作为缩胆囊素2调节剂的2－(喹喔啉－5－基磺酰氨基)－苯甲酰胺化合物的制作方法

专利名称：作为缩胆囊素2调节剂的2－(喹喔啉－5－基磺酰氨基)－苯甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供作为缩胆囊素2(CCK2)受体调节剂的化合物。更具体地讲，本发明提供作为CCK2受体调节剂的喹喔啉类化合物，所述化合物可用于治疗由CCK2受体活性介导的疾病状态。
背景技术：
本发明涉及胃泌素和缩胆囊素(CCK)受体配体。本发明也涉及制备这样的配体的方法以及在这样的方法中可用作中间体的化合物。本发明还涉及包含这样的配体的药物组合物以及制备这样的药物组合物的方法。
胃泌素和缩胆囊素是结构上相关的神经肽，存在于胃肠组织、胃泌素瘤，缩胆囊素还存在于中枢神经系统(J.H.Walsh，Gastrointestinal Hormones，L.R.Johnson编著，Raven Press，New York，1994，第1页)。
发现了若干种形式的胃泌素，包括各种含有最小活性片段C端四肽(TrpMetAspPhe-NH2)的34个氨基酸形式、17个氨基酸形式和14个氨基酸形式，文献报道这些最小活性片段具有全部的药理学活性(H.J.Tracy和R.A.Gregory，Nature(London)，1964，204935-938)。对这种四肽的类似物(以及N-保护的衍生物Boc-TrpMetAspPhe-NH2)的合成进行了大量研究，试图阐明结构与活性的关系。
天然缩胆囊素是一种33个氨基酸的肽(CCK-33)，其C端的5个氨基酸与胃泌素的相同。还很容易发现的是CCK-33的C端八肽(CCK-8)。CCK受体、配体及其活性的综述可以参见P.de Tullio等(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9(1)129-146)。
胃泌素和缩胆囊素是胃肠功能的关键调节剂。另外，缩胆囊素是脑的神经递质。胃泌素是胃酸分泌的三种主要刺激物之一。加上胃酸的急性刺激，胃泌素对胃肠粘膜具有促(激素)作用，因而提示胃泌素是多种腺癌(包括胰腺腺癌、结肠直肠腺癌、食管腺癌、小细胞肺腺癌)的促激素。
缩胆囊素刺激肠运动、胆囊收缩以及胰酶分泌，并且已知其对胰腺具有促(激素)作用，因此尤其增加胰酶产生。缩胆囊素还抑制胃排空，并且在中枢神经系统具有多种作用，包括调节食欲及疼痛。
胃泌素作用于CCK2(也就是常说的胃泌素/CCK-B受体)，而缩胆囊素既作用于CCK2受体，又作用于CCK1受体(也就是常说的缩胆囊素/CCK-A受体)。与缩胆囊素和/或胃泌素受体结合的化合物是很重要的，因为它们具有作为天然肽或天然肽模拟物拮抗剂的潜在药学用途，所述天然肽或天然肽模拟物在缩胆囊素和/或胃泌素受体用作部分或完全激动剂。仍然没有在市场销售的选择性胃泌素受体拮抗剂。但是目前有几种正处于临床评价阶段。JB95008(gastrazole)正由The James Black Foundation和Johnson & Johnson PharmaceuticalResearch & Development LLC开发，可用于治疗晚期胰腺癌(胰腺腺癌)，目前处于II期临床试验阶段。ML Laboratories和Panos正在开发L-365，260(Colycade)，L-365，260处于针对疼痛的II期临床试验阶段。其它潜在的适应症包括进食障碍和癌症。YF-476(以前称为YM-220)由Yamanouchi和Ferring Research Institute联合开发，处于针对胃食管反流疾病(GERD)的I期临床试验阶段。Zeria Pharmaceutical正在对Z-360(可口服的1，5-苯并二氮杂衍生物(WO-09825911))进行I期临床试验，Z-360可用于治疗胃十二指肠溃疡和反流性食管炎。CR 2945(伊曲谷胺(itriglumide))是一种口服活性邻氨基苯甲酸衍生物，Rotta对其进行了针对焦虑症、癌症(尤其是结肠癌)和消化性溃疡的I期临床试验。
Gastrimmune(Aphton Corporation的抗胃泌素疫苗)通过化学中和激素起作用，目前正在进行针对癌症适应症(尤其是胰腺肿瘤和胃肿瘤)的后期临床试验。
除了上述的适应症以外，胃泌素(CCK2)拮抗剂被建议用于以下的胃泌素相关性疾病胃肠溃疡、巴雷特食管(Barrett′s esophagus)、胃窦G细胞增生、恶性贫血、佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)以及其它需要降低胃泌素活性或减少胃酸分泌的疾病。
已经证实缩胆囊素(CCK1)受体介导缩胆囊素刺激的胆囊收缩、胰酶分泌、饱腹感、胃排空抑制作用以及肠蠕动的调节作用，这表明缩胆囊素受体在对食物的整个生理性胃肠反应中具有主要作用。另外，有证据表明缩胆囊素受体介导缩胆囊素对某些恶性腺瘤的促有丝分裂作用。因此，选择性缩胆囊素受体拮抗剂(例如地伐西匹(Merck)、氯戊米特(Rotta)、2-NAP(JBF)、右氯谷胺(Rotta)和林替曲特(Sanofi))已在临床上检验其潜在应用，尤其针对过敏性肠综合征、慢性便秘、非溃疡性消化不良、急性和慢性胰腺炎、胆汁性疾病和胰腺癌。缩胆囊素受体的其它作用还包括调节食欲和代谢，说明在诸如肥胖症和神经性厌食症等疾病中具有潜在治疗用途。其它可能的用途有增强鸦片剂(例如吗啡)镇痛以及治疗癌症(尤其是胰腺癌)。此外，脑内缩胆囊素/胃泌素受体的配体已被认为具有抗焦虑活性，预计胃泌素受体拮抗剂将可用作缓解焦虑症及相关神经病(neuroses)和精神病(psychoses)的神经科药物。
发明概述本发明的特征为下式(I)的喹喔啉磺酰胺化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺
其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、苯并-稠合的C4-7环烷基(其中连接点是与环结合处相邻的碳原子)、C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-、苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-、苯基(所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf)、苯基-(CRs2)-(所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf)，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其任选具有0、1或2个Rp取代基；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
本发明的特征还为包含所述化合物的药物组合物以及应用所述组合物治疗或预防由CCK2受体活性介导的疾病状态的方法。
发明详述优选R1和R2独立选自H，a)C1-7烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、茚满-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、环庚基C1-4烷基，b)苯基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基(任选5、6、7、8或9氧代取代的)、5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基(任选5、6、7或8氧代取代的)、苄基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基甲基(任选5、6、7、8或9氧代取代的)、5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基甲基(任选5、6、7或8氧代取代的)、1-苯基乙-1-基、二苯甲基、萘基甲基、苯甲酰基甲基、1-苯甲酰基乙-1-基，c)吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、喹啉-2、3或4-基甲基、异喹啉-1、3或4-基甲基、喹唑啉-2或4-基甲基、喹喔啉-2或3-基甲基，d)呋喃基甲基、噻吩基甲基、1-(H或C1-4烷基)吡咯基甲基、唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、异唑基甲基、异噻唑基甲基、苯并呋喃-2或3-基甲基、苯并噻吩-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基、苯并唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基，e)喹啉-5、6、7或8-基甲基、异喹啉-5、6、7或8-基甲基、喹唑啉-5、6、7或8-基甲基、喹喔啉-5、6、7或8-基甲基，f)苯并呋喃-4、5、6或7-基甲基、苯并噻吩-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-4、5、6或7-基甲基、苯并唑-4、5、6或7-基甲基、苯并噻唑-4、5、6或7-基甲基，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，并且对于Rs是氢的那些基团，最多一个Rs可以不是氢。
最优选R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丁基、己基、苯基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基(任选5、6、7、8或9氧代取代的)、苄基、1-苯基乙-1-基、呋喃基甲基、苯甲酰基乙基、1-苯甲酰基乙-1-基、甲基-O-、环己基、环己基甲基、吡啶基乙基、萘基甲基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、二苯甲基，其中各个基团被0、1、2或3个Rq取代，并且任选对于Rs是氢的那些基团，最多一个Rs可以不是氢。
具体的R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丁基、苯基、苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2，4，6-三氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，4，6-三氟苄基、2-氯-4-氟苄基、2-氟-4-溴苄基、2-氟-4-氯苄基、2-甲基苄基、2-甲硫基苄基、2-三氟甲基苄基、1-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、1-(4-溴苯基)乙-1-基、1-(4-氟苯基)乙-1-基、1-(2，4-二溴苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(3，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、2-氟-1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、2-氟-1-(4-氟苯基)乙-1-基、1-(4-甲基苯基)乙-1-基、1-甲基-1-苯基乙-1-基、2，2，2-三氟-1-苯基乙-1-基、2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、1-苯基-2-二甲氨基乙-1-基、1-苯甲酰基乙-1-基、环己基、1-环己基乙-1-基、呋喃-2-基甲基、萘-1-基甲基、甲氧基、甲基-S-乙基、6-甲基-6-羟基庚-2-基、吡啶-2-基乙基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1-苯基-2-羟基乙-1-基、二苯甲基、4-羟基甲基哌啶-1-基、1-呋喃-2-基-2-苯基乙-1-基和9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基。
优选R1和R2之一是H或C1-4烷基，而另一个不是H或C1-4烷基。更优选R1和R2之一是H、甲基或乙基。
在另一个优选的实施方案中，至少R1和R2之一选自下列基团 前提条件是所述Rs不是氢，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，并且除了具体标出“Rs”或“H”的位置以外，各个基团被0、1、2或3个Rq取代。
优选Rf选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2CH2-。
优选Rs选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、卤代甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基(thiomethyl)、甲硫基甲基(methylthiomethyl)和苯基。
最优选Rs选自H、甲基、乙基、羟基甲基、氟甲基和二甲基氨基甲基。
优选Rq选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基、甲硫基甲基、甲氧基、乙氧基、巯基甲基(methylmercapto)和巯基乙基(ethylmercapto)。
最优选Rq选自甲基、羟基、氟、氯、溴、碘和三氟甲基。
优选R1和R2与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，ii)2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、3-(H或Rp)咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、3-(H或Rp)哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、噻唑烷-3-基、唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基，其中ii)的所有基团的各个环中含有0-1个不饱和键和0-2个构成羰基的碳原子，iii)3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、1，3-二氢-异吲哚-2-基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、四氢-苯并[b、c或d]氮杂-1-基、2，3-二氢-苯并[e或f][1，4]氧氮杂-4-基，其中iii)的所有基团的各个环中含有0-1个不饱和键和0-2个构成羰基的碳原子，iv)十氢-喹啉-1-基、八氢-异喹啉-2-基、八氢-[1或2]氮茚-1或2-基、八氢-吲哚-1-基、八氢-异吲哚-2-基、六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基、六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[1，5或1，6或1，7或1，8]二氮杂萘-1-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[2，5或2，6或2，7或2，8]二氮杂萘-2-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基、2-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基、5-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、7-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、八氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其中iv)的所有基团的各个环中含有0、1或2个构成羰基的碳原子，每个连接环都有0或1个不饱和键，每个次级环都有0、1或2个不饱和键，v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其中i)、ii)、iii)、iv)或v)的各个基团被0、1或2个Rp进一步取代。
最优选R1和R2与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、四氢-苯并[c]氮杂-1-基、四氢-卤代苯并[c]氮杂-1-基、2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、2，3-二氢-卤代苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、噻唑烷-3-基、唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基，其中各个基团被0、1或2个Rp进一步取代。
具体的R1和R2与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团1-甲基-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、2，4-二甲基-3-乙基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、四氢-苯并[c]氮杂-1-基、7-氟-四氢-苯并[c]氮杂-1-基、2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、8-氟-2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、6，8-二氟-2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、八氢-异喹啉-2-基、十氢-喹啉-1-基、噻唑烷-3-基、2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基和3，4-二氢-2H-喹啉-2-基。
优选Rp选自羟基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、对卤代苯基、间卤代苯基、邻卤代苯基、苯基和对羟基苯基。
最优选Rp选自羟基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、单氟代苯基和单氯代苯基。
优选Ra选自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯-1-基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、苄氧基、-SH、-S-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-环丙基、-S-苯基、-S-苄基、硝基、氰基、氨基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、乙酰基、-SCF3、I、F、Cl、Br、三氟甲基、-OCF3和羧基甲基。
优选有一个Ra。更优选有一个Ra位于环上相对酰胺取代基的对位。
优选其中两个相邻的Ra与连接碳原子结合在一起形成稠环，所述稠环是苯基。
最优选Ra选自硝基、氰基、F、Cl、Br、稠合苯基、I、CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、环戊氧基、2-丙烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、氨基、吡咯-1-基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、-SCH3、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-苄基、-SCF3、异丙基和甲基。
优选Rb不存在或者选自甲基、乙基、I、F、Cl和Br。
最优选Rb不存在。
药物可接受的盐包括药理学上有效的氨基加成盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、
<p>长谷川等在[Y.Hasegawa et al.，J.Phys.Chem.100(1996)10201(非专利文献2)]中，记载了如果Nb络合物中存在的水分子为配位体，则吸热峰值会在130～160℃左右的高的温度区域被检测出的内容。由于稀土类离子的性质没有很大的变化，因此，在Tb络合物中，如果水分子为配位体，认为在150℃的温度区域中能够被检测出。因此，在Tb九核络合物(III)中90℃附近的吸热峰值，不是由于作为配位体的水分子的脱离而引起的，而是认为由于附着在结晶上的结晶水的脱离而引起的。
实施例11在聚合物薄膜中的Eu络合物的荧光特性的热稳定性根据上述DCS测定，可知即使将Eu四核络合物在空气中加热至300℃以上也不分解，因此进一步观察受热历程对荧光特性的影响。
具体说，在聚苯基硅倍半氧烷(polyphenylsilsesquioxanePPSQ)中均匀混合Eu络合物(I)或者Eu络合物(II)，来制得荧光聚合物。PPSQ和Eu络合物的混合比为90wt％/10wt％。
将该荧光聚合物涂敷在玻璃基板上形成薄膜。在荧光寿命测定中，薄膜的厚度不影响测定，因此只要是能够测定的膜厚即可。对这些各个薄膜，在25℃下测定荧光寿命。在380nm下激发，在615nm下进行观测。另外，在炉中150℃、200℃以及250℃下加热处理5分钟，冷却至室温后，同样测定了荧光寿命，将所得到的结果示于表3中。
另外，PPSQ本身的分解温度为500℃以上，故对该试验不产生任何影响。
表3PPSQ薄膜加热后的Eu络合物的荧光寿命
从上述结果可知，根据本发明得到的Eu四核络合物，即使在聚合物中于250℃下进行热处理以后，其荧光寿命也没有发生变化。即，确认了作为络合
本发明的其它优选化合物选自似。10mg/kg CTLA4Ig组中六个生物标志物/PD参数中的五个有明显的改进(减少)(可溶性IL-2r，关节炎因子(RF)，ICAM-1，E-选择蛋白和IL-6)，以及TNF-α有数值的但没有统计学明显的减少(表20)。360天时2mg/kgCTLA4Ig组中IL-6有明显的改进，而RF和ICAM-1值的改进。这些结果显示所有生物标志物/药效学(PD)参数的改进以剂量响应关系出现。
比较180天和360天的基线后平均值，展示一个重要的趋势。10mg/kgCTLA4Ig组所有的生物标志物/药效学(PD)参数继续减少，除了可溶性IL-2r略增加。2mg/kg CTLA4Ig组生物标志物/药效学(PD)参数中的三个的平均值，或略减少(ICAM-1，血清IL-6)，或保持相对稳定(E-选择蛋白)，其他三个的平均值略增加(可溶性IL-2r，RF，TNFα)。安慰剂组所有生物标志物/药效学(PD)参数的平均值都略增加，除了TNF α保持相对不变。
表20360天时药效学测定
萃取物。将粗人参萃取物溶解在100mL的蒸馏水中，接着加入等量的二乙醚摇动萃取两次，以分离含水部分。随着加入100mL的丁醇水合物对含水部分进行摇动萃取两次，在减压下浓缩获得的丁醇部分，得到4.5g人参萃取粉末，其被部分地纯化，并包含皂草苷作为主要组分。
(d)将130mg在步骤(b)中制得的sumsoo萃取粉末和150mg在步骤(a)中制得的人参萃取粉末与由丙二醇月桂酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇一乙基醚、聚丙烯酸组成的基础组合物彻底混合，获得100g无色、无味的凝胶组合物。
实验实施例1通过兔角膜反射试验检验局部麻醉作用通过兔角膜反射试验确认在实施例1中制备的药物组合物的局部麻醉作用。
包扎三只成年雄兔，将每只兔的下眼睑从眼球展开，并在不麻醉下固定。将0.1mL在实施例1中制备的组合物涂到眼睛上，并将眼睑关闭约1分钟以防止损失组合物。在施用5分钟、10分钟、20分钟和30分钟后，用刷子刺激角膜10次，并记录得到的角膜反射次数。将眼睑的不完全关闭或慢角膜反射当作半反射。为了比较，使用0.1mL的基础组合物进行相同的角膜反射试验。
兔角膜反射试验结果示于表1中。
表1 兔角膜反射试验结果
从表1中兔角膜反射试验的局部麻醉作用评估结果明显看出，与仅涂以基础组合物的对照组相比，提供良好局部麻醉作用的依照本发明的药物组合物明显抑制角膜反射。
流程A 关于流程A，使市售氨基萘甲酸A1与三光气和Hünig碱反应，得到A2的苯并稠合的靛红酸酐。各种不同的靛红酸酐A2是市售可得的。将胺用靛红酸酐A2酰化，得到苯甲酰胺A5。苯甲酰胺A5也可以用市售的邻氨基苯甲酸A3通过肽偶合获得。还可以用市售硝基苯甲酸A4通过肽偶合反应，然后还原硝基获得苯甲酰胺A5。在第一种合成途径中，苯甲酰胺A5用喹喔啉磺酰氯D1磺酰化，得到喹喔啉磺酰胺化合物(I)。在第二种合成途径中，苯甲酰胺A5首先用磺酰氯磺酰化，得到苯并噻二唑化合物A6。在第一个步骤后还原苯并噻二唑以逐出硫，得到苯二胺A7，使其与乙二醛缩合，得到喹喔啉磺酰胺化合物(I)。当Ra或Rb为伯胺、仲胺或羟基时，可以将它们用常用保护基团保护。为伯胺或仲胺时，可以使用Boc或Cbz。为羟基时，可以使用TBS、TES或苄基。当然，可以在各反应步骤中使用前体取代基，随后转化为所需取代基。例如在制备Ra为硝基的A6时，硝基可以还原为胺，然后可以对胺进行例如烷基化、酰化、重氮化等操作。
流程B 关于流程B，将苯胺B1磺酰化为磺酰胺B2。在R″为酯或氰基时，将酯或氰基水解为羧酸B3。在第一种途径中，酸B3在标准条件下与胺进行肽偶合反应，得到苯并噻二唑化合物A6。在此偶合反应后还原苯并噻二唑，从而逐出硫得到苯二胺A7，使其与两碳合成子缩合，得到喹喔啉磺酰胺化合物(I)。在第二种途径中，将酸B3还原，从而逐出硫得到苯二胺B4，使其与两碳合成子缩合，得到喹喔啉磺酰胺C3。磺酰胺C3在标准条件下进行肽偶合反应后，得到喹喔啉磺酰胺化合物(I)。当Ra或Rb为伯胺、仲胺或羟基时，可以将它们用常用保护基团保护。为伯胺或仲胺时，可以使用Boc或Cbz。为羟基时，可以使用TBS、TES或苄基。当然，可以在各反应步骤中使用前体取代基，随后转化为所需取代基。例如在制备Ra为硝基的B4时，硝基可以还原为胺，然后可以对胺进行例如烷基化、酰化、重氮化等操作。R′可以选自合适的保护基团，包括烷基保护基、苄基保护基和甲硅烷基保护基。
流程C 关于流程C，将苯胺C1磺酰化为喹喔啉C2。在R″为酯或氰基时，将酯或氰基水解为酸C3。酸C3在标准条件下与胺进行肽偶合反应，得到喹喔啉磺酰胺化合物(I)。当Ra或Rb为伯胺、仲胺或羟基时，可以将它们用常用保护基团保护。为伯胺或仲胺时，可以使用Boc或Cbz。为羟基时，可以使用TBS、TES或苄基。当然，可以在各反应步骤中使用前体取代基，随后转化为所需取代基。例如在制备Ra为硝基的B4时，硝基可以还原为胺，然后可以对胺进行例如烷基化、酰化、重氮化等操作。R′可以选自合适的保护基团，包括烷基保护基、苄基保护基和甲硅烷基保护基。
流程D 关于流程D，使苯二胺与乙二醛缩合得到羟基喹喔啉。此反应后用硫代氨基甲酰氯酰化，得到硫代氨基甲酸-O-酯。通过加热将硫代氨基甲酸-O-酯异构化为硫代氨基甲酸-S-酯，在240℃加热约45分钟得到较好的产率。最后，将硫代氨基甲酸-S-酯皂化为相应的硫醇，随后立即氧化为磺酰氯。
本发明化合物是CCK2调节剂，正如本文公开内容所记载的，证实许多化合物是CCK2拮抗剂。由此，本发明化合物可用于治疗CCK2介导性疾病状态。本发明化合物特别可用于治疗或预防胰腺腺癌、疼痛、进食障碍、胃食管反流疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、消化性溃疡、胰腺肿瘤、胃肿瘤、巴雷特食管、胃窦G细胞增生、恶性贫血和佐林格-埃利森综合征。特别地，CCK2拮抗剂目前正开发用于治疗或预防胰腺腺癌、疼痛、胃食管反流疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、消化性溃疡、胰腺肿瘤和胃肿瘤。
预计本发明化合物可以通过经口或胃肠外途径给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药以及吸入给药。对于口服给药，本发明化合物将通常提供为片剂、胶囊剂、水性溶液剂或水性混悬剂的形式。口服片剂可以包括活性成分以及药物可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钙和乳糖。玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，则通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可以用某种材料(例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)包衣以延迟在胃肠道的吸收。口服胶囊剂包括硬质明胶胶囊剂(其中活性成分与固体稀释剂混合)以及软质明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油)。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用，本发明化合物通常提供为缓冲至适当pH及等渗的无菌水性溶液剂或混悬剂。合适的水性溶媒包括林格氏液和等渗氯化钠溶液。本发明的水性混悬剂可以包括悬浮剂(例如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄蓍胶)和润湿剂(例如卵磷脂)。水性混悬剂的合适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
本发明化合物的有效剂量可以通过常规方法确定。任何特定患者所需的具体剂量水平取决于许多因素，包括所治疗疾病的严重程度、给药途径以及患者体重。但是一般来讲，预计日剂量(无论是给予一剂还是多剂)为0.01-1000mg/天，更常见的是1-500mg/天，最常见的是10-200mg/天。若表示为每单位体重的剂量，预计典型剂量范围为0.0001mg/kg至15mg/kg，优选0.01mg/kg至7mg/kg，最优选0.15mg/kg至2.5mg/kg。
实施例为了说明本发明而包括以下的实施例。这些实施例不是对本发明的限制。它们仅仅是提出实现本发明的方法。本领域技术人员可以找到实现本发明的其它方法，这些方法对于他们是显而易见的。但是，这些方法被认为是属于本发明范围的。
制备型反相HPLC的方案Gilson仪器色谱柱YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm流速10ml/min检测λ＝220 &amp; 254nm梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)1)0.0min20％乙腈/80％水2)20.0min 99％乙腈/1％水HPLC(反相)的方案Hewlett Packard Series 1100色谱柱Agilent ZORBAXC8，5μm，4.6×150mm流速1ml/min检测λ＝220 &amp; 254nm梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)1)0.0min1％乙腈/99％水2)8.0min99％乙腈/1％水质谱用Agilent series 1100 MSD获得，采用电喷雾电离(ESI)，使用指定的正模式或负模式。
NMR谱用Bruker DPX400型(400MHz)或DPX500型(500MHz)分光计获得。以下1H NMR数据格式为表示为四甲基硅烷参考的ppm低磁场的化学位移(峰裂数，偶合常数J(Hz)，积分)。
实施例1 (R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.二乙基硫代氨基甲酸O-喹喔啉-5-基酯将5-羟基喹喔啉(2.13g，14.6mmol)、磨细的K2CO3(4.0g，29mmol)和DMF(50ml)的混合物在23℃搅拌1小时。然后一次性加入固体二乙基硫代氨基甲酰氯(2.43g，16.1mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后用H2O(150ml)稀释，用乙醚(2×100ml)萃取。合并的乙醚萃取液用H2O(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后干燥并浓缩至粘性橙色油状物(3.63g，95％)，该产物无需纯化就可用于后续步骤。MS(ESI)对于C13H15N3OS，计算值261.1；实测值m/z 262[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.85-8.65(m，2H)，7.96(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.18Hz，1H)，3.87(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)186.6，149.4，144.9，144.5，143.4，137.0，128.9，127.0，123.1，48.2，44.5，13.1，11.5.
B.二乙基硫代氨基甲酸S-喹喔啉-5-基酯将净二乙基硫代氨基甲酸O-喹喔啉-5-基酯(0.52g，2.0mmol)加热至240℃达1小时。所得褐色油状物用色谱法纯化(20-50％ EtOAc/己烷)，得到淡黄色油状物(0.49g，94％)。MS(ESI)对于C13H15N3OS，计算值261.1；实测值m/z 262[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，3.61(br s，2H)，3.43(brs，2H)，1.38(br s，3H)，1.16(br s，3H).
C.喹喔啉-5-磺酰氯将二乙基硫代氨基甲酸S-喹喔啉-5-基酯(3.20g，12.3mmol)、KOH(6.89g，123mmol)和甲醇(100ml)的溶液回流加热16小时。使该溶液冷却至23℃，然后加入AcOH(7ml)。混合物用H2O(100ml)稀释，用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的萃取液用H2O(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后干燥并浓缩至黄褐色固体(1.90g)。将该硫醇的一部分(0.22g，1.4mmol)与DCM(50ml)、甲酸(25ml)和H2O(25ml)混合，将所得双相混合物冷却至0℃。在快速搅拌下将氯气通入该混合物5分钟。将该混合物转移到分液漏斗中，收集有机相。水相用DCM(50ml)萃取，合并的有机相用1M NaOH(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥。浓缩溶液，得到标题化合物(0.28g，86％，浅黄色结晶固体)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)9.17(d，J＝1.8Hz，1H)，9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)146.9，146.8，143.7，140.4，139.0，138.4，132.4，128.8.
D.4-溴-2-硝基苯甲酸在配备回流冷凝器的1L圆底烧瓶中，将4-溴-2-硝基甲苯(5.0g，23mmol)、KMnO4(1g，70mmol)和H2O(250ml)的混合物回流加热过夜。褐色悬浮的MnO2通过硅藻土垫过滤而除去。滤饼用H2O洗涤。碱性滤液用浓HCl酸化至pH～1，用EtOAc(3×300ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到纯的苯甲酸(1.22g，22％)。MS(ESI)对于C7H4BrNO4，计算值244.9；实测值m/z 244[M-H]-。
1H NMR(4D0MHz，CD3OD)8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H).
E.2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯在0℃，向搅拌的4-溴-2-硝基苯甲酸(3.8g，15mmol)的DMF(30ml)溶液中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(10.0ml，75.0mmol)，再加入碘甲烷(4.7ml，75mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入H2O中，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃取液用H2O洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(3.52g，90％，淡黄色固体)。在室温下，向硝基苯甲酸酯(3.52g，13.5mmol)的1∶1 EtOAc/DCM(30ml)溶液中，加入SnCl2·2H2O(15g，67mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂，使残余物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。分离各层，水层用DCM进一步萃取(2x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到纯的氨基苯甲酸酯(2.89g，93％，白色固体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，5.78(br s，2H)，3.86(s，3H).
F.4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯将喹喔啉-5-磺酰氯(0.50g，2.2mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(0.50g，2.2mmol)、吡啶(0.87ml，11mmol)和DCM(15ml)的溶液在23℃保持16小时。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤，然后干燥并浓缩。残余物用快速色谱法纯化(5-40％EtOAc/己烷)，得到磺酰胺(0.78g，84％，白色固体)。MS(ESI)对于C16H12BrN3O4S，计算值421.0；实测值m/z 422[M+H]+。
1HNMR(500MHz，CDCl3)11.39(s，1H)，8.96(d，J＝1.7Hz，1H)，8.94(d，J＝1.7Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.33(dd J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，7.06(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，3.90(s，3H).
G.4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸将LiOH·H2O(0.36g，8.6mmol)的H2O(5ml)溶液加入到4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.73g，1.7mmol)和THF(10ml)的溶液中，将该双相混合物快速搅拌16小时。将混合物浓缩至体积为5ml，然后用1M HCl调节pH为5。通过过滤收集所得沉淀物，得到酸(0.68g，96％，白色固体)。MS(ESI)对于C15H10BrN3O4S，计算值407.0；实测值m/z 408[M+H]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)14.1(br s，1H)，9.11(d，J＝1.4Hz，1H)，8.99(d，J＝1.4Hz，1H)，8.63(d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(t，J＝8.3Hz，1H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，1,6Hz，1H).
H.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-(2，4-二氯-亚苄基)-亚磺酰胺将2，4-二氯苯甲醛(0.75g，4.3mmol)、(S)-叔丁烷亚磺酰胺(0.47g，3.9mmol)和粉状无水CuSO4(1.2g，7.8mmol)的DCM(8ml)悬浮液搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤饼用DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到粗产物N-亚磺酰基亚胺，为白色固体。用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到0.97g(90％)N-亚磺酰基亚胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.98(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，1.27(s，9H).
I.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]}-亚磺酰胺在-50℃，向搅拌的上述N-亚磺酰基亚胺(0.97g，3.5mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入甲基溴化镁溶液(3.0M的乙醚溶液，2.3ml，6.9mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，将混合物倒入H2O中，用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.02g，99％，76％非对映体过量(de)，无色固体)。主要非对映体1H NMR(400MHz，CDCl3)7.43-7.35(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，5.01(dq，J＝6.7，4.0Hz，1H)，3.39(d，J＝3.7Hz，1H)，1.53(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21(s，9H).
J.(R)-1-(2，4-二氯苯基)-乙胺盐酸盐在室温下，向搅拌的上述亚磺酰胺(76％ de，1.02g，3.47mmol)的7∶4甲醇/DCM(11ml)溶液中，加入2ml HCl(g)的甲醇饱和溶液。过几分钟后，肉眼可见沉淀出的胺盐酸盐。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩不均一混合物，直到剩下约2ml，然后通过加入乙醚(10ml)，使胺盐酸盐完全沉淀出来。通过吸滤法收集HCl盐，用乙醚洗涤并真空干燥，得到精细白色晶体(722mg，92％，76％对映体过量(ee))。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H).
K.(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺在室温下，向4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(0.021g，0.051mmol)在THF(0.08ml)和DMF(0.40ml)混合物的溶液中，加入吡啶(0.012ml，0.15mmol)，再加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲(HATU)(0.038g，0.12mmol)。将反应混合物在振荡器上搅拌1小时。加入(R)-1-(2，4-二氯苯基)-乙胺盐酸盐(0.038g，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)(0.017ml，0.10mmol)。将反应混合物搅拌1小时。加入TFA(0.050ml)以猝灭反应物。混合物用DMF(1ml)稀释，所得混合物用制备型反相色谱法纯化，得到产物酰胺。得到标题酰胺(24mg，83％，固体)。MS(ESI)对于C23H17BrCl2N4O3S，质量计算值577.96；m/z实测值577/579/581[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.34min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.32(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.35-7.15(m，3H)，7.09(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.36(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.49-5.30(m，1H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例2 (R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺方法1A.S-(S)-2-甲基丙烷-2-N-(2，4-二氟亚苄基)-亚磺酰胺将2，4-二氟苯甲醛(0.61g，4.3mmol)、(S)-叔丁烷亚磺酰胺(0.47g，3.9mmol)和粉状无水CuSO4(1.24g，7.8mmol)的悬浮液在DCM(8ml)中搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤饼用DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到粗产物N-亚磺酰基亚胺，为粘性黄色油状物。用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到0.81g(84％)N-亚磺酰基亚胺，为淡黄色粘性油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.83(s，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.94-6.87(m，1H)，1.27(s，9H).
B.S-(S)-2-甲基丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]}-亚磺酰胺在-50℃，向搅拌的S-(S)-2-甲基丙烷-2-N-(2，4-二氟亚苄基)-亚磺酰胺(0.77g，3.1mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，2.1ml，6.3mmol)溶液。将反应混合物在-50℃搅拌1小时，然后使其缓慢升温至室温过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，将混合物倒入H2O中，用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.80g，99％，90％ de，无色粘性油状物)。主要非对映体1H NMR(400MHz，CDCl3)7.37-7.28(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，4.82(dq，J＝6.8，4.5Hz，1H)，3.32(d，J＝4.1Hz，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(s，9H).
C.(R)-1-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐在室温下，向搅拌的S-(S)-2-甲基丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]}-亚磺酰胺(0.80g，3.1mmol，90％ de)的甲醇(7ml)溶液中，加入2ml HCl(g)的甲醇饱和溶液。过几分钟后，肉眼可见沉淀出的胺盐酸盐。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩不均一混合物，直到剩下约2ml，然后通过加入乙醚(10ml)使胺盐酸盐完全沉淀出来。通过吸滤法收集HCl盐，用乙醚洗涤并真空干燥，得到精细白色晶体(570mg，95％，99％ ee)。通过HPLC对所得胺的苯甲酰胺衍生物进行分析，确定对映体纯度。Chiralcel AS柱，90∶10己烷/异丙醇，0.7ml/min。R对映体，RT＝18.1min。S对映体，RT＝21.0min。D20＝-3.7°(c 4.37，H2O).1H NMR(400MHz，CD3OD)7.60-7.53(m，1H)，7.14-7.06(m，2H)，4.72(q，J＝7.0Hz，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H).
D.(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，使4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G；21mg，0.052mmol)与(R)-1-(2，4-二氟-苯基)乙胺盐酸盐(27mg，0.14mmol)进行偶合，得到所需要的酰胺(24mg，89％)。mp＝200-200.5℃；MS(ESI)对于C23H17BrF2N4O3S，质量计算值546.0；m/z实测值547/549[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.76min。对于C23H17BrF2N4O3S，分析计算值C50.47，H3.13，N10.24，S5.86；实测值C50.10，H3.18，N10.06，S5.88。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.33(s，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.92-6.80(m，2H)，6.33(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.31(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H).
或者，可以用下述方法制备标题化合物方法2A.(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-硝基苯甲酰胺将4-溴-2-硝基苯甲酸(实施例1，步骤G；8.0g，32mmol)的亚硫酰氯(25ml)悬浮液回流加热30分钟。反应物变成均相。使混合物冷却至室温并真空浓缩，得到酰氯，为黄色液体。该液体再用DCM重新浓缩(3x)，以确保完全除去亚硫酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)。在0℃，向酰氯(32.5mmol)的DCM(60ml)溶液中，加入(R)-1-(2，4-二氟苯基)-乙胺盐酸盐(6.61g，34.1mmol)和Hünig碱(14ml，81mmol)。使混合物升温至室温并搅拌1小时。反应混合物用1N HCl洗涤两次，各含水洗涤液用DCM反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到所需要的酰胺(12.3g，98％，淡黄色固体)。HPLC(反相)RT＝9.190min。
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.6，8.6，6.3Hz，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.20(br d，J＝6.7Hz，1H)，5.38(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.61(d，J＝7.0Hz，3H).
B.(R)-2-氨基-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-苯甲酰胺在室温下，向搅拌的(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-2-硝基-苯甲酰胺(12.3g，32.0mmol)的1∶1 DCM/EtOAc(400ml)溶液中，加入SnCl2·2H2O(29.0g，128mmol)。观测到适度的放热反应，此为氯化锡在缓慢地溶解。将混合物在室温下搅拌14小时。通过加入饱和NaHCO3(800ml)使反应混合物变成碱性溶液，导致锡盐沉淀出来。加入硅藻土(30g)，将浆液充分混合。所得混合物通过硅藻土垫过滤，用过量的EtOAc洗涤。分离双相滤液，水层用EtOAc萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需要的氨基苯甲酰胺(11.1g，98％，淡黄色固体)。TLC(硅胶，66％ EtOAc/己烷)Rf＝0.39。HPLC(反相)RT＝9.461min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.30(ddd，J＝8.6，8.6，6.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.78(m，3H)，6.75(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.35(br d，J＝7.0Hz，1H)，5.60(br s，2H)，5.34(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.57(d，J＝7.00Hz，3H).
C.(R)-2-(苯并[1.2.5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-苯甲酰胺在0℃，通过注射器向(R)-2-氨基-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺(11.1g，31.2mmol)和苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯(11g，44mmol)的DCM(100ml)溶液中，缓慢地加入吡啶(12.6ml，156mmol)。将所得橙色混合物在室温下搅拌16小时，然后用1N HCl(2×100ml)洗涤。各含水洗涤液用DCM反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物磺酰胺。粗产物黄褐色固体通过用乙醚(300ml)研磨而纯化。通过吸滤法收集产物，再用乙醚洗涤并真空干燥，得到纯的磺酰胺(15.3g，88％，黄褐色固体)。MS(ESI)对于C21H15BrF2N4O3S2，质量计算值552.0；m/z实测值553[M+H]+。HPLC(反相)RT＝10.17min。1H NMR(500MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)11.52(s，1H)，8.35(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.31(dt，J＝8.4，6.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.92-6.80(m，2H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.33(五重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H).
D.(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺在50℃，向(R)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]苯甲酰胺(15.3g，27.6mmol)的AcOH(200ml)溶液中，分批少量加入锌粉(18.0g，275mmol)。加入完成后，将反应物在50℃搅拌2小时。反应混合物通过含有过量甲醇的硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到还原苯二胺，为含有锌盐和AcOH的黄橙色不均一混合物。HPLC(反相)RT＝9.15min(单峰)。将含杂质的混合物与乙二醛亚硫酸氢盐加合物(22g，83mmol)、NaOAc(2.3g，28mmol)、H2O(80ml)、AcOH(12ml)和甲醇(240ml)进行混合并回流加热4小时。深橙色悬浮液通过硅藻土垫过滤，用过量的DCM(～1.5L)洗涤。真空浓缩滤液并使其在H2O和DCM之间分配。分离各层，水层用DCM萃取(4x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到暗橙色油状物。使油状物通过硅胶塞，用EtOAc/己烷混合物洗脱(梯度为30-70％)，然后用甲醇研磨，得到标题化合物(8.80g，58％，暗黄褐色固体)。
实施例3 (R)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(0.33g，1.8mmol)、喹喔啉-5-磺酰氯(0.40g，1.8mmol)、吡啶(0.71ml，8.8mmol)和DCM(10ml)的溶液在23℃保持16小时。加入EtOAc(75ml)，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤，然后干燥并浓缩至固体。该残余物用色谱法纯化(3-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.60mg，90％，白色固体)。MS(ESI)对于C16H12ClN3O4S，质量计算值377.0；m/z实测值378[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.44(s，1H)，8.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.90(s，3H).
B.4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸将LiOH·H2O(0.32g，7.7mmol)的H2O(5ml)溶液加入到4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.58g，1.5mmol)和THF(10ml)溶液中。将双相混合物在23℃快速搅拌16小时，用1M HCl调节pH为5。所得沉淀通过过滤收集，得到酸(0.51g，92％，白色固体)。MS(ESI)对于C15H10ClN3O4S，计算值363.0；m/z实测值364[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)14.20(br s，1H)，11.73(s，1H)，9.12(d，J＝1.6Hz，1H)，9.00(d，J＝1.5Hz，1H)，8.65(d，J＝7.3Hz，1H)，8.42(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H).
C.(R)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，通过4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸和(R)-1-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐(实施例2，方法1，步骤C)的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H17ClF2N4O3S，质量计算值502.1；m/z实测值501[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.75min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.34(s，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.93-6.87(m，2H)，6.34(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.35-5.25(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例4 喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺A.4-碘-2-硝基苯甲酸将4-碘-2-硝基甲苯(9.0g，34mmol)、KMnO4(22.0g，139mmol)和H2O(340ml)回流加热5小时。所得褐色悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤饼用H2O洗涤。碱性滤液用浓HCl酸化，使所需酸沉淀出来。通过吸滤法收集固体并干燥，得到1.86g酸。母液用DCM(3×200ml)萃取，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩，又得到0.16g苯甲酸(总共2.02g，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H).
B.2-氨基-4-碘苯甲酸甲酯在0℃，向搅拌的4-碘-2-硝基苯甲酸(2.3g，7.9mmol)的DMF(30ml)溶液中，加入DBU(2.4ml，16mmol)，再加入碘甲烷(1.5ml，24mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入H2O中，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃取液用H2O洗涤(2x)，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到4-碘-2-硝基苯甲酸甲酯(2.30g，95％，淡黄色固体)。在室温下，向硝基苯甲酸酯(2.3g，7.4mmol)的1∶1 EtOAc/DCM(10ml)溶液中，加入SnCl2·H2O(8.3g，37mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂，使残余物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。分离各层，水层用DCM进一步萃取(2x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到纯的氨基苯甲酸酯(1.87g，91％，黄色固体)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.52.(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.72(br s，2H)，3.86(s，3H).
C.4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯将2-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(1.2g，4.4mmol)、喹喔啉-5-磺酰氯(1.2g，5.3mmol)、吡啶(1.7ml，22mmol)和DCM(25ml)的溶液在23℃保持24小时。反应混合物用DCM(200ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥并浓缩至黄褐色固体。该残余物用色谱法纯化(0-100％EtOAc/CH2Cl2)，得到磺酰胺(1.6g，77％，浅黄色固体)。MS(ESI)对于C16H12IN3O4S，计算值469.0；m/z实测值470[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.10(s，1H)，9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，3.88(s，3H).
D.4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸将LiOH·H2O(0.16g，3.9mmol)的H2O(5ml)溶液加入到4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.37mg，0.78mmol)和THF(10ml)溶液中，将所得混合物快速搅拌16小时。浓缩混合物至体积为5ml，然后用1M HCl调节pH为5。所得沉淀通过过滤收集，得到酸(0.35g，99％，白色固体)。MS(ESI)对于C15H10IN3O4S，计算值455.0；m/z实测值456[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)14.0(br s，1H)，11.6(s，1H)，9.10(d，J＝1.5Hz，1H)，9.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.60(d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(t，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H).
E.喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，通过4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸和哌啶的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19IN4O3S，质量计算值522.0；m/z实测值521[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.53min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.98(br s，1H)，8.48(dd，J＝7.0，1.48Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，3.45-3.05(br m，2H)，2.90-2.80(br m，2H)，1.50-1.30(br m，6H).
实施例5 (R)-4，5-二氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.4，5-二氯邻苯二甲酸一甲酯向搅拌的4，5-二氯邻苯二甲酸酐(15.0g，69.1mmol)的甲醇(1L)悬浮液中，加入甲醇钠(5.40g，100mm)。将混合物回流加热12小时，此过程中变成均匀混合物。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩至体积为～100ml，然后倒入0.5N HCl(1L)中，使产物沉淀出来。所得白色粉末通过吸滤法收集，用H2O洗涤并真空干燥，得到17.1g(99.5％)一甲基酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，3.94(s，3H)。
B.2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯将4，5-二氯邻苯二甲酸一甲酯(17g，69mmol)的亚硫酰氯(100ml)悬浮液回流加热1小时。使所得均匀混合物冷却并真空浓缩，得到黄色油状物。该油状物在真空下与甲苯(5×5ml)共沸，以除去任何残留的亚硫酰氯，得到酰氯，为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，3.95(s，3H)。在0℃，将粗产物酰氯在无水丙酮(400ml)溶液中进行搅拌，同时滴加NaN3(18.0g，277mmol)的H2O(120ml)溶液，使温度保持在10℃以下。加入完成后，将橙色反应混合物在0℃搅拌1小时。在没有外部加热下真空浓缩混合物。使残余物在H2O和DCM之间分配。分离各层，水相用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物酰基叠氮化物，为黄褐色固体。1H NMR显示所得酰基叠氮化物甲基酯中含有3种次要不明组分。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，3.94(s，3H)。将该粗制黄褐色固体悬浮于乙酸(240ml)和H2O(120ml)混合物中并回流加热1小时。出现快速气体逸出。真空浓缩所得悬浮液，通过吸滤法收集固体并用水洗涤。通过将固体粗产物在甲苯中进行搅拌并通过过滤除去不溶性物质，部分纯化所需要的2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯。浓缩滤液至白色固体，该白色固体主要为2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯(9.10g，～54％，纯度91％)。所得氨基苯甲酸酯无需进一步纯化就可直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.92(s，1H)，6.78(s，1H)，5.77(br s，2H)，3.87(s，3H)。
C.4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯将2-氨基-4，5-二氯苯甲酸甲酯(60mg，0.27mmol)、喹喔啉-5-磺酰氯(实施例1，步骤C；0.10g，0.44mmol)和吡啶(0.6ml，7mmol)在甲苯(0.5ml)中化合并在60℃加热1小时。将混合物冷却，倒入1N HCl中，用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到17mg(15％)所需要的磺酰胺，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.29(br s，1H)，8.96(br s，2H)，8.60(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.90(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，3.91(s，3H).
D.4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸将4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(17mg，0.041mmol)、LiOH(2.0M的H2O溶液，0.25ml，0.50mmol)和THF(5ml)混合物在室温下搅拌5小时。将所得黄色双相混合物倒入1N HCl中，用DCM萃取(4x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到纯的酸(16mg，100％，黄褐色固体)。
E.(R)-4，5-二氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，使4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(8mg，0.02mmol)与(R)-1-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐(实施例2，方法1，步骤C；8mg，0.04mmol)进行偶合，得到所需要的苯甲酰胺(9mg，82％，无色固体)。MS(ESI)对于C23H16Cl2F2N4O3S，质量计算值536.0；m/z实测值535/537[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.45min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.15(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.87(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(ddd，J＝8.5，8.5，6.3Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.30(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.35-5.25(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例6 喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺方法1按照实施例1步骤K描述的方法，由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C19H17IN4O4S，质量计算值524.0；m/z实测值523[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.32min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)
9.06(d，J＝1.8Hz，1H)，9.02(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(br s，1H)，8.51(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70-3.40(br m，6H)，3.30-3.05(br m，2H).
或者，可以按照下述方法制备喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]磺酰胺方法2A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-碘苯甲酸甲酯在室温下，向2-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(实施例4，步骤B，1.6g，5.8mmol)的DCM(45ml)溶液中，加入4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(1.76g，7.51mmol)和吡啶(0.93ml，11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，倒入1N HCl(200ml)中，用DCM(2×100ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗残余物用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题磺酰胺(1.87g，68％，黄褐色固体)。MS(ESI)对于C14H10IN3O4S2，计算值474.9；m/z实测值474[M-H]-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.26(br s，1H)，8.40(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.12(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，3.91(s，3H).
B.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-碘苯甲酸在室温下，向搅拌的2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-碘苯甲酸甲酯(1.87g，3.93mmol)的THF(20ml)悬浮液中，加入LiOH(2M的H2O溶液，18ml)。将所得橙色混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入0.5M HCl(150ml)中，使所需要的苯甲酸沉淀出来。将混合物搅拌几分钟以完全沉淀后，通过吸滤法收集产物并风干，得到酸(1.24g，69％，黄褐色固体)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.03(br s，1H)，8.34(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，(COOH未观测到)。
C.苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-碘苯甲酸和吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C17H15IN4O4S2，质量计算值530.0；m/z实测值531[M+H]+，553[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝8.50min。1H NMR(400MHz，CDCl3)(旋转异构体增宽)8.91(s，1H)，8.31(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，3.75-3.05(br m，8H).
D.喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺将锌粉(1.1g，19mmol)加入到苯并[1，2，5]噻二唑-4-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]磺酰胺(1.0g，1.9mmol)和AcOH(20ml)的混合物中，将所得混合物在50℃加热1小时，同时剧烈搅拌。混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇彻底漂清，将澄清的溶液浓缩至黄色固体。将该物质溶于甲醇(20ml)中，加入到乙二醛亚硫酸氢钠加合物(1.5g，5.7mmol)、AcOH(0.85ml)、NaOAc(0.16g，2.0mmol)和H2O(6ml)的混合物中。使反应物回流3小时，然后用EtOAc(200ml)稀释，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc彻底漂清。滤液用H2O(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后干燥并浓缩至黄色固体。用快速色谱法纯化，得到标题化合物(0.69g，70％，浅黄色固体)。
实施例7 (R)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-(4-氟亚苄基)亚磺酰胺将4-氟苯甲醛(0.53g，4.3mmol)、(S)-叔丁烷亚磺酰胺(0.47g，3.9mmol)和粉状无水CuSO4(1.2g，7.8mmol)的悬浮液在DCM(8ml)中搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤饼用DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到N-亚磺酰基亚胺(0.81g，84％，粘性无色油状物)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.55(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，1.26(s，9H).
B.S-(S)-2-甲基丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(4-氟苯基)乙基]}亚磺酰胺在-50℃，向搅拌的S-(S)-2-甲基-丙烷-2-N-(4-氟-亚苄基)亚磺酰胺(0.81g，3.1mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，2.4ml，7.2mmol)溶液。将反应混合物在-50℃搅拌1小时，然后使其缓慢升温至室温过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，将混合物倒入H2O中，用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.86g，98％，94％ de，无色粘性油状物)。主要非对映体1H NMR(400MHz，CDCl3)7.33-7.27(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，4.56(dq，J＝6.6，3.2Hz，1H)，3.30(br d，J＝2.3Hz，1H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(s，9H).
C.(R)-1-(4-氟苯基)乙胺盐酸盐在室温下，向搅拌的S-(S)-2-甲基丙烷-2-N-{1-(R)-[1-(4-氟苯基)乙基]}亚磺酰胺(94％ de，0.86g，3.5mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入2mlHCl(g)的甲醇饱和溶液。过几分钟后，肉眼可见沉淀出的胺盐酸盐。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩不均一混合物，直到剩下约2ml，然后通过加入乙醚(10ml)使胺盐酸盐完全沉淀出来。HCl盐通过吸滤法收集，用乙醚洗涤并真空干燥，得到精细白色晶体(484mg，78％，～94％对映体过量(ee)，以原料的非对映体过量(de)计)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.67(br s，3H)，7.50-7.42(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，4.36(br s，1H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H).
D.(R)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺盐酸盐的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H18ClFN4O3S，质量计算值484.1；m/z实测值483[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.95min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.40(s，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，6.91(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.11(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.24-5.20(m，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例8 (R)-4-溴-N-[1-(4-氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺盐酸盐(实施例7，步骤C)的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H18BrFN4O3S，质量计算值528.0；m/z实测值527/529[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.03min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.34(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.91(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.13(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.25-5.15(m，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例9 (S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺盐酸盐按照实施例1步骤H-J所述的方法，从(R)-叔丁烷亚磺酰胺开始，制备标题胺。
B.(S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和(S)-1-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H17Cl3N4O3S，质量计算值534.0；m/z实测值533/535[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.60min。
1H NMR(5D0MHz，CDCl3)11.36(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，6.92(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.34(br d，J＝6.5Hz，1H)，5.45-5.35(m，1H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例10 喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(1，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂-2-羰基)苯基]-磺酰胺A.2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂-1-酮向冰冷却的3，4-二氢-2H-萘-1-酮(4.44g，30.4mol)的浓HCl(60ml)溶液中，分批加入NaN3(2.02g，30.4mol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰上，用1M NaOH调pH为～10，用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.23g，25％)。HPLC(反相)RT＝6.92min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.71(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，3.15-3.11(m，2H)，2.87(t，J＝7.1Hz，2H)，2.05-2.00(m，2H)，(NH未观测到)。
B.2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂将2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮(1.23g，7.63mmol)溶于THF(10ml)中并冷却至0℃。分批少量缓慢地加入氢化铝锂(0.89g，23mmol)。将所得混合物回流加热24小时，冷却至室温，通过依次滴加H2O(0.89ml)、15％ NaOH水溶液(0.89ml)和H2O(2.67ml)而猝灭。通过过滤除去盐，浓缩滤液，得到标题化合物(0.68g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.16-7.10(m，4H)，3.94(s，2H)，3.21(t，J＝5.3Hz，2H)，2.96-2.94(m，2H)，1.73-1.71(m，2H).
C.喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(1，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂-2-羰基)苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C25H21BrN4O3S，质量计算值536.0；m/z实测值537/539[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.80min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)9.07(br s，0.5H)，9.00(br s，0.5H)，8.93(br s，1H)，8.84-8.76(m，1H)，8.52-8.46(m，1H)，8.36-8.32(m，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.48-7.36(m，0.5H)，7.25-7.20(m，1H)，7.14-7.08(m，1.5H)，7.06-7.00(m，0.5H)，6.78-6.76(m，0.5H)，6.62-6.58(m，0.5H)，6.44-6.42(m，0.5H)，4.44-4.28(m，1H)，3.90-3.88(m，1H)，3.7-3.5(br m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.50-1.40(m，2H).
实施例11 (R)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C19H17BrN4O4S，质量计算值476.0；m/z实测值475/477[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.23min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.08(br s，1H)，9.06(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68-3.40(br m，6H)，3.35-3.05(br m，2H).
实施例12 (R)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺A.(R)-2-(2-羟基乙氨基)丙-1-醇在0℃，将缩合环氧乙烷(0.8g，20mmol)加入到(R)-2-氨基丙-1-醇(5g，70mmol)的H2O溶液中。将混合物搅拌过夜，同时缓慢升温至室温，然后真空浓缩，得到粘性无色油状物。粗产物通过高真空减压蒸馏(bulb-to-bulb distillation)进行纯化，得到所需要的二醇，为粘性液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.74-3.64(m，2H)，3.61(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，3.33(dd，J＝10.8，7.3Hz，1H)，2.88(ddd，J＝12.3，6.1，4.1Hz，1H)，2.80(ddq，J＝7.2，6.5，3.9Hz，1H)，2.70(ddd，J＝12.3，6.0，4.1Hz，1H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H).
B.(R)-3-甲基吗啉将得自步骤A的粗产物(R)-2-(2-羟基乙氨基)丙-1-醇转移到封闭管中，小心地加入10ml浓H2SO4。将管密封并在140℃加热14小时。将深褐色混合物倒入碎冰上，通过缓慢加入5N NaOH使混合物变成碱性溶液。混合物用乙醚萃取(5x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到吗啉(1.19g，65％，黄色液体)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)3.82-3.72(m，2H)，3.52-3.44(m，1H)，3.10(t，J＝10.0Hz，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.95-2.83(m，2H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H).
C.(R)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和(R)-3-甲基吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化(R)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺。MS(ESI)对于C20H19BrN4O4S，质量计算值490.0；m/z实测值489/491[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.63min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(br s，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50-4.00(br m，1H)，3.91-3.78(m，1H)，3.73-3.58(m，1H)，3.50(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.40-3.17(m，3H)，1.25(br m，3H).
实施例13 (R)-喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和(R)-3-甲基吗啉(实施例12，步骤B)的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19ClN4O4S，质量计算值446.1；m/z实测值445[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.54min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，9.04(br s，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.56(br s，1H)，7.01-6.98(m，2H)，4.4-4.2(br m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.51(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.40-3.20(m，3H)，1.31-1.23(br m，3H).
实施例14 (R)-喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C19H17ClN4O4S，质量计算值432.1；m/z实测值431[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.14min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.11(br s，1H)，9.06(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，3.65-3.40(br m，6H)，3.50-3.00(brm，2H).
实施例15 (R)-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和(R)-1-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐(实施例2，方法1，步骤C)的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H17F2IN4O3S，质量计算值594.0；m/z实测值593[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.16min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.22(s，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.99(d，J＝8.2，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.33(br d，J＝7.7Hz，1H)，5.35-5.27(m，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例16 4-溴-N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和2-氯-4-氟苄胺的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C22H15BrClFN4O3S，质量计算值548.0；m/z实测值549/550[M+H]+，571/573[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.86min。
1HNMR(500MHz，CDCl3)11.29(s，1H)，8.88(dd，J＝15.3，6.0Hz，2H)，8.57(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3，2.6，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.01(ddd，J＝8.2，8.2，2.5Hz，1H)，6.38-6.33(m，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，1H).
实施例17 4-溴-N-(2，4-二氟-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和2，4-二氟苄胺的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C22H15BrF2N4O3S，质量计算值532.0；m/z实测值533/535[M+H]+，555/557[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.64min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)11.31(s，1H)，8.92-8.86(m，2H)，8.62-8.53(m，1H)，8.35-8.29(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.94-6.82(m，2H)，6.31-6.24(m，1H)，4.53(br s，2H).
实施例18 喹喔啉-5-N-[2-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5-碘苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和氮杂环庚烷的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C21H21IN4O3S，质量计算值536.0；m/z实测值535[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.42min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.81(br s，1H)，8.49(d，J＝7.3，1H)，8.35(d，J＝8.4，Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.88(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.27(br m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.50-1.43(br m，4H).
实施例19 (R)-喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和(R)-3-甲基吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19IN4O4S，质量计算值538.0；m/z实测值537[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.71min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.94(br s，1H)，8.54(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.37(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.5-4.0(br m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，3.47(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.35-3.25(m，3H)，1.31-1.21(br m，3H).
实施例20 喹喔啉-5-N-[4，5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4，5-二氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酸(实施例5，步骤D)和吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C19H16Cl2N4O4S，质量计算值466.0；m/z实测值465/467[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.84min。1HNMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.06(d，J＝1.8Hz，1H)，9.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.14(s，1H)，4.35-4.10(br m，4H)，3.65-3.48(br m，4H).
实施例21 喹喔啉-5-N-[2-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5-溴苯基]-磺酰胺。
按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和氮杂环庚烷的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C21H21BrN4O3S，质量计算值488.0；m/z实测值487/489[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.34min。1HNMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.87(br s，1H)，8.50(d，J＝7.3Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，3.33-3.28(br m，2H)，2.93-2.91(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.50-1.42(br m，4H).
实施例22 喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺A.3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮向苯并二氢吡喃-4-酮(2.0g，0.014mol)的浓H2SO4(10ml)溶液(0℃)中，分批加入NaN3(1.1g，0.018mol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰上，用1M NaOH碱化至pH～10，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.40g，64％)。HPLC(反相)RT＝640min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.98(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(br s，1H)，4.40(t，J＝4.7Hz，2H)，3.51(q，J＝5.3Hz，2H).
B.2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂向3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(1.22g，7.48mmol)的THF(20ml)溶液(0℃)中，分批少量加入氢化铝锂(0.85g，22mmol)。将所得混合物回流加热24小时，冷却至室温，通过依次滴加H2O(0.85ml)、15％ NaOH水溶液(0.85ml)和H2O(2.55ml)而猝灭。通过过滤除去盐，浓缩滤液，得到标题化合物(0.80g，72％)。TLC(硅胶，EtOAc)Rf＝0.14。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.19-7.12(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，4.04(t，J＝4.5Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.23(t，J＝4.5Hz，2H)，(一个H未观测到)。
C.喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C24H19ClN4O4S，质量计算值494.1；m/z实测值495/497[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.36min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)
9.09-8.97(m，2H)，8.85(br s，0.5H)，8.68(br s，0.5H)，8.52-8.47(m，1H)，8.36-8.34(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.71(br s，1H)，7.4-7.2(m，2H)，7.04-7.00(m，1H)，6.98(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.82-6.78(m，0.5H)，6.65-6.60(m，0.5H)，4.55-4.47(m，1H)，4.09(br s，1H)，3.91(br s，1.5H)，3.71(br s，1.5H)，3.38(br s，1H).
实施例23 (S)-喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺A.(S)-3-甲基吗啉按照关于(R)对映体(实施例12，步骤A和B)的所述方法，只是从(S)-2-氨基丙-1-醇开始，制备(S)-3-甲基吗啉。
B.(S)-喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和(S)-3-甲基吗啉的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19IN4O4S，质量计算值538.0；m/z实测值537[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.52min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.95(br s，1H)，8.55(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.90(br s，1H)，7.37(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(br m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.48(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.35-3.20(m，2H)，1.30-1.20(br m，3H)，1.0-0.9(m，1H).
实施例24 喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(7-氟-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-苯基]-磺酰胺A.7-氟-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮在0℃，6-氟四氢萘酮(0.60g，3.6mmol)的浓HCl悬浮液用NaN3(260mg，4.0mmol)处理。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌14小时。将反应混合物倒入碎冰上，通过加入5M NaOH使所得混合物呈碱性溶液，用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到0.38g(59％)标题酰胺，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.72(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，7.02(ddd，J＝8.4，8.4，2.6Hz，1H)，6.91(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.25(br s，1H)，3.14(q，J＝6.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)，2.09-1.98(m，2H).
B.7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂在室温下，向氢化铝锂(280mg，7.4mmol)的THF(10ml)悬浮液中，通过注射器滴加7-氟-2，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂-1-酮(0.38g，2.1mmol)的THF(10ml)溶液。注射器再用5ml THF冲洗，冲洗液加入到反应混合物中。将反应混合物回流加热5小时，冷却至室温，并通过依次加入H2O(0.3ml)、15％ NaOH水溶液(0.3ml)而猝灭。5分钟后，加入H2O(0.9ml)，将混合物快速搅拌30分钟，导致铝盐沉淀出来。将混合物过滤，用THF洗涤。真空浓缩，得到所需要的氮杂(340mg，98％，黄色油状物)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.06(dd，J＝8.2，5.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.4，8.4，2.7Hz，1H)，3.9(s，2H)，3.20(t，J＝5.2Hz，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.33(br s，1H).
C.喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(7-氟-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C25H20BrFN4O3S，质量计算值554.0；m/z实测值553/555[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.73min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.06-9.01(m，1H)，8.98-8.94(m，1H)，8.85-8.78(m，1H)，8.54-8.47(m，1H)，8.35(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.10(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.92-6.80(m，1.5H)，6.78-6.68(m，1H)，6.64-6.60(m，0.25H)，6.39-6.33(m，0.25H)，4.42-4.31(m，2H)，3.93-3.90(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.15-3.07(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，1.87-1.78(m，0.5H)，1.58-1.49(m，0.5H).
实施例25 (R，S)-喹喔啉-5-N-[2-(3，5-二甲基吗啉-4-羰基)-5-碘苯基]-磺酰胺A.(S，S)-3，5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯和(S，R)-内消旋-3，5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯在1L帕尔(Parr)瓶中，将(S)-2-氨基丙-1-醇(8.5g，110mmol)、羟基丙酮(10.9g，147mmol)和PtO2(0.10g，0.44mmol)的混合物与甲醇(200ml)混合。在30psi氢气氛下，将反应容器在Parr振荡器上放置14小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用过量的甲醇漂清。真空浓缩滤液，得到氨基二醇的非对映体混合物，为粘性黄色液体[7∶5(S，S)∶(S，R)，以粗产物计，1H NMR]。将粗产物二醇混合物(5.0g，37.5mmol)在150ml可密封的厚壁反应容器中进行搅拌，同时缓慢加入40ml浓H2SO4(观测到显著放热反应)。将该容器密封，在140℃加热7小时。将深褐色混合物倒入100ml碎冰中，烧瓶用50ml H2O冲洗，冲洗液加到反应混合物中。将所得混合物在冰浴中冷却，通过缓慢加入10N NaOH使混合物变成碱性溶液。含水混合物用乙醚(3×300ml)萃取。盐开始从水层中析出。水层通过烧结玻璃漏斗过滤，沉淀盐用H2O(100ml)洗涤。含水滤液用乙醚(6×200ml)进一步萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到顺式二甲基吗啉和反式二甲基吗啉混合物(1.8g，41％，橙色液体)。在室温下，向含杂质的二甲基吗啉异构体混合物(1.8g，16mmol)、NaOH(1.2g，30mmol)和H2O(7ml)中，一次性加入二碳酸二叔丁酯(3.2g，15mmol)。将混合物搅拌过夜，然后倒入H2O(30ml)中，用乙醚(3×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到Boc保护的吗啉混合物，为橙色液体。该非对映体用快速色谱法进行分离(EtOAc/石油醚)，得到(S，S)-3，5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.0g，59％)。TLC(10％ EtOAc/石油醚)Rf＝0.41。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.85-3.78(m，4H)，3.49-3.43(m，2H)，1.47(s，9H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)。另外还得到(S，R)-内消旋-3，5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.90g，27％)。TLC(10％ EtOAc/石油醚)Rf＝0.33。
1HNMR(500MHz，CDCl3)3.93(dq，J＝7.0，3.9Hz，2H)，3.70(d，J＝11.5Hz，2H)，3.55(dd，J＝11.5，3.9Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H).
B.(S，S)-3，5-二甲基吗啉在0℃，将氯化氢气体通入搅拌的(S，S)-3，5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.0g，9.2mmol)的甲醇(20ml)溶液10分钟。将反应物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌5小时。真空除去甲醇，使残余物在乙醚和2N NaOH之间分配。分离各层，水层用乙醚萃取(4x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题吗啉(0.64g，61％，黄色油状物)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)3.70(dd，J＝11.0，3.1.Hz，2H)，3.31(dd，J＝11.0，5.7Hz，2H)，3.20-3.12(m，2H)，1.47(br s，1H)，1.12(d，J＝6.7Hz，6H).
C.(S，R)-内消旋-3，5-二甲基吗啉在0℃，将氯化氢气体通入搅拌的(S，R)-内消旋-3，5-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.90g，4.2mmol)的甲醇(20ml)溶液10分钟。将反应物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌5小时。真空除去甲醇，使残余物在乙醚和2N NaOH之间分配。分离各层，水层用乙醚萃取(4x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题吗啉，为黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)3.78-3.68(m，2H)，3.02-2.92(m，4H)，1.50(br s，1H)，0.97(d，J＝7.5Hz，6H).
D.(R，S)-喹喔啉-5-N-[2-(3，5-二甲基吗啉-4-羰基)-5-碘苯基]-磺酰胺将4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D；0.050g，0.14mmol)的悬浮液在亚硫酰氯(5ml)中回流加热30分钟。反应物变成均一。真空除去亚硫酰氯，残余物再次用甲苯进行重新浓缩(3x)，以除去残留的亚硫酰氯。得到酰氯，为灰白色固体。将所得酰氯在甲苯(5ml)中与(S，R)-内消旋-3，5-二甲基吗啉(50mg，0.43mmol)一起于90℃搅拌1小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到32mg(50％)所需要的酰胺，为固体。MS(ESI)对于C21H21IN4O4S，质量计算值552.0；m/z实测值551[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.77min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.04(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(br s，1H)，8.56(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.81(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.15-4.02(br m，2H)，3.74(d，J＝11.6Hz，2H)，3.56(dd，J＝11.5，3.6Hz，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例26 喹喔啉-5-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-5-碘-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和4-羟基哌啶的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19IN4O4S，质量计算值538.0；m/z实测值539[M+H]+。HPLC(反相)RT＝7.77min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，9.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.90(br s，1H)，8.50(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.94-3.90(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.2-2.8(m，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.7-1.3(m，3H).
实施例27 内消旋-喹喔啉-5-N-[2-(3，5-二甲基吗啉-4-羰基)-5-溴苯基]-磺酰胺按照实施例25步骤D所述的方法，由(S，R)-内消旋-3，5-二甲基吗啉和4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酸(实施例1，步骤G)，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C21H21BrN4O4S，质量计算值504.0；m/z实测值503/505[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.67min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.04(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.64(br s，1H)，8.56(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.18-4.02(br m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.58(dd，J＝11.7，3.6Hz，2H)，1.35(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例28 (S)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和(S)-3-甲基吗啉(实施例23，步骤A)的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19BrN4O4S，质量计算值490.0；m/z实测值489/491[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.36min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(br s，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(br m，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.38-3.22(m，2H)，1.35-1.15(br m，3H)，1.0-0.9(m，1H).
实施例29 (S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.S-(R)-2-甲基丙烷-2-N-(2，4-二氟亚苄基)亚磺酰胺将2，4-二氟苯甲醛(0.61g，4.3mmol)、(S)-叔丁烷亚磺酰胺(0.47g，3.9mmol)和粉状无水CuSO4(1.2g，7.8mmol)的悬浮液在DCM(8ml)中搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤饼用DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到粗产物N-亚磺酰基亚胺，为粘性黄色油状物。用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到0.81g(84％)N-亚磺酰基亚胺，为淡黄色粘性油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.83(s，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.94-6.87(m，1H)，1.27(s，9H).
B.S-(R)-2-甲基丙烷-2-N-[1-(S)-(2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙基]-亚磺酰胺在-55℃，向S-(R)-2-甲基丙烷-2-N-(2，4-二氟亚苄基)亚磺酰胺(0.32g，1.3mmol)和四丁基二氟三苯基硅酸铵(TBAT，770mg，1.4mmol)的THF(20ml)溶液中，加入三氟甲基三甲基硅烷(222mg，1.56mmol)的THF(5ml)溶液。将反应物在-55℃搅拌1小时，然后使其缓慢升温至室温过夜。反应物用20ml饱和NH4Cl水溶液猝灭，用3×20mlEtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗残余物用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到所回收的原料N-亚磺酰基亚胺(166mg，52％)和所需要的三氟甲基化加合物(126mg，31％，90％ de，无色液体)。主要非对映体1H NMR(500MHz，CDCl3)7.41-7.35(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，5.12-5.05(m，1H)，3.86(br d，J＝7.9Hz，1H)，1.26(s，9H).
C.(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐在室温下，向搅拌的上述亚磺酰胺(90％ de，0.13g，0.40mmol)的甲醇(10ml)溶液中，加入2ml HCl(g)的饱和甲醇溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物直到胺盐酸盐开始沉淀，然后加入乙醚(20ml)以使盐完全沉淀出来。所得盐酸盐通过吸滤法收集，用乙醚洗涤并真空干燥，得到精细白色晶体(62mg，63％，90％对映体过量(ee)，以原料的非对映体过量(de)计)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)7.70-7.63(m，1H)，7.28-7.19(m，2H)，5.59(q，J＝7.3Hz，1H).
D.(S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H14ClF5N4O3S，质量计算值556.0；m/z实测值555/557[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.98min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.07(s，1H)，8.84-8.83(m，2H)，8.56(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03-6.93(m，3H)，6.81-6.79(m，1H)，6.08-6.00(m，1H).
实施例30 (S)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和G)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(实施例29，步骤C)的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H14BrF5N4O3S，质量计算值600.0；m/z实测值599/601[M-H]-。HPLC(反相)RT＝10.06min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.02(s，1H)，8.84-8.83(m，2H)，8.56(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.03-6.93(m，2H)，6.82-6.80(m，1H)，6.06-5.99(m，1H).
实施例31 喹喔啉-5-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-5-溴-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和4-羟基哌啶的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19BrN4O4S，质量计算值490.0；m/z实测值491/493[M+H]+，513/515[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝7.68min。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，9.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.95(br s，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.38-8.36(m，1H)，7.92-7.88(m，1H)，7.75(d，J＝1.6Hz，0.7H)，7.68(d，J＝1.6Hz，0.3H)，7.20-7.17(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.2-2.8(m，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.7-1.3(m，3H).
实施例32 喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，通过4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和哌啶的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C20H19BrN4O3S，质量计算值474.0；m/z实测值475/477[M+H]+，497/499[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.19min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体增宽)9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，9.05(br s，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.40-3.20(br m，2H)，2.92-2.80(brm，2H)，1.55-1.25(br m，6H).
实施例33 (R)-4-溴-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，通过4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和(R)-N-甲基(1-苯基乙基)胺的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C24H21BrN4O3S，质量计算值524.0；m/z实测值523/525[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.75min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)9.07-8.94(m，3H)，8.59(br d，J＝7.3Hz，1H)，8.37(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(m 1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.33-7.30(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.15-6.05(m，0.5H)，5.05-4.90(m，0.5H)，3.0-2.5(m，3H)，1.6-1.5(m，3H)，(一个H未观测到)。
实施例34 (R)-4-碘-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，通过4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和(R)-N-甲基(1-苯基乙基)胺的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C24H21IN4O3S，质量计算值572.0；m/z实测值571[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.81min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)9.08-8.98(m，2H)，9.00-8.92(m，1H)，8.62-8.58(m，1H)，8.40-8.32(m，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.42-7.35(m，3H)，7.35-7.27(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，6.15-6.05(m，0.5H)，5.02-4.92(m，0.5H)，3.0-2.5(m，3H)，1.6-1.5(m，3H)，(一个H未观测到)。
实施例35 N-(4-氟苄基)-4-碘-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺按照实施例1步骤K描述的通用方法，通过4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例4，步骤D)和N-甲基-4-氟苄胺的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C23H18FIN4O3S，质量计算值576.0；m/z实测值575[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.65min。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的2∶1混合物)9.0-8.9(m，3H)，8.58-8.51(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.96(s，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.3-7.2(m，3H)，7.06-7.02(m，3H)，4.40-4.35(m，1.3H)，4.22-4.14(m，0.7H)，2.85-2.79(m，1H)，2.52-2.46(m，2H).
实施例36 (R)-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基苯甲酰胺A.2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯在氮气氛下，向搅拌的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(4.3g，0.018mol)的DMF(10ml)溶液中，加入DBU(5.4ml，0.036mol)。将反应混合物搅拌15分钟，此后在0℃加入碘甲烷(2.2ml，0.036mol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物用EtOAc(60ml)稀释，用H2O洗涤(3x)。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(4.30g，96％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.55。
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.22(s，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，3H).
B.2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4.3g，0.017mol)溶液溶于DCM(20ml)和EtOAc(20ml)的混合物中，再加入SnCl2·2H2O(19g，0.086mol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后边摇动边加入饱和NaHCO3水溶液进行中和。所得盐通过硅藻土垫过滤除去。滤液用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.38g，91％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.60。HPLC(反相)RT＝9.31min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.84(d，J＝9.3Hz，1H)，5.91(br s，2H)，3.90(s，3H).
C.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-三氟甲基苯甲酸甲酯将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(1.77g，7.52mmol)加入到2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.50g，6.84mmol)和吡啶(1.10ml，13.7mmol)的DCM(10ml)溶液中。室温下静置过夜后，反应混合物用1N HCl猝灭，用H2O稀释。水层用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.78g，62％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.47。MS(ESI)对于C15H10F3N3O4S2，质量计算值417.01；m/z实测值415.9/416.9/417.9[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.95min。
1H NMR(500MHz，CDCl3).11.33(s，1H)，8.41(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.9，1.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，3.96(s，3H).
D.2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯将锌粉(2.00g，30.7mmol)加入到2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.28g，3.07mmol)和AcOH(20ml)的混合物中，将所得混合物在50℃加热2小时，同时剧烈搅拌。混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇漂清，浓缩至黄色固体。将该物质溶于甲醇(15ml)中，然后加入到乙二醛亚硫酸氢钠加合物(2.46g，9.24mmol)、AcOH(0.9ml)、NaOAc(0.25g，3.98mmol)和H2O(4.5ml)的混合物中。反应混合物回流加热3小时，然后使其冷却到室温，用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用DCM漂清。滤液用H2O洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.70g，56％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.24。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.38(s，1H)，8.95(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，8.62(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，3.94(s，3H).
E.2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸向搅拌的2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.86g，2.1mmol)的THF(10ml)和H2O(5ml)溶液中，加入LiOH·H2O(0.44g，10.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用浓HCl酸化至pH～2，用H2O稀释。水层用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.81g，98％)。MS(ESI)对于C16H10F3N3O4S，质量计算值397.03；m/z实测值396/397/398[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.76min。
1H NMR(4D0MHz，CDCl3)11.35(s，1H)，8.96(dd，J＝4.7，1.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H).
F.(R)-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基苯甲酰胺在室温下，向2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酸(0.028g，0.071mmol)的DMF(0.40ml)溶液中，加入吡啶(0.017ml，0.21mmol)，再加入HATU(0.053g，0.14mmol)。反应混合物在振荡器上搅拌1小时。加入(R)-1-(2，4-二氟苯基)乙胺盐酸盐(实施例2，方法1，步骤C；0.027g，0.14mmol)，再加入Hünig碱(0.024ml，0.14mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入TFA(0.10ml)以猝灭反应物。混合物用DMF(1ml)稀释，全部反应混合物用制备型反相色谱法纯化，得到产物酰胺。得到标题酰胺(8mg，21％，固体)。MS(ESI)对于C24H17F5N4O3S，质量计算值536.09；m/z实测值537/538/539[M+H]+。HPLC(反相)RT＝9.81min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.18(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.86(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.42(d，7.42，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，6.91-6.82(m，2H)，6.43(d，J＝7.5Hz，1H)，5.36-5.29(m，1H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例37 (R)-N-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基]-4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-氟苯甲酸甲酯将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(1.40g，5.94mmol)加入到2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(0.67g，4.0mmol)和吡啶(0.64ml，7.9mmol)的DCM(5ml)溶液中。室温下静置过夜后，反应混合物用1N HCl猝灭，用H2O稀释。水层用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.26g，87％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.47。MS(ESI)对于C14H10FN3O4S2，质量计算值367.01；m/z实测值366/367/368[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.52min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.50(s，1H)，8.40(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.9，6.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，6.67-6.63(m，1H)，3.92(s，3H).
B.4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯将锌粉(2.24g，34.3mmol)加入到2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.26g，3.43mmol)和AcOH(20ml)的混合物中。将所得混合物加热至50℃达2小时，同时剧烈搅拌。混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇漂清，浓缩至黄色固体。将该物质溶于甲醇(15ml)中，加入到乙二醛亚硫酸氢钠加合物(2.72g，10.2mmol)、AcOH(0.9ml)、NaOAc(0.28g，3.42mmol)和H2O(4.5ml)的混合物中。将反应物回流3小时。所得混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用DCM漂清。滤液用H2O洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.18g，15％)。TLC(硅胶，50％EtOAc/己烷)Rf＝0.20。MS(ESI)对于C16H12FN3O4S，质量计算值361.05；m/z实测值360/361/362[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.12min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.53(s，1H)，8.96(dd，J＝16.6，1.6Hz，2H)，8.61(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.57(dd，J＝11.4，2.5Hz，1H)，6.63-6.59(m，1H)，3.90(s，3H).
C.4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸向搅拌的4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.18g，0.50mmol)的THF(4ml)和H2O(2ml)溶液中，加入LiOH·H2O(0.10g，2.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用浓HCl酸化至pH～2，用H2O稀释。水层用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.15g，88％)。MS(ESI)对于C15H10FN3O4S，质量计算值347.04；m/z实测值346/347/348[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.23min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.95(dd，J＝4.9，1.8Hz，2H)，8.61(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.9，6.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝11.4，2.5Hz)，6.70-6.64(m，1H).
D.(R)-N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺在室温下，向4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(0.024g，0.070mmol)的DMF(0.40ml)溶液中，加入吡啶(0.017ml，0.21mmol)，再加入HATU(0.053g，0.14mmol)。反应混合物在振荡器上搅拌1小时。加入(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺盐酸盐(实施例1，步骤J；0.032g，0.14mmol)，再加入Hünig碱(0.024ml，0.14mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入TFA(0.10ml)以猝灭反应物。混合物用DMF(1ml)稀释，所得混合物用制备型反相色谱法纯化，得到产物酰胺。得到标题酰胺(26mg，72％，固体)。MS(ESI)对于C23H17Cl2FN4O3S，质量计算值518.0；m/z实测值519/521[M+H]+；541/543[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.95min。
1HNMR(400MHz，CDCl3)11.58(s，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)，7.44(t，J＝1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝22.7，2.7Hz，1H)，7.23(d，J＝1.2Hz，2H)，6.64(dd，J＝2.6，1.2Hz，1H)，6.47-6.44(m，1H)，5.44-5.39(m，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例38 (R)-4-氰基-N-[1-(2，4-二氟-苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺A.4-甲基-3-硝基苄腈在1小时内将硝酸(20ml)滴加到4-甲基苯甲腈(11g，0.098mol)的H2SO4(20ml)混合物(0℃)中。将反应混合物在0℃再搅拌1小时，然后倒入碎冰上。所得沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(15.2g，95％，白色固体)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，2.69(s，3H).
B.4-氰基-2-硝基苯甲酸在2小时内向4-甲基-3-硝基苄腈(5.0g，0.031mol)的H2SO4(83ml)溶液(0℃)中，滴加Na2Cr2O7(14g，0.047mol)和H2SO4(15ml)的混合物。使反应混合物升温至室温，同时搅拌48小时。将所得绿色混合物倒入碎冰上，通过过滤收集沉淀。将过滤后的固体溶于5％ Na2CO3水溶液(60ml)中，通过过滤除去残留的固体。滤液用稀HCl处理，所得沉淀通过过滤收集并风干，得到标题化合物(2.7g，46％，白色固体)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)8.39(d，J＝1.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0，1H).
C.4-氰基-2-硝基-苯甲酸甲酯向搅拌的4-氰基-2-硝基苯甲酸(2.7g，0.014mol)的DMF(10ml)溶液中，加入DBU(3.9ml，0.028mol)。将反应混合物搅拌15分钟，之后在0℃加入碘甲烷(1.8ml，0.028mol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤(3x)。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(2.63g，91％)。HPLC(反相)RT＝8.26min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.24(d，J＝1.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(s，3H).
D.2-氨基-4-氰基-苯甲酸甲酯将4-氰基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.41g，0.012mol)的溶液溶于DCM(15ml)和EtOAc(15ml)的混合物中，再加入SnCl2·2H2O(11g，0.047mol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后边摇动边加入饱和NaHCO3水溶液进行中和。所得盐通过硅藻土垫过滤除去。滤液用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.95g，95％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.55。MS(ESI)对于C9H8N2O2，质量计算值176.06；m/z实测值175.1[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.19min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝1.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，5.93(s，2H)，3.90(s，3H).
E.2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-氰基苯甲酸甲酯将4-氯磺酰基-2，1，3-苯并噻二唑(1.99g，8.51mmol)加入到2-氨基-4-氰基苯甲酸甲酯(1.00g，5.68mmol)和吡啶(0.92ml，11mmol)的DCM(10ml)溶液中。室温下静置过夜后，反应混合物用1N HCl酸化，用H2O稀释。水层用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.25g，59％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.40。MS(ESI)对于C15H10N4O4S2，质量计算值374.0；m/z实测值373[M-H]-。HPLC(反相)RT＝9.11min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)11.35(s，1H)，8.43(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，3.97(s，3H).
F.4-氰基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯将锌粉(2.18g，33.4mmol)加入到2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氨基)-4-氰基-苯甲酸甲酯(1.25g，3.34mmol)和AcOH(20ml)的混合物中，所得混合物在50℃加热2小时，同时剧烈搅拌。混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇漂清，浓缩至黄色固体。将该物质溶于甲醇(15ml)中，加入到乙二醛亚硫酸氢钠加合物(2.70g，10.0mmol)、AcOH(0.9ml)、NaOAc(0.27g，3.3mmol)和H2O(4.5ml)的混合物中。将反应物回流3小时。所得混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用DCM漂清。滤液用H2O洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.28g，23％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.13。MS(ESI)对于C17H12N4O4S，质量计算值368.1；m/z实测值367[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.72min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.42(s，1H)，8.96(dd，J＝4.4，1.8Hz，2H)，8.63(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.16(d，J＝1.4Hz，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.20(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，3.94(s，3H).
G.4-氰基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸向搅拌的4-氰基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.28g，0.76mmol)的THF(5ml)和H2O(2.5ml)溶液中，加入LiOH·H2O(0.16g，3.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得溶液用浓HCl酸化至pH～2，用H2O稀释。水层用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.21g，81％)。MS(ESI)对于C16H10N4O4S，质量计算值354.0；m/z实测值353[M-H]-。HPLC(反相)RT＝7.91min。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.94(dd，J＝10.7，1.8Hz，2H)，8.64(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，8.03(d，J＝1.4Hz，1H)，7.97(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H).
H.(R)-4-氰基-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺在室温下，向4-氰基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酸(0.025g，0.071mmol)的DMF(0.40ml)溶液中，加入吡啶(0.017ml，0.21mmol)和HATU(0.053g，0.14mmol)。反应混合物在振荡器上搅拌1小时。加入(R)-1-(2，4-二氟苯基)-乙胺盐酸盐(实施例2，方法1，步骤C；0.027g，0.14mmol)，再加入Hünig碱(0.024ml，0.14mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入TFA(0.10ml)猝灭反应物。混合物用DMF(1ml)稀释，全部反应混合物用制备型反相色谱法纯化，得到产物。得到标题酰胺(10mg，29％，固体)。MS(ESI)对于C24H17F2N5O3S，质量计算值493.10；m/z实测值494/495/496[M+H]+；516/517[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.19min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.18(s，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.46(d，J＝7.8Hz，1H)，5.35-5.29(m，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例39 喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(8-氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)苯基]-磺酰胺A.3-(3-氟苯氧基)丙腈将3-氟苯酚(12.1ml，0.13mol)、Triton B(2.1ml)和丙烯腈(44ml，0.67mol)的溶液回流加热20小时。使混合物冷却至室温，用乙醚稀释，依次用1N NaOH、1N HCl和H2O洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(13.0g，59％)。TLC(硅胶，40％ EtOAc/己烷)Rf＝0.54。HPLC(反相)RT＝8.18min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.28-7.23(m，1H)，6.74-6.69(m，2H)，6.64-6.61(m，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，2.84(t，J＝6.3Hz，2H).
B.3-(3-氟苯氧基)丙酸将3-(3-氟苯氧基)-丙腈(13g，0.079mol)和浓HCl(60ml)的混合物回流加热16小时。反应混合物冷却至室温，收集所得固体，用H2O洗涤，然后用1N NaOH(300ml)稀释。通过过滤除去不溶性物质。滤液用浓HCl酸化。收集固体，用H2O洗涤，干燥，得到标题化合物(12.3g，85％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.24。HPLC(反相)RT＝7.82min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.23-7.20(m，1H)，6.70-6.61(m，3H)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝6.2Hz，2H).
C.7-氟苯并二氢吡喃-4-酮向3-(3-氟苯氧基)丙酸(2.2g，0.011mol)的甲苯(25ml)溶液中，加入亚硫酰氯(4.0ml，0.054mol)。将溶液回流加热1.5小时并真空浓缩。将残余物溶于CHCl3(25ml)中，冷却至-65℃，滴加三氟甲烷磺酸(1.5ml，0.017mol)进行处理。使混合物在2小时内升温至室温，同时进行搅拌。加入H2O后，分离各层，有机层用1N NaOH洗涤。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.96g，53％)。HPLC(反相)RT＝8.22min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.92(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，6.75-6.72(m，1H)，6.66(dd，J＝9.9，2.4Hz，1H)，4.55(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H).
D.8-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮向冰冷却的7-氟-苯并二氢吡喃-4-酮(0.94g，5.7mmol)的H2SO4(8ml)溶液中，分批加入NaN3(0.55g，8.5mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后使其升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰上，用1M NaOH碱化至pH～10，然后用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.33g，33％)。HPLC(反相)RT＝6.96min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.07(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.71(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.41(t，J＝4.5Hz，2H)，3.55-3.52(m，2H).
E.8-氟-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂向8-氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(0.33g，1.8mmol)的THF(10ml)溶液(0℃)中，分批少量加入氢化铝锂(0.21g，5.5mmol)。所得混合物回流加热24小时，然后冷却至室温。反应物通过依次加入H2O(0.21ml)、15％ NaOH水溶液(0.21ml)和H2O(0.63ml)而猝灭。通过过滤除去盐。滤液经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.24g，80％)。HPLC(反相)RT＝5.81min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.07(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，6.75(dd，J＝9.8，2.6Hz，1H)，6.73-6.67(m，1H)，4.05(t，J＝4.4Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.21(t，J＝4.5Hz，2H)，1.58(br s，1H).
F.喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(8-氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-溴-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例1，步骤G)和8-氟-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C24H18BrFN4O4S，质量计算值556.0；m/z实测值557/559[M+H]+，579/581[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.41min。1H NMR(500MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)9.06-8.94(m，3H)，8.50(brd，J＝7.2Hz，1H)，8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9，1H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36-7.30(m，0.3H)，7.14(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.86-6.80(m，0.7H)，6.76-6.71(m，2H)，6.69-6.63(m，0.7H)，6.59-6.53(m，0.3H)，4.51-4.45(m，0.6H)，4.12-4.06(m，1.4H)，3.91-3.60(m，3H)，3.44-3.37(m，1H).
实施例40 喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(6，8-二氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺A.3-(3，5-二氟苯氧基)丙腈将3，5-氟苯酚(2.8ml，0.021mol)、Triton B(0.83ml)和丙烯腈(7.0ml，0.11mol)的溶液回流加热20小时。使混合物冷却至室温，用乙醚稀释，依次用1N NaOH、1N HCl和H2O洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(1.33g，35％)。HPLC(反相)RT＝8.66min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.84-6.43(m，3H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H).
B.3-(3，5-二氟苯氧基)丙酸将3-(3，5-二氟苯氧基)丙腈(1.33g，7.26mmol)和浓HCl(10ml)的混合物回流加热16小时。反应混合物冷却至室温后，所得固体通过过滤收集，用H2O洗涤，用1N NaOH(30ml)稀释。通过过滤除去残留的固体。滤液用浓HCl酸化。收集所得沉淀，用H2O洗涤并干燥，得到标题化合物(1.11g，76％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.15。MS(ESI)对于C9H8F2O3，质量计算值202.04；m/z实测值201[M-H]-。HPLC(反相)RT＝8.02min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.45-6,41(m，3H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝6.2Hz，2H).
C.5，7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮向3-(3，5-二氟苯氧基)-丙酸(1.11g，5.49mol)的甲苯(10ml)溶液中，加入亚硫酰氯(2.0ml，27mmol)。将溶液回流加热1.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶于CHCl3(10ml)中，冷却至-65℃，滴加三氟甲烷磺酸(0.73ml，8.2mmol)进行处理。使混合物在2小时内升温至室温，同时进行搅拌。加入H2O后，分离各层。有机层用1N NaOH洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.73g，73％)。TLC(硅胶，50％ EtOAc/己烷)Rf＝0.43。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.52-6.47(m，2H)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H).
D.6，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮向冰冷却的5，7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮(0.73g，4.0mmol)的H2SO4(10ml)溶液中，分批加入NaN3(0.39g，5.9mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰上，用1M NaOH碱化至pH～10，用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.44g，56％)。HPLC(反相)RT＝6.64min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)6.98(br s，1H)，6.73-6.70(m，1H)，6.64-6.62(m，1H)，4.34(t，J＝5.5Hz，2H)，3.47-3.44(m，2H).
E.6，8-二氟-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂向6，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂-5-酮(0.56g，2.8mmol)的THF(15ml)溶液(0℃)中，加入BH3·THF(1M的THF溶液，5.62ml，5.62mmol)。将所得混合物回流加热24小时，然后冷却至室温。过量的甲硼烷通过小心地加入甲醇(8ml)而破坏。真空除去溶剂，所得油状物用HCl(4.0M的1，4-二烷溶液)进行处理并回流加热3小时。浓缩混合物，将残余物悬浮于H2O中，用1M NaOH碱化，用DCM萃取(3x)。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.45g，87％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)6.59-6.50(m，2H)，4.11-4.08(m，2H)，4.00(s，2H)，3.23(t，J＝4.6Hz，2H)，(NH未观测到)。
F.喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(6，8-二氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺按照实施例1步骤K描述的方法，由4-氯-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)苯甲酸(实施例3，步骤B)和8-氟-2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂的HATU介导的偶合，制备并纯化标题化合物。MS(ESI)对于C24H17ClF2N4O4S，质量计算值530.1；m/z实测值531[M+H]+，553[M+Na]+。HPLC(反相)RT＝9.38min。1H NMR(500MHz，CDCl3，酰胺旋转异构体混合物)9.0-8.9(m，3H)，8.51(br d，J＝6.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.65(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.82-6.72(m，1H)；6.6-6.5(m，2H)，4.8-4.6(m，1H)，4.3-3.9(m，3H)，3.85-3.72(m，1H)，3.6-3.4(m，1H).
实施例41至实施例96都用上述方法来制备。
试验方法结合试验试验开发CCK2R基因特异性锌指蛋白(Zinc Finger Proteins，ZFP)由Sangamo Biosciences进行鉴定。使ZFP结构域与单纯疱疹病毒VP16活化结构域融合，随后将融合蛋白克隆到pcDNA3哺乳动物表达载体(Invitrogen，San Diego，CA)中。用T-REx-293TM细胞系(Invitrogen)创建能表达来自ZFP载体的编码区的Tet诱导型细胞系。在含400mg/ml零霉素(Zeocin)(Invitrogen)的培养基中选择2周后，分离出60个稳定耐药性克隆，分析在培养基中加入多西环素后的ZFP表达水平以及CCK2R诱导作用。将具有最合适的CCK2R ZFP构建体的细胞系用于所有进一步的试验，并且将该细胞系称为HEKZFP细胞系。
细胞培养让HEKZFP细胞在补充L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(50单位/ml)和链霉素(50μg/ml)和10％ FBS(v/v)的DMEM中生长。将HEKZFP细胞用2mM多西环素(Sigma-Aldrich，MO；USA)处理2天以解除对tet调节的CCK2受体选择性锌指蛋白表达的阻遏，用橡胶细胞刮棒收获所述细胞。
细胞膜制备在诱导后用HEKZFP细胞制备细胞膜。根据E.A.Harper等(Br.J.Pharmacol.(1996)118(7)1717-1726)所述方法的改进方法，将冷冻细胞沉淀(-40℃)在14ml缓冲液A(10mM HEPES、130mM NaCl、4.7mMKCl、5mM MgCl、1mM EGTA和15.4mg/100ml杆菌肽，pH 7.2)中解冻。解冻后的沉淀用Polytron PT-10(7X1s)匀浆。匀浆液以1500rpm(600Xg)离心5分钟，弃去所得沉淀。为了收集受体-膜沉淀，再次离心上清液(25min，15,000rpm；39,800Xg)，并将所得沉淀重新悬浮于缓冲液A中。
温育条件所有试验都在96孔板(GF/B微孔滤板)中进行并且都使用缓冲液A。对于最适细胞数测定实验，将浓度为2.5×105至12.5×105细胞/孔的细胞与20pM[125I]-BH-CCK-8S(50μL 60pM溶液)一起温育，总体积为150μL。在15μL缓冲液A存在下测定[125I]-BH-CCK-8S的总结合量。[125I]-BH-CCK-8S的非特异性结合在15μL 10μM YF476存在下进行测定，YF476是与放射性配体[125I]-BH-CCK-8S结构上无关的CCK-2受体选择性拮抗剂。将试验制备物在21±3℃温育1小时，然后在减压下快速过滤制备物，从而终止试验。加载的滤器用未稀释的PBS(100μL)洗涤三次，然后将100μL闪烁液加入到滤板中。用Topcount(Packard BioScience，Meriden，CT)测定结合的放射性，计数时间为1分钟。根据这些实验，选择1份沉淀在15ml缓冲液的细胞浓度用于其它试验。为了验证用于所述试验的放射性配体浓度和温育时间，还进行饱和度和动力学结合研究(参见M.F.Morton，ThePharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in theHuman Gastrointestinal Tract.PhD Thesis，University of London，2000)。将膜制备物与15μL竞争性配体(0.1pM-1mM)在21±3℃温育60分钟以评价新化合物的亲和性。然后根据前述操作终止试验。
数据分析运用Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff的方程(Biochem.Pharmacol.，1973，22(23)3099-3108)，求出pKi值Ki=IC501+[L]KD]]>为了防止低亲和性化合物的计算机辅助数据分析出现问题，将本研究获得的数据根据Morton介绍的方法进行加权。简单地讲，100％和0％特异性结合分别用完全结合以及存在高浓度对照拮抗剂2-NAP时所获得的结合来独立定义。
表1
豚鼠胃腺(Corpeal)肌肉试验按照Roberts等介绍的方法(S.P.Roberts，E.A.Harper，G.F.Watt，V.P.Gerskowitch，R.A.Hull，N.P.Shankley和J.W.Black，Br.J.Pharmacol.，1996，118(7)1779-1789)，利用豚鼠胃腺肌肉的分离的肌肉条试验测量CCK2受体介导的肌肉收缩。简单地讲，将肌肉条解剖后悬浮于离体组织器官浴，用于记录等张肌肉收缩。将包含Krebs-Henseleit溶液的组织器官浴维持在24℃，连续通入95％ O2和5％ CO2。用选择性浓度的合适CCK1受体拮抗剂(例如2-NAP)封闭已知在该试验中存在的CCK1受体。试验化合物的功效通过测量其对收缩浓度-反应曲线的影响来评价，收缩浓度-反应曲线用胃泌素激素(五肽胃泌素)的经充分表征的替代品绘制。实施例2的标题化合物在该试验中相当于竞争性拮抗剂，其pKB值为8.8。
权利要求
1.一种具有缩胆囊素2(CCK2)拮抗剂活性的式(I)化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并-稠合的C4-7环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5为以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其任选具有0、1或2个Rp取代基；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H，a)C1-7烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、茚满-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基、环丁基C1-4烷基、环戊基C1-4烷基、环己基C1-4烷基、环庚基C1-4烷基，b)苯基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基(任选5、6、7、8或9氧代取代的)、5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基(任选5、6、7或8氧代取代的)、苄基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-1、2、3或4-基甲基(任选5、6、7、8或9氧代取代的)、5，6，7，8-四氢-萘-1、2、3或4-基甲基(任选5、6、7或8氧代取代的)、1-苯基乙-1-基、二苯甲基、萘基甲基、苯甲酰基甲基、1-苯甲酰基乙-1-基，c)吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、喹啉-2、3或4-基甲基、异喹啉-1、3或4-基甲基、喹唑啉-2或4-基甲基、喹喔啉-2或3-基甲基，d)呋喃基甲基、噻吩基甲基、1-(H或C1-4烷基)吡咯基甲基、唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、异唑基甲基、异噻唑基甲基、苯并呋喃-2或3-基甲基、苯并噻吩-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-2或3-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基、苯并唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基，e)喹啉-5、6、7或8-基甲基、异喹啉-5、6、7或8-基甲基、喹唑啉-5、6、7或8-基甲基、喹喔啉-5、6、7或8-基甲基，f)苯并呋喃-4、5、6或7-基甲基、苯并噻吩-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-吲哚-4、5、6或7-基甲基、1-(H或C1-4烷基)-1H-苯并咪唑-4、5、6或7-基甲基、苯并唑-4、5、6或7-基甲基、苯并噻唑-4、5、6或7-基甲基，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，并且对于Rs是氢的那些基团，最多一个Rs可以不是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丁基、己基、苯基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基(任选5、6、7、8或9氧代取代的)、苄基、1-苯基乙-1-基、呋喃基甲基、苯甲酰基乙基、1-苯甲酰基乙-1-基、甲基-O-、环己基、环己基甲基、吡啶基乙基、萘基甲基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、二苯甲基，其中各个基团被0、1、2或3个Rq取代，并且任选对于Rs是氢的那些基团，最多一个Rs可以不是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、丁基、苯基、苄基、2-溴苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2，4，6-三氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、2，4-二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，4，6-三氟苄基、2-氯-4-氟苄基、2-氟-4-溴苄基、2-氟-4-氯苄基、2-甲基苄基、2-甲硫基苄基、2-三氟甲基苄基、1-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、1-(4-溴苯基)乙-1-基、1-(4-氟苯基)乙-1-基、1-(2，4-二溴苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(3，4-二氯苯基)乙-1-基、1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、2-氟-1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、2-氟-1-(4-氟苯基)乙-1-基、1-(4-甲基苯基)乙-1-基、1-甲基-1-苯基乙-1-基、2，2，2-三氟-1-苯基乙-1-基、2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙-1-基、1-苯基-2-二甲氨基乙-1-基、1-苯甲酰基乙-1-基、环己基、1-环己基乙-1-基、呋喃-2-基甲基、萘-1-基甲基、甲氧基、甲基-S-乙基、6-甲基-6-羟基庚-2-基、吡啶-2-基乙基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1-苯基-2-羟基乙-1-基、二苯甲基、4-羟基甲基哌啶-1-基、1-呋喃-2-基-2-苯基乙-1-基和9-氧代-6，7，8，9-四氢-SH-苯并环庚烯-2-基。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是H或C1-4烷基，而另一个不是H或C1-4烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是H、甲基或乙基。
7.权利要求1的化合物，其中至少R1和R2之一选自下列基团 和 前提条件是所述Rs不是氢，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，并且除了具体标出“Rs”或“H”的位置以外，各个基团被0、1、2或3个Rq取代。
8.权利要求1的化合物，其中Rf选自-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2CH2-。
9.权利要求1的化合物，其中Rs选自氢、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、卤代甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基、甲硫基甲基和苯基。
10.权利要求1的化合物，其中Rs选自H、甲基、乙基、羟基甲基、氟甲基和二甲基氨基甲基。
11.权利要求1的化合物，其中Rq选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲硫基、甲硫基甲基、甲氧基、乙氧基、巯基甲基和巯基乙基。
12.权利要求1的化合物，其中Rq选自甲基、羟基、氟、氯、溴、碘和三氟甲基。
13.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，ii)2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、3-(H或Rp)咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、3-(H或Rp)哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、噻唑烷-3-基、唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、氮杂环丁烷-1-基，其中ii)的所有基团的各个环中含有0-1个不饱和键和0-2个构成羰基的碳原子，iii)3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基、2，3-二氢-吲哚-1-基、1，3-二氢-异吲哚-2-基、1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基、四氢-苯并[b、c或d]氮杂-1-基、2，3-二氢-苯并[e或f][1，4]氧氮杂-4-基，其中iii)的所有基团的各个环中含有0-1个不饱和键和0-2个构成羰基的碳原子，iv)十氢-喹啉-1-基、八氢-异喹啉-2-基、八氢-[1或2]氮茚-1或2-基、八氢-吲哚-1-基、八氢-异吲哚-2-基、六氢-环戊二烯并[b]吡咯-1-基、六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[1，5或1，6或1，7或1，8]二氮杂萘-1-基、(5、6、7或8-H或Rp)-十氢-[2，5或2，6或2，7或2，8]二氮杂萘-2-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基、2-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基、5-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基、6-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、1-H或Rp-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、7-H或Rp-八氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、八氢-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其中iv)的所有基团的各个环中含有0、1或2个构成羰基的碳原子，每个连接环都有0或1个不饱和键，每个次级环都有0、1或2个不饱和键，v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其中i)、ii)、iii)、iv)或v)的各个基团被0、1或2个Rp进一步取代。
14.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、氮杂环庚烷-1-基、四氢-苯并[c]氮杂-1-基、四氢-卤代苯并[c]氮杂-1-基、2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、2，3-二氢-卤代苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、噻唑烷-3-基、唑烷-3-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、3，4-二氢-2H-喹啉-2-基，其中各个基团被0、1或2个Rp进一步取代。
15.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团1-甲基-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、2，4-二甲基-3-乙基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、四氢-苯并[c]氮杂-1-基、7-氟-四氢-苯并[c]氮杂-1-基、2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、8-氟-2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、6，8-二氟-2，3-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-基、4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、八氢-异喹啉-2-基、十氢-喹啉-1-基、噻唑烷-3-基、2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基、8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基和3，4-二氢-2H-喹啉-2-基。
16.权利要求1的化合物，其中Rp选自羟基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、对卤代苯基、间卤代苯基、邻卤代苯基、苯基和对羟基苯基。
17.权利要求1的化合物，其中Rp选自羟基、甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、苯基、单氟代苯基和单氯代苯基。
18.权利要求1的化合物，其中Ra选自甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯-1-基、苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯氧基、苄氧基、-SH、-S-甲基、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-环丙基、-S-苯基、-S-苄基、硝基、氰基、氨基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、乙酰基、-SCF3、I、F、Cl、Br、三氟甲基、-OCF3和羧基甲基。
19.权利要求1的化合物，其中有一个Ra。
20.权利要求1的化合物，其中有一个Ra位于环上相对所述酰胺取代基的对位。
21.权利要求1的化合物，其中两个相邻的Ra与连接碳原子结合在一起形成稠环，所述稠环是苯基。
22.权利要求1的化合物，其中Ra选自硝基、氰基、F、Cl、Br、稠合苯基、I、CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯基、环戊氧基、2-丙烯基、苯基、呋喃基、噻吩基、氨基、吡咯-1-基、二甲基氨基、(环己基甲基)氨基、-SCH3、-S-乙基、-S-叔丁基、-S-苄基、-SCF3、异丙基和甲基。
23.权利要求1的化合物，其中Rb不存在或者选自甲基、乙基、I、F、Cl和Br。
24.权利要求1的化合物，其中Rb不存在。
25.权利要求1的化合物，其中所述药物可接受的盐是有效的氨基加成盐。
26.权利要求1的化合物，其中所述药物可接受的盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基硫酸盐。
27.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物1)(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氯苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；2)(R)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；3)(R)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；4)(R)-4，5-二氯-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；5)(R)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；6)(R)-4-溴-N-[1-(4-氟苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；7)(S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；8)(R)-N-[1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；9)4-溴-N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；10)4-溴-N-(2，4-二氟-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；11)(S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；12)(S)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；13)(R)-4-溴-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；14)(R)-4-碘-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；15)N-(4-氟苄基)-4-碘-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；16)(R)-N-[1-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基苯甲酰胺；17)(R)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；18)(R)-4-氰基-N-[1-(2，4-二氟-苯基)乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；19)N-苄基-4-溴-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；20)N-苄基-4-碘-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；21)(R)-4-氯-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；22)4-氯-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；23)4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；24)4-氯-N-(4-氯-苄基)-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；25)4-溴-N-(4-氯-苄基)-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；26)N-(4-氯-苄基)-4-碘-N-甲基-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；27)4-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；28)4-溴-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；29)N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；30)4-氯-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；31)4-溴-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；32)N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；33)4-氯-N-(2，4-二氟-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；34)N-(2，4-二氟-苄基)-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；35)N-(2，4-二氟-苄基)-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；36)4-氯-N-(2，4-二氯-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；37)4-溴-N-(2，4-二氯-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；38)N-(2，4-二氯-苄基)-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；39)4-氯-N-(2-氯-4-氟-苄基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；40)(R)-4-氯-N-甲基-N-(1-苯基-乙基)-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；41)(R)-N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；42)(R)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；43)(S)-4-溴-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；44)(S)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；45)(S)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；46)(R)-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；47)(R)-4-氰基-N-[1-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；48)(R)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4-氟-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；49)(S)-4-溴-N-[2-氟-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；50)(S)-4-氯-N-[2-氟-1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；51)(S)-N-[2-氟-1-(4-氟-苯基)-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；52)4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-氟-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；53)N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-氟-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；54)(S)-4-溴-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-氟-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；55)(S)-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-氟-乙基]-4-碘-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；56)(S)-4-氯-N-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-氟-乙基]-2-(喹喔啉-5-磺酰氨基)-苯甲酰胺；和57)喹喔啉-5-N-[6-溴-2-(2，4-二氟-苄基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-磺酰胺。
28.权利要求1的化合物，所述化合物选自下列化合物1)喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺；2)喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；3)喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(1，3，4，5-四氢苯并[c]氮杂-2-羰基)苯基]-磺酰胺；4)(R)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；5)(R)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；6)(R)-喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；7)(R)-喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]-磺酰胺；8)喹喔啉-5-N-[2-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5-碘苯基]-磺酰胺；9)(R)-喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；10)喹喔啉-5-N-[4，5-二氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；11)喹喔啉-5-N-[2-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5-溴苯基]-磺酰胺；12)喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；13)(S)-喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；14)喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(7-氟-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-苯基]-磺酰胺；15)(R，S)-喹喔啉-5-N-[2-(3，5-二甲基吗啉-4-羰基)-5-碘苯基]-磺酰胺；16)喹喔啉-5-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-5-碘-苯基]-磺酰胺；17)内消旋-喹喔啉-5-N-[2-(3，5-二甲基吗啉-4-羰基)-5-溴苯基]-磺酰胺；18)(S)-喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(3-甲基吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；19)喹喔啉-5-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-5-溴-苯基]-磺酰胺；20)喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺；21)喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(8-氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)苯基]-磺酰胺；22)喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(6，8-二氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；23)喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(哌啶-1-羰基)-苯基]-磺酰胺；24)喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-苯基]-磺酰胺；25)喹喔啉-5-N-[5-碘-2-(1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-苯基]-磺酰胺；26)喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；27)喹喔啉-5-N-[2-(2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-5-碘-苯基]-磺酰胺；28)(S)-喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(3-甲基-吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；29)内消旋-喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(3，5-二甲基-吗啉-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；30)喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(7-氟-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-苯基]-磺酰胺；31)喹喔啉-5-N-[2-(7-氟-1，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂-2-羰基)-5-碘-苯基]-磺酰胺；32)喹喔啉-5-N-[2-(氮杂环庚烷-1-羰基)-5-氯-苯基]-磺酰胺；33)喹喔啉-5-N-[5-氯-2-(8-氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；34)喹喔啉-5-N-[2-(8-氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-5-碘-苯基]-磺酰胺；35)喹喔啉-5-N-[2-(哌啶-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-磺酰胺；36)喹喔啉-5-N-[2-(吗啉-4-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-磺酰胺；37)喹喔啉-5-N-[5-溴-2-(6，8-二氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-苯基]-磺酰胺；38)喹喔啉-5-N-[2-(6，8-二氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-5-碘-苯基]-磺酰胺；和39)喹喔啉-5-N-[2-(6，8-二氟-2，3-二氢-5H-苯并[f][1，4]氧氮杂-4-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-磺酰胺。
29.一种药物组合物，所述组合物包含药物可接受的载体和治疗有效量的具有CCK2拮抗剂活性的式(I)化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺； 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并-稠合的C4-7环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单取代苯基、二取代苯基、三取代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其任选具有0、1或2个Rp取代基；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
30.一种用于治疗或预防哺乳动物的下述疾病的方法胰腺腺癌、疼痛、进食障碍、胃食管反流疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、消化性溃疡、胰腺肿瘤、胃肿瘤、巴雷特食管、胃窦G细胞增生、恶性贫血和佐林格-埃利森综合征，所述方法包括下述步骤给予患有上述疾病的哺乳动物治疗有效量的具有CCK2拮抗剂活性的下式(I)化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并-稠合的C4-7环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其任选具有0、1或2个Rp取代基；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
31.一种用于治疗或预防哺乳动物的下述疾病的方法胰腺腺癌、疼痛、胃食管反流疾病、胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、焦虑症、结肠癌、消化性溃疡、胰腺肿瘤和胃肿瘤，所述方法包括下述步骤给予患有上述疾病的哺乳动物治疗有效量的具有CCK2拮抗剂活性的下式(I)化合物及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并-稠合的C4-7环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基、任选具有0、1或2取代基Rp；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
32.一种用于制备氨甲酰苯基-磺酰基氨基-喹喔啉及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括下述步骤使以下化合物A6还原 使所得化合物A7缩合 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并-稠合的C4-7环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其任选具有0、1或2个Rp取代基；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
33.一种用于制备氨甲酰苯基-磺酰基氨基-喹喔啉及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括下述步骤将化合物A5 用化合物D1磺酰化 其中R1和R2各自独立选自下列基团a)H；C1-7烷基；C2-7烯基；C2-7炔基；C3-7环烷基；C3-7环烯基；苯并-稠合的C4-7环烷基，其中连接点是与环结合处相邻的碳原子；C3-7环烷基C1-7烷基，b)萘基-(CRs2)-；苯甲酰基C0-3烷基-(CRs2)-；苯基，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf；苯基-(CRs2)-，所述苯基任选在两个相邻碳原子上稠合Rf，Rf为3-5个原子的直链烃部分，所述烃部分具有0-1个不饱和键以及0-2个构成羰基的碳原子，c)Ar6-(CRs2)-，其中Ar6是以碳为连接点的6元杂芳基，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，d)Ar5-(CRs2)-，其中Ar5是以碳为连接点的5元杂芳基，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子并且任选为苯并稠合的，e)Ar6-6-(CRs2)-，其中Ar6-6是稠合6元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1-2个-N＝杂原子，f)Ar6-5-(CRs2)-，其中Ar6-5是稠合5元杂芳基的苯基，连接点在苯基上，所述杂芳基具有1个选自O、S、＞NH或＞NC1-4烷基的杂原子以及0-1个额外的-N＝杂原子，g)C1-4烷基-O-和HSC1-4烷基，其中R1和R2不同时为H，除标示Rs的位置以外，a)-g)的各个基团被0、1、2或3个Rq取代，Rq独立选自C1-4烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基-S-，Rs独立选自H、C1-4烷基、全卤代C1-4烷基、单卤代C1-4烷基或二卤代C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、HO-C1-4烷基、HS-C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C1-4烷基-S-C1-4烷基和苯基；或者R1和R2可以与它们所连接的氮原子结合在一起构成选自以下的基团i)10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.02，6]癸-4-基，其任选被Rp单取代或二取代，Rp独立选自羟基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、单卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基和羟基苯基，ii)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、任选1个构成桥的碳原子以及0-2个Rp取代基，iii)苯并稠合的4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-1个额外不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子、0-3个仅在苯环上的卤素取代基以及0-2个Rp取代基，iv)4-7元杂环，所述杂环含有0-1个额外杂原子，该杂原子与连接氮间隔至少一个碳原子并且选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述杂环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子和任选1个构成桥的碳原子，所述杂环在形成饱和键的两个相邻碳原子上或者在形成饱和键的相邻碳原子和氮原子上稠合4-7元烃环，所述烃环可能具有0-1个额外杂原子，该杂原子不在环的结合处并选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRp，所述烃环还含有0-2个不饱和键、0-2个构成羰基的碳原子以及0-2个Rp取代基；v)8-氧代-1，5，6，8-四氢-2H，4H-1，5-亚甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮杂辛因-3-基，其任选具有0、1或2个Rp取代基；Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
34.一种用于制备氨甲酰苯基-磺酰基氨基-喹喔啉及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括使化合物C3发生肽偶合的步骤 其中Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
35.权利要求34的方法，所述方法包括下述起始步骤使以下化合物B3还原 使所得化合物B4缩合 生成化合物C3。
36.一种用于制备氨甲酰苯基-磺酰基氨基-喹喔啉及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺的方法，所述方法包括下述步骤将化合物C1 用化合物D1磺酰化 生成化合物C2 其中Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
37.一种以下通式的化合物，所述化合物用于制备氨甲酰苯基-磺酰基氨基-喹喔啉及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及药物可接受的盐、酯和酰胺 其中Ra独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、苄基、吡咯-1-基、-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-O-苯基、-O-苄基、-SH、-SC1-6烷基、-SC3-6环烷基、-S-苯基、-S-苄基、-CN、-NO2、-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立选自H、C1-4烷基或C1-6环烷基C1-4烷基)、-(C＝O)C1-4烷基、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3和-COOC1-4烷基，或者两个相邻的Ra可以与连接碳原子结合在一起形成稠环并且稠环选自苯基、吡啶基和嘧啶基；或者R2和一个Ra可以结合在一起构成-CH2-或＞C＝O并且与苯基形成稠环；Rb独立选自C1-4烷基和卤素。
38.一种以下通式的化合物，所述化合物用于制备氨甲酰苯基-磺酰基氨基-喹喔啉 其中Rb独立选自-C1-4烷基和卤素。
全文摘要
某些氨甲酰苯基－磺酰基氨基－喹喔啉化合物是CCK2调节剂，因而可用于治疗CCK2介导的疾病。
文档编号C07D413/12GK1863781SQ200480029090
公开日2006年11月15日 申请日期2004年8月4日 优先权日2003年8月8日
发明者B·D·阿利森, M·D·哈克, V·K·冯, M·H·拉比诺维茨, M·D·罗森 申请人:詹森药业有限公司