的温度下实施。该温度通常小于或等于130℃。优选小于或等于120℃的温度。
裂解步骤通常在大于或等于1bar(大气压力)的压力下实施。优选大于或等于2bar的压力。裂解步骤通常在小于或等于30bar(大气压力)的压力下实施。优选小于或等于5bar的压力。
在步骤(c)的第一替代形式中，在酸性介质中实施裂解步骤。当羰基键是酰胺键时，该替代形式特别适用。
在该替代形式中，有利地使用无机酸水溶液，例如硫酸、磷酸或氢卤酸比如氢氟酸和盐酸。优选盐酸。
如果合适，无机酸水溶液的当量浓度一般为至少1N。当量浓度通常为至少2N。优选至少3N。无机酸水溶液的当量浓度一般为至多8N。当量浓度通常为至多6N。优选至多4N。
在步骤(c)的第二替代形式中，在碱性介质中实施裂解步骤。当羰基键是酯或硫酯键时，该替代形式特别适用。
在该替代形式中，有利地使用碱的水溶液，例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
在该替代形式中，通常在至少9的PH、优选至少11的PH下实施裂解反应。在该替代形式中，通常在至多13的PH、优选至多12的PH下实施裂解反应。
也可以任选地在中性或酸性水介质中来裂解酯或硫酯，特别是硫酯。
在根据本发明方法的步骤(d)中，回收对映体纯化合物和氨基酸的对映体纯衍生物，在所述氨基酸中至少一个氨基被保护性基团保护。
例如可以通过如在步骤(b)中所述的分离技术来实施回收。在优选的替代形式中，通过提取操作回收其中至少一个氨基酸基团被保护的氨基酸的对映体纯衍生物，例如用在上文步骤(a)中所述的溶剂提取。
利用极性溶剂，特别是酯，优选乙酸乙酯，获得了良好的效果，特别是对N-磺酰基衍生物来说。N-磺酰基衍生物，特别是N-芳基磺酰基衍生物，如果需要的话，可以容易地通过结晶进行提纯。
例如通过上述活化方法可以从回收的氨基酸对映体纯衍生物开始再生试剂。例如在根据步骤(a)制造反应中、任选地在提纯和/或活化之后，可以再利用和/或再循环所回收的氨基酸对映体纯衍生物。
在N-磺化焦谷氨酸的优选情况中，氨基酸的对映体纯衍生物可以是对应的N-磺化谷氨酸，N-磺化谷氨酸可以在活化步骤期间环化，例如通过PCl5来实施。
在根据本发明方法的可替代形式中，基于步骤(b)，至少另外回收包含至少一种其它非对映体的第二级分，根据步骤(c)对该级分进行裂解操作，并且进一步回收额外量的氨基酸对映体纯衍生物和任选的富含化合物的其它对映体的级分，所述化合物包含能够与活性羧基反应的官能团。
根据本发明的方法和试剂可以用于对映体的制备或分析分离。该方法和试剂十分适合于对映体的制备性分离。
本发明还涉及基于对映体纯谷氨酸或焦谷氨酸的试剂的用途，用于制造包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团的对映体纯化合物，在该试剂中氨基酸的至少一个氨基被如上所述的磺酰基保护性基团所保护，并且在该试剂中氨基酸的至少一个羧基如上所述是活性的。
这种试剂为经济地制备对映体纯化合物提供特别好的效果。
下文实施例的目的在于示例性阐述本发明，而不是限制本发明。
实施例1(2S)-1-甲苯磺酰基焦谷氨酰基氯化物48.2g(0.15mol，1当量)的Nα-甲苯磺酰基-L-谷氨酸溶于400ml乙醚中。将反应介质在0℃下置于氮气中。然后在0℃下加入94.9g(0.45mol，3当量)的PCl5。在环境温度下搅拌反应介质15-20小时。
随后通过烧结玻璃过滤器过滤掉过量PCl5并将750ml石油醚加入到滤出液中。将混合物放在冰箱中并沉淀出白色固体。通过过滤将其回收(产率80％)。
实施例2.13-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-苯基-β-丙氨酸
通过类似于本申请公司的专利申请EP184 243的方法制备91mmol全硅烷化D/L-3-氨基-3-苯基丙酸在130ml乙酸乙酯中的溶液。
25.6g(83mmol，1当量)的(2S)-1-甲苯磺酰基焦谷氨酰基氯化物溶解于130ml的乙酸乙酯中。将该溶液在0℃下置于氮气中。
然后加入硅烷化氨基酸溶液，接着再加入12.7g(125mmol，1.5当量)三乙胺的40ml乙酸乙酯溶液。大约30分钟后，停止反应。用200ml的5％KHSO4水溶液洗涤介质，然后用200ml的5％NaCl水溶液洗涤，最后用200ml的水洗涤。
有机相被蒸发，得到油状物，其在乙醚中第一次被吸收以沉淀出固体，该固体在Büchner漏斗上过滤出来。再在乙醚中吸收该固体，过滤后在烘箱中干燥并磨细，从而产生31g粉末(产率86％)。
实施例2.23-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-甲基-β-丙氨酸 方法对应于实施例2.1中的方法，但是反应从600mmol的DL-3-甲基-β-丙氨酸开始进行。获得的产率为76％。
实施例2.32-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-甲基丁酸 方法对应于实施例2.1中的方法，但是反应从70mmol的DL-缬氨酸开始进行。获得的产率为84％。
实施例2.43-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-脯氨酸 方法对应于实施例2.1中的方法，但是反应从70mmol的DL-脯氨酸开始进行。获得的产率为84％。
实施例2.51-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-(2’-(β-羟乙基))-1-哌啶方法基本对应于实施例2.1中的方法，但是反应从90mmol全硅烷化2-(β-羟乙基)哌啶在100ml乙酸乙酯中的溶液开始进行，所述溶液与溶于100ml乙酸乙酯中的81.8mmol试剂反应，并用NaHCO3洗涤替代KHSO4洗涤。获得的产率为79％。
实施例3.13-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-苯基-β-丙氨酸的非对映体的分离通过硅胶MPLC(固定相多孔硅胶珠15-20μm，流动相乙酸乙酯+0.1％乙酸)分离根据实施例2.1获得的30g受保护3-氨基-3-苯基丙酸的非对映异构体混合物，从而产生9g具有98.7％的d.e.(非对映体过量值)的非对映异构体(tr＝4.30min)和15g具有96.3％的d.e.的其它非对映异构体(tr＝4.55min)。
实施例3.23-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-3-甲基-β-丙氨酸的非对映体的分离通过反相HPLC(固定相Chromasil C18，流动相水/乙腈/乙酸梯度)分离根据实施例2.2获得的17g受保护3-氨基丁酸(tr＝3.00和3.25min)的非对映异构体混合物；获得5.7g具有97.7％的d.e.的非对映异构体和6.5g具有92.7％的d.e.的其它非对映异构体。
实施例3.31-[5-(5S)-(1-甲苯磺酰基)-(2-吡咯烷酮)]乙酰胺-(2’-(β-羟乙基))-1-哌啶的非对映体的分离通过柱色谱法(固定相Kromasil Sil 16μm，流动相乙酸异丙酯中3体积％的异丙醇)分离根据实施例2.5获得的22.5g受保护2-(β-羟乙基)哌啶的非对映异构体混合物；获得4.5g具有98.9％的d.e.的非对映异构体(tr＝7.1min)和8.5g具有93.9％的d.e.的其它非对映异构体(tr＝5.4min)。
实施例4.1对映体纯3-氨基-3-苯基丙酸的分离和Nα-甲苯磺酰基-L-谷氨酸的回收在高压釜中在120℃下用100ml 4N盐酸处理在实施例3.1中回收的3.3g非对映异构体级分(tr＝4.30min)，持续16小时。由此用乙酸乙酯提取可以回收2.2g Nα-甲苯磺酰基-L-谷氨酸(产率95％)。
经Dowex AG 50W NH4+树脂色谱分析后，存在于水相中的3-氨基-3-苯基丙酸以其中性形式被分离。分离出1.0g的D异构体，具有98.4％的对映体过量值(产率79％)。
权利要求
1.制造对映体纯化合物的方法，该化合物包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团，所述方法开始于所述化合物的对映体混合物，在该方法中(a)使包含对映体混合物和基于对映体纯氨基酸的试剂的反应介质在适当条件下发生能够与活性羧基反应的官能团与活性羧基之间的反应，从而形成羰基键，其中在所述试剂中氨基酸的至少一个氨基被保护性基团保护并且在该试剂中氨基酸的至少一个羧基是活性的；(b)对所得非对映体混合物进行分离操作，从而获得基本由非对映体构成的至少一个级分；(c)使得至少一部分所述级分在保护性基团基本稳定的条件下经历羰基键裂解步骤；和(d)回收所述对映体纯化合物和氨基酸的对映体纯衍生物，其中在所述氨基酸中至少一个氨基被保护性基团保护。
2.根据权利要求1的方法，其中活性羧基是酸性卤化物或酸酐，优选是酸性氯化物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中羧基被现场活化。
4.根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中保护性基团是磺酰基，具体是烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选芳基磺酰基。
5.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述试剂基于选自下列物质的对映体纯氨基酸丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、异丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、蛋氨酸、乙硫氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸、(1-萘基)丙氨酸、(2-萘基)丙氨酸、高苯基丙氨酸、(4-氯苯基)丙氨酸、(4-氟苯基)丙氨酸、(3-吡啶基)丙氨酸、苯基甘氨酸、二氨基庚二酸(2，6-二氨基庚烷-1，7-二酸)、2-氨基丁酸、2-氨基萘满-2-羧酸、赤式-β-甲基苯基丙氨酸、苏式-β-甲基苯基丙氨酸、(2-甲氧苯基)丙氨酸、1-氨基-5-羟基茚满-2-羧酸、2-氨基庚烷-1，7-二酸、(2，6-二甲基-4-羟苯基)丙氨酸、赤式-β-甲基酪氨酸和苏式-β-甲基酪氨酸。
6.根据权利要求5的方法，其中试剂基于(2S)-焦谷氨酸。
7.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中步骤(a)在碱存在的情况下并且在-30至+50℃的温度下实施。
8.根据权利要求1-7中任意一项的方法，其中步骤(b)是结晶操作或色谱操作。
9.根据权利要求1-8中任意一项的方法，其中能够与活性羧基反应的官能团选自氨基、羟基或硫羟基，所述氨基任选地被单烷基化。
10.根据权利要求9的方法，其中羰基键是酰胺键并且裂解反应在酸性介质中实施。
11.根据权利要求10的方法，其中使用当量浓度为1-8N的无机酸水溶液，优选盐酸。
12.根据权利要求10或11的方法，其中裂解反应在60-150℃的温度下实施。
13.根据权利要求9-12中任意一项的方法，其中包含能够与活性羧基反应的官能团的化合物是氨基酸。
14.根据权利要求13的方法，其中氨基酸是β-氨基酸。
15.根据权利要求9的方法，其中羰基键是酯或硫酯键并且裂解反应在碱性介质中实施。
16.根据权利要求15的方法，其中裂解反应在8-12的PH下实施。
17.根据权利要求15或16的方法，其中裂解反应在60-120℃的温度下实施。
18.根据权利要求15-17中任意一项的方法，其中包含能够与活性羧基反应的官能团的化合物是醇。
19.根据权利要求1-18中任意一项的方法，其中基于步骤(b)，至少另外回收包含至少一种其它非对映体的第二级分，根据步骤(c)对该级分进行裂解操作，并且进一步回收额外量的氨基酸对映体纯衍生物和任选的富含化合物的其它对映体的级分，所述化合物包含能够与活性羧基反应的官能团。
20.根据权利要求1-19中任意一项的方法，其中从回收的氨基酸对映体纯衍生物开始再生试剂。
21.基于对映体纯谷氨酸或焦谷氨酸的试剂的用途，用于制造包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团的对映体纯化合物，在该试剂中氨基酸的至少一个氨基被磺酰基保护性基团所保护，并且在该试剂中氨基酸的至少一个羧基是活性的。
全文摘要
制造对映体纯化合物的方法，该化合物包含至少一个能够与活性羧基反应的官能团，所述方法开始于所述化合物的对映体混合物，在该方法中(a)使包含对映体混合物和基于对映体纯氨基酸的试剂的反应介质在适当条件下发生能够与活性羧基反应的官能团与活性羧基之间的反应，从而形成羰基键，其中在所述试剂中氨基酸的至少一个氨基被保护性基团保护并且在该试剂中氨基酸的至少一个羧基是活性的；(b)对所得非对映体混合物进行分离操作，从而获得基本由非对映体构成的至少一个级分；(c)使得至少一部分所述级分在保护性基团基本稳定的条件下经历羰基键裂解步骤；和(d)回收所述对映体纯化合物和氨基酸的对映体纯衍生物，其中在所述氨基酸中至少一个氨基被保护性基团保护。
文档编号C07D207/48GK1845934SQ200480025613
公开日2006年10月11日 申请日期2004年9月8日 优先权日2003年9月9日
发明者罗兰·卡伦斯, 乔治斯·布隆迪尔, 西里尔·普塞, 罗南·吉尔 申请人:索尔维公司