专利名称：异喹啉酮钾通道抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明广泛涉及用作钾离子通道抑制剂的化合物。这类化合物可以用作治疗和预防心脏心律不齐等等的Kv1.5拮抗剂。
心房纤维性颤动(AF)是临床上最常见的持续性心脏心律不齐，并且有可能随着人口的老龄化而更加普遍。虽然AF很少是致命性的，但是它能损害心脏功能并且导致并发症，例如发生充血性心脏衰竭，血栓栓塞，或心室纤维性颤动。
目前，为了治疗心室和心房室上心律不齐而开发出有效的抗心律失常药。恶性心律不齐是对生命有直接威胁的并且需要急诊救护。心室心律不齐的药物治疗包括Ia类(例如普鲁卡因胺，异奎宁)，Ic类(例如哌氟酰胺，心律平)，和III类(安律酮)药物，它们造成显著的致心律失常危险。这些I类和III类药物表现出将AF转换成窦性心律并且防止AF的复发(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但是造成不可接受的潜在致命的心室致心律失常危险，因此可能提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。这些发现证明开发用于治疗心心律不齐更安全更有效药物的明确没有满足的医疗需求。III类抗心律不齐药物引起APD选择性延长，不显著抑制心脏传导或收缩功能。只有对心房纤维性颤动临床试验证实的选择的III类药物是多非利特，它通过阻断IKr介导其抗-心律不齐作用，快速激活人心房和心室中发现的IK成分(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。因为IKr阻断剂增加心房和心室中APD和不应性而不影响传导本身，理论上它们代表用于治疗心律不齐例如AF的潜在地有效的药物(Torp-Pedersen，等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。但是，这些药物增加低心脏速率时致心律不齐的危险的严重倾向。
在人心房中特异性发现了超速延迟整流器K+流，IKur，但是在心室中没有发现。人心房中IKur的分子相关物是钾通道，记作Kv1.5。确信IKur对人心房极化恢复有显著贡献。所以，阻断Kv1.5的化合物，IKur的特异性抑制剂通过阻滞人心房再极化而不引起心室再极化的延迟来延长不应性来克服其他化合物的缺点，心室再极化的延迟是去极化之后致心律失常获得和用当前III类药物治疗期间发现的获得性长QT综合征的基础。有人描述过显现这些性质的Kv1.5阻断剂(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Sclunedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002)。
本发明描述的化合物代表新结构的一类Kv1.5拮抗剂。
发明概述本发明涉及结构通式I的钾通道抑制剂 本发明的化合物用于治疗和预防心脏心律不齐，等等。含有式I的化合物和药学载体的药物制剂也在本发明范围内。
本发明的详细描述本发明是式I的化合物 或者药学可接受盐，晶形，或水合物，其中A是a)芳环，其中所有稳定的芳基成环原子独立地是不被取代的或者被下面的取代1)卤原子，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或者b)选自下面的杂芳基环有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的5-元不饱和单环，有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的6-元不饱和单环，有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和双环；其中所有稳定S杂芳基成环原子是没有被取代的或者被氧代一取代或二取代，并且所有稳定C或N杂芳基成环原子独立地是没有被取代的或者被下面取代1)卤原子，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1选自1)氢原子，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8环烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，
9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6(C(O)N(R41R42)；R5选自1)氢原子，2)卤原子，3)S(O)0-2N(R53R0)，4)S(O)0-2R62，5)CH36)C3-C6烷基，7)C3-C10环烷基，8)R82，所述烷基和环烷基是未被取代的或者被R22一取代，被R22和R23二取代，被R22，R23和R24三取代，或者被R22，R23，R24和R25四取代；或者R1和R5和它们连接的原子一起形成选自下面结构的环 和 其中u是0或1，R99是氢原子或-OH，且X是O或 R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢原子，2)卤原子，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，
9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8独立地如上定义，并且R9和R10，和它们连接的原子一起，形成环 其中Rm是C1-6烷基；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl独立地选自1)氢原子，2)C1-C6烷基，3)卤原子，4)芳基，5)R80，6)C3-C10环烷基，和7)OR4，所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7，R15和R16三取代，或被R7，R15，R16和R17四取代；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，和R53独立地选自1)氢原子，2)C1-C6烷基，3)C3-C10环烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6链烯基，和8)C2-C6炔烃基，所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R18一取代，被R18和R19二取代，被R18，R19和R20三取代，或被R18，R19，R20和R21四取代；R6，R60，R61，R62，R63独立地选自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10环烷基；所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R26一取代，被R26和R27二取代，被R26，R27和R28三取代，或被R26，R27，R28和R29四取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，和R29独立地选自1)C1-C6烷基，2)卤原子，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10环烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，
9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80，R81，R82，R83和R84独立地选自由有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的4-6元不饱和或饱和的单环构成的未被取代的或取代的杂环，和有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和或饱和的双环；并且n，p，q，r，和s独立地是0，1，2，3，4，5或6；前提是当R9是OCH3，R1是CH3且R5是C(CH3)3时，则A被取代，当R9是氢，R1是CH3，并且R5是氢时，则A被取代，当R9是氢，R1是CH3，并且R5是C(CH3)3时，则A被取代，前提是取代基不是CH3，和当R9是OCH3，R1是CH3，R5是CH3时，则A被取代。
在本发明的一类化合物或者其药学可接受盐中，A是选自如上定义的未被取代或取代的苯基的芳基环，或者如上定义的未被取代或取代的杂芳基环，选自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并唑，苯并噻唑，和苯并二唑；R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢原子，2)卤原子，3)OR43，4)(CReRf)pR43，5)CN，和6)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8独立地如上定义，而R9和R10，与它们连接的原子一起形成环
其中Rm是C1-6烷基；R1选自1)氢原子，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)(C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)环丙基；并且R5选自1)氢原子，2)卤原子，3)S(O)0-2N(R53R50)，4)S(O)0-2R625)CH3，6)C3-C6烷基，7)C3-C10环烷基，8)R82，所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R22一取代，被R22和R23二取代，被R22，R23和R24三取代，或被R22，R23，R24和R25四取代；或者R1和R5与它们连接的原子一起，形成选自下面结构的环 和 其中u是0或1，R99是氢原子或-OH，且X是O或
在本发明的这类化合物中的一亚类化合物或者其药学可接受盐中，R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢原子，2)卤原子，3)OR43，和4)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，在一组这种亚类化合物或者其药学可接受盐中，R1选自1)氢原子，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，或4)(CRaRb)1-2N(R40R41)；R5选自1)氢原子，2)C3-C6烷基，和3)CH3，所述烷基是未被取代的，被R22一取代，被R22和R23二取代，被R22，R23和R24三取代，或者被R22，R23，R24和R25四取代；或者R1和R5和它们连接的原子一起形成选自下面结构的环 和 其中u是1，R99是氢原子或-OH。
在这组亚类化合物或者其药学可接受盐中，A是未被取代的苯基，或被卤原子取代的苯基。
在这种亚类化合物的一族或者其药学可接受盐中，R1选自-CH3，-CH2CH3，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NH2，和-(CH2)3NH2，-CH2C(O)OC(CH3)3；并且R5选自氢原子，-C(CH3)3，-CH3，或者R1和R5和它们连接的原子一起形成选自下面结构的环
和 其中u是1，R99是氢原子或-OH。
优选的实施方案是是选自下面的化合物3-叔丁基-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮，4-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮，(lE)-11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮1-肟，3-叔丁基-6-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2，3-二甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-乙基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2-乙基-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2-(2-氨基乙基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2-(3-氨基丙基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-腈，3-叔丁基-8-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-羧酰胺，3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-(4-苯基丁氧基)异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-[(5-苯基戊基)氧]异喹啉-1(2H)-酮，11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮，(+/-)-11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，(1S)-11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，(1R)-11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，和11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，或者其药学可接受盐。
在下面描述的对于Kv1.5的一项或几项测定中，上面列出的化合物是有活性的。
本发明的另一个实施方案是治疗或预防哺乳动物病症的方法，所述治疗或预防通过Kv1.5抑制作用而完成或促进，包括施用有效抑制Kv1.5量的式I的化合物。
优选的实施方案是治疗或预防哺乳动物心脏心律不齐，例如心房纤维性颤动，心房扑动，心房心律不齐，和室上性心动过速，的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。
另一个优选的实施方案是预防血栓栓塞作用，例如中风，的方法。
另一个优选的实施方案是预防充血性心脏衰竭的方法。
另一个优选的实施方案是治疗或预防免疫抑制或涉及免疫抑制的疾病的方法，例如AIDS，癌症，老年性痴呆，外伤(包括伤口愈合，手术和休克)，慢性细菌感染，一些中枢神经失调，和包括器官或组织移植抗性，骨髓移植带来的移植物抗受者疾病的病症。这种实施方案包括通过和免疫抑制化合物一起施用本发明的化合物来治疗或预防免疫抑制的方法。
另一个优选的实施方案是治疗或预防神经胶质瘤的方法，包括较低和较高恶性的那些，优选较高恶性那些。
另一个优选的实施方案是对患有心房纤维性颤动的患者诱导正常静脉窦节律状态的方法，其中所述诱导的节律符合对于和患者相似大小和年龄特征的个体认为是正常的节律，所述方法包括使用本发明的化合物治疗患者。
另一个优选的实施方案是对患者治疗心动过速的方法(即，心率快，例如每分钟跳100次)，包括与权利要求1的化合物联合使用抗心动过速装置(例如去纤颤器或起搏器)治疗患者。
本发明还包括含有药学可接受载体和式I的化合物或者其药学可接受晶形或水合物的药物制剂。优选的实施方案是另外含有第二种药物的式I的化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以具有不对称中心或不对称轴，本发明包括所有的旋光异构体及其混合物。除非另外具体说明，涉及一种异构体的情况适用于两种异构体。
另外，有碳-碳双键的化合物可以存在Z-和E-型，化合物的所有异构形式包括在本发明中。
除非另有说明，这里使用的″烷基″意在包括支链和直链饱和脂肪烃基，包括所有的异构体，具有特定数目的碳原子。说明书自始至终使用了对于烷基常规使用的缩写，例如甲基以″Me″或CH3代表，乙基以″Et″或CH2CH3代表，丙基以″Pr″或CH2CH2CH3代表，丁基以″Bu″或CH2CH2CH2CH3代表，等等。例如″C1-6烷基″(或″C1-C6烷基″)意思是具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有的己基和戊基异构体以及正-，异-，仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。″C1-4烷基″指正-，异-，仲-和叔-丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。术语″烷氧基″表示通过氧桥连接的指定数目碳原子的直链或支链烷基。
术语″链烯基″包括包含通过一个双键连接的至少两个碳原子的直链或支链不饱和烃基。烯1，2-亚乙基例如由″CH2CH2″或者由″H2C＝CH2″表示。例如″C2-5链烯基″(或″C2-C5链烯基″)意思是具有2-5个碳原子的直链或支链链烯基，并且包括所有的戊烯基异构体以及1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，和乙烯基。类似的术语象″C2-3链烯基″有着类似意义。
术语″炔烃基″包括包含通过一个三键连接的至少两个碳原子的直链或支链不饱和烃基。炔乙炔基例如由″CHCH″或者由″HC≡CH″表示。例如″C2-5炔烃基″(或″C2-C5炔烃基″)意思是具有2-5个碳原子的直链或支链炔烃基，并且包括所有的戊炔基异构体以及1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和乙炔基。类似的术语象″C2-3炔烃基″有着类似意义。
除非另有说明，烷基，链烯基和炔烃基是未被取代的或者被下面的基团在每一个碳原子上1-3取代卤原子，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔烃基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环基烷基，卤代-芳基，卤代-芳烷基，卤代-杂环，卤代-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环，和氰基-杂环基烷基。
象″C0-6烷基″这样的表达中使用的术语″C0″是指一个直接的共价键。类似地，当定义基团中一定数目原子存在的整数等于零，意思是与之相邻的原子通过一个键直接相连。例如，在下面的结构中 其中w是等于0，1或2的整数，当w是0时，该结构是 术语″C3-8环烷基″(或″C3-C8环烷基″)指总共具有3-8个碳原子的烷烃环(即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基)。术语″C3-7环烷基″，″C3-6环烷基″，″C5-7环烷基″等具有类似意义。
术语″卤原子″(或″卤代″)指氟原子，氯原子，溴原子和碘原子(或者称作氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，和碘(I))。
术语″C1-6卤代烷基″(或者可以称作″C1-C6卤代烷基″或″卤代C1-C6烷基″)指有一个或几个卤代取代基的如上定义的C1至C6直链或支链烷基。术语″C1-4卤代烷基″具有类似意义。术语″C1-6卤代烷基″具有类似意义，除了卤代取代基限为氟。合适的卤代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正-丙基，等)。
除非另有说明，这里使用的术语″碳环″(及其变化形式，例如″碳环的″或″碳环基″)指(i)C3至C8单环，饱和的或不饱和的环，或(ii)C7至C12双环饱和的或不饱和环系。(ii)中的每一个环独立于另一个环或者与另一个环稠合，并且每一个环是饱和的或不饱和的。碳环可以在任何碳原子上与分子的其余部分连接，产生稳定的化合物。稠合的双环碳环是一组碳环；即，术语″稠合双环碳环″一般指C7至C10双环环系，其中每个环是饱和的或不饱和的，并且环系中每个环共享两个相邻碳原子。其中一个环是饱和的并且另一个也是饱和的稠合双环碳环是饱和双环环系。其中一个环是苯而另一个是饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环系。其中一个环是苯而另一个是不饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环系。饱和碳环也称作环烷基环，例如环丙基，环丁基等。除非另有说明，碳环是没有被取代的或者被C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔烃基，芳基，卤原子，NH2或OH取代。一组稠合双环不饱和碳环是那些双环碳环，其中一个环是苯环而另一个环是饱和的或不饱和的，通过任何碳原子连接，产生稳定的化合物。这组化合物代表性例子包括下面的 术语″芳基″指芳香单环和多环环系，其中多环环系中的各碳环通过单键与另一个稠合或连接。合适的芳香基团包括苯基，萘基，和亚联苯基。
术语″杂环″(及其变化形式，例如″杂环的″或″杂环基″)广义上指(i)稳定的4-至8-元，饱和或不饱和单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环环系，其中(ii)中的每一个环独立于其他一个或几个环或者与其他一个或几个环稠合，并且每一个环是饱和的或不饱和的，并且单环或双环环系包含一个或几个选自N，O和S的杂原子(例如，1-6个杂原子，或者1-4个杂原子)，其余的是以碳原子平衡(单环一般包含至少一个碳原子，环系一般包含至少两个碳原子)；并且其中一个或几个氮和硫杂原子任选地被氧化，并且一个或几个氮杂原子任选地季铵化。杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接，前提是连接导致稳定结构的产生。当杂环上有取代基时，要明白取代基可以与环中的任何原子连接，不管是杂原子或碳原子，条件是得到稳定的化学结构。
如这里使用的，术语″取代的C3-C10环烷基″，″取代的芳基″和″取代的杂环″意在包括除了与化合物的其他部分连接点之外包含1-3个取代基的环基。优选地，取代基选自包括但不限于下面的基团卤原子，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔烃基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂环，杂环基烷基，卤代-芳基，卤代-芳烷基，卤代-杂环，卤代-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环，和氰基-杂环基烷基。
饱和杂环形成一组杂环；即，术语″饱和杂环″一般指如上定义的杂环，其中整个环系统(单环-或多环)是饱和的。术语″饱和杂环″指由碳原子和一个或几个选自N，O和S的杂原子构成的4-至8-元饱和单环或稳定的7-至12-元双环环系。代表性例子包括哌啶基，哌嗪基，azepanyl，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，和四氢呋喃基。
杂芳香化合物形成另一组杂环；即，术语″杂芳香化合物″一般指如上定义的杂环，其中整个环系统(单环-或多环)是芳香环系。术语″杂芳香环″(或“杂芳基”)一般指由碳原子和一个或几个选自N，O和S的杂原子构成的5-或6-元单环芳环或7-至12-元双环环系。杂芳香环的代表性例子包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基(或苯硫基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，唑基，异唑基，二唑基，噻唑基，异噻唑基，和噻二唑基。
双环杂环的代表性例子包括苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，喹啉基，喹唑啉基，肉啉基，苯并二氢吡喃基，异苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并-1，4-二烯基(即， )，咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑，(即， )，和苯并-1，3-二氧戊环基(即， )。在上下文中， 或者称作有与相邻的两个碳原子连接的亚甲基二氧取代基的苯基。
除非有相反的表述，″不饱和″环是部分或全部不饱和环。例如，″不饱和单环C6碳环″指环己烯，环己二烯，和苯。
除非有相反的表述，这里引述的所有的范围都包括在内。例如，描述为包含″1-4个杂原子″的杂环指包含1，2，3或4个杂原子的杂环。
当描述本发明的化合物的任何构成或任何结构式中变项出现一次以上时，其出现的每一次定义与其他每次出现的定义是独立的。还有，只有这样的组合得到稳定化合物时，取代基和/或变项的组合才是允许的。
术语″取代的″(例如，″任选地被一个或几个取代基取代的芳基...″中的)包括化学上允许的指定取代基的一取代和多取代达到一取代和多取代的程度(包括同一个位置的多取代)。
具有吡啶基N-氧化物部分的本发明的化合物中，利用常规表示方式结构描述吡啶基-N-氧化物部分，例如 其具有相同的意义。
对于包含具有反复关系的术语变项定义，例如，(CRiRj)r，其中r是2的整数，Ri是定义的变项，Rj是定义的变项，Ri的值在其存在的各种情况下可以是不同的，而Rj的值在其存在的各种情况下也可以是不同的。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基，乙基，丙基和丁基，则(CRiRj)2可以是
药学可接受盐包括金属(无机)盐和有机盐；Remington′sPhannaceutical Sciences，第17版，第1418页(1985)列出了这些盐。本领域技术人员公知，根据物理和化学稳定性，流动性，吸湿度和溶解度来选择合适的盐型。本领域技术人员明白，药学可接受盐包括但不限于，有机酸盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，氢溴酸盐，硝酸盐，和有机酸盐，例如苹果酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐或棕榈酸盐，唾液酸盐和硬脂酸盐。类似地，药学可接受阳离子包括但不限于钠，钾，钙，铝，锂和铵(特别是带有伯胺的铵盐)。因为上述原因，本发明优选的盐包括钾盐，钠盐，钙盐和铵盐。包括在本发明范围内的还有式I的化合物的晶形，水合物和溶剂合物。
下面的方案中详细描述了制备本发明化合物的方法，其中变项R1，R5和R9如上定义，变项R3是选自当A是被取代芳香环时作为可能取代基的上面列出的取代基中的取代基。
其他合成方案对于本领域技术人员是显而易见的。
方案1
2，6二甲基吡啶方案2
方案3 下面的实施例详细描述式I的化合物的制备，但是这些实施例不认为是限制附加的权利要求书中提出的本发明。
实施例1 11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮向54毫升甲苯中的2-(3-氟代苯甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰氯(3.36克)和哌啶-3-酮盐酸盐(1.88克)的混合物加入2，6-二甲基吡啶(4.01毫升)。反应在回流下加热(3:10pm)24小时，然后在EtOAc和400毫升1N HCl之间分配。用EtOAc将水溶液萃取两次或两次以上。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩。急骤层析法(40-100％EtOAc/己烷)给出标题化合物。
HRMS(ES)计算值338.1187；实测值338.1188实施例2 11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮向5毫升1∶1MeOH∶CH2Cl2中的11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮溶液加入NaBH4(17毫克)。
反应在室温下搅拌1小时，然后用碳酸氢盐(bicarb)和EtOAc稀释并且搅拌30分钟。用EtOAc将混合物萃取一次，并且将有机溶液用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析法(40克二氧化硅，50-100％EtOAc/己烷)给出标题化合物。
HRMS(ES)计算值340.1343；实测值340.1353通过手性HPLC将11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮拆分成它的组分旋光对映体。这两种纯的旋光对映体通过HRMS和NMR证明与外消旋化合物相同。
实施例3 11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮步骤A将2毫升THF和2毫升TMEDA中的11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮的悬浮液冷却至0℃，并且处理二异丙基氨化锂溶液(Aldrich，2M，0.445毫升)。搅拌1小时之后，通过导管加入2毫升THF/2毫升TMEDA中Tf2NPh溶液。反应温热至室温并且搅拌2小时，然后分配在CH2Cl2和pH 7缓冲液之间。用CH2Cl2将水溶液萃取一次以上。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，然后通过急骤层析纯化(40克二氧化硅，30-90％EtOAc/己烷)，得到57毫克11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-6-氧代-3，6-二氢-4H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1-基三氟甲磺酸酯。
步骤B向EtOH(4毫升)和EtOAc(2毫升)中11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-6-氧代-3，6-二氢-4H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1-基三氟甲磺酸酯的悬浮液中加入EtOH中PtO2浆状物。反应在H2气球下在室温下搅拌16小时。混合物通过C盐过滤并且浓缩。急骤层析(40克二氧化硅，30-80％EtOAc/己烷)给出标题化合物。
HRMS(ES)计算值324.1395；实测值324.1394实施例4 (lE)-11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮1-肟向11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮(125mg)的4毫升吡啶溶液中加入盐酸羟胺(51毫克)。将反应加热回流5小时，然后冷却至室温并且分配在乙醚和水之间。用乙醚萃取水溶液(2x)。将合并的有机溶液用1N HCl(1x)，和10％碳酸氢盐(1x)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。急骤层析(10-70％EtOAc/己烷)给出标题化合物。
HRMS(ES)计算值353.1296；实测值353.1305实施例5 2，3-二甲基-4-苯基-2H-异喹啉-1-酮步骤A
室温下，氩气下，向搅拌的α-苯基-对-甲苯甲酸(2.0克，9.43毫摩尔)的二氯甲烷溶液(500毫升)滴加草酰氯(0.988毫升，11.3毫摩尔)的二氯甲烷溶液(50毫升)。加入N，N-二甲基甲酰胺(10滴)，并且将反应瓶中的物质搅拌1.5小时。真空去除溶剂和二氯甲烷(100毫升)和盐酸甲胺(950毫克，14.1毫摩尔)。滴加冰浴冷却的N，N-二异丙基乙胺(4.10毫升，23.6毫摩尔)的二氯甲烷溶液(10毫升)。加入饱和的碳酸氢钠并且用二氯甲烷萃取得到的混合物(3x)。合并的有机萃取液用硫酸钠(无水)干燥。过滤后真空去除溶剂，得到固体，用乙醚研磨得到N-甲基-2-(苯甲基)苯甲酰胺(974毫克，4.23摩尔，46％)。MS[M+H]+226步骤B氩气下，向异丙醇/干冰冷却的N-甲基-2-(苯甲基)苯甲酰胺(1.00克，4.44毫摩尔)的THF(20毫升)溶液滴加正丁基锂溶液(2.5M，4.44毫升，11.1毫摩尔)。10分钟之后。向反应溶液缓慢加入净乙酰氯(0.447毫升，6.66毫摩尔)。让反应瓶中的物质温热至室温，2小时之后，用饱和氯化铵中止反应。用乙醚萃取混合物(3x)后用盐水洗涤合并的有机相，并且用无水硫酸钠干燥。过滤后真空蒸发溶剂，得到粗产物，粗产物经急骤柱层析(己烷∶乙酸乙酯，70∶30后50∶50)，得到标题化合物，是白色固体。
MS[M+H]+2501HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.48(m，1H)；7.54-7.38(m，5H)；7.28-7.20(m，2H)；6.98(m，1H)，3.70(s，3H)；2.21(s，3H)。
实施例6 3-叔丁基-6-羟基-2-甲基-苯基-2H-异喹啉-1-酮氩气下，-70℃下，向3-叔丁基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(100毫克，0.311毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液加入三溴化硼(1.0M，0.934毫升，0.934毫摩尔)。将反应瓶中的物质温热至室温并且搅拌24小时。用二氯甲烷萃取(3x)，然后用盐水洗涤合并的有机萃取液，用无水硫酸钠干燥。过滤后真空蒸发溶剂，得到固体，用乙醇研磨。用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到标题化合物。
MS[M+H]+3081HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.21(s，1H)；8.27(d，1H)；7.45-7.25(m，3H)；7.28-7.22(m，2H)，6.95(dd，1H)；6.23(m，1H)；3.74(s，3H)；1.35(s，9H)。
实施例7 6-甲氧基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮步骤A将5毫升THF中2-苄基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(125毫克)溶液冷却至-78℃。加入n-BuLi(0.400毫升，2.5M己烷溶液)，并且将反应在-78℃下搅拌20分钟。通过导管加入1毫升THF中甲酸乙酯(0.160毫升)溶液。加入饱和乙酸铵在-78℃下中止反应。混合物用EtOAc萃取并且浓缩，得到4-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1-苯乙基)苯甲酰胺，其不用进一步纯化即可使用。
步骤B温和加热下将4-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1-苯乙基)苯甲酰胺(100毫克)溶解于2毫升磷酸。获得溶液之后，反应分配在水和EtOAc之间。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析(25％EtOAc的CH2Cl2溶液)，得到标题化合物，为白色固体。+计算值266；found实测值(FAB)实施例8 4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮步骤A向-78℃的4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.0克)的THF溶液加入n-BuLi(10毫升，2.5M己烷溶液)。反应在-78℃下搅拌10分钟，温热至0℃后再冷却至-78℃。通过导管加入3-氟代苯甲醛(1.90毫升)的THF溶液。反应温热至室温，然后用饱和NH4Cl中止反应。混合物用EtOAc萃取，浓缩，并且通过急骤层析纯化(5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到2-[(3-氟代苯基)(羟基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
步骤B向2-[(3-氟代苯基)(羟基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(500毫克)的甲醇溶液加入500毫克Pd/C(10％)。反应在H2(1大气压)下搅拌过夜，然后通过C盐过滤并浓缩，得到2-(3-氟代苄基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，其不用进一步纯化即可使用。
步骤C向2-(3-氟代苄基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(500毫克)的15毫升THF溶液滴加n-BuLi(1.64毫升，2.5M己烷溶液)。10分钟之后，加入乙酰氯(170毫克)的2毫升THF溶液。移去冷却浴，并且将反应搅拌2小时。反应用饱和NH4Cl水溶液中止并且用EtOAc萃取。将有机溶液浓缩并且用磷酸和少量CH2Cl2处理，直到获得溶液。去除CH2Cl2之后加入碳酸氢盐/EtOAc中和溶液。混合物用EtOAc萃取，浓缩，通过急骤层析层析纯化(20％EtOAc的CH2Cl2溶液)，得到固体，用EtOAc研磨，得到标题化合物。+计算值297；实测值297(EI)实施例9 4-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮根据对于4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮的方法，使用(步骤A中)4-氟代苯甲醛代替3-氟代苯甲醛，合成标题化合物。+计算值297；实测值297(EI)实施例10 3-叔丁基-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮根据对于4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮的方法，使用(步骤C中)新戊酰氯代替乙酰氯，并且将最终的磷酸溶液加热(步骤C中)至100℃，合成标题化合物。+计算值339；实测值339(EI)实施例11 3-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮根据对于4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮的方法，使用(步骤A中)4-氟代苯甲醛代替3-氟代苯甲醛，并且将最终的磷酸溶液加热(步骤C中)至100℃，合成标题化合物。+计算值339；实测值339(EI)实施例12 3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-腈步骤A将3-叔丁基-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.333克)和48％HBr(30毫升)的混合物加热回流8小时。浓缩反应，得到3-叔丁基-6-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，为棕色固体，其不用进一步纯化即可使用。
步骤B向3-叔丁基-6-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(210毫克)的7毫升DMF溶液加入碳酸钾(281毫克)和N-苯基triflimide(731毫克)。将反应在室温下搅拌90分钟，然后分配在水和EtOAc之间。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，然后通过急骤层析纯化(20％EtOAc己烷溶液)，得到175毫克3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯。
步骤C向3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(225毫克)的3毫升DMF溶液中通入氩气10分钟。加入Zn(CN)2(250毫克)和Pd(PPh3)4(100毫克)，并且在80℃将反应加热5小时，然后分配在甲苯和2N NaOH之间。有机溶液用2N NaOH洗涤(2x)，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析(20％EtOAc己烷溶液)给出标题化合物。
元素分析C21H20N2O-0.45H2O-0.05EtOAc计算值C 77.41；H6.53；N 8.52；实测值C 77.36；H 6.45；N8.53实施例13 3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-酰胺110℃下将3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-腈(300毫克)，10N NaOH(6毫升)，和甲醇(1毫升)混合过夜。用6N HCl酸化反应，得到沉淀物，过滤分离沉淀。通过剧烈搅拌过夜将这种物质分配在EtOAc和1N NaOH之间。去除有机溶液，让水溶液静置过夜，期间形成沉淀。过滤得到标题化合物。+计算值335；实测值335(FAB)
实施例14 3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-(4-苯基丁氧基)异喹啉-1(2H)-酮80℃下将3-叔丁基-6-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(50毫克)，4-苯基-1-碘代丁烷(100毫克)和碳酸铯(100毫克)的DMF(2.5毫升)溶液加热6小时。反应分配在水和EtOAc之间。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，然后通过急骤层析纯化(20％EtOAc己烷溶液)，得到标题化合物。+计算值440；实测值440(FAB)实施例15 3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-[(5-苯基戊基)氧]异喹啉-1(2H)-酮根据对于3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-(4-苯基丁氧基)异喹啉-1(2H)-酮方法，使用5-苯基-1-碘代戊烷代替4-苯基-1-碘代丁烷，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(d，J＝9Hz，1H)；7.40(m，2H)；7.29-7.14(m，8H)；6.95(dd，J＝9，2Hz，1H)；6.14(d，J＝2Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.71-3.75(m，2H)；2.59(t，J＝8Hz，2H)；1.72-1.56(m，4H)；1.44-1.33(m，2H)；1.27(s，9H)实施例16 3-叔丁基-8-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮步骤A根据对于4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮的方法，使用(步骤A中)2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，使用(步骤C中)戊酰氯代替乙酰氯，并且将最终磷酸溶液加热(步骤C中)至100℃，合成3-叔丁基-8-甲氧基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。
步骤B将3-叔丁基-8-甲氧基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500克)和48％HBr(15毫升)加热回流过夜。将反应浓缩并且通过急骤层析纯化(10％EtOAc己烷溶液)，得到标题化合物。
元素分析C20H21NO2-0.10H2O-0.10EtOAc计算值C 77.04；H 6.97；N 4.40；实测值C 77.04；H 6.97；N 4.40实施例17
3-叔丁基-2-乙基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮步骤A0℃下向2-苄基-4-甲氧基苯甲酸(5克)的250毫升CH2Cl2溶液加入催化量的DMF和草酰氯(2毫升)的40毫升CH2Cl2溶液。反应温热至室温并且搅拌过夜，然后浓缩至干并且与甲苯(2x)共沸。残余物溶解于50毫升THF并且滴加给0℃200毫升THF中乙胺(10毫升，70％水溶液)溶液。反应温热至室温并且搅拌2小时，用饱和KHSO4水溶液中止并且用EtOAc萃取(2x)。将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，然后用己烷研磨，得到5.2克2-苄基-N-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺。
步骤B根据对于4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮的方法(步骤C)，使用2-苄基-N-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺代替2-(3-氟代苄基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，使用新戊酰氯代替乙酰氯，并且将最终磷酸溶液加热至100℃，合成标题化合物。
元素分析C22H25NO2-0.35H2O计算值C 77.31；H 7.58；N 4.10；实测值C 77.32；H 7.29；N 3.83实施例18 3-叔丁基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮步骤A向2-苄基-4-甲氧基苯甲酸(14.2克)的600毫升CH2Cl2溶液加入催化量的DMF，接着加入草酰氯(8.7毫升)的100毫升CH2Cl2溶液。反应在室温下搅拌过夜，然后浓缩并且与甲苯(2x)共沸。残余物溶解于700毫升CH2Cl2并且冷却至0℃。加入叔丁基胺(13.9g)，并且将反应温热至室温。1.5小时之后，用5％KHSO4水溶液中止反应。分离有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到15.9克的2-苄基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
步骤B向2-苄基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3.1g)的50毫升THF溶液中通入Ar 10分钟。将溶液冷却至-78℃，并且滴加n-BuLi(10毫升2.5M己烷溶液)。-78℃下搅拌1小时之后，滴加新戊酰氯(0.99g)。将反应在-78℃下搅拌10分钟之后，在室温下反应1小时，然后用饱和NH4Cl中止反应。用EtOAc萃取混合物(3x)，然后用盐水洗涤合并的有机溶液(1x)，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物与25毫升80％H3PO4合并并且加热至100℃3小时。将反应倒入冰中，然后用CH2Cl2萃取(3x)。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机溶液，干燥(Na2SO4)并浓缩。用二乙醚研磨，得到2.7克标题化合物。
元素分析C20H21NO2计算值C 78.14；H 6.89；N 4.56；实测值C 77.81；H 6.77；N 4.65实施例19 2-甲基-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮根据对于4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮的方法(步骤C)，使用2-苄基-N-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺代替2-(3-氟代苄基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，并且将最终磷酸溶液加热至100℃，合成标题化合物。+计算值294；实测值294(FAB)
实施例20 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮向2-苄基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3.1g)的50毫升THF溶液中通入10分钟Ar。将溶液冷却至-78℃，并且滴加n-BuLi(10毫升2.5M己烷溶液)。-78℃下将反应搅拌1小时之后，在室温下反应1小时，然后用饱和NH4Cl中止反应。用EtOAc萃取混合物(3x)，然后用盐水洗涤合并的有机溶液(1x)，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物与25毫升80％H3PO4合并并且加热至100℃反应3小时。将反应倒入冰中，然后用CH2Cl2萃取(3x)。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机溶液，干燥(Na2SO4)并浓缩。用二乙醚研磨，得到标题化合物。
元素分析C17H15NO2-1.0H2OC 72.06；H 6.05；N 4.94；实测值C 72.40；H 5.52；N 4.61实施例21 6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮60℃下将6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.85克)和氢化钠(60％矿物油分散液，240毫克)在25毫升DMF中的混合物加热30分钟，然后冷却至室温。通过注射器加入4-溴-1-甲氧基乙烷(1毫升)，反应在室温下搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液中止反应。用EtOAc萃取混合物(3x)。合并的有机溶液用水(1x)和盐水(1x)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析(20％EtOAc/己烷)得到固体，用二乙醚研磨，得到标题化合物。
元素分析C20H21NO3计算值C 74.28；H 6.55；N 4.33；实测值C 74.43；H 6.58；N 4.18实施例22 3-(6-甲氧基-3-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺氯化物步骤A60℃下将6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.85克)和氢化钠(60％矿物油分散液，186毫克)在25毫升DMF中的混合物加热30分钟，然后冷却至室温。通过注射器加入3-苯二甲酰亚氨基-1-溴丙烷(1毫升)，反应在室温下搅拌过夜，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液中止反应。用EtOAc萃取混合物(3x)。合并的有机溶液用水(1x)和盐水(1x)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析(20％EtOAc/己烷)得到固体，用二乙醚研磨，得到500毫克2-[3-(6-甲氧基-3-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-2(1H)-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
步骤B2-[3-(6-甲氧基-3-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-2(1H)-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.46克)溶解于20毫升甲醇，加入肼(0.100毫升)。反应在室温下搅拌过夜，然后用盐水稀释并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤层析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)得到固体，用过量HCl处理并且用异丙醇/二乙醚重结晶，得到标题化合物。
元素分析C20H22N2O2-HCl计算值C 66.93；H 6.46；N 7.81；实测值C 66.57；H 6.41；N 7.47实施例23 2-(2-氨基乙基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮步骤A根据对于2-[3-(6-甲氧基-3-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-2(1H)-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的方法，使用2-(Boc-氨基)乙基溴代替3-苯二甲酰亚氨基-1-溴丙烷，获得2-(6-甲氧基-3-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-2(1H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤B2-(6-甲氧基-3-甲基-1-氧代-4-苯基异喹啉-2(1H)-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(800毫克)溶解于200毫升EtOAc并且冷却至0℃。向溶液通入HCl气体5分钟，并且反应温热至室温。搅拌4小时之后，将反应过滤分离标题化合物的盐酸盐，为白色固体。+计算值309；实测值309(FAB)利用上述一般性描述的方法，流如实施例1和2，制备下面另外的化合物。
利用下述方法对本发明的化合物进行评价，发现在Kv1.5分析中具有活性，从而证明和证实本发明的化合物作为Kv1.5抑制剂和抗心律失常药的用途。这种类型的化合物表现出向着速度-依赖性，阻断表面的K+流向更大程度或者优先以更快的去极化速度或心速。这样一种化合物在如下所述的电生理学研究中被鉴定。例如，以1Hz和3Hz频率释放的去极化训练期间，如果在3Hz的10秒训练期间观察到的阻断的量大于1Hz下观察到的，则阻断是″速率依赖性的″。Kv1.5阻断剂还可以展示用途-依赖性，期间表面的K+流的阻断随着使用而增加，或者在心肌细胞反复去极化作用期间。阻断的使用依赖性发生至更大程度，训练中每一次连续极化作用或脉搏或去极化作用的后果都以给定的速度或频率。例如，在以1Hz频率的10次去极化作用训练期间，如果阻断的量第十次脉冲大于训练第一次脉冲，则阻断是″使用-依赖性″的。Kv1.5阻断剂可以即表现出使用-依赖性也表现出速率-依赖性。
Kv1.5阻断剂还可以通过天然Ikur电生理学研究来鉴定，使用心肌细胞或其他来自各种物种的组织，包括但不限于，人，大鼠，小鼠，狗，猴，雪貂，兔子，豚鼠，或山羊。在天然组织中，Kv1.5可以以同源-寡聚物存在，或者作为与其他Kv家族成员的异源-寡聚物存在，或者可以在与β亚基的复合体中存在。本发明的化合物可以阻断Kv1.5同源-寡聚物或异源-寡聚物或与β亚基的复合体中的Kv1.5。
Kv1.5分析高通量Kv1.5平面膜片钳分析是一项系统初级筛选。它证实活性并且提供特异性影响Kv1.5钾通道的药物的药效的功能量度。Kiss等(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了这种仪器对Kv1.5以及其他电压闸控离子通道的应用。
在补充有10％FBS，100U/毫升青霉素，100微克/毫升链霉素，1000微克/毫升G-418硫酸盐的Ham′s F12培养基中培养从人心脏克隆的稳定表达人Kv1.5钾通道α亚基的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，达到90-100％会合。通过用Versene处理，细胞继代培养，然后悬浮于磷酸盐-缓冲盐水(PBS)并离心。将细胞沉淀物重新悬浮于PBS，并且将得到的悬浮液放置在IonWorksTMHT仪器的细胞池中。
用含有下面成分(mM)的细胞内溶液进行电生理学记录K-葡萄糖酸盐100，KCl40，MgCl23.2，EGTA 3，N-2-羟基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，调节至pH 7.3。将两性霉素(Sigma)制备成30毫克/毫升贮备液，并且用内部缓冲液稀释成0.1毫克/毫升的最终工作浓度。外部缓冲液是Dulbecco′s PBS(Invitrogen)并且含有(mM)CaCl20.90，KCl 2.67，KPO41.47，MgCl20.50，NaCl 138，NaPO48.10并且具有pH 7.4。所有的化合物在DMSO中制备成10mM贮备液。化合物稀释至外缓冲液中，然后在实验期间从药盘转移到膜片盘(最终DMSO浓度＜0.66％体积)。
室温下记录Kv1.5离子流。放大膜电流(RMS～10pA)并且在10kHz取样。通过在试验脉冲之前施加160ms超极化(10mV)，脉冲前200ms，测量漏失的电导，在所有的实验中进行漏失减法。
膜片钳刺激方案如下1.膜片盘孔加载3.5微升外缓冲液。
2.通过施加10mV来测定平面微量吸管孔电阻(Rp)，每个孔有160ms电势差(Hole test)。
3.用吸移管将细胞移至膜片盘并且形成高电阻密封，每个膜片盘孔底部有1-2微米孔。进行密封试验检查，测定膜片盘孔中有多少形成密封。
4.为了使进入细胞的电荷量增加，含有两性霉素的胞内溶液在膜片盘底部循环4分钟。
5.对膜片盘上的每个孔施加加入化合物之前的试验脉冲。方案用固定膜的夹子对细胞施加电压15秒，电势-80mV。接着施加5Hz刺激训练(27×150ms去极化作用至+40mV)。膜电势变成+40mV，唤起向外(正)离子流。
6.对膜片盘各个孔加入化合物。让化合物温育5分钟。
7.进行加入化合物后试验脉冲方案。方案用固定膜的夹子对细胞施加电压15秒，电势-80mV。接着施加5Hz刺激训练(27×150ms去极化作用至+40mV)。
离线进行数据分析。利用加药之前和加药之后之间的配对比较来测定各种化合物的抑制作用。以27th去极化作用至+40mV(5Hz训练)期间峰值对照流的抑制百分比％对拮抗剂浓度的函数做图。通过对浓度响应数据套用Hill等式来测定将电流抑制50％需要的药物的浓度(IC50)控制百分比％＝100X(1+([药物]/IC50)p)-1对于每一个小池获得四个算术量度1)封闭电阻2)基准量度(第一次达+40mV的去极化作用之前-70mV的平均电流是5至45ms)
3)电流升高量度(第一次去极化至+40mV期间加化合物之前的平均电流振幅减去第27th去极化作用至+40mV期间的平均电流振幅)4)峰电流(5Hz训练期间第27th去极化作用至+40mV期间的最大电流振幅)。
加化合物之前和加化合物之后获得所有的量度，如果是下面的情况，进一步分析中去除小池1)密封电阻＜50MΩ2)加化合物之前的基础量度＞±100pA3)电流升高量度＞-0.2nA4)读数之前峰量度＜400pA。
在上述高通量Kv1.5平面膜片钳分析中上面列出的化合物在33μM或更小浓度下提供≥20％抑制作用。
原子吸收光谱方案根据使用火焰原子吸收光谱法(FAAS)通过Rb+流量测量的，这项分析鉴定特异性阻断CHO细胞中异源表达的人Kv1.5K+通道的物质。Terstappen等，Anal.Biochem.，272149-155，1999改进了用于测定离子通道活性的FAAS的应用。
表达人Kv1.5的CHO细胞如上所述进行培养，然后用胰蛋白酶-EDTA收集并且用培养基清洗。
1.在96-孔细胞培养板(分析板)中每孔接种40,000个细胞并且让细胞在37℃下生长48小时。
2.去除培养基并且加入200微升Rb加载缓冲液(AuroraBiomed，Vancouver，BC)，在37℃下5％CO2培养3小时。
3.用200微升Hank平衡盐溶液(HBSS)将细胞洗涤5次，接着加入100微升含有试验化合物的HBSS或0.5％DMSO。
4.10分钟之后，加入100微升含有140mM KCl的HEPES-缓冲盐水，并且在温和摇动下在RT下温育培养板5分钟。
5.然后立刻将150微升上清液转移给新鲜的96孔板并且抽吸剩余的上清液。
6.向分析板加120微升细胞溶解缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，分析之前摇动10分钟。
7.使用ICR-8000自动AAS仪(Aurora Biomed，Vancouver，BC)对上清液(SUP)和溶解产物(LYS)测定Rb含量。
％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是试验化合物存在下的％FLUX，B是10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲铵氯存在下的％FLUX，C是0.25％DMSO存在下的％FLUX。
在上述AAS测定中，上面列出的化合物在25μM或更小浓度下提供25％抑制作用。
施用本发明化合物，通过影响活性成分化合物与温血动物体中的作用部位接触的任何方法，用于治疗或预防根据本发明的苦恼，疾病和病痛。例如，给药可以是口服，局部，包括经眼，眼部，口腔，鼻内，吸入，阴道内，直肠，脑池内和肠胃外.术语″肠胃外″在这里用来指包括皮下，静脉内，肌内，动脉内注射或灌注，胸骨内和腹膜内给药方式。
所述化合物能通过对于与药物联合使用可行的任何常规方法给药，或者作为单独的治疗药物或者是治疗药物的混合物。它们可以单独使用，但是一般与根据选择的给药途径和标准药学实践为基础的药物载体给药。
为了公开的目的，温血动物是具有体内平衡机理的动物界的一员，包括哺乳动物和鸟类。
给药剂量取决于接受者的年龄，健康和体重，疾病的程度，并行治疗的类型，还有，治疗的频率以及期望的效果性质。通常，活性化合物的日剂量是每天大约1-500毫克。通常情况下，每天一次或几次给与10至100毫克对于获得期望的结果是有效的。这些剂量是治疗和预防上述折磨、疾病和病痛的有效量，所述病痛例如，心脏心律不齐，例如心房纤维性颤动，心房扑动，心房心律不齐，和室上心搏过速，血栓栓塞进程，例如中风和充血性心脏衰竭，和免疫抑制。
活性成分可以以固体剂量形式给药，例如胶囊，片剂，锭剂，糖衣丸，颗粒剂和粉末剂，或者以液体剂量形式给药，例如酏剂，糖浆，乳剂，分散剂，和混悬剂。活性成分还可以以灭菌液体剂量形式肠胃外给药，例如分散体，混悬剂或溶液。还能用来给与活性成分的其他剂型有用于局部给药的软膏，乳膏，滴剂，透皮贴或粉末剂，用于眼部给药的眼液或悬浮液，即滴眼液，用于吸入或鼻内给药的气雾喷雾剂或粉末剂组合物，或者用于直肠或阴道内给药的乳膏，软膏，喷雾剂或栓剂。
明胶胶囊含有活性成分和粉末载体，例如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等等。类似的稀释剂能被用来制备压制的片剂。片剂和胶囊能被制备成持续释放产物，在数小时内连续释放药物。压制的片剂可以是糖包衣的或膜包衣的，来掩蔽所有不期望的味道并且保护片剂隔离大气，或者肠衣包衣，用于在胃肠道中选择性崩解。
用于口服的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂来增加患者的接受程度。
一般情况下，水，合适的油，盐水，右旋糖(葡萄糖)水溶液，和相关的糖溶液和乙二醇，例如丙二醇或聚乙二醇是合适的用于肠胃外用溶液的载体。用于肠胃外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，如果需要，缓冲物质。抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或抗坏血酸，单独的或混合的，是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外用溶液可以含有防腐剂，例如苄烷铵氯，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，和三氯叔丁醇。
Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中描述了合适的药学载体，这是本领域一部标准参考文献。
对于吸入给药，本发明的化合物可以以从加压包或喷雾器施用的气雾剂喷雾器形式方便地送递。化合物还可以以可以配制的粉末剂和可以借助吹入法粉末吸入器装置吸入的粉末组合物送递。用于吸入法的优选送递系统是计量吸入(MDI)气雾剂，其可以在合适的抛射剂例如碳氟化合物或烃中配制成式I的化合物的悬浮液或溶液。
对于眼部给药，可以在合适的眼用赋形剂中用式I的化合物的合适重量百分比溶液或悬浮液配制眼用制剂，这样化合物保持接触眼表面足够时间，让化合物渗透眼的角膜和内部区。
施用本发明化合物的有用药物剂型包括但不限于，硬和软明胶胶囊，片剂，肠胃外可注射剂，和口服混悬剂。
通过用100毫克粉末化活性成分，150毫克乳糖，50毫克纤维素，和6毫克硬脂酸镁填充每个标准两段硬明胶胶囊制备大量单位胶囊。
制备活性成分在可消化油，例如豆油，棉籽油或橄榄油中的混合物，并且利用可靠漉泵注射到明胶中形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。将胶囊冲洗并干燥。
通过常规程序制备大量片剂使得单位剂量含有100毫克活性成分，0.2毫克胶态二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以使用合适的包衣来提高美味或延迟吸收。
通过将1.5％重量比的活性成分在10％体积比的丙二醇中搅拌来制备适合注射给药的肠胃外组合物。用注射用灭菌水使溶液达到一定体积。
制备口服给药的水混悬液，使得每5毫升含有100毫克研细的活性成分，100毫克羧甲基纤维素钠，5毫克苯甲酸钠，1.0克山梨醇溶液，U.S.P.，和0.025毫升香草醛。
当分步施用或者与另一种治疗药物联合给药本发明化合物时，一般能使用相同的剂型。当物理组合施用药物时，应该根据组合药物的匹配性来选择给药途径。因此，术语共同给药理解是包括同时或依次或交替给与两种药物，以两种活性成分的固定剂量联合。
本发明的化合物可以作为单独的活性成分或者与第二种活性成分联合给药，所述第二种活性成分包括具有Kv1.5阻断活性的其他抗心律失常药，例如奎尼丁，普罗帕酮，氨巴利特，胺碘酮，氟卡尼，甲磺胺心定，溴苯乙胺，多非利特，阿莫兰特，苄普地尔，氯苯庚铵，具有Kv1.5阻断活性的其他化合物，例如克霉唑，酮康唑，布比卡因，红霉素，异搏停，心痛定，扎替雷定，双吲哚基马来酰亚胺，或者其他心血管药，例如但不限于，ACE抑制剂，例如贝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普里，莫西普利，培哚普利erbumine，奎那普利，雷米普利，和群多普里，血管紧张素II拮抗剂，例如坎得沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，olmesartan，替米沙坦，和缬沙坦，心葡萄糖苷，例如地高辛，L-型钙通道阻断剂，T-型钙通道阻断剂，选择性和非选择性β阻断剂，免疫抑制化合物，内皮素拮抗剂，凝血酶抑制剂，阿司匹林，除了阿司匹林的非选择性NSAIDs，例如萘普生，华法令，因子Xa抑制剂，低分子量肝素，没有分级分离的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂，例如替罗非班，5HT受体拮抗剂，氧基哌吲哚受体拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。本发明的化合物还可以作为单独的活性成分给药或者与起搏器或去纤颤器装置联合使用。
权利要求
1.下面结构的化合物 或者其药学可接受盐，晶形，或水合物，其中A是a)芳环，其中所有稳定的芳基成环原子独立地是不被取代的或者被下面的取代1)卤原子，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或者b)选自下面的杂芳基环有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的5-元不饱和单环，有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的6-元不饱和单环，有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和双环；其中所有稳定S杂芳基成环原子是没有被取代的或者被氧代一取代或二取代，并且所有稳定C或N杂芳基成环原子独立地是没有被取代的或者被下面取代1)卤原子，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C＝CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRi)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRi)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1选自1)氢原子，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8环烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6(C(O)N(R41R42)；R5选自1)氢原子，2)卤原子，3)S(O)0-2N(R53R0)，4)S(O)0-2R62，5)CH36)C3-C6烷基，7)C3-C10环烷基，8)R82，所述烷基和环烷基是未被取代的或者被R22一取代，被R22和R23二取代，被R22，R23和R24三取代，或者被R22，R23，R24和R25四取代；或者R1和R5和它们连接的原子一起形成选自下面结构的环 和 其中u是0或1，R99是氢原子或-OH，且X是O或 R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢原子，2)卤原子，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8独立地如上定义，并且R9和R10，和它们连接的原子一起，形成环 其中Rm是C1-6烷基；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl独立地选自1)氢原子，2)C1-C6烷基，3)卤原子，4)芳基，5)R80，6)C3-C10环烷基，和7)OR4，所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7，R15和R16三取代，或被R7，R15，R16和R17四取代；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，和R53独立地选自1)氢原子，2)C1-C6烷基，3)C3-C10环烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6链烯基，和8)C2-C6炔烃基，所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R18一取代，被R18和R19二取代，被R18，R19和R20三取代，或被R18，R19，R20和R21四取代；R6，R60，R61，R62，R63独立地选自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10环烷基；所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R26一取代，被R26和R27二取代，被R26，R27和R28三取代，或被R26，R27，R28和R29四取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，和R29独立地选自1)C1-C6烷基，2)卤原子，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10环烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80，R81，R82，R83和R84独立地选自由有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的4-6元不饱和或饱和的单环构成的未被取代的或取代的杂环，和有1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子成环原子的9-或10-元不饱和或饱和的双环；并且n，p，q，r，和s独立地是0，1，2，3，4，5或6；前提是当R9是OCH3，R1是CH3且R5是C(CH3)3时，则A被取代，当R9是氢，R1是CH3，并且R5是氢时，则A被取代，当R9是氢，R1是CH3，并且R5是C(CH3)3时，则A被取代，前提是取代基不是CH3，和当R9是OCH3，R1是CH3，R5是CH3时，则A被取代。
2.权利要求1的化合物，或者其药学可接受盐，其中A是选自权利要求1定义的未被取代或取代的苯基的芳基环，或者如权利要求1定义的未被取代或取代的杂芳基环，选自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并唑，苯并噻唑，和苯并二唑；R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢原子，2)卤原子，3)OR43，4)(CReRf)pR43，5)CN，和6)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8独立地如上定义，而R9和R10，与它们连接的原子一起形成环 其中Rm是C1-6烷基；R1选自1)氢原子，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)(C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)环丙基；并且R5选自1)氢原子，2)卤原子，3)S(O)0-2N(R53R50)，4)S(O)0-2R625)CH3，6)C3-C6烷基，7)C3-C10环烷基，8)R82，所述烷基，芳基，和环烷基是未被取代的，被R22一取代，被R22和R23二取代，被R22，R23和R24三取代，或被R22，R23，R24和R25四取代或者R1和R5与它们连接的原子一起，形成选自下面结构的环 和 其中u是0或1，R99是氢原子或-OH，且X是O或
3.权利要求2的化合物或者其药学可接受盐，其中R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢原子，2)卤原子，3)OR43，和4)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，
4.权利要求3的化合物或者其药学可接受盐，其中R1选自1)氢原子，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，或4)(CRaRb)1-2N(R40R41)；R5选自1)氢原子，2)C3-C6烷基，和3)CH3，所述烷基是未被取代的，被R22一取代，被R22和R23二取代，被R22，R23和R24三取代，或者被R22，R23，R24和R25四取代；或者R1和R5和它们连接的原子一起形成选自下面结构的环 和 其中u是1，R99是氢原子或-OH。
5.权利要求4的化合物或者其药学可接受盐，其中A是未被取代的苯基，或被卤原子取代的苯基。
6.权利要求5的化合物或者其药学可接受盐，其中，R1选自-CH3，-CH2CH3，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NH2，和-(CH2)3NH2，-CH2C(O)OC(CH3)3；并且R5选自氢原子，-C(CH3)3，-CH3，或者R1和R5和它们连接的原子一起形成选自下面结构的环 和 其中u是1，R99是氢原子或-OH。
7.权利要求6的化合物或者其药学可接受盐，选自3-叔丁基-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮，4-(4-氟代苯基)-6-甲氧基-2，3-二甲基异喹啉-1(2H)-酮，(IE)-11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮1-肟，3-叔丁基-6-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2，3-二甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-乙基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2-乙基-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2-(2-氨基乙基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，2-(3-氨基丙基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-腈，3-叔丁基-8-羟基-2-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-6-羧酰胺，3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-(4-苯基丁氧基)异喹啉-1(2H)-酮，3-叔丁基-2-甲基-4-苯基-6-[(5-苯基戊基)氧]异喹啉-1(2H)-酮，11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-1，6-二酮，(+/-)-11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，(1S)-11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，(1R)-11-(3-氟代苯基)-1-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮，和11-(3-氟代苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-6H-吡啶并[1，2-b]异喹啉-6-酮。
8.一种对哺乳动物治疗疾病的方法，所述治疗通过Kv 1.5抑制作用而完成或促进，包括施用有效抑制Kv 1.5量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述病症是心脏心律不齐。
10.权利要求9的方法，其中所述心脏心律不齐选自心房扑动，心房心律不齐，和室上性心动过速。
11.权利要求10的方法，其中所述心脏心律不齐是心房纤维性颤动。
12.一种对哺乳动物预防疾病的方法，所述预防通过Kv 1.5抑制作用而完成或促进，包括施用有效抑制Kv 1.5量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述病症是心脏心律不齐。
14.权利要求13的方法，其中所述心脏心律不齐选自心房扑动，心房心律不齐，和室上性心动过速。
15.权利要求14的方法，其中所述心脏心律不齐是心房纤维性颤动。
16.权利要求12的方法，其中所述病症是血栓栓塞作用。
17.权利要求16的方法，其中所述血栓栓塞作用是中风。
18.权利要求12的方法，其中所述病症是充血性心脏衰竭。
19.含有药学可接受载体和权利要求1的化合物或者其药学可接受晶形或水合物的药物制剂。
20.将权利要求1的化合物和药学可接受载体混合制备的药物组合物。
21.一种治疗心脏心律不齐的方法，包括与选自下面的化合物类中的一种一起施用权利要求1的化合物具有Kv 1.5阻断活性的其他抗心律失常药，ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，心葡萄糖苷，L-型钙通道阻断剂，T-型钙通道阻断剂，选择性和非选择性β阻断剂，内皮素拮抗剂，凝血酶抑制剂，阿司匹林，非选择性NSAIDs，华法令，因子Xa抑制剂，低分子量肝素，没有分级分离的肝素，氯吡格雷，噻氯匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂，5HT受体拮抗剂，氧基哌吲哚受体拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。
22.一种对患有心房纤维性颤动的患者诱导正常静脉窦节律状态的方法，包括使用权利要求1的化合物治疗患者。
23.一种对患者治疗心动过速的方法，包括与权利要求1的化合物联合使用抗心动过速装置治疗患者。
全文摘要
本发明涉及治疗心脏心律不齐等等用作钾离子通道抑制剂的具有结构(I)的化合物。
文档编号C07D221/02GK1856476SQ200480027369
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月17日 优先权日2003年9月23日
发明者B·W·特罗特, C·克莱本, G·S·蓬蒂切洛, C·J·麦英泰尔, N·利弗汤, D·A·克莱尔蒙 申请人:默克公司