专利名称：制备六氢番茄红素的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式I的六氢番茄红素(7，8，11，12，7’，8’-六氢番茄红素)的新方法 六氢番茄红素是有需求的保护皮肤免受氧或UV辐射引起的损害的试剂(尤其描述于WO 03/041678和WO 00/13654中)。
作为类胡萝卜素番茄红素的生物发生前体的六氢番茄红素实际上可以从天然来源中分离。然而，这些来源的获得有限，并且由于六氢番茄红素伴有其他生物发生前体如八氢番茄红素或zeta-胡萝卜素，从而更难通过该途径得到纯试剂。
因此，选择的策略是完全化学合成。六氢番茄红素的合成问题在于其分子结构不对称(C11-C12键是饱和键；C11’-C12’键是烯属键)。
制备六氢番茄红素的现有技术方法如下(J.Chem.Soc.C.，1966，第2154及随后各页；Proc.Chem.Soc.1961，261)将可以在工业上得到的橙花叔醇VII以两步转化成醛VIII。然后通过VIII与膦酸酯IX的Wittig-Horner反应引入C11’-C12’双键。再后将酯X还原成醇XI并用二氧化锰将其再次氧化成醛V。
在最后一步中，使V与可以由香叶基里哪醇得到的盐VI进行Witting缩合，得到六氢番茄红素。
该合成的主要缺点在于VII到醛V的转化很费时且涉及许多步骤。铅氢化物还原(X→XI)和二氧化锰氧化(XI→V)步骤涉及昂贵的固体处理并且在LiAlH4的情况下涉及危险的固体处理。此外，膦酸酯IX不能在工业上得到并且必须在两个其它步骤中由β-甲基巴豆酸酯制备(J.Chem.Soc.C.，1968，第1984及随后各页)。由于这些缺点，该合成不能代表工业和经济上有利的获得六氢番茄红素的途径。
因此，本发明的目的是提供一种不具有现有技术的上述缺点的制备六氢番茄红素的方法。
该目的由一种制备式I的六氢番茄红素的方法实现， 该方法包括a)使式II的盐以Wittig反应与式III的醛缩合得到式IV的缩醛， 其中R1为芳基且X-为无机或有机酸的阴离子等价物，
其中取代基R2和R3相互独立地为C1-C8烷基，或可以与和它们连接的氧原子和碳原子一起形成具有下列结构的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环己烷 其中R4、R5和R6可以各自相互独立地为氢或C1-C4烷基，b)将式IV的缩合产物进行酸催化的缩醛水解得到式V的醛， c)使V进一步以Wittig反应与式VI的盐缩合得到六氢番茄红素， 其中R7为芳基且Y-为无机或有机酸的阴离子等价物。
在开链缩醛的情况下，对于R2和R3可以提到的烷基是线性或支化C1-C8烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基和正辛基。
对于R2和R3优选的烷基是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，特别优选甲基和乙基。
对于R4-R6可以提到的烷基是线性或支化C1-C4烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
对于R4-R6优选的基团是氢和甲基。
对于R1和R7的术语芳基是指盐中存在的常规芳基，例如苯基、甲苯基、萘基，在每种情况下其任选被取代，优选苯基。
基团X-和Y-各自为无机或有机酸的阴离子等价物，优选强无机或有机酸的阴离子等价物。
术语强酸包括氢卤酸(尤其是盐酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、磺酸和具有类似离解度的其他无机或有机酸。强有机酸在此还指C1-C6链烷酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和己酸。
应当提到的特别优选的阴离子是下列酸的阴离子盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸。尤其特别优选Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3-(n为1-4)、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
本发明方法的第一步a)包括通式II的盐与通式III的C5-缩醛醛的烯化反应， 其中取代基具有上述含义。
将橙花叔醇VII用作起始化合物并且可以以本身已知的方式(J.Chem.Soc.C.，1966，第2154及随后各页)将其转化为式II的盐。该方法对X-为溴离子的情况进行了描述，但X-还可以是其他强酸的阴离子，如氯离子、硫酸氢根或磺酸根。
盐II与醛III进行Wittig缩合得到式IV的C20缩醛在该反应的典型条件下进行(参见Carotenoids，第2卷，“Synthesis”，第79及随后各页；Birkhuser Verlag，1996及其中引用的文献)。
II与III的缩合例如可以在惰性有机溶剂中进行，例如在开链醚或环醚如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧杂环己烷或THF，卤代烃如二氯甲烷、氯仿，芳族烃如甲苯、二甲苯或苯，或极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈中进行。优选的溶剂是乙醚、甲苯、THF和DMSO或其混合物。
还可以将所有常用于该缩合中的碱用作碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。
合适的碱另外还有有机锂如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂，或者碱金属氨化物如氨基锂、氨基钾、氨基钠、二异丙基氨基锂，或者碱金属六甲基二硅烷基氮化物(hexamethyldisilazide)。优选用于本发明Wittig反应的碱是六甲基二硅烷基氮化钠、六甲基二硅烷基氮化钾、正丁基锂、氢基钾或氨基钠。
碱的用量通常为0.8-5mol/mol所用盐II，优选1-3mol/mol所用盐II。
若X-为卤化物阴离子，则还可以有利地将环氧乙烷类用作潜碱(见Chem.Ber.1974，107，2050)。
优选用于这些Wittig反应的碱是在己烷中的有机锂，或者是碱金属醇盐在对应醇中的溶液或环氧乙烷类，尤其是1，2-环氧丁烷，其中没有另外的溶剂或与上述溶剂之一或低级链烷醇混合。
工艺步骤a)的优选实施方案包括将式IIa的溴化物用作盐， 并将式IIIa的化合物用作醛， 其中取代基R4和R5相互独立地为氢和/或甲基，优选在每种情况下同时为氢或甲基，特别优选同时为甲基。
盐II可以以本身已知的方式由橙花叔醇VII制备(J.Chem.Soc.C.，1966，第2154及随后各页)。该方法对X-为溴离子的情况进行了描述，但X-还可以是其他强酸的阴离子，如氯离子、硫酸氢根或磺酸根。
已知III类醛是多烯工业合成的结构单元(“Carotenoids”，第2卷，“Synthesis”，第125及随后各页；Birkhuser Verlag，1996及其中引用的文献)。
在本发明方法的步骤b)中，将IV或IVa中的缩醛基团水解成V中的醛官能团。
本领域熟练技术人员已知的优选用于酸催化的缩醛裂解的所有条件原则上在此都是合适的，例如使用稀无机酸如硫酸。已经证明特别适合用柠檬酸催化缩醛官能团的水解。基于式IV或IVa的化合物，柠檬酸的有利用量为5-50mol％，优选20-30mol％。水解在0℃至溶剂的沸点，优选25-55℃的适当温度下优选在含水介质中，尤其是在水和与水混溶的有机溶剂如C1-C4链烷醇如甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇的混合物中进行。
在该方法的最后一步中，由此得到的醛V以本身已知的方式(J.Chem.Soc.C.，1966，第2154及随后各页)与盐VI反应而得到六氢番茄红素。该反应在典型的Wittig反应条件下进行，对此可以参考开头提到的详情。
优选使用的盐VI是式VIa的香叶基三苯基溴化。
本发明还涉及一种制备式V的C20醛的方法， 该方法包括a)使式II的盐以Wittig反应与式III的醛缩合得到式IV的缩醛， 其中R1为芳基且X-为无机或有机酸的阴离子等价物， 其中取代基R2和R3相互独立地为C1-C8烷基，或可以与和它们连接的氧原子和碳原子一起形成具有下列结构的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环己烷 其中R4、R5和R6可以各自相互独立地为氢或C1-C4烷基，b)将式IV的缩合产物进行酸催化的缩醛水解得到式V的醛。
在开头的说明中找到工艺步骤a)和b)的详情。
本发明另外涉及通式IV的缩醛
其中取代基R2和R3相互独立地为C1-C8烷基，或可以与和它们连接的氧原子和碳原子一起形成具有下列结构的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环己烷 其中R4、R5和R6可以各自相互独立地为氢或C1-C4烷基。
对于取代基R2-R6的更详细描述，可以参考开头所作的说明。
优选式IVa的缩醛 借助下列实施例更详细地说明本发明方法。
实施例1a.制备缩醛IVa将30.12g(55mmol)法呢基三苯基溴化IIa(X-为溴离子)悬浮于1000ml乙醚中。在0-5℃下经30分钟的时间注入31.0g浓度为15％的正丁基锂在己烷中的溶液(＝66.5mmol丁基锂)。在0-5℃下搅拌所得深红色溶液30分钟，然后在该温度下滴加9.43g(51mmol)醛IIIa(R4和R5为甲基)在100ml乙醚中的溶液。
在0-5℃下搅拌1小时后，滴加200ml冰水。分离上层有机相，每次用200ml冰水洗涤两次，在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器中浓缩。通过在硅胶上快速过滤(洗脱剂环己烷/甲基叔丁基醚为4/1)而提纯粗产物。得到19.0g粘稠的黄色油状缩醛IVa，直接以该形式将其用于缩醛裂解中。
b.制备醛V将19.0g来自实施例1a)的缩醛IVa溶于200ml乙醇中。然后加入2.9g(13.7mmol)柠檬酸在48ml水中的溶液并在回流下加热混合物1小时。用550ml己烷和220ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并且每次用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次和用40ml饱和盐水洗涤一次。每次用80ml 1/1的己烷/乙酸乙酯混合物反萃取合并的水相两次。
合并两个有机相，用40ml饱和盐水洗涤并与第一次的有机相一起在硫酸钠上干燥。在50℃和低至20毫巴下在旋转蒸发器中蒸除溶剂。
通过在硅胶上快速色谱分离(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯为20/1)而提纯蒸发产生的残余物。
得到13.4g醛V。基于所用醛IIIa，这对应于92％理论值的产率。
c.制备六氢番茄红素将26.2g(42.5mmol)香叶基三苯基溴化VI(X-为溴离子)悬浮于770ml乙醚中。在0-5℃下注入21.7g浓度为15％的正丁基锂在正己烷中的溶液(＝50.8mmol丁基锂)。在0-5℃下搅拌所得深红色溶液30分钟。然后经30分钟的时间滴加11.1g(38.8mmol)醛V的溶液并且在0-5℃下搅拌混合物1小时。然后通过滴加150ml冰水而将混合物水解。分离上层有机相，每次用150ml冰水洗涤两次，在硫酸钠上干燥并且在50℃和低至20毫巴下在旋转蒸发器中蒸发。
通过在硅胶上快速色谱分离(洗脱剂环己烷)而提纯粗产物。得到14.9g黄色油状的六氢番茄红素(E/Z异构体混合物)。产率70.7％理论值。
权利要求
1.一种制备式I的六氢番茄红素的方法， 该方法包括a)使式II的盐以Wittig反应与式III的醛缩合得到式IV的缩醛， 其中R1为芳基且X-为无机或有机酸的阴离子等价物， 其中取代基R2和R3相互独立地为C1-C8烷基，或可以与和它们连接的氧原子和碳原子一起形成具有下列结构的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环己烷 其中R4、R5和R6可以各自相互独立地为氢或C1-C4烷基，b)将式IV的缩合产物进行酸催化的缩醛水解得到式V的醛， 和c)使V进一步以Wittig反应与式VI的盐缩合得到六氢番茄红素， 其中R7为芳基且Y-为无机或有机酸的阴离子等价物。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中使式II的盐与式IIIa的醛反应得到式IVa的缩醛
3.根据权利要求1或2的方法，其中盐II和VI的X-和Y-相互独立地为下列酸的阴离子等价物氢卤酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸。
4.根据权利要求3的方法，其中X-和Y-为Cl-、Br-、其中n为1-4的CnH2n+1-SO3-、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在作为酸性催化剂的柠檬酸存在下进行步骤b)中的缩醛IV水解。
6.一种制备式V的C20醛的方法， 该方法包括a)使式II的盐以Wittig反应与式III的醛缩合得到式IV的缩醛， 其中R1为芳基且X-为无机或有机酸的阴离子等价物， 其中取代基R2和R3相互独立地为C1-C8烷基，或可以与和它们连接的氧原子和碳原子一起形成具有下列结构的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环己烷 其中R4、R5和R6可以各自相互独立地为氢或C1-C4烷基，b)将式IV的缩合产物进行酸催化的缩醛水解得到式V的醛。
7.通式IV的缩醛 其中取代基R2和R3相互独立地为C1-C8烷基，或可以与和它们连接的氧原子和碳原子一起形成具有下列结构的1，3-二氧杂环戊烷或1，3-二氧杂环己烷 其中R4、R5和R6可以各自相互独立地为氢或C1-C4烷基。
8.式IVa的缩醛
全文摘要
本发明涉及一种制备式I的六氢番茄红素的方法，其中a)使式II的盐以Wittig反应与式III的醛缩合得到式IV的缩醛，b)将式IV的缩合产物进行酸催化的缩醛水解得到式V的醛，和c)使V进一步以Wittig反应与式VI的盐缩合得到六氢番茄红素，其中基团R
文档编号C07C45/51GK101035748SQ200480031338
公开日2007年9月12日 申请日期2004年10月15日 优先权日2003年10月24日
发明者H·恩斯特, K·汉里查 申请人:巴斯福股份公司