专利名称：吡嗪衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖吡嗪衍生物及其盐，其可用来作为医药。
背景技术：
腺苷为普遍存在的生化信使。腺苷连接并活化7个跨膜G-蛋白偶合受体，引发各种各样生理反应。腺苷受体分为四种已知亚型(即A1，A2a，A2b及A3)。这些受体亚型传递不同的、有时相反的效应。例如，腺苷A1受体的活化提高肾血管抗性，而腺苷A2a受体的活化引起肾血管抗性的降低。因此，腺苷拮抗剂可用于预防和/或治疗多种疾病，包含心血管疾病、中枢神经系统的退化疾病、呼吸疾病、及多种适于利尿剂治疗的疾病。
已知一些显示腺苷受体拮抗作用的2-氨基吡啶化合物(WO02/14282，WO 01/25210等)，也已知一些2-氨基嘧啶化合物(US2001/0027196等)。
然而，一般对以制造四种不同取代基取代的吡嗪，例如已有人报告式A吡嗪化合物的合成 式中，Ar及Ar’独立地是相同或相异的芳基；及R、R’及M独立地是氢或适当取代基(如(1)J.Org.Chem.，40，2341(1975).，(2)J.Heterocyclic Chem.，15，665(1978)，(3)J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，885(1994).，(4)Synthesis，931(1994).，(5)WO-02/088084等)，然而，其Ar及Ar’相同而就我们所知，并未显示其Ar及Ar’相异的吡嗪化合物A的选择性合成，而且2-氨基-6-芳基-5-芳基-5-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-吡嗪化合物及其衍生物是新颖的，因此迄今为目尚无关于这些化合物的任何知识。而且，兼备腺苷A1及A2a抑制活性的任何吡嗪衍生物都是未知的。
发明内容
本发明涉及一种新颖吡嗪衍生物及其药物上可接受的盐，该衍生物可用来作为无毒或低毒(特别是惊厥性毒性)的医药；吡嗪衍生物及其盐的制造方法；一种药物组合物，包含所述吡嗪衍生物或其药物上可接受的盐作为有效成分；所述吡嗪衍生物或其药物上可接受的盐作为药剂的用途；及使用所述吡嗪衍生物或其药物上可接受的盐达到治疗目的的方法，包含对人或动物给药所述吡嗪衍生物或其药物上可接受的盐。
该吡嗪衍生物及其盐是腺苷拮抗剂(特别是A1受体及A2(尤其是A2a)受体二元拮抗剂)，并具有各种不同药理作用，如抗强直性昏厥作用、认知促进作用、止痛作用、运动作用、抗抑郁作用、利尿作用、心脏保护作用、强心作用、血管舒张作用(如脑血管舒张作用等)、增加肾血流作用、肾保护作用、肾功能改善作用、脂解增强作用、过敏性气管收缩抑制作用、胰岛素释放加速作用、增加促红细胞生成素产生的作用、抑制血小板聚集的作用等。
它们可用来作为认知促进剂、抗焦虑药、抗痴呆药、精神刺激剂、止痛剂、心脏保护剂、抗抑郁剂、及循环改善剂、镇定剂、心力衰竭治疗药、强心剂、抗高血压剂、肾衰竭(肾功能不足)治疗药、肾毒性治疗药、肾保护剂、肾功能改善剂、利尿剂、水肿治疗药、抗肥胖剂、抗气喘剂、气管舒张剂、窒息治疗药、痛风治疗药、高尿酸血症治疗药、突发婴儿死亡综合征(SIDS)治疗药、腺苷免疫抑制作用改善剂、抗糖尿病剂、溃疡治疗药、胰脏炎治疗药、耳性眩晕综合征治疗药、贫血治疗药、血栓治疗药、心肌梗塞治疗药、阻塞治疗药、闭塞性动脉硬化治疗药、血栓性静脉炎治疗药、脑梗塞治疗药、暂时缺血性发作治疗药、心绞痛治疗药等；并可用于预防和/或治疗抑郁症、痴呆(如阿尔茨海默症、脑血管痴呆、伴随帕金森病痴呆等)、帕金森病、焦虑症、疼痛、脑血管疾病(如中风等)、心力衰竭；高血压(如原发性高血压、肾原性高血压等)；由如缺血/再灌注损伤(如心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤、周边血管缺血/再灌注损伤等)、休克(如内毒素休克、出血休克等)、手术程序等引起的循环功能不足(急性循环功能不足)；苏醒后心搏停止；心律徐缓；机电离解、血液动力学衰竭；SIRS(全身性发炎反应综合征)；多器官衰竭；肾衰竭(肾功能不全)(如急性肾衰竭等)、肾毒性[如因顺铂，庆大霉素，FR＝900506(公开于EP-0184162)，环孢多肽(e.g.环孢多肽A)等药物和甘油等引起的肾毒性]、肾变病、肾炎、水肿(如心水肿、肾水肿、肝水肿、自发性水肿、药物水肿、急性血管神经病性水肿、遗传性血管神经病性水肿、癌病性腹水、肠胃性水肿等)；肥胖、支气管哮喘、痛风、高血酸尿症、突发性婴儿死亡综合征、免疫抑制、糖尿症、溃疡如消化道溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡等)、胰腺炎、耳性眩晕综合征、贫血、透析诱发的高血压、便秘、缺血性大肠疾病、肠梗阻(如机构性肠梗阻、无力性肠硬阻等)；及心肌梗塞、血栓(如动脉血栓、脑血栓等)、阻塞、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、暂时缺血性发作、心绞痛等。
本发明的新颖吡嗪衍生物或其盐，可用以下式(I)表示 式中R1是 式中R6为氢，或任选取代的低级烷基；R7为氢或卤素；R8为低级烷基；R2为氢；羟基；卤素；氰基；或每一个都任选地有取代基取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、杂环基、或氨基；R3及R4独立地为氢、低级烷基、或酰基；及R5为每一个都任选地有取代基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氰基、芳基、或杂环基；或其盐。
通式I所代表的本发明吡嗪化合物的较佳实施方案如下。
(1)通式(I)的吡嗪化合物其中R1为 式中R6为氢、低级烷基、芳基(低级)烷基、杂芳基(低级)烷基；R7为氢或卤素；R2为氢、卤素、氰基、任选地有取代的低级烷基、任选地有取代的低级炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、氨基甲酰基、羧基、受保护的羧基、或任选地有取代的氨基；R3及R4独立地是氢或低级烷基；及R5为各自任选地有一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基；或其盐。
(2)以上(1)的吡嗪化合物，其中R2为氢、卤素、氰基、羟基化(低级)烷基、低级炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、酰胺化羧基、氨基、或单或二(低级)烷胺基；R3及R4独立地是氢；R5为芳基或杂芳基，每一个都任选地有一个或多个选自卤素及低级烷氧基的取代基取代；R6为氢或低级烷基；及R7为氢；
或其盐。
(3)以上(2)的吡嗪化合物，其中R2为氢、溴、氰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、单或二甲胺基羰基、吡啶甲基氨基羰基、羟甲胺基羰基、或单或二甲胺基；R3及R4独立地是氢；R5为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡唑基，每一个都任选地有一个或多个选自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；R6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基；及R7为氢；或其盐。
(4)以上(3)的吡嗪化合物，其中R2为氢、氰基、乙炔基、甲氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；及R5为苯基、呋喃基、或噻吩基，每一个都任选地有一或多个选自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；或其盐。
(5)以上(4)的吡嗪化合物，其中，R2为氢、氰基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；R5为任选地有一个或多个氟取代的苯基；及R6为氢、甲基、乙基或异丙基；或其盐。
本发明的目标化合物(I)及其盐可用以下方法制造。
方法1 方法2 方法3
方法4 方法5 方法6 方法7
方法8 其中，R1，R2，R3，R4，R5及R8及各如以上定义；R9为氰基、氨基甲酰基、或羧基；R10为任选取代的低级烷基；R11及R12独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或环(低级)烷基，每一个都任选地有取代基取代；或R11及R12连同它们所连接的氮原子一起代表一个任选地有取代的含氮杂环基；R13为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、杂环基、或氨基，每一个都任选地有取代基取代；Y为离去基团；Hal为卤原子；及Z为氢、碱金属(如锂、钠、钾等)、SnBu3、BW2、或Met-Hal；其中BW2为有机硼化合物的一部分，如B(OH)2、B(CHCH3CH(CH3)2)2、四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基、9-硼杂双环[3.3.1]壬基等；及Met-Hal为金属卤化物的一部分，如MgBr，ZnCl等。
可以按下列反应流程制备起始化合物或其盐。
方法A 方法B 方法C
方法D 方法E 其中R1，R2，R3，R4，R10，Y及Hal各如以上定义。
除上述方法外，目标化合物(I)及其盐可按照如本说明书中的实施例所述步骤或与其类似的方式制备。
起始化合物可按照本说明书中的制备所述步骤或与其类似的方式制备。
目标化合物(I)及其盐可按照制备或实施例中所述方法或与其类似的方式制备。
也要说明的是化合物(I)的溶剂化形式(如水合物等)及化合物(I)的任何结晶形式都包括在本发明的范围内。
也要说明的是适合于生物学研究的放射性标记的化合物(I)衍生物也包括在本发明范围内。
目标化合物(I)的适当盐为已知药物上可接受的盐，包含金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)及碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷胺酸)盐等。
本发明包括在其范围内的，及在本说明书的上述与下述中出现的各种定义的适当实例及说明详细解释如下。
“任选地有取代”这一术语系指“无取代或有取代”。
“低级”这一术语意指1-6个碳原子者，除非另有指出。
在“单或二(纸级)烷胺基”这一术语中适当的“低级烷基”及“(低级烷基)”片断，可包含直链的或支化链的如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中较好的是甲基、乙基或异丙基。
适当的“任选地有取代的低级烷基”可包含任选地有适当取代基如低级烷氧基、羟基、芳氧基、环(低级)烷基、氨基、芳基、杂环基或酰基等取代的低级烷基。
适当的“低级烷氧基”可包含直链的或支化链的，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
适当的“任选地有取代的低级烷氧基”可包含任选地有适当取代基如羟基、环(低烷基)、氨基、芳基、杂环基、酰基等取代的低级烷氧基。
适当的“环(低)烷基”可为环(C3-C8)烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，其中较好的是环己基。
适当的“低级链烯基”可包含直链的或支化链的，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，其中较佳为乙烯基。
适当的“任选地有取代低级链烯基”可包含任选地有适当取代基取代的低级链烯基，适当取代基是例如低级烷氧基、羟基、环(低级)烷基、氨基、芳基、杂环基、酰基等。
适当的“低级炔基”可包括直链的或支化链的，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，其中较佳为乙炔基。
适当的“任选地有取代的低级炔基”可包含任选地有适当取代基取代的低级炔基，适当的取代基是例如低级烷氧基、羟基、环(低级)烷基、氨基、芳基、杂环基、酰基等。
适当的“芳基”及“芳氧基”或“芳硫基”中的“芳基”片断可包含苯基、萘基、茚基、蒽基等，其中较佳为C6-C10芳基，更佳为苯基。
适当的“芳基(低级)烷基”可包含苯基(低级)烷基(如苄基、苯乙基等)、二苯基(低级)烷基(如二苯甲基等)、三苯基(低级)烷基(如三苯甲基等)、萘(低级)烷基、茚(纸级)烷基、或蒽(低级)烷基等，其中较佳为苯(低级)烷基，更佳为苯(C1-C4)烷基。
适当的“任选地有取代的芳基”可包含任选地有适当取代基取代的芳基，适当的取代基较佳为1-3个取代基，如低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素等。任选地有取代的芳基的适当实例包含低级烷苯基、低级烷氧苯基、及卤苯基。
适当的“杂环基”可为含有至少一个选自氧、硫、及氮的杂原子的饱和或不饱和的单环或多环杂环基。
所述杂环基的特别好实例可包括含有1-4个氮原子的3-8员不饱和杂单环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)二氢三嗪基(4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等；含有1-4个氮原子的3-8员饱和杂单环基，如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(如哌啶子基)、哌嗪基等；含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等；含有1或2个氧原子及1-3个氮原子的3-8员不饱和杂单环基，如唑基、异唑基、二唑基(如1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基等)等；含有1或2个氧原子及1-3个氮原子的3-8员饱和杂单环基，如吗啉基、唑烷基(如1，3-唑烷基等)等；
含有1或2个氧原子及1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并唑基、苯并二唑基等；含有1或2个硫原子及1-3个氮原子的3-8员不饱和杂单环基，如噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基等)等；含有1或2个硫原子及1-3个氮原子的3-8员饱和杂单环基，如噻唑烷基等；含有1个硫原子的3-8员不饱和杂单环基，如噻吩基等；含有1或2个硫原子及1-3个氮原子的3-8员不饱和稠合杂环基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含有1或2个氧原子的3-8员不饱和杂环基，如呋喃基、吡喃基、间二氧杂环戊烯基等；含有1或2个氧原子的3-8员饱和杂单环基，如氧杂环己基、四氢吡喃基(如四氢-2H-吡喃-2-基等)、二氧杂环己基等；及含有1或2个氧原子的3-8员不饱和缩杂环基，如异苯并呋喃基、色烯基(如2H-色烯-3-基等)、二氢色烯基(如3，4-二氢-2H-色烯-4-基等)等。
适当的“任选地有取代的杂环”可包含任选地有适当取代基取代的杂环基，较佳为1-3个取代基取代，适当取代基是诸如低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素等。
适当的“含氮杂环基”可为上述“杂环基”，其中所述基团包含其环成员中至少1个氮原子，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、二氢三唑并哒嗪基、吗啉基、唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基等。
适当的“杂芳基”及“杂芳基(低级烷基)”这一术语中的“杂芳基”片断可为上述“杂环基”，其中分类为芳族杂环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、二氢三唑并哒嗪基、唑基、异唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡喃基、二氧杂环己基、异苯并呋喃基、色烯基、二氢色烯基等。
适当的“酰基”可包含低级链烷酰基、芳酰基、羧基、受保护羧基等。
适当的“低级链烷酰基”实例可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基等，其中较佳者可为(C1-C4)烷酰基。
适当的“芳酰基”可为苯甲酰基、甲苯酰基等。
适当的所述“受保护羧基”可为i)酯化羧基，其中适当的酯化羧基可包含低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、芳基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基、苯乙氧羰基、2-苯基丙氧羰基、4-苯基丁氧羰基、4-苯基戊氧羰基、1，3-二苯基己氧羰基等)等；ii)酰胺化羧基，其中适当的酰胺化羧基可包括氨基甲酰基、N-(低级)烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)、N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基[如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二(叔丁基)氨基甲酰基、N-戊基-N-己基氨基甲酰基等]、N-低级烷基-N-芳基(低级)烷基氨基甲酰基(如N-甲基-N-苄基氨基甲酰基等)等。
适当的“卤素”可为氟、氯、溴、碘。
适当的“离去基团”可包含卤素、羟基、链烷酰氧基等酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
适当的“任选地有取代的氨基”可包含氨基、单或二(低级)烷胺基(如甲胺基、二甲胺基、甲基乙胺基等)、酰胺基(如低级烷氧羰胺基(如甲氧羰胺基、乙氧羰胺基等)、磺酰胺基(如甲磺酰胺基等)、脲基等)等。
目的吡嗪化合物(I)的制备方法详细解释如下。
方法1使化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐进行偶合反应可以制备化合物(I)或其盐。
此反应通常在已知溶剂中进行，该溶剂包括例如水、丙酮、二烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基丙烯脲、其混合物或任何不对该反应造成有害影响的其它有机溶剂。
该反应有一些较佳在有机碱或无机碱存在下进行，该碱包括例如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢化物或氢氧化物或醇盐或碳酸盐或碳酸氢盐或链烷酸、三烷基胺(如三乙胺、三甲胺等)、肼、吡啶化合物(如吡啶、二甲基吡啶、皮考啉、4-二甲胺基吡啶等)、喹啉等。
该反应有一些较佳在催化剂如乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等存在下进行。
反应温度并不重要，反应通常在常温、加温或加热下进行。
方法2使化合物(Ia)或其盐水解可制备化合物(Iba)或其盐。
此反应按照已知方法进行。
水解较佳在碱或酸包含路易斯酸存在下进行。
适当的碱包含无机碱与有机碱，如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(如三乙胺、三甲胺等)、肼、吡啶化合物(如吡啶、二甲基吡啶、皮考啉、4-二甲胺基吡啶等)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、喹啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
适当的酸包含有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)。
使用路易斯酸，如三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化铝等的消除作用较佳在阳离子捕集剂(如茴香醚、苯酚等)存在下进行。
此情况下的水解通常在酸包括路易斯酸存在下进行，这些酸包括路易斯酸可以混合物使用，水解点或数值可因条件而异(详见实施例部分(实施例2、7、10、15))。
此反应通常在溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或任何不对此反应造成有害影响的其它有机溶剂、或其混合物中进行。
液态碱或酸也可用来作为此溶剂。
反应温度并不重要，反应通常在冷却至加热下进行。
方法3使化合物(Ib)或其盐与化合物(IV)或其盐发生烷基化，可以制备化合物(Ic)或其盐。
适当的化合物(IV)的盐可能较好的是为化合物(I)列举的那些。
此反应通常在溶剂中进行，如水、磷酸盐缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、二乙醚、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、或任何不对此反应造成有害影响的其它有机溶剂，较佳为具有强极性者。这些溶剂中，亲水性溶剂可与水混合使用。当化合物(IV)为液态时，也可用其作为溶剂。此反应较佳在碱存在下进行，如无机碱如碱金属氢氧化物、碱金属醇盐(如叔丁醇钾)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物(如氢化钠等)、或有机碱如三烷胺(三乙胺等)、或碱性树脂等。
反应温度并不重要，反应通常在常温、加温或加热下进行。
此反应较佳在碱金属卤化物存在下进行(如碘化钠、碘化钾等)等。
当Y为-OH时，可能必须以三苯膦等及偶氮二羧酸二(低级)烷酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等使OH活化。
方法4化合物(Id)或其盐使用碱或酸水解可以制备化合物(Ie)或其盐。此反应可如同前述方法2中所述使用碱的水解进行，因此要使用的试剂及反应条件(如溶剂、反应温度等)可参照步骤2的那些。
方法5通过化合物(Ie)或其盐的脱羧反应可以制备化合物(If)或其盐。
此反应以已知方法如热分解法、酸分解法等进行；这种情况下较适当者为热分解法。
此反应通常在已知惰性溶剂如喹啉、二氯苯、、十二烷、Dowtherm(苯醚-联苯低共熔混合物)或任何不对此反应造成有害影响的其它有机溶剂、或其混合物中进行；这种情况下更适当者为1，2-二氯苯。
反应温度并不重要，反应通常在100-200℃加热条件下进行。
方法6化合物(Ie)或其盐的酰胺化可以制备化合物(Ig)或其盐。
此反应通常在已知溶剂如水、丙酮、二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、或任何不对此反应产生有害影响的其它有机溶剂，或其混合物中进行。
此反应较佳在已知缩合剂存在下进行，如N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N’-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙胺基环己基)碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺、N，N-羰基二(2-甲基咪唑)、五亚甲基烯酮基-N-环己亚胺、二苯基烯酮基-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亚磷酸三烷酯、聚磷酸异丙酯、氧氯化磷(磷酰氯)、三氯磷酸、亚硫酰二氯、草酰氯、三苯膦、2-乙基-7-羟基苯并异唑盐、氢氧化2-乙基-5-(间磺苯基)异唑分子内盐、1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰二氯、光气、氧氯化磷等反应制备的所谓费斯米尔试剂(Vilismeier reagent)；等。
此反应也可在无机碱或有机碱存在下进行，如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷胺、吡啶、N-(低级)-烷基吗啉、N，N-二(低级)烷苄胺等。
反应温度并不重要，反应通常在冷却至加热下进行。
方法7
使化合物(If)或其盐与卤化剂如N-卤代琥珀酰亚胺(如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等)等进行卤代作用，可以制备化合物(Ih)或其盐。
此反应通常在溶剂如四氢呋喃、二烷、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或任何不对此反应造成有害影响的有机溶剂，或其混合物中进行。
方法8使化合物(Ih)或其盐与化合物(V)或其盐进行偶合反应可以制备化合物(Ij)或其盐。
此反应可如同前述方法1中的偶合反应相同的方式进行，因此要使用的试剂及反应条件(如溶剂、反应温度等)可参照方法1。
方法A化合物(VI)或其盐以酸水解(如步骤1例示)可以制备化合物(VII)或其盐。此反应可以与前述方法2中使用酸的水解相同的方式进行，因此要使用的试剂及反应条件(如溶剂、反应温度等)可参照方法2。
使化合物(VII)或其盐与化合物(IV)或其盐进行烷基化作用(如步骤2例示)，可以制备目标化合物(VIII)。此反应可以与前述方法3中相同的方式进行，因此要使用的试剂及反应条件(如溶剂、反应温度等)可参照方法3。
方法B从化合物(IX)的乙酰化作用(如步骤1例示)，用后述制备例1中公开的方法或与其类似的方式可以制备化合物(X)或其盐。
使化合物(X)或其盐进行如后述制备例2中公开或与其类似的方式的肟形成反应可以制备目标化合物(XI)。
方法C使化合物(XI)或其盐与氨基丙二腈或其盐反应可以制备化合物(XII)或其盐。
此反应较佳在催化剂如对甲苯磺酸等存在下进行。
此反应通常在已知溶剂如水、丙酮、二烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二乙醚、异丙醚、或任何不对此反应造成有害影响的其它有机溶剂或其混合物中进行。
反应温度并不重要，反应通常在常温、加温或加热下进行。
此反应可按后述制备例3中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法D使化合物(XIII)或其盐以酸水解可以制备化合物(XVI)或其盐。
方法E使化合物(XV)或其盐与化合物(XVI)或其盐进行反应可以制备化合物(H)或其盐。
此反应通常在已知溶剂如丙酮、二烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二乙醚、异丙醚、或任何不对此反应造成有害影响的其它有机溶剂或其混合物中进行。
此反应可按照后述制备例4中公开的方法或与其类似的方式进行。
以上方法、所有起始材料与产物化合物皆可为盐。以上方法的化合物皆可根据已知方法转化为盐。
本发明目标化合物(I)为腺苷拮抗剂，具有如上声称的各种药理学作用。
具体实施例方式
为了显现本发明化合物(I)的有用性，以下显示本发明代表性化合物的药理学测试结果。
测试1腺苷拮抗活性[I]测试方法以放射性配体结合技术，使用8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤、[二丙基-2，3-3H(N)]([3H]DPCPX，4.5nM)用于人A1受体，及[3H]CGS21680(20nM)用于人A2a受体，考查测试化合物的腺苷拮抗活性[Ki(nM)]。
测试化合物3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(实施例4)3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(实施例11)3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(实施例39)3-氨基-N-(氰甲基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(实施例46)5-[5-氨基-6-(羟甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例47)3-氨基-N-(2-羟基乙基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(实施例49)5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-3-溴-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例53)5-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例115)5-[5-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例129)5-[5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例141)5-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例144)5-(5-氨基-6-苯氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例151)[III]测试结果表1
测试2小鼠体内抗强直性昏厥活性[I]测试方法对ddy小鼠(n＝7)经口给药该测试化合物(3.2mg/kg)。然后，该化合物给药后30分钟经腹腔内流射氟哌啶醇(0.32mg/kg)30分钟。注射后30分钟测量小鼠的强直性昏厥反应。将每只小鼠的前肢放在3cm高、3mm宽的水平棒上，测量强直性昏厥姿势的持续时间，最长达30秒。
测试化合物3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(实施例4)
3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(实施例11)3-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(实施例39)3-氨基-N-(氰甲基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(实施例46)5-[5-氨基-6-(羟甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例47)3-氨基-N-(2-羟基乙基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(实施例49)5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-3-溴-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例53)5-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例115)5-[5-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例129)5-[5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例141)5-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例144)5-(5-氨基-6-苯氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(实施例151)[III]测试结果表2
本发明的吡嗪化合物(I)及其盐可用来作为腺苷拮抗剂(特别是A1受体与A2(尤其为A2a)受体二元拮抗剂)，用于预防和/或治疗抑郁症、痴呆(如阿尔茨海默症、脑血管痴呆症、伴随帕金森症的痴呆等)、帕金森病、焦虑、疼痛、脑血管疾病、心力衰竭、高血压、循环功能不足、复苏后心搏停止、心律徐缓、机电离解、血液动力学衰竭、SIRS(全身性发炎反应缩合征)；多器官衰竭；肾衰竭(肾功能不全)、肾毒性、肾变病、肾炎、水肿、肥胖、支气管哮喘、痛风、高血酸尿症、突发性婴儿死亡综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡、胰腺炎、耳性眩晕综合征、贫血、透析诱发的高血压、便秘、缺血性大肠疾病、肠梗阻、心肌梗塞、血栓、阻塞、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、暂时缺血性发作、心绞痛等。
腺苷拮抗剂与L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)共同给药而用于帕金森症，该药是帕金森症最普遍治疗药(R.Grondin et al.，Neurology，521673(1999))。因此本发明吡嗪化合物(I)及其盐与L-DOPA的组合也可用于治疗和/或预防帕金森症，降低或减少如长期施用L-DOPA引起的运动障碍发作等副作用等。
进而，从使用这些化合的作为医药的领域的观点来看，这些化合物应有某程度的持续性。本发明吡嗪化合物(I)及其盐的持续时间预期为长效性的。
本发明的药物组合物可以以药物制剂形式使用，例如呈固体、半固体或液体形式，含有吡嗪化合物(I)或其药物上可接受的盐作为有效成分，与有机或无机载体或赋形剂掺和，适合经直肠的、经肺的(经鼻腔或口腔吸入)、经鼻腔的、经眼的、外用(局部)、经口、或非经肠的(包含经皮下、经静脉内及经肌肉内)给药或吹入。该有效成分可以例如与通常无毒、药物上可接受载体配合用于片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、吸入用粉末剂、溶液剂、乳液剂、悬浮液剂、和任何其它适合于使用的形式。此外，辅药、稳定剂、增稠剂、着色剂，和香味剂可在必要时使用。吡嗪化合物(I)或其药物上可接受的盐以充足量包含于药物组合物中，以对疾病过程或病情产生所希望的上述医药效果。
为使该组合物施用于人类或动物上，较佳以经静脉内、经肌肉内、经肺或经口给药或吸入。虽然吡嗪化合物(I)的治疗有效量剂量因要治疗的患者个体的年龄、及病情而异，但对于预防和/或治疗上述疾病而言，在经静脉内给药的情况下人或动物每Kg体重每日剂量为0.01-100mg吡嗪化合物(I)，在经肌内给药的情况下人或动物每Kg体重每日剂量为0.1-100mg吡嗪化合物(I)，在经口给药的情况下人或动物每Kg体重每日剂量为0.5-100mg吡嗪化合物(I)。
以下制备例与实施例用于更详细说明本发明的目的。制备与实施例中使用的缩略语、符号及术语有以下含义。
AcOH 乙酸CHCl3氯仿CH2Cl2二氯甲烷DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇IPA 异丙醇IPE 异丙醚MeOH 甲醇MeCN 乙腈NMP N-甲基吡咯烷酮THF 四氢呋喃HCl盐酸NEt3三乙胺t-BuOK 叔丁醇钾K2CO3碳酸钾MgSO4硫酸镁NaOAc 乙酸钠Na2CO3碳酸钠NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠NaOH 氢氧化钠EtI碘乙烷MeI碘甲烷n-PrBr 溴正丙烷i-PrI 碘异丙烷CuI碘化亚铜(碘化铜(I))PdCl2(PPh3)2二氯二(三苯膦)钯(II)Pd(OAc)2乙酸钯(II)Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(II)aq. 水溶液conc. 浓sat.饱和制备1使2-甲氧基溴化吡啶(25g)与正丁基乙烯醚(66.6g)溶于DMF(250ml)中。氮气氛围下向此溶液中加入1，3-二(二苯膦)丙烷(3.62g)与Pd(OAc)2(896mg)及aq.K2CO3。在100-120℃搅拌此反应混合物2小时。将混合物冷却至25℃。向此溶液中加入1N aq.HCl(625ml)。在25-30℃搅拌此溶液1小时。此溶液在EtOAc及水之间分配。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机溶液以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空中蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化残留物(EtOAc∶正己烷＝1∶5，v/v)，获得固体状2-甲氧基-5-乙酰基吡啶(12.14g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)2.56(3H，s)，3.95(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)152[M+H]+制备2使2-甲氧基-5-乙酰基吡啶(12.1g)与硝酸叔丁酯(9.92g)溶于THF(120ml)中。将此溶液冷却至0-5℃。在5-25℃向此溶液中加入t-BuOK(10.8g)。在25℃搅拌此反应混合物2小时。向此混合物中加入1N HCl(105ml)。此溶液在EtOAc及水之间分配。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机层依次以10％aq.NaOAc及食盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空中蒸发溶剂。固体残留物以IPE(150ml)喷雾成粉末。析出的晶体过滤收集，获得固体状(1E)-(6-甲氧基-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(5.45g)(反式、顺式混合物(反∶顺＝1∶1))。蒸发滤液获得残渣。残渣以IPE磨碎。析出的晶体过滤收集，获得固体状(1E)-(6-甲氧基-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(2.5g)(反式、顺式混合物(反∶顺＝1∶1))。
反式1H-NMR(DMSO-d6δ)3.95(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)，12.7(1H，s)MS(ESI+)181[M+H]+，203[M+Na]+顺式1H-NMR(DMSO-d6δ)3.96(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.64(1H，d，J＝2.4Hz)，11.8(1H，s)，MS(ESI+)181[M+H]+，203[M+Na]+制备3使(1E)-(6-甲氧基-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(5.4g)与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐(7.6g)悬浮于2-丙醇(108ml)中并于25℃搅拌。向此混合物中加入对甲苯磺酸(5.71g)。在50℃加热此混合物2小时，然后在常温下1小时。上述反应混合物在真空中浓缩。向此浓缩溶液中，加入sat.aq.NaOAc。析出晶体，在20℃搅拌此悬浮液15小时。过滤收集此晶体，真空干燥，获得粉末状3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈-4-氧化物(6.65g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.90(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，brs)，8.23(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，9.21(1H，s)MS(ESI+)244[M+H]+，IR(KBr)3386，3186，2238，1639，1610，1489，1189cm-1制备4使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈-4-氧化物(6.65g)溶于DMF(133ml)。在25℃向该溶液中加入氧氯化磷(12.6g)。常温下搅拌此混合物2小时。向该混合物中加入水(520ml)。将此溶液在20-25℃搅拌15小时。过滤收集析出的晶体，真空干燥，获得粉末状3-氨基-5-氯-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(4.6g)。以EtOAc萃取滤液。有机层以水和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化残留物(EtOAc∶正己烷＝1∶1，v/v)，获得粉末状3-氨基-5-氯-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(1.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.93(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，s)，7.95(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)262[M+H]+，284(M+Na]+IR(KBr)3384，3187，2227，1656，1610，1475，1209cm-1制备5使2-甲氧基-5-溴吡啶(615g)溶于6N HCl(3l)中。此溶液在99-105℃加热。此混合物回流并搅拌5小时。将上述反应混合物冷却至5℃。以10％aq.NaOH调整pH值至6.5。过滤收集析出的晶体，以水(500ml)洗涤，真空干燥，获得结晶状5-溴-2(1H)-吡啶酮(570g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.36(1H，d，J＝9.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.8，9.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，11.7(1H，s)MS(ESI+)196与198[M+Na]+制备6将t-BuOK(32.2g)加入5-溴-2(1H)-吡啶酮(50g)在DME(500ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌30分钟。向此混合物中加入K2CO3(27.8g)与2-碘丙烷(81.6g)。此混合物回流并搅拌3小时。将上述混合物冷却至20-25℃。过滤去除析出的盐，以DME(100ml)洗涤。真空蒸发溶剂，获得固体残留物。使残留物溶于CHCl3(150ml)中。以0.1N HCl与食盐水洗涤此溶液，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，获得固体残留物。向残留物中加入正己烷(150ml)，磨碎残留物。过滤收集此沉淀物，真空干燥，获得5-溴-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(41.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.29(6H，d，J＝6.8Hz)，4.99(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)216与218[M+H]+，238与240[M+Na]+制备7使5-溴-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(50g)溶于正丁基乙烯醚(250ml)中，在25℃向此溶液中加入1，3-二(二苯基膦)丙烷(6.3g)与粉末状K2CO3(38.2g)与Pd(OAc)2(1.56g)。此混合物在90-95℃加热、搅拌8小时。使反应混合物冷却至25-30℃。向此冷却混合物中加入CHCl3(125ml)。过滤去除析出的盐，以CHCl3(125ml)洗涤。真空蒸发滤液中的溶剂，获得油状残留物。此残留物溶于CHCl3(125ml)中。向该溶液中加入上1N HCl(125ml)。此反应混合物在25-30℃搅拌1小时。分离有机层。水层以CHCl3(100ml)萃取。合并的有机层以10％aq.NaHCO3(50ml)洗涤，用MgSO4(25g)与硅胶(25g)干燥。过滤去除MgSO4与硅胶，以CHCl3洗涤。真空中蒸发滤液中的溶剂，获得油状残留物，用正己烷(500ml)结晶。过滤收集结晶，在40℃真空干燥，获得5-乙酰基-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(32.35g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.37(6H，d，J＝6.8Hz)，2.47(3H，s)，5.02(1H，m)，6.44(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.6，9.6Hz)，8.41(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)180[M+H]+，202[M+Na]+制备8使5-乙酰基-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮溶于CH2Cl2(300ml)中。冷却此溶液至-30～-25℃。在-30～-25℃向此冷却溶液中加入4N氯化氢二烷(55.3mol)溶液与亚硝酸叔丁酯(10.4g)。提高反应混合物的温度至20-25℃。该混合物在相同温度搅拌3小时。过滤收集析出的晶体，在常温风干，获得(1E)-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(14.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，5.02(1H，m)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，8.00(1H，s)，8.69(1H，d，J＝2.4Hz)，12.65(1H，brs)MS(ESI+)209[M+H]+，231[M+Na]+IR(KBr)3129，1660，1617，1529，1018cm-1制备975-80℃加热(1E)-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟(14g)与氨基丙二腈对甲苯磺酸盐(17g)与IPA(210ml)的混合物，相同温度下搅拌2小时。将此反应混合物冷却至0-5℃，搅拌2小时。过滤收集沉淀物，真空中干燥，获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧代物(9.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.36(6H，d，J＝6.8Hz)，5.09(1H，m)，6.48(1H，d，J＝9.6Hz)，7.92-7.99(3H，m)，8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，9.25(1H，s)MS(ESI+)293[M+Na]+IR(KBr)3122，2200，1656，1598，1531，1174cm-1
制备10使3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧化物(9g)在20-25℃溶于25％氢溴酸/AcOH溶液(90ml)。反应混合物常温下搅拌2小时。向反应混合物中加入二烷(180ml)。悬浮液常温下搅拌2小时。过滤收集沉淀物，以二烷洗涤，常温风干。上述粉末在水(90ml)中悬浮。以1H NaOH(70ml)调整此悬浮液pH值至8-8.5。常温搅拌此悬浮液。过滤收集沉淀物，以水洗涤，50℃真空干燥，获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(8.80g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.39(6H，d，J＝6.8Hz)，5.10(1H，m)，6.46(1H，d，J＝9.4Hz)，7.88(2H，s)，7.89(1H，s)，8.32(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，s)，9.15(1H，s)MS(ESI+)312[M+Na]+IR(KBr)3440，1660，1596，1554，1186cm-1制备11使3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(8g)溶于DMF(80ml)中。此溶液冷却至-30℃。在-30～-40℃向此冷却溶液中滴加磷酰氯(12.7g)。磷酰氯添加后，反应混合物温度提高至-10～-5℃。混合物在-10～-5℃下搅拌1小时。向反应混合物中加水(400ml)。在30～35℃搅拌此悬浮液15小时。调整此悬浮液的pH值为4.5。冷却此悬浮液至0-5℃，相同温度下搅拌2小时。过滤收集沉淀物，以水洗涤，40-50℃真空下干燥，获得3-氨基-5-氯-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(7.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，5.09(1H，m)，6.44(1H，d，J＝9.4Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.85(2H，s)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，s)MS(ESI+)330与332[M+Na]+IR(KBr)3284，1673，1604，1461，1187cm-1制备12使3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(29.1g)溶于DMF(290ml)。冷却此溶液至-30℃。在-30～-40℃向此冷却溶液中滴加磷酰氯(46.3g)。加入磷酰氯后，反应混合物温度提高至40-45℃。该混合物在40-45℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(1160ml)。在30-35℃搅拌此悬浮液15小时。以12％aq.NaOH(400ml)调整此悬浮液pH值至7。冷却此悬浮液至0-5℃，相同温度下搅拌2小时。过滤收集沉淀物，以水洗涤，40-50℃真空下干燥，获得3-氨基-5-氯-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(17.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.34(6H，d，J＝7.0Hz)，5.09(1H，m)，6.44(1H，d，J＝9.4Hz)，7.74(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.85(2H，s)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，s)MS(ESI+)330[M+Na]+IR(KBr)3291，1662，1600，1465，1182cm-1制备13冰浴冷却下，向DMF(25ml)中的1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁醇盐酸盐(5.0g)溶液中加入氢化钠。同温下搅拌10分钟后使该混合物回升至25℃，然后搅拌15小时。将EtOAc(500ml)与水(200ml)倒入此混合物中。分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化(硅胶；200ml，甲苯∶EtOAc＝15∶1-8∶1)，获得1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷(3.41g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)2.7-2.9(2H，m)，3.12(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，3.99(1H，m)，4.40(1H，s)，7.1-7.4(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)MS(ESI+)254[M+H]+制备14向MeOH(35ml)中的1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷(3.4g)溶液中加入20％氢氧化钯/炭(0.7g)。然后在氢气氛下搅拌该混合物2.5小时。向该混合物中加入1N HCl(20ml)，然后过滤去除催化剂，以1N HCl洗涤。减压下去除溶剂。将EtOAc与水倒入残留物中，分离水层，以EtOAc洗涤。减压下去除溶剂，残留物与EtOH共沸，真空干燥。将正己烷倒入残留物中，过滤分离结晶，以正己烷洗涤，真空干燥，获得3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.58g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.21(3H，s)，3.6-3.9(2H，m)，4.0-4.4(3H，m)MS(ESI+)88[M+H]+(游离态)制备15在80℃加热DME(21)中的5-溴-2(1H)-吡啶酮(200g)与MeI(324g)及K2CO3(318g)的混合物，搅拌2小时。冷却该混合物至室温。过滤去除析出的盐，以DME洗涤。真空蒸发滤液中溶剂，获得油状残留物。残留物分配于EtOAc与水之间。分离有机层。水层以EtOAc萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机溶液。真空蒸发溶剂，获得结晶残留物。残留物以IPE及正己烷(1∶3，1000ml)喷雾成粉末。过滤收集沉淀，真空干燥，获得白色粉末状5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(182.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.36(1H，d，J＝9.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)MS(ESI+)210与212[M+Na]+
制备16使5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(150g)溶于DMF(1500ml)。向该溶液中，加入1，3-二(二苯膦)丙烷(21.7g)、正丁基乙烯醚(400g)、与3M aq.碳酸钾(262.5ml)及Pd(OAc)2(10.2g)。80℃加热该混合物，同温下搅拌3小时。冷却反应混合物至25-30℃，倒入1N HCl(1485ml)中。30-40℃下搅拌该混合物2小时。以EtOAc(1500ml，三次)萃取该溶液。水层以CH2Cl2(1000ml，三次)萃取。收集的有机溶液用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得固体残留物，以IPA(150ml)与IPE(1500ml)喷雾成粉末。将此悬浮液静置于冰箱中过夜。过滤收集沉淀物，真空干燥，获得5-乙酰基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮为白色粉末(128g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)2.41(3H，s)，3.52(3H，s)，6.42(1H，d，J＝9.6Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)152[M+H]+，174[M+Na]+制备17(1E)-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)(氧代)乙醛肟标题化合物是以类似于制备8的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.57(3H，s)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.4，9.6Hz)，8.03(1H，s)，8.76(1H，d，J＝2.4Hz)，12.62(1H，s)MS(ESI+)203[M+Na]+制备183-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧化物标题化合物是以类似于制备9的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.50(3H，s)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.96(2H，s)，7.96-8.02(1H，m)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)，9.04(1H，s)MS(ESI+)244[M+Na]+制备19在25-30℃将3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈4-氧化物(97g)加入25％溴化氢AcOH溶液(700ml)。常温下搅拌此混合物2小时。向此混合物中加入12％aq.NaOH(2100ml)及水(1000ml)。冰箱中搅拌此混合物过夜。过滤收集所得析出的结晶，以水洗涤，真空干燥，获得3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物粉末(52g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.52(3H，s)，6.45(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(2H，s)，7.92(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2.6，9.6Hz)，8.54(1H，s)，8.72(1H，d，J＝2.6Hz)，8.97(1H，s)MS(ESI+)262[M+H]+，284[M+Na]+制备203-氨基-5-氯-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈标题化合物是以类似于制备12的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.25(3H，s)，6.45(1H，d，J＝9.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.83(2H，s)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)262与263[M+H]+，284与286[M+Na]+制备21在-40℃用20分钟时间向DMF中3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺4-氧化物(1.0g)的悬浮液中加入三氯化磷(1.07ml)。让此反应混合物回升至-10℃，搅拌1小时。向此溶液中加入水(40ml)，在40℃搅拌14小时。以12％aq.NaOH调整所得水溶液的pH为6-7。过滤收集沉淀物，以水洗涤，获得3-氨基-5-氯-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(263mg)为黄色粉末。
MS(ESI)+280[M+H]+实施例1使3-氨基-5-氯-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪腈(1.35g)溶于二烷(135ml)。在25℃向该溶液中加入水(27ml)中的苯基硼酸(1.89g)与Pd(PPh3)4(179mg)与Na2CO3(2.19g)。在80℃加热此反应混合物2小时，而后常温下3小时。上述混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，以aq.Na2CO3及食盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，获得油状残留物，以硅胶色谱法纯化(EtOAc∶正己烷＝1∶1，v/v)，获得3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈为黄色粉末，后者用EtOAc结晶(1.15g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.81(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(5H，s)，7.51(2H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)304[M+H]+，326[M+Na]+IR(KBr)3357，3183，2238，1648，1598，1544，1195cm-1m.p.201-205℃(IPE)实施例2使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(500mg)溶于二烷(10ml)与conc.HCl(5ml)中。在80℃搅拌此溶液5小时。冷却此反应混合物至25-30℃，真空浓缩获得残留物。向残留物中加水，以1N NaOH调整水溶液混合物pH至6-7。过滤收集析出的结晶，真空干燥，获得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二-氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(390mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.16(1H，d，J＝9.4Hz)，7.26-7.70(10H，m)，8.23(1H，s)，11.66(1H，s)MS(ESI+)330[M+Na]+MS(ESI-)306[M-H]-IR(KBr)3309，1656，1610，1544，1201cm-1m.p.215-220℃(H2O)实施例3使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(61.4mg)溶于DMF(1ml)中。向此溶液中加入DMF中的1M MeI(0.22ml)溶液与DMF中的0.1M t-BuOK溶液(2.2ml)。20-30℃搅拌此混合物2小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层。以EtOAc萃取水层。以食盐水洗涤合并的有机溶液，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化该残留物(单独EtOAc-EtOAc∶MeOH＝93∶7，v/v)，获得3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺，后者用EtOAc结晶(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.45(3H，s)，6.12(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.41-7.62(8H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，s)MS(ESI+)344[M+Na]+IR(KBr)3353，1664，1599，1531，1438cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)实施例43-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺标题化合物是以类似于实施例3的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，3.84(2H，q，J＝7.0Hz)，6.18(1H，d，J＝9.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.40-7.72(8H，m)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，s)MS(ESI+)336[M+H]+，358[M+Na]+IR(KBr)3154，1679，1597，1535，1444cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)实施例53-氨基-6-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺标题化合物是以类似于制备例3的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.77(3H，t，J＝7.4Hz)，1.52(2H，m)，3.76(2H，t，J＝7.2Hz)，6.20(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.47(8H，m)，7.66-7.72(2H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3421，1650，1571，1515，1417cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)实施例6使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(92.1mg)溶于DMF(1ml)中。向该溶液中加入DMF中1M i-PrI溶液(0.33ml)与DMF中0.1M t-BuOK溶液(3.3ml)。在20-30℃搅拌此混合物2小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机溶液以食盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化该残留物(单独EtOAc-EtOAc∶MeOH＝96∶4，v/v)，获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(18mg)与3-氨基-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(42mg)。
3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，m)，6.20(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.47(8H，m)，7.66-7.72(2H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3417，1664，1591，1533，1450cm-1m.p.240-245℃(EtOAc)3-氨基-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，5.20(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42.(5H，s)，7.60-7.67(3H，m)，8.17(2H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3471，1683，1656，1600，1488cm-1实施例7使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(800mg)溶于二烷与conc.HCl。在80℃搅拌此溶液15小时。蒸发去除二烷。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，获得残留物。向残留物中加入1NNaOH，调整此水溶液混合物pH至6-7。过滤收集结晶，真空干燥，获得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸为粉末(600mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.18(1H，d，J＝9.4Hz)，7.25-7.65(9H，m)，11.8(2H，brs)MS(ESI-)307[M-H]-实施例8使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(154mg)溶于DMF(5ml)中。向该溶液中加入EtI(86.1mg)与t-BuOK(61.9mg)。在20-30℃搅拌此混合物2小时。此反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机溶液以食盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化该残留物(单独EtOAc-EtOAc∶MeOH＝95∶5，v/v)，获得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯(84mg)与3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯(28mg)。
3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6δ)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，6.23(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.40-7.52(5H，m)MS(ESI+)359[M+Na]+IR(KBr)3400，1697，1614，1434，1130cm-1m.p.230-238℃(EtOAc)3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，3.76(2H，q，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.36-7.5(8H，m)MS(ESI+)365[M+H]+，387[M+Na]+IR(KBr)3400，1662，1600，1440，1122cm-1m.p.175-179℃(EtOAc)实施例9使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(283mg)溶于DMF(10ml)中。向该溶液中加入i-PrI(172mg)与t-BuOK(114mg)。在20-30℃搅拌此混合物2小时。此反应混合物分配于EtOAc与水之间。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机溶液以食盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化该残留物(单独EtOAc-EtOAc∶MeOH＝96∶4，v/v)获得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸异丙酯，为黄色结晶(64mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.35(6H，d，J＝6.2Hz)，5.20(1H，m)，6.23(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.2，9.4Hz)，7.40(5H，m)，11.6(1H，s)MS(ESI+)351[M+H]+，373[M+Na]+IR(KBr)3425，1666，1612，1434，1101cm-1m.p.250-256℃(EtOAc)实施例10使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(370mg)溶于1，2-二氯乙烷(37ml)中。向该溶液中加入CH2Cl2中的1M三溴化硼溶液(12.2ml)。在80℃搅拌此混合物24小时。冷却此混合物至20-25℃，分配于EtOAc与水之间。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机溶液以食盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，获得红色固体残留物。以水磨碎此残留物，获得3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈为粉末(254mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)6.21(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20-7.98(7H，m)，11.6(1H，s)MS(ESI+)312[M+Na]+IR(KBr)3326，2221，1656，1610，1544，1201cm-1m.p.243-248℃(H2O)实施例11使3-氨基-6-(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(58mg)溶于DMF(1ml)中。向该溶液中加入DMF中1M MeI溶液(0.22ml)与DMF中0.1M t-BuOK溶液(2.2ml)。在20-30℃搅拌此混合物2小时。此反应混合物分配于EtOAc与水之间。分离有机层。水层以EtOAc萃取。合并的有机溶液以食盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得油状残留物。以硅胶色谱法纯化该残留物(单独EtOAc-EtOAc∶MeOH＝93∶7，v/v)，获得3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈，后者用EtOAc结晶(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.40-7.50(7H，m)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)304[M+H]+，326[M+Na]+IR(KBr)3386，2221，1670，1590，1542，1205cm-1m.p.＞250℃(EtOAc)实施例123-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈标题化合物是以类似于实施例11的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，3.79(2H，q，J＝7.0Hz)，6.25(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.44-7.47(7H，m)，7.58(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)318[M+H]+，340[M+Na]+IR(KBr)3180，2221，1657，1587，1535，1203cm-1m.p.193-199℃(IPE)实施例133-氨基-6-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(17mg)标题化合物是以类似于实施例11的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.71(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(2H，m)，3.73(2H，t，J＝7.2Hz)，6.26(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.38-7.47(7H，m)，7.54(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)332[M+H]+，354[M+Na]+IR(KBr)3311，2220，1658，1536，1463，1201cm-1m.p.180-183℃(IPE)
实施例143-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈标题化合物是以类似于实施例11的方式获得的。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.92(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38-7.49(8H，m)MS(ESI+)332[M+H]+，354[M+Na]+IR(KBr)3426，2225，1664，1621，15521，1106cm-1m.p.204.5℃(95％aq.2-丙醇)实施例15使3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈(100mg)溶于AcOH中的30％溴化氢溶液(1ml)。25-30℃搅拌此溶液3小时。向此溶液中加入水。以12％aq.NaOH调整水溶液混合物的pH至6-7。析出结晶。在25-30℃搅拌此悬浮液3小时，在冰箱中静置10小时。过滤收集结晶，真空干燥，获得3-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(92.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.82(3H，s)，6.69(1H，d，J＝6.6Hz)，7.39(5H，s)，7.64-7.70(3H，m)，8.17(2H，s)MS(ESI+)322[M+H]+，344[M+Na]+IR(KBr)3411，3276，1689，1598，1496，1286cm-1m.p.208-212℃(H2O)以下24个化合物皆以类似于实施例1的方式获得。
实施例163-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.46(6H，m)，7.66-7.72(4H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3417，1664，1590，1533，1450cm-1mp245℃(IPA-H2O)实施例173-氨基-5-(2-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.81(9H，m)，8.22(1H，s)MS(ESI+)368[M+H]+，390[M+Na]+IR(KBr)3367，1664，1600，1446，1205cm-1mp251.7℃(IPA-H2O)实施例183-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.21-7.71(9H，m)，8.22(1H，s)MS(ESI+)368[M+H]+，390[M+Na]+IR(KBr)3394，1658，1590，1533，1452cm-1mp258.8℃(IPA-H2O)实施例193-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34-7.46(6H，m)，7.66-7.72(3H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)390[M+Na]+IR(KBr)3293，1660，1583，1450，1153cm-1mp235.6℃(IPA-H2O)实施例203-氨基-5-(2-氯苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.90(6H，m)，4.87(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48-7.68(6H，m)，7.73(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.24(1H，s)MS(ESI+)384[M+H]+，406[M+Na]+IR(KBr)3367，1666，1604，1454，1157cm-1mp254.5℃(IPA-H2O)实施例213-氨基-5-(3-氯苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.35-7.46(5H，m)，7.49(2H，s)，7.57-7.72(3H，m)，8.21(1H，s)MS(ESI+)384[M+H]+，406[M+Na]+IR(KBr)3396，1658，1589，1452，1250cm-1mp232.6℃(IPA-H2O)实施例223-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.49(6H，s)，7.65(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.70(1H，s)，8.21(1H，s)MS(ESI+)406[M+Na]+IR(KBr)3278，1664，1587，1450，1093cm-1mp246.2℃(IPA-H2O)实施例233-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.89-1.05(6H，m)，3.48(3H，s)，4.88(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，6.99-7.13(2H，m)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37-7.65(2H，m)，7.59(2H，brs)，7.66(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.16(1H，s)MS(ESI+)380[M+H]+，402[M+Na]+IR(KBr)3259，1662，1596，1452，1259cm-1mp263.1℃(IPA-H2O)实施例243-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，3.71(3H，s)，4.90(1H，m)，6.33(1H，d，J＝9.4Hz)，6.94-7.02(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.65-7.71(3H，m)，8.19(1H，s)MS(ESI+)380[M+H]+，402[M+Na]+IR(KBr)3442，1660，1581，1444，1268cm-1IR(KBr)3442，1660，1581，1444，1268cm-1mp192.3℃(IPA-H2O)
实施例253-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s)，4.94(1H，m)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.64(5H，m)，8.15(1H，s)MS(ESI+)380[M+H]+，402[M+Na]+IR(KBr)3266，1664，1600，1448，1255cm-1mp243.9℃(IPA-H2O)实施例263-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.90(6H，m)，4.88(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34-7.39(1H，m)，7.54-7.78(7H，m)，8.24(1H，s)MS(ESI+)434[M+H]+，456[M+Na]+IR(KBr)3386，1662，1596，1257，1162cm-1mp206.5℃(IPA-H2O)实施例273-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.88(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.37-7.81(9H，m)，8.22(1H，s)MS(ESI+)434[M+H]+，456[M+Na]+IR(KBr)3403，1660，1592，1452，1263cm-1mp265.5℃(IPA-H2O)
实施例283-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.91(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2H z)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.21(1H，s)MS(ESI+)434[M+H]+，456[M+Na]+IR(KBr)3403，1660，1592，1452，1263cm-1mp264.0℃(IPA-H2O)实施例293-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，4.96(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，d，J＝6.4Hz)，7.46-7.65(6H，m)，7.71(1H，s)，8.21(1H，s)MS(ESI+)386[M+H]+，408[M+Na]+IR(KBr)3382，1662，1602，1444，1191cm-1mp225.8℃(IPA-H2O)实施例303-氨基-5-(3，5-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，4.95(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.14-7.37(3H，m)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz))，7.73(3H，m)，8.23(1H，s)MS(ESI+)408[M+Na]+IR(KBr)3284，1664，1587，1446，1120cm-1mp248.8℃(IPA-H2O)实施例313-氨基-5-(4-氰苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65-7.69(4H，m)，7.74(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，s)MS(ESI+)397[M+Na]+IR(KBr)3432，2223，1671，1606，1450cm-1mp292℃(IPA-H2O)实施例323-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.39-7.49，(8H，m)MS(ESI+)332[M+H]+，354[M+Na]+IR(KBr)3357，2219，1652，1579，1465，1203cm-1mp205.4℃(IPA-H2O)实施例33
3-氨基-5-(2-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，d，J＝6.8Hz)，4.87(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.18-7.63(8H，m)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3366，2214，1615，1516，1200cm-1mp210.6℃(IPA-H2O)实施例343-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.53(8H，m)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+IR(KBr)3360，2214，1660，1570，1205cm-1mp210.6℃(IPA-H2O)实施例353-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.68(8H，m)MS(ESI+)350[M+H]+IR(KBr)3364，2214，1660，1572，1200cm-1mp207.0℃(IPA-H2O)实施例363-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪腈
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，brs)，3.46(3H，s)，4.86(1H，m)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，6.99(1H，d，8.2Hz)，7.10(1H，t，7.6Hz)，7.18(1H，d，2.5Hz)，7.37-7.50(5H，m)MS(ESI+)362[M+H]+，384[M+Na]+IR(KBr)3266，2214，1600，1448，1255cm-1mp222.6℃(IPA-H2O)实施例373-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，3.69(3H，s)，4.91(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.95-6.97(1H，m)，7.00(2H，s)，7.30-7.47(5H，m)MS(ESI+)362[M+H]+，384[M+Na]+IR(KBr)3360，2215，1655，1570，1205cm-1mp192.3℃(IPA-H2O)实施例383-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪腈1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，3.76(3H，s)，4.93(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.98(2H，d，7.2Hz)，7.38-7.43(6H，m)MS(ESI+)362[M+H]+，384[M+Na]+IR(KBr)3357，2218，1650，1570，1200cm-1mp243.9℃(IPA-H2O)实施例393-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪腈
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，4.95(1H，m)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，m)，7.38-7.58(6H，m)，MS(ESI+)368[M+H]+，390[M+Na]+IR(KBr)3166，2210，1658，1461，1201cm-1mp180℃(IPA-H2O)实施例40使3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(30g)悬浮于二烷(60ml)与2N aq.NaOH(600ml)中。在90℃加热此混合物，搅拌4小时。冷却此反应混合物至25-30℃。以35％HCl(105ml)调整此悬浮液pH值至2.5。过滤收集沉淀物，以水洗涤，在50℃真空干燥15小时，获得3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸，为黄色粉末(29.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.22-7.36(3H，m)，7.48-7.68(5H，m)，13.00(1H，s)IR(KBr)3266，1725，1662，1600，1455cm-1mp222.2℃(IPA-H2O)实施例41使3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸(25g)悬浮于1，2-二氯苯(125ml)。在165-170℃加热此悬浮液，搅拌4小时。冷却此反应混合物至20-25℃。向此冷却混合物中加入IPE(250ml)。此悬浮液在25-30℃搅拌3小时。过滤收集沉淀物，真空干燥。上述干沉淀物以CHCl3∶MeOH(9∶1，21)洗脱液进行硅胶(500g)色谱法精制。真空蒸发溶剂，获得黄色结晶残留物，后者用70％EtOH(322ml)重结晶，获得5-[5-氨基-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮为，黄色结晶(19.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，m)，6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，6.63(2H，s)，7.17-7.26(3H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.93(1H，s)MS(ESI+)325[M+H]+，347[M+Na]+IR(KBr)3166，1666，1604，1533，1467，1222cm-1mp257.7℃(IPA-H2O)实施例42在25℃搅拌CH2Cl2(0.7ml)中3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(70mg)、甲胺盐酸盐(14.8mg)、1-乙基-3-[3’-(二甲胺基)丙基]-碳化二亚胺(34.1mg)、与1-羟基苯并三唑(29.7mg)的混合物4小时。将水与EtOAc倒入此混合物中。分离有机层，以水、sat.aq.NaHCO3、及食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以硅胶柱色谱法(正己烷-EtOAc然后CH2Cl2-MeOH)精制，然后用MeOH-IPE结晶，获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-N-甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(5H，m)，7.62(2H，brs)，7.79(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，8.69(1H，m)MS(ESI+)364[M+H]+以下4种化合物皆以类似于实施例42的方式获得。
实施例433-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-N，N-二甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.7Hz)，3.04(3H，s)，3.10(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.73(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝2.5Hz)，7.3-7.6(6H，m)MS(ESI-)376[M-H]-实施例445-[5-氨基-6-(4-吗啉羰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，3.63(4H，brs)，3.70(4H，brs)，4.86(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.78(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(6H，m)MS(ESI+)420[M+H]+实施例453-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-N-(2-吡啶基甲基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.87(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.1-7.9(12H，m)，8.52(1H，distorted d，J＝4.1Hz)，9.37(1H，t，J＝6.0Hz)。
MS(ESI+)441[M+H]+实施例463-氨基-N-(氰甲基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，4.34(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.4Hz)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.61(2H，brs)，7.83(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，9.27(1H，brt，J＝5.9Hz)MS(ESI+)389[M+H]+，411[M+Na]+实施例47在冰浴冷却下向3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(70mg)与NEt3(40.4mg)和THF(0.7ml)的混合物中加入氯甲酸异丁酯(32.7mg)。同温下搅拌1.5小时后，此混合物在冰浴下倒入THF(0.7ml)与水(1.4ml)和硼氢化钠(30.2mg)的混合物中，同温下搅拌2.5小时，以水与EtOAc稀释该混合物，然后分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH＝25∶1-10∶1)。将所希望的级分以IPE研制，获得5-[5-氨基-6-(羟甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，5.34(1H，t，J＝5.6Hz)，6.3-6.4(3H，m)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)337[M+H]+，359[M+Na]+以下3种化合物皆以类似于实施例42的方式获得。
实施例485-[5-氨基-6-(1-氮杂环丁基羰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，2.25(2H，m)，4.09(2H，t，J＝7.6Hz)，4.70(2H，t，J＝7.6Hz)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)，7.62(2H，brs)MS(ESI+)390[M+H]+实施例493-氨基-N-(2-羟乙基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羰酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，3.4-3.5(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.7-5.0(2H，m)，6.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.26(1H，2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.63(2H，brs)，7.75(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.63(1H，t，J＝5.8Hz)MS(ESI+)394[M+H]+，416[M+Na]+实施例503-氨基-N-环丙基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羰酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.6-0.8(4H，m)，0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，2.84(1H，m)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.61(2H，brs)，7.75(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.57(1H，t，J＝4.2Hz)MS(ESI+)390[M+H]+，412[M+Na]+实施例513-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸标题化合物以类似于实施例40的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(7H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，13.0(1H，brs)MS(ESI-)349[M-H]-实施例525-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)吡啶酮标题化合物以类似于实施例41的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.32(1H，d，J＝9.4Hz)，6.60(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.5(6H，m)，7.93(1H，s)MS(ESI+)307[M+H]+，329[M+Na]+实施例53在50℃加热DMF中5-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)与N-溴琥珀酰亚胺(87.1mg)的混合物，搅拌20分钟。将Sat.aq.NaHCO3与EtOAc倒入此混合物中。分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶EtOAc＝10∶1-2∶1)。将所希望的产物以IPE重结晶，真空干燥，获得5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-3-溴-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(57mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.97(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)463[M+H]+实施例543-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺标题化合物以类似于实施例42的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，3.36(3H，s)，3.75(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.3Hz)，6.79(2H，brs)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)MS(ESI+)394[M+H]+实施例555-(5-氨基-6-氯-3-苯基-2-吡嗪基)-3-氯-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮标题化合物以类似于实施例53的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，7.05(2H，brs)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)MS(ESI+)375[M+H]+，397[M+Na]+实施例565-{5-氨基-6-[(3-甲氧基-1-氮杂环丁基)羰基]-3-苯基-2-吡嗪基}-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮标题化合物以类似于实施例1的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，3.24(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-4.5(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，4.8-5.1(2H，m)，6.35(1H，J＝9.2Hz)，7.3-7.5(7H，m)，7.62(2H，brs)MS(ESI+)420[M+H]+实施例57在冰浴冷却下，向THF(4.0ml)中3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺(200mg)的悬浮液中，滴加THF中3.0M氯化甲基镁溶液(0.85ml)。同温度下搅拌此混合物5小时。将此混合物倒入sat.aq氯化铵(20ml)，以EtOAc(50ml)萃取有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2-MeOH＝50∶1-15∶1)。所希望的级分用MeOH重结晶，真空干燥，获得5-(6-乙酰基-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(111mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，2.66(3H，s)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.6(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.81(2H，brs)MS(ESI+)249[M+H]+，371[M+Na]+实施例583-氨基-N-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酰胺标题化合物以类似于实施例42的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，2.20(6H，s)，2.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.3-3.5(2H，m)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，8.62(1H，t，J＝5.7Hz)MS(ESI+)421[M+H]+实施例593-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪腈标题化合物以类似于实施例1的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)，7.40-7.49(7H，m)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ESI+)304[M+H]+，326[M+Na]+IR(KBr)3386，2221，1670，1590，1542，1205cm-1实施例60使3-氨基-5-氯-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(500mg)、(4-甲氧基苯基)硼酸(740mg)、与Pd(PPh3)4(56.3mg)在2M aq.Na2CO3(3.25ml)与二烷(20ml)中的混合物回流3小时。向该反应混合物中倒入水(40ml)与EtOAc(30ml)，以EtOAc萃取水溶性溶液。有机层以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压下去除溶剂。固体残留物在硅胶柱上以CHCl3-MeOH(25∶1)洗提。蒸发洗提液，以IPE悬浮残留物，过滤获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺(512mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.05(6H，d，J＝7.0Hz)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39-7.64(7H，m)，8.15(1H，brs)MS(ESI+)380[M+H]+，421[M+H+MeCN]+以下18种化合物皆以类似于实施例60的方式获得。
实施例613-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.89(6H，brs)，3.48(3H，s)，4.88(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz)，7.00-7.13(2H，m)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37-7.79(6H，m)，8.16(1H，brs)实施例623-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝7.0Hz)，3.71(3H，s)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.33(1H，d，J＝9.5Hz)，6.94-7.02(3H，m)，7.30-7.39(2H，m)，7.65-7.71(4H，m)，8.20(1H，brs)实施例633-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-甲基苯基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.88(6H，d，J＝7.0Hz)，1.99(3H，s)，4.85(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.33(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(4H，brs)，7.70(3H，brs)，7.89(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，8.23(1H，brs)MS(ESI+)364[M+H]+，405[M+H+MeCN]+实施例643-氨基-5-(2，3-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34-7.79(8H，m)，8.26(1H，brs)MS(ESI+)386[M+H]+，427[M+H+MeCN]+实施例653-氨基-5-(2，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.35(3H，m)，7.65-7.77(5H，m)，8.23(1H，brs)MS(ESI+)386[M+H]+，427[M+H+MeCN]+实施例663-氨基-5-(2，5-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.5Hz)，7.24-7.40(3H，m)，7.48-7.79(5H，m)，8.25(1H，brs)MS(ESI+)386[M+H]+，427[M+H+MeCN]+
实施例673-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.1，3.5Hz)，6.79(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.66(3H，brs)，7.79(2H，brs)，8.09(1H，brs)MS(ESI+)340[M+H]+，381[M+H+MeCN]+实施例683-氨基-5-(3-呋喃基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.39(1H ，d，J＝9.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.0，3.5Hz)，6.79(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.66(3H，brs)，7.99(2H，s)，8.09(1H，brs)MS(ESI+)340[M+H]+，381[M+H+MeCN]+实施例693-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，5.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.42(1H，d，J＝9.5Hz)，7.04-7.06(1H，m)，7.16-7.17(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.5Hz)，7.54(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(2H，brs)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.5Hz)，8.06(1H，brs)MS(ESI+)356[M+H]+，397[M+H+MeCN]+实施例703-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(3-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.12(6H，d，J＝7.0Hz)，4.98(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.54-7.71(7H，m)，8.14(1H，brs)MS(ESI+)356[M+H]+，397[M+H+MeCN]+实施例713-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.26(6H，d，J＝6.5Hz)，2.44(3H，s)，5.08(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.5Hz)，6.76(1H，d，J＝2.5Hz)，6.98(1H，d，J＝3.5Hz)，7.47(1H，d，J＝2.5Hz)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(2H，brs)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，brs)MS(ESI+)370[M+H]+，411[M+H+MeCN]+实施例723-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.23(6H，d，J＝7.0Hz)，5.06(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.57(5H，brs)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，brs)，13.06(1H，brs)MS(ESI+)362[M+Na]+，701[2M+Na]+实施例733-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-吡嗪羧酰胺
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.32(6H，d，J＝6.5Hz)，5.12(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.50(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20-7.43(5H，m)，7.59-7.83(6H，m)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.10(1H，brs)MS(ESI+)398[M+Na]+，773[2M+Na]+实施例743-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-[3-吡啶基]-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，4.93(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，7.37-7.46(3H，m)，7.66-7.75(4H，m)，8.26(1H，brs)，8.61-8.64(2H，m)MS(ESI+)351[M+H]+，392[M+H+MeCN]+实施例753-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝7.0Hz)，4.93(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，7.42-7.89(7H，m)，8.23(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝2.0，5.0Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)MS(ESI+)351[M+H]+，392[M+H+MeCN]+实施例763-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)3.46(3H，s)，6.17(1H，d，J＝9.5Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.25(2H，t，J＝9Hz)，7.51-7.73(5H，m)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.27(1H，brs)MS(ESI+)362[M+Na]+，701[2M+Na]+
实施例773-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)3.50(3H，s)，6.33(1H，d，J＝9.0Hz)，6.63(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.83(1H，d，J＝3.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.69-7.79(4H，m)，8.10(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，brs)MS(ESI+)334[M+Na]+实施例783-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酰胺1H-NMR(DMSO-d6δ)3.50(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，7.04-7.09(1H，m)，7.19-7.21(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.66(1H，brs)，7.70-7.72(3H，m)，8.12-8.13(2H，m)MS(ESI+)350[M+Na]+实施例79DMF(2ml)中3-氨基-5-氯-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(200mg)、乙炔苯(331mg)、NEt3(658mg)、三苯膦(17mg)、CuI(6.2mg)、与PdCl2(PPh3)2(23mg)的混合物在80℃加热18小时。将水(20ml)与EtOAc(20ml)倒入此反应混合物中，以EtOAc萃取水溶液。有机层以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压下去除溶剂。固体残留物置于硅胶柱上，以CHCl3-MeOH(97∶3)洗提。蒸发洗提液，以IPE悬浮残留物，过滤获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(苯乙炔基)-2-吡嗪羧酰胺(218mg)，呈黄色粉末。
MS(ESI+)396[M+Na]+，769[2M+Na]+实施例80
3-氨基-5-氯-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(200mg)、2-(三丁基锡)吡啶(311mg)、与Pd(PPh3)4(22.5mg)的甲苯溶液回流5小时。将水(20ml)与EtOAc(15ml)倒入此反应混合物中，以EtOAc萃取水溶液。有机层以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压下去除溶剂。固体残留物置于硅胶柱，以CHCl3-MeOH＝97∶3洗提。蒸发洗提液，以IPE悬浮残留物，过滤获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(64mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.01(6H，d，J＝6.5Hz)，4.93(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.35-7.46(2H，m)，7.59-7.75(5H，m)，7.96(1H，dt，J＝1.7，7.8Hz)，8.24(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝4.5Hz)MS(ESI+)351[M+H]+实施例81向3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酰胺(210mg)在二烷(2ml)中的悬浮液中加入aq NaOH(2M，4ml)，使此溶液在100℃加热4小时。冷却此反应混合物至室温，以2N aq.HCl调整此溶液的pH值为2.5。过滤收集沉淀物，以水洗涤，获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸(203mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(1H，d，J＝7Hz)，3.77(3H，s)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.41-7.56(6H，m)，12.91(1H，brs)MS(ESI+)381[M+H]+，422[M+H+MeCN]+以下24种化合物以类似于实施例81的方式获得。
实施例823-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，brs)，3.48(3H，s)，4.87(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，t，J＝7.5Hz)，7.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.49(4H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，12.93(1H，brs)MS(ESI+)381[M+H]+，422[M+H+MeCN]+实施例833-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95-7.04(3H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.50(2H，brs)，7.58(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，13(1H，brs)MS(ESI+)381[M+H]+，422[M+H+MeCN]+实施例843-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-甲基苯基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.88(6H，d，J＝7.0Hz)，1.99(3H，s)，4.85(1H，t，J＝7.0Hz)，6.37(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26-7.40(4H，m)，7.49(2H，brs)，7.73(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，13.05(1H，brs)实施例853-氨基-5-(2，3-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝3.5Hz)，4.92(1H，sept，J＝3.5Hz)，6.40(1H，d，J＝4.7Hz)，7.30(1H，d，J＝1.1Hz)，7.34-7.63(6H，m)，13.20(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+实施例863-氨基-5-(2，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝3.4Hz)，4.92(1H，sept，J＝3.4Hz)，6.39(1H，d，J＝4.8Hz)，7.26-7.33(3H，m)，7.56(2H，brs)，7.61(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)，7.68-7.74(1H，m)，13.15(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+实施例873-氨基-5-(2，5-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝3.5Hz)，4.92(1H，sept，J＝3.5Hz)，6.4(1H，d，J＝4.8Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.58(2H，brs)，7.62(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)，13.19(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+实施例883-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.24(6H，d，J＝6.5Hz)，5.09(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，6.62(1H，dd，J＝2，3.5Hz)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.51(3H，m)，7.75-7.82(2H，m)
实施例893-氨基-5-(3-呋喃基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.21(6H，d，J＝3.5Hz)，5.06(1H，sept，J＝3.5Hz)，6.43(1H，d，J＝4.8Hz)，6.54(1H，d，J＝0.9Hz)，7.44(2H，brs)，7.48(1H，dd，J＝1.3，4.8Hz)，7.72-7.77(3H，m)，12.95(1H，brs)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+实施例903-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.22(6H，d，J＝7.0Hz)，5.08(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.46(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.2(1H，dd，J＝1.0，4.0Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.83(1H，d，J＝2.5Hz)，13.00(1H，brs)MS(ESI+)357[M+H]+，398[M+H+MeCN]+实施例913-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(3-噻吩基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.10(6H，d，J＝6.5Hz)，4.98(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.37-6.43(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，7.46-7.60(5H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.3，3Hz)MS(ESI+)357[M+H]+，398[M+H+MeCN]+实施例923-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-噻吩基)-2-吡嗪羧酸
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.25(6H，d，J＝7.0Hz)，5.09(1H，sept，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，6.45(1H，d，J＝9.5Hz)，6.77-6.78(1H，m)，7.01(1H，d，J＝3.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.85(1H，d，J＝2.5Hz)，12.98(1H，brs)MS(ESI+)371[M+H]+，412[M+H+MeCN]+实施例933-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.23(1H，d，J＝7.0Hz)，5.07(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.44(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(2H，brs)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.66(2H，s)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，12.99(1H，brs)MS(ESI-)339[M-H]-实施例943-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-吡嗪羧酸。
MS(ESI-)375[M-H]-实施例953-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)3.43(3H，s)，6.22(1H，d，J＝9.5Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.8，9.5Hz)，7.26(2H，t，J＝8.8Hz)，7.50(2H，brs)，7.55(2H，dd，J＝5.5，9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)实施例963-氨基-5-(2-呋喃基)-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸
MS(ESI-)311[M-H]-实施例973-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)3.49(3H，s)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.08(1H，dd，J＝4.0，5.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.0，4.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.8，9.5Hz)，7.48(2H，brs)，7.74(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.5Hz)实施例983-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(苯乙炔基)-2-吡嗪羧酸MS(ESI-)373[M-H]-实施例993-氨基-5-(2-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(1H，d，J＝7.0Hz)，4.88(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.18-7.69(8H，m)，13.12(1H，brs)MS(ESI+)369[M+H]+，410[M+H+MeCN]+实施例1003-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(6H，d，J＝6.5Hz)，4.93(1H，t，J＝6.5Hz)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.60(8H，m)，13.07(1H，brs)MS(ESI+)369[M+H]+，410[M+H+MeCN]+实施例101
3-氨基-5-(3-氯苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)0.99(1H，d，J＝7.0Hz)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.39(1H，d，J＝9.5Hz)，7.37-7.62(8H，m)，13.06(1H，brs)MS(ESI+)385[M+H]+，426[M+H+MeCN]+实施例1023-氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝7.0Hz)，4.94(1H，t，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.34-7.59(8H，m)，13.04(1H，brs)MS(ESI+)385[M+H]+，426[M+H+MeCN]+实施例1033-氨基-5-(3，4-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(6H，d，J＝7.0Hz)，4.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.61(7H，m)，13.06(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+实施例1043-氨基-5-(3，5-二氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(1H，d，J＝6.5Hz)，4.97(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.16-7.59(7H，m)，13.16(1H，brs)MS(ESI+)387[M+H]+，428[M+H+MeCN]+
实施例1053-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸1H-NMR(DMSO-d6δ)3.42(3H，s)，6.18(1H，d，J＝9.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.38-7.53(7H，m)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)实施例1061，2-二氯化苯中3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪羧酸的悬浮液(3ml)在200℃加热、搅拌4小时。将此反应混合物冷却至室温。向此溶液中加入IPE，室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀物，以IPE洗涤。固体残留物置于硅胶柱上，以CHCl3-MeOH(20∶1)洗提。蒸发洗提液，残渣以EtOH-水重结晶精制，获得5-[5-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(88mg)，呈淡褐色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.02(6H，d，J＝7.0Hz)，3.75(3H，s)，4.94(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.31(1H，d，J＝9.5Hz)，6.55(2H，brs)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.42(4H，m)，7.87(1H，s)MS(ESI+)337[M+H]+，378[M+H+MeCN]+以下24种化合物以类似于实施例106的方式获得。
实施例1075-[5-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，brs)，3.48(3H，s)，4.87(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.31(1H，d，J＝9.0Hz)，6.51(2H，brs)，6.97-7.10(3H，m)，7.33-7.51(3H，m)，7.90(1H，s)MS(ESI+)337[M+H]+，378[M+H+MeCN]+实施例1085-[5-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪基1-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，3.69(3H，s)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.32(1H，d，J＝9.5Hz)，6.61(2H，brs)，6.89-6.95(3H，m)，7.24-7.33(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.92(1H，s)实施例1095-[5-氨基-3-(2-甲苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.88(6H，d，J＝6.5Hz)，1.97(3H，s)，4.84(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.32(1H，d，J＝9.0Hz)，6.58(2H，brs)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(4H，brs)，7.56(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.95(1H，s)实施例1105-[5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.96(6H，d，J＝7Hz)，4.91(1H，sept，J＝7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.75(2H，brs)，7.2(1H，d，J＝2.5Hz)，7.3-7.51(4H，m)，8.01(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，484[M+H+MeCN]+实施例1115-[5-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.7(2H，brs)，7.19-7.30(3H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，7.56-7.68(1H，m)，7.97(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+实施例1125-[5-氨基-3-(2，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，4.91(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.73(2H，brs)，7.21-7.30(3H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.99(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+实施例1135-[5-氨基-3-(2-呋喃基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.22(6H，d，J＝7.0Hz)，5.06(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.65-6.66(1H，m)，7.36(3H，dd，J＝2.8，9.5Hz)，7.58(2H，d，J＝2.5Hz)，7.70(1H，m)，7.87(1H，s)MS(ESI+)297[M+H]+，338[M+H+MeCN]+实施例1145-[5-氨基-3-(3-呋喃基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.19(6H，d，J＝6.5Hz)，5.04(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.4(1H，d，J＝12.0Hz)，6.42(1H，brs)，6.54(2H，brs)，7.39(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.59(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65-7.69(2H，m)，7.84(1H，brs)MS(ESI+)297[M+H]+，338[M+H+MeCN]+实施例1155-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.20(6H，d，J＝6.5Hz)，5.06(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.4(1H，d，J＝9.5Hz)，6.63(2H，brs)，6.99-7.04(2H，m)，7.36(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.0，4.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，s)MS(ESI+)313[M+H]+，354[M+H+MeCN]+实施例116
5-[5-氨基-3-(3-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.09(6H，d，J＝6.5Hz)，4.97(1H，sept，J＝6.5H z)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，6.56(2H，brs)，7.04(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.87(1H，s)MS(ESI+)313[M+H]+，354[M+H+MeCN]+实施例1175-[5-氨基-3-(5-甲基-2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.22(6H，d，J＝6.5Hz)，2.41(3H，s)，5.07(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.40(1H，d，J＝9.5Hz)，6.57(2H，brs)，6.69-6.70(1H，m)，6.84(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.5Hz)，7.79(1H，s)MS(ESI+)327[M+H]+，368[M+H+MeCN]+实施例1185-[5-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.20(6H，d，J＝6.5Hz)，5.05(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.38(1H，d，J＝9.0Hz)，6.45(2H，brs)，7.34(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.50-7.62(3H，m)，7.77(1H，s)，12.92(1H，brs)MS(ESI+)319[M+Na]+，615[2M+Na]+实施例1195-{5-氨基-3-[(E)-2-苯乙烯基]-2-吡嗪基}-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.30(6H，d，J＝7.0Hz)，5.13(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，6.58(2H，brs)，7.16(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29-7.40(3H，m)，7.53-7.65(4H，m)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，s)MS(ESI+)333[M+H]+，355[M+Na]+，687[2M+Na]+实施例1205-[5-氨基-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.40(3H，s)，6.20(1H，d，J＝9.5Hz)，6.62(2H，brs)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.21(1H，t，J＝8.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，7.74(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，s)MS(ESI+)297[M+H]+，319[M+Na]+，615[2M+Na]+实施例1215-[5-氨基-3-(2-呋喃基)-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.46(3H，s)，6.33(1H，d，J＝9.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.5，3.5Hz)，6.65-6.68(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.69(1H，s)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，7.85(1H，s)MS(ESI+)269[M+H]+，291[M+Na]+，559[2M+Na]+实施例1225-[5-氨基-3-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.46(3H，s)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.64(2H，brs)，6.99-7.07(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.60(1H，d，J＝3.5Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，d，J＝2.5Hz)MS(ESI+)307[M+Na]+，591[2M+Na]+
实施例1235-[5-氨基-3-(苯乙炔基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，6.49(1H，d，J＝9.5Hz)，6.75(2H，brs)，7.43-7.54(5H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.95(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)MS(ESI+)331[M+H]+，353[M+Na]+，683[2M+Na]+实施例1245-[5-氨基-3-(2-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.92(6H，d，J＝7.0Hz)，4.88(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.34(1H，d，J＝9.5Hz)，6.67(2H，brs)，7.15-7.60(6H，m)，7.97(1H，s)MS(ESI+)325[M+H]+，366[M+H+MeCN]+实施例1255-[5-氨基-3-(3-氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.68(2H，brs)，7.28-7.48(6H，m)，7.95(1H，s)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+实施例1265-[5-氨基-3-(3-氯苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.68(2H，brs)，7.28-7.48(6H，m)，7.95(1H，s)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+实施例127
5-[5-氨基-3-(4-氯苯基)-2-吡嗪基1-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，4.93(1H，sept，J＝6.8H z)，6.34(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，brs)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.48(5H，m)，7.93(1H，s)MS(ESI+)341[M+H]+，382[M+H+MeCN]+实施例1285-[5-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，4.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，6.68(2H，brs)，7.20-7.53(6H，m)，7.95(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+实施例1295-[5-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，4.96(1H，sept，J＝6.8Hz)，6.37(1H，d，J＝9.0Hz)，6.72(2H，brs)，7.07-7.46(5H，m)，7.97(1H，s)MS(ESI+)343[M+H]+，384[M+H+MeCN]+实施例1305-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)3.38(3H，s)，6.16(1H，d，J＝4.8Hz)，6.60(2H，brs)，6.99(1H，dd，J＝1.4，4.8Hz)，7.36-7.42(5H，m)，7.72(1H，d，J＝1.4Hz)，7.90(1H，s)实施例131向3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(52mg)在二烷(0.5ml)中的悬浮液中加入aq.NaOH(2M，1ml)，此溶液在100℃下加热4小时。将此反应混合物冷却至室温，以2N aq.Hcl调整此溶液pH值至2.5。减压下蒸发此溶液，获得黄色固体。在200℃加热此黄色固体在1，2-二氯化苯中的悬浮液(2ml)，搅拌4小时。将此反应混合物冷却至室温。向此溶液中加入IPE，室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀物，以IPE洗涤。固体残留物置于硅胶柱上，以CHCl3-MeOH-28％aq.氨(15∶1∶0.1)洗提。蒸发洗提液，残渣以EtOH-IPE重结晶，获得5-[5-氨基-3-(2-吡啶基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2-(1H)-吡啶酮(5mg)，呈淡黄色结晶。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.13(6H，d，J＝7.0Hz)，5.18(1H，t，J＝7.0Hz)，6.48(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.38(3H，m)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，dt，J＝1.7，7.5Hz)，8.09(1H，s)，8.71(1H，d，J＝4.5Hz)MS(ESI+)308[M+H]+，349[M+H+MeCN]+以下2种化合物以类似于实施例131的方式获得。
实施例1325-[5-氨基-3-(3-吡啶基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.35(1H，d，J＝9.5Hz)，6.71(2H，brs)，7.3(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38-7.46(2H，m)，7.79(1H，dt，J＝2.5，4.0Hz)，7.97(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，8.56(1H，d，J＝1.5Hz)MS(ESI+)308[M+H]+，349[M+H+MeCN]+实施例1335-[5-氨基-3-(4-吡啶基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)0.96(6H，d，J＝7.0Hz)，4.92(1H，t，J＝7.0Hz)，6.36(1H，d，J＝9.5Hz)，6.74(2H，brs)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36-7.48(3H，m)，7.99(1H，brs)，8.56-8.59(2H，m)MS(ESI+)308[M+H]+，349[M+H+MeCN]+
实施例134使2M aq.Na2CO3(3.25ml)与二烷(20ml)中的3-氨基-5-氯-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-2-吡嗪羧酰胺(500mg)、(4-甲氧基苯基)硼酸(740mg)与Pd(PPh3)4(56.3mg)回流3小时。将水(40ml)与EtOAc(30ml)倒入此反应混合物中，水溶液以EtOAc萃取。有机层以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，减压下去除溶剂。残余固体置于硅胶柱上，以CHCl3-MeOH(97∶3)洗提。蒸发洗提液，以IPE悬浮残留物，过滤获得黄色粉末。向此黄色粉末在二烷(0.5ml)中的悬浮液中的悬浮液中，加入aq.NaOH(2M，1ml)，在100℃中热此溶液4小时。冷却此反应混合物至室温，以2N aq.HCl调整此溶液pH值至2.5。减压下蒸发此溶液，获得黄色固体。在200℃加热此黄色固体在1，2-二氯苯(2ml)中的悬浮液，搅拌4小时。冷却此反应混合物至室温。向此溶液中加入IPE，室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀物，以IPE洗涤。残余固体置于硅胶柱上，以CHCl3-MeOH(97∶3)洗提。蒸发洗提液，残留物在GPC(凝胶渗透色谱法)精制，获得5-[5-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(25mg)与5-[5-氨基-3-(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(26mg)，呈黄色粉末。
5-[5-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮1H-NMR(DMSO-d6δ)1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，5.08(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.43(1H，d，J＝9.0Hz)，6.7(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝11.4Hz)，7.02(1H，d，J＝4.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.85(1H，brs)MS(ESI+)347[M+H]+，388[M+H+MeCN]+5-[5-氨基-3-(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.24(6H，d，J＝6.5Hz)，5.09(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.44(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69(2H，brs)，6.93(1H，d，J＝3.5Hz)，7.12-7.21(3H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，7.85(1H，s)MS(ESI+)429[M+H]+，470[M+H+MeCN]+实施例1353-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-N-甲基-2-吡嗪羧酰胺标题化合物以类似于制备42的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝7.0Hz)，2.84(3H，d，J＝5.0Hz)，4.92(1H，sept，J＝7.0Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.78(8H，m)，8.68(1H，d，J＝5.0Hz)MS(ESI+)382[M+H]+，404[M+Na]+，785[2M+Na]+实施例136向3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(350mg)在MeOH(7.0ml)中的悬浮液中，在冰浴冷却下滴加亚硫酰二氯(0.146m)。在同温下搅拌1小时后，使此混合物回升到室温。此混合物搅拌6小时，然后回流搅拌15小时。冷却后，减压下去除溶剂。将水倒入残留物中，以1N aq.NaOH调整混合物pH值至10。过滤收集沉淀，以水洗涤，真空干燥，获得3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯(244mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.91(6H，d，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.41(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(7H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)MS(ESI+)365[M+H]+，387[M+Na]+实施例137
在冰浴冷却下，将氯化甲基镁(3M溶液，0.46ml)加入THF(10ml)中的3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯(100mg)悬浮液中。同温下搅拌7.5小时后，将饱和氯化铵水溶液(1ml)倒入此混合物中。将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残渣用MeOH-IPE重结晶、减压干燥，获得5-[5-氨基-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(41mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，1.56(6H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，5.76(1H，brs)，6.37(1H，d，J＝9.3Hz)，6.59(2H，brs)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)MS(ESI+)365[M+H]+实施例138在THF-MeOH(1∶1，2.0ml)中5-(6-乙酰基-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(82mg)的溶液中加入硼氢化钠(8.9mg)。混合物在室温下搅拌4小时。将1N HCl(0.05ml)倒入此混合物中。将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化。所希望的产物用EtOH重结晶，真空干燥，获得5-[5-氨基-6-(1-羟基乙基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.7Hz)，1.46(3H，d，J＝6.5Hz)，4.70-5.00(2H，m)，5.57(1H，d，J＝5.4Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.40(2H，brs)，7.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(5H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)351[M+H]+实施例139在冰浴冷却下，将NaH(60％纯度，18mg)加入DMF(1.0ml)中5-[5-氨基-6-(羟甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)的悬浮液中。10分钟搅拌后，向混合物中加入MeI(127mg)。同温度下搅拌10分钟后，让此混合物回升至25℃。3.5小时搅拌后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化，以IPE研制，真空干燥，获得5-[5-氨基-6-(甲氧基甲基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.7Hz)，3.36(3H，s)，4.53(2H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.41(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.2-7.5(4H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)351[M+H]+，373[M+Na]+实施例1405-[5-氨基-6-[(苄氧基)甲基]-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮标题化合物以类似于实施例139的方式制造。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.62(2H，s)，4.67(2H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.45(2H，brs)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.40(10H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)427[M+H]+，449[M+Na]+实施例141在冰浴冷却下，将N-溴琥珀酰亚胺(1.83g)加入DMF(90ml)中的5-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(3.0g)溶液中。同温度下搅拌混合物2小时。将水与CH2Cl2倒入此混合物中，分离有机层，以饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水、及食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化(硅胶，甲苯-EtOAc)，用EtOAc重结晶，真空干燥，获得5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(3.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.88(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.89(2H，brs)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，7.30-7.50(6H，m)MS(ESI+)385[M+H]+，407[M+Na]+实施例142向5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)与Pd(PPh3)4(15mg)在THF(1.0ml)中的悬浮液中加入THF中的氯化甲基锌(2.0M，0.75ml)。在25℃搅拌此混合物7.5小时，然后在60℃加热1.5小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物用MeOH-IPE结晶，真空干燥，获得5-(5-氨基-6-甲基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，2.38(3H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.33(1H，d，J＝9.4Hz)，6.38(2H，s)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.50(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)321[M+H]+，343[M+Na]+实施例143在90℃加热5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、苯基硼酸(79mg)、Pd(PPh3)4(9mg)、Na2CO3(110mg)溶液在水(0.8ml)与二烷(2.0ml)中的混合物，搅拌1小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物用MeOH-IPE重结晶，真空干燥，获得5-(5-氨基-3，6-二苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.30-6.40(3H，m)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30-7.70(9H，m)，7.80-7.90(2H，m)MS(ESI+)383[M+H]+，405[M+Na]+实施例1445-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮标题化合物以类似于实施例143的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.91(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，6.60-6.80(3H，m)，7.19(1H，d，J＝3.4Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.89(1H，d，J＝1.1Hz)MS(ESI+)373[M+H]+，395[M+Na]+实施例1455-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、丙烯酰胺(55mg)、Pd(OAc)2(3mg)、三(2-甲苯基)膦(8mg)、NEt3(0.11ml)、与DMF(1.0ml)的混合物在60℃加热搅拌1小时，然后在90℃加热搅拌5小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物用EtOAc重结晶，真空干燥，获得(2E)-3-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪基]丙烯酰胺(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.40(1H，d，J＝9.4Hz)，6.81(2H，brs)，7.08(1H，d，J＝14.9Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.20-7.50(5H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5，9.3Hz)，7.70(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝14.9Hz)MS(ESI+)376[M+H]+，398[M+Na]+实施例146(2E)-3-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)-5-苯基-2-吡嗪基]-N，N-二甲基丙烯酰胺标题化合物以类似于实施例145的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.96(6H，d，J＝6.7Hz)，2.96(3H，s)，3.16(3H，s)，4.92(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.36(1H，d，J＝9.4Hz)，6.84(2H，brs)，7.30-7.60(8H，m)，7.79(1H，d，J＝14.6Hz)MS(ESI+)404[M+H]+，426[M+Na]+实施例147在冰浴冷却下，向5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(500mg)、乙炔基三甲基硅烷(255mg)、PdCl2(PPh3)2(46mg)、CuI(12mg)、与CH2Cl2(10ml)的混合物中加入NEt3(0.2ml)。使此混合物回升至25℃，搅拌15小时。将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2-MeOH)，用EtOH重结晶，真空干燥，获得5-{5-氨基-3-苯基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡嗪基}-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(373mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.29(9H，s)，0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，4.89(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.34(1H，d，J＝9.4Hz)，6.70(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)403[M+H]+，425[M+Na]+实施例148在25℃搅拌MeOH(4.5ml)中5-{5-氨基-3-苯基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡嗪基}-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(300mg)与sat.K2CO3的混合物3小时。将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以柱色谱法纯化(硅胶；CH2Cl2)，用EtOH重结晶，获得5-{5-氨基-6-乙炔基-3-苯基-2-吡嗪基}-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.71(1H，s)，4.89(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.34(1H，d，J＝9.3Hz)，6.75(2H，brs)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.30-7.50(6H，m)MS(ESI+)331[M+H]+，353[M+Na]+实施例149在100℃加热NMP(1.0ml)中5-{5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基}-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、甲醇钠(70mg)、CuI(5mg)的混合物2.5小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以MeOH-IPE重结晶，获得5-(5-氨基-6-甲氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(58mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，3.98(3H，s)，4.90(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，6.49(2H，brs)，7.19(1H，d，J＝9.4Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)MS(ESI+)337[M+H]+，359[M+Na]+
实施例150在100℃加热搅拌5-(5-氨基-6-甲氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(80mg)、浓HCl(0.8ml)、与二烷(1.6ml)的混合物3小时，冷却后，调整此混合物的pH值至8，过滤收集产生的沉淀，真空干燥，获得5-(5-氨基-6-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(36mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.26(1H，d，J＝9.4Hz)，6.76(2H，brs)，7.13(1H，dd，J＝2.2，9.4Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，11.91(1H，brs)MS(ESI+)323[M+H]+，345[M+Na]+实施例151在冰浴冷却下，在NMP(1.0ml)中的苯酚(147mg)溶液中加入60％NaH(52mg)。5分钟搅拌后，同温度下向该混合物中加入5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。然后此混合物在100℃下加热、搅拌5.5小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物用MeOH-IPE重结晶，获得5-(5-氨基-6-苯氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(88mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.90(6H，d，J＝6.8Hz)，4.86(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.23(1H，d，J＝10.1Hz)，7.15(2H，m)，7.20-7.50(10H，m)MS(ESI+)399[M+H]+，421[M+Na]+实施例152在100℃下、在密封管中，加热搅拌5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)与甲胺/THF溶液(2.0M，1.0ml)的混合物20小时。冷却后，减压下去除此溶剂，残留物用MeOH-IPE重结晶，获得5-[5-氨基-6-(甲胺基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(13mg)。真空中浓缩滤液，残留物以MeOH-IPE漂洗，获得所希望的产物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，2.93(3H，d，J＝4.4Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.11(2H，brs)，6.33(1H，d，J＝9.3Hz)，6.49(1H，m)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.40(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)336[M+H]+，358[M+Na]+实施例153在150℃将5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、吗啉(113mg)、与NMP(1.0ml)的混合物加热搅拌一天。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以MeOH-IPE重结晶，真空干燥，获得5-(5-氨基-6-(4-吗啉基)-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，3.10-3.20(4H，m)，3.70-3.90(4H，m)，4.90(1H，qq，J＝6.7，6.7Hz)，6.22(2H，brs)，6.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)392[M+H]+，414[M+Na]+实施例154在150℃加热搅拌5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)、二甲胺盐酸盐(106mg)、N，N-二异丙基乙胺(201mg)在NMP(1.0ml)中的混合物65小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以MeOH-IPE重结晶，真空干燥，获得5-[5-氨基-6-(二甲胺基)-3-苯基-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.94(6H，d，J＝7.0Hz)，2.83(6H，s)，4.90(1H，qq，J＝7.0，7.0H2)，6.16(2H，brs)，6.34(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)MS(ESI+)350[M+H]+，372[M+Na]+实施例155在冰浴冷却下，向NMP(1.0ml)中的吡唑(106mg)溶液中加入60％NaH(52mg)。5分钟搅拌后，向此混合物中加入5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。然后此混合物在100℃下加热搅拌2小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物以MeOH重结晶，真空干燥，获得5-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.98(6H，d，J＝6.8Hz)，4.92(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，6.68(1H，m)，7.3-7.5(6H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.94(1H，m)，8.78(1H，m)MS(ESI-)371[M-H]-实施例1565-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡咯-1-基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮标题化合物以类似于制备例155的方式获得。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.95(6H，d，J＝6.8Hz)，4.90(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.3-6.4(3H，m)，6.49(2H，brs)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.50(7H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)MS(ESI+)372[M+H]+，394[M+Na]+实施例157
冰浴冷却下，向NMP(1.0ml)中的60％NaH(52mg)悬浮液中加入苯硫酚(143mg)。10分钟搅拌后，同温度下向该混合物中加入5-(5-氨基-6-溴-3-苯基-2-吡嗪基)-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(100mg)。同温度下搅拌此混合物10分钟，然后使其回升至25℃。2小时搅拌后，使此混合物在100℃加热1小时。冷却后，将水与EtOAc倒入此混合物中，分离有机层，以水与食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压下去除溶剂。残留物用MeOH-IPE重结晶，获得5-[5-氨基-3-苯基-6-(苯硫基)-2-吡嗪基]-1-异丙基-2(1H)-吡啶酮(93mg)。
1H-NMR(DMSO-d6δ)0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，4.87(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，6.18(1H，d，J＝9.4Hz)，6.62(2H，brs)，7.06(1H，dd，J＝2.4，9.4Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)，7.3-7.5(8H，m)，7.5-7.6(2H，m)MS(ESI+)415[M+H]+，437[M+Na]+
权利要求
1.以下式(I)表示的一种吡嗪衍生物 式中R1是 或 式中R6为氢，或任选取代的低级烷基；R7为氢或卤素；R8为低级烷基；R2为氢；羟基；卤素；氰基；或每一个都任选地有取代基取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、杂环基、或氨基；R3及R4独立地为氢、低级烷基、或酰基；及R5为每一个都任选地有取代基取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氰基、芳基、或杂环基；或其盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为 式中R6为氢、低级烷基、芳基(低级)烷基、杂芳基(低级)烷基；R7为氢或卤素；R2为氢、卤素、氰基、任选地有取代的低级烷基、任选地有取代的低级炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、氨基甲酰基、羧基、受保护的羧基、或任选地有取代的氨基；R3及R4独立地是氢或低级烷基；及R5为各自任选地有一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基；或其盐。
3.权利要求2的化合物，其中R2为氢、卤素、氰基、羟基化(低级)烷基、低级炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、羧基、酯化羧基、氨基甲酰基、酰胺化羧基、氨基、或单或二(低级)烷胺基；R3及R4独立地是氢；R5为芳基或杂芳基，每一个都任选地有一个或多个选自卤素及低级烷氧基的取代基取代；R6为氢或低级烷基；及R7为氢；或其盐。
4.权利要求3的化合物，其中R2为氢、溴、氰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、单或二甲胺基羰基、吡啶甲基氨基羰基、羟甲胺基羰基、或单或二甲胺基；R3及R4独立地是氢；R5为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡唑基，每一个都任选地有一个或多个选自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；R6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基；及R7为氢；或其盐。
5.权利要求4的化合物，其中R2为氢、氰基、乙炔基、甲氧基、苯氧基、苯硫基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；及R5为苯基、呋喃基、或噻吩基，每一个都任选地有一或多个选自氟、氯、及甲氧基的取代基取代；或其盐。
6.权利要求5的化合物，其中R2为氢、氰基、羧基、氨基甲酰基、或甲胺基；R5为任选地有一个或多个氟取代的苯基；及R6为氢、甲基、乙基或异丙基；或其盐。
7.一种如下式(I)所示的吡嗪化合物或其盐的制备方法， 其中，R1，R2，R3，R4及R5各自同权利要求1的定义；该方法包含(1)使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐反应，给出式(I)化合物或其盐， 其中R1，R2，R3和R4各自同以上定义，且Hal为卤原子；R5-Z(III)其中R5同以上定义，及Z为氢、碱金属(如锂、钠、钾等)、SnBu3、BW2或Met-Hal；其中BW2为有机硼化合物的一部分，如B(OH)2、B(CHCH3CH(CH3)2)2、四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环-2-基、9-硼杂双环[3.3.1]壬基等；及Met-Hal为金属卤化物的一部分，如MgBr、ZnCl等； 其中，R1，R2，R3，R4及R5各自同以上定义；(2)使式(Ia)化合物或其盐水解，给出式(Iba)化合物或其盐， 其中，R3，R4和R5各自同以上定义，R8同权利要求1中的定义， 其中R3，R4及R5各自同以上定义，R9为氰基、氨基甲酰基、或羧基；(3)使式(Ib)化合物或其盐的氮原子被式(IV)化合物或其盐烷基化，给出式(Ic)化合物或其盐， 其中R2，R3，R4及R5各自同以上定义；R10-Y (IV)其中R10为低级烷基、芳基(低级)烷基或杂芳基(低级)烷基，每一个都任选地有一个或多个适当取代基取代；且Y为离去基团； 其中R2，R3，R4，R5及R10各自同以上定义；(4)使式(Id)化合物或其盐水解，给出式(Ie)化合物或其盐， 其中R1，R3，R4及R5各自同以上定义， 其中，R1，R3，R4及R5各自同以上定义；(5)使式(Ie)化合物或其盐脱羧基，给出式(If)化合物或其盐， 其中，R1，R3，R4及R5各自同以上定义；(6)使以上化合物(If)或其盐卤化，给出式(Ih)化合物或其盐， 其中，R1，R3，R4，R5和Hal各自同以上定义；(7)使以上化合物(Ih)或其盐与式(V)化合物或其盐反应，给出式(Ij)化合物或其盐，R13-Z(V)其中Z同以上定义，且R13为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳基、杂环基或氨基，每一个都任选地有取代基取代， 其中，R1，R3，R4，R5及R13各自同以上定义；(8)使式(XI)化合物或其盐与氨基丙二腈反应，给出式(XII)化合物或其盐， 其中R1如上定义， 其中R1与R2各自同以上定义；(9)使式(XV)化合物或其盐与式(XVI)化合物进行卤化反应，给出式(II)化合物或其盐， 其中，R1，R2，R3及R4各自同以上定义；PO(Hal)3(XVI)其中Hal同上定义。
8.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物或其药物上可接受盐并与药物上可接受载体掺和。
9.一种预防或治疗选自下列疾病的方法抑郁症、痴呆、帕金森病、焦虑、疼痛、脑血管疾病、心力衰竭、高血压、循环功能不足、复苏后心搏停止、心律徐缓、机电离解、血液动力学衰竭、SIRS(全身性发炎反应缩合征)；多器官衰竭；肾衰竭(肾功能不全)、肾毒性、肾变病、肾炎、水肿、肥胖、支气管哮喘、痛风、高血酸尿症、突发性婴儿死亡综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡、胰腺炎、耳性眩晕综合征、贫血、透析诱发的高血压、便秘、缺血性大肠疾病、肠梗阻、心肌梗塞、血栓、阻塞、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、暂时缺血性发作和心绞痛，该方法包含对人或动物给药权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
10.一种预防或治疗选自下列疾病的方法抑郁症、疾呆、帕金森病、焦虑、疼痛、脑血管疾病、耳性眩晕综合征和脑梗塞，该方法包含对人或动物给药权利要求1～7中任何一项的化合物或其药物上可接受的盐。
11.一种预防或治疗选自下列疾病的方法抑郁症、痴呆、帕金森病及焦虑，该方法包含对人或动物给药权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物或其药物上可接受盐作为药剂的用途。
13.权利要求1的化合物或其药物上可接受盐作为腺苷拮抗剂的用途。
14.权利要求1的化合物或其药物上可接受盐作为A1受体与A2受体二元拮抗剂的用途。
15.一种药物组合物的制备方法，该方法包含使权利要求1的化合物或其药物上可接受盐与药物上可接受载体掺和。
16.权利要求1的化合物或其药物上可接受盐的用途，用于制造腺苷拮抗剂能有效治疗的疾病的治疗用药物组合物。
17.一种腺苷拮抗剂评估方法，该方法包含使用权利要求1的化合物或其药物上可接受盐。
全文摘要
一种如式(I)所示的吡嗪衍生物或其盐。本发明的吡嗪化合物(I)及其盐为腺苷拮抗剂，其可用来预防和/或治疗抑郁症、痴呆(如阿尔茨海默病、脑血管痴呆症、伴随帕金森病的痴呆等)、帕金森病、焦虑、疼痛、脑血管疾病(如中风)、心力衰竭等。
文档编号C07D405/00GK1871231SQ200480031570
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月25日 优先权日2003年10月27日
发明者余西敏, 青木敏, 松岛雄司, 赤羽厚 申请人:安斯泰来制药有限公司