专利名称：α－烷氧基/羟基－β－(对羟基苯基)丙酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及α-烷氧基/羟基-β-(对羟基苯基)丙酸衍生物的制备方法。具体而言，本发明涉及具有通式(I)的化合物的制备 具有式(I)的化合物，特别是其中X＝H的化合物是制备生物活性化合物的重要中间体。例如所谓的过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂(罗格里扎(ragaglitazar)具有相应的部分结构(J.Med.Chem.2003，46，1306-17；Organic Process Research & Development2003，7，82-88)。
对于所考虑之化合物的制备已知有许多合成方法。例如WO0140159中特别提出一条多步骤合成路线，其中在碱性条件下从相应的甲氧基苯甲醛和乙氧基乙酸酯产生相应的缩合产物，并将这样获得的产物消除得到该共轭系统。氢化后转化为相应的酸，对外消旋物进行常规拆分，除去甲基保护基并最后再一次酯化。总收率似乎不高。
S.Ebdrup等提出Wittig-Horner策略，从4-(苄氧基)苯甲醛和乙基-2-(二乙基氧膦基)-2-乙氧基乙酸酯开始。
在所有的情况下，制备外消旋化合物都需要复杂的合成过程，在拆分为对映体之前需要多步步骤和昂贵的试剂。由于在该合成中稍后发生的外消旋物的拆分而导致的成本花费和环境载荷要求至少制备两倍量的外消旋物，因此简单、环保地合成具有式(I)的化合物具有重要意义。
因此本发明的目的是提供具有通式(I)的化合物的另一种制备方法。该方法应该能够从经济和生态方面上都非常成功地以工业规模使用，即它应该是健康的(robust)，尽可能从有利的原料开始并包括较少的步骤。
这一目的以及其它未详细描述、但现有技术明显提出的目的通过具有本发明的权利要求1的特征的方法实现。本发明的方法的优选实施方案描述于权利要求1的从属权利要求中。
在制备具有通式(I)的化合物的方法中， 其中X＝H或具有吸电子效应的基团，R1或R2彼此独立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基((C1-C8)烷基)1-3、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C18)芳基、(C7-C19)芳烷基、(C6-C18)芳基((C1-C8)烷基)1-3，根据本发明所述目的通过在碱性条件下使具有通式(II)的化合物与具有通式(III)的化合物反应而被十分令人惊奇地但却同样成功且特别有利地实现， 其中Y表示离核离去基团，
其中R1、R2和X具有上述的含意。
在所述反应条件下，具有式(II)的化合物与可以从(III)获得的亲核试剂反应非常充分，使得可获得收率达到90％的所需的中间体如α-烷氧基-β-(对羟基苯基)丙酸。通过另外的步骤优化，可能收率能被进一步提高。根据本发明，该方法从可商购获得的化合物开始。
关于通过合成获得具有式(III)的化合物，参见以下文献Monatshefte Chemie 1965，1677-1689；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1Org.Bioorg.Chem.1976，23，2483-4；Synthesis 1975，4，269-70；J.Chem.Soc.1933，1628；Chem.Ber.1991，8，1853-1863；JACS1988，110，209-213。
对于X和Y基团的选择，只要它们与该反应相容，原则上本领域技术人员自由选择。氢和吸电子基团适于X。引入吸电子基团进一步增加(III)的酸性，这使得可能使用碱性较弱的碱。作为X基团，本领域技术人员可以优选选择其后来使得氢基团尽可能容易地被引入α碳原子的例子。这可以通过取代或还原反应完成，或者也可以通过脱羧反应和/或脱羰基反应极好地完成。在后一种情况下，特别值得提及的是使用相应的1，3-二羧基或1，3-二羰基衍生物。因此如果X基团选自CCl3、CN、COOR1、COR1、COCOOR1则特别优选。Y基团是离核离去基团。本领域技术人员熟悉这种类型的基团(Organikum，VEB Deutscher Verlag，1986，16th edition p.170 ff)。机械论分析表明该反应通过对醌的甲基化物进行。但是，当然该反应也可能以SN1的方式通过苄基阳离子的取代或以SN2的方式通过离去基团Y的直接取代进行。反应的机械进程将受离去基团Y和所使用的反应条件控制。可能使用选自OH、Cl、Br、OTs、OAc、OCOCF3、OMs的Y基团。
关于R1和R2基团，本领域技术人员不必遵守任何限制性的界限条件。如所述的那样，它们就该反应而言应该是惰性的，并且应该尽可能廉价。因此在这种情况下，这两个基团都优选H或(C1-C8)烷基。应强调对于R1和/或R2使用甲基或乙基。
本领域技术人员还可以自由选择所使用的溶剂。它应该是尽可能廉价，同样在反应条件下应该是惰性的，而且还应该使反应以最可能好的方式进行。优选具有无质子偶极特征的有机溶剂，例如NMP、DMPU、DMF、DMSO、环丁砜。但是，(C1-C8)烷基醇也可以用于该反应，例如叔戊醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇。也可能使用极性非质子溶剂如THF、MTBE、DME或CH3CN或所述溶剂的任何混合物。
碱的使用受脱质子底物(III)的性质的控制。例如对于其中X＝H的化合物(III)，必须使用较强的碱例如LDA、NaH、KH、LiHMDS、KHMDS或NaHMDS。随着X基团的吸电子效应的增强，所使用的碱的强度可以越来越降低，因此对于CH-酸性较强的化合物(III)可以使用(C1-C8)烷基醇盐(优选溶解于或悬浮于(C1-C8)烷基醇中)如NaOMe、NaOEt、KOtBu等，或者较强的N碱如Et3N、DBU、DBN、TMG、五甲基胍、二异丙基乙胺、磷腈(R.Schwesinger，H.Schlemper，Angew.Chem.99，1212(1987)；R.Schwesinger，Nachr.Chem.Tech.Lab.38，1214(1990)；H.Schlemper，University of Freiburg dissertation，1990；R.Schwesinger，Chimia 39，269(1985)；T.Pietzonka，D.Seebach，Chem.Ber.124，1837(1990)；H.-J.Gais，J.Vollhardt，.Krüger，Angew.Chem.100，1108(1988)；M.Fletschinger，B.Zipperer，H.Fritz，H.Prinzbach，Tetrahedron Lett.28，2517(1987))。
反应优选通过将碱引入相应的溶剂中并加入化合物(III)来进行。然后将底物(II)加入该混合物中，并在-30℃至120℃，优选-20℃至100℃，更特别优选-20℃至80℃的温度下反应。但是所选择的添加顺序也可以是相反的。产物通过本领域技术人员已知的方法例如分离盐后真空蒸发滤液(→酯)或者皂化、酸化后优选重结晶相应的酸来分离。
然后可以使用本领域技术人员熟悉的方法进行进一步处理(参见第1页第2段第2-3行)。
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基与所有键合异构体(bonding isomer)都可以看作是(C1-C8)烷基。
(C2-C8)烯基理解为显示至少一个双键的如上所述的(C1-C8)烷基(甲基除外)。
(C2-C8)炔基理解为显示至少一个三键的如上所述的(C1-C8)烷基(甲基除外)。
(C3-C8)环烷基理解为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。这些可以是环中含有N或O原子的基团，例如1-、2-、3-、4-哌啶基、1-、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氢呋喃基、2-、3-、4-吗啉基。
(C6-C18)芳基理解为具有6-18个碳原子的芳族基团。这些特别包括如苯基、萘基、蒽基、菲基和联苯基的化合物。
(C7-C19)芳烷基是通过(C1-C8)烷基与该分子键合的(C6-C18)芳基。
在本发明的含意中，术语“对映体浓缩的”理解为指在一种对映体与它的旋光对映体的混合物中该对映体的比例在＞50％至＜100％之间。
所示的手性结构指所有可能的非对映体和对映体(R-、S-)以及它们的混合物和外消旋物。
引用的参考文献应视为包括在本发明的公开内容中。
实施例实施例1
将4-羟基苄醇(1g，0.0081mol，A)悬浮于乙腈(2ml)中，向其中加入2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.0161mol，2.61g，2.2ml，B)和DBU(0.0041mol，0.62g，0.61ml，C)。将该悬浮液回流3小时。冷却反应混合物，蒸发溶剂。向残余物中加入20ml水，用3×20ml乙酸乙酯萃取所得乳液。将收集的有机相用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后得到淡黄色油状物(1.92g，88％)，放置后结晶。
实施例2 将2-(4-羟基苄基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(1g，0.0037mol)加入NaOH(0.0112mol，0.45g)在水(4ml)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后向所得溶液中缓慢加入13ml浓HCl，用3×10ml乙酸乙酯萃取乳液。将水相蒸发至干。将所得白色固体溶于稀HCl(5ml水和1ml浓HCl)中，回流16小时。冷却后，用3×10ml甲基异丁基酮萃取溶液。将合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后得到橙色油状物(0.5g，69％)，其放置后逐渐结晶。
实施例3
将叔丁醇钾(5.387g，0.0480mol)悬浮于2-甲基-2-丁醇(30ml)中。然后加入甲氧基乙酸甲酯(0.0480mol，5.000g，4.8ml)和草酸二甲酯(0.0480mol，5.668g)。在室温和氮气氛下将悬浮液搅拌1小时。一次性加入4-羟基苄醇(0.0408mol，5.065g)，并将反应混合物回流30分钟(油浴120℃)。将粘稠悬浮液在冰浴中冷却至5℃。加入100mlMTBE。将滤液浓缩至干，并将残余物在真空油泵中干燥至恒重。蒸发干燥后得到α-甲氧基-β-(对羟基苯基)丙酸甲酯，为橙色油状物(8.0g，79％)。在与实施例2中所述相同的条件下水解甲酯基团。
权利要求
1.制备具有通式(I)的化合物的方法， 其中X是H或具有吸电子效应的基团，R1或R2彼此独立地是H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基((C1-C8)烷基)1-3、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C18)芳基、(C7-C19)芳烷基、(C6-C18)芳基((C1-C8)烷基)1-3，所述制备如下进行在碱性条件下，使具有通式(II)的化合物与具有通式(III)的化合物反应， 其中Y表示离核离去基团， 其中R1、R2和X具有上述的含意。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于R1和/或R2是H或(C1-C8)烷基，Y是选自OH、Cl、Br、OTs、OAc、OCOCF3、OMs的基团，X是选自H、CCl3、CN、COOR1、COR1、COCOOR1的基团。
3.根据权利要求1和/或2的方法，其特征在于所述反应在选自(C1-C8)烷基醇、NMP、DMPU、DMF、DMSO、环丁砜、THF、MTBE、CH3CN的溶剂中进行。
4.根据前述权利要求之一项或多项的方法，其特征在于使用选自(C1-C8)烷基醇盐、Et3N、DBU、DBN、TMG、五甲基胍、二异丙基乙胺、磷腈的化合物作为碱。
全文摘要
本发明描述具有通式(I)的化合物的制备，所述制备从具有通式(II)和(III)的化合物开始。该产物是用于制备生物活性物质的中间体。
文档编号C07C59/64GK1852886SQ200480026775
公开日2006年10月25日 申请日期2004年8月28日 优先权日2003年9月18日
发明者迪特尔·莫斯特, 帕沃尔·雅库贝茨, 凯·罗森 申请人:德古萨股份公司