专利名称：作为ppar激活剂的苯并增环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式的新型苯并增环(benzannelated)化合物 及其对映异构体及其可药用盐和酯，其中X1为O，S，或CH2；R1为氢或C1-7-烷基；R2为氢或C1-7-烷基，或者，如果X1为CH2，R2为氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R3为氢或C1-7-烷基；R4和R5或R5和R6彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5或R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和R4和R6用于形成如上所述的环结构，或者彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；R7和R8彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；以及R6和R7之一为 其中X2为S，O，或NR9；R9为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；Y1，Y2，Y3和Y4为N或C-R12，且Y1，Y2，Y3和Y4中的一个或两个为N，其余的为C-R12；R10为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，或氟代-C1-7-烷基；R11为氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12在每种情形下彼此独立，选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，一-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-炔基；R13为芳基或杂芳基；和n为0，1或2；条件是排除下列式I化合物，其中X1为O，R2和R3为氢，R6为 X2为O或S，且R10和R11为氢。
苯并二氢吡喃基和2，3-二氢化茚基衍生物在PCT专利申请WO03/084916中描述。
已经发现式I化合物可用作脂类调节剂和胰岛素敏化剂。特别地，式I化合物是PPAR活化剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理反应，包括调节葡萄糖-和脂类体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数患有冠心病的患者具有低浓度的血浆HDL胆固醇。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反向胆固醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆固醇。HDL然后将其胆固醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham的研究数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在美国的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及用于胰岛素抗性的降血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(ActosTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据PPARδ的激动将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂类分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；985306-11)。最近的观察还显示除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂或者具有附加PPARα活性的PPARδ激动剂可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的疗效。
本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为其结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗异常脂肪血症和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆固醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂类分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆固醇、降低血压和抵抗炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是异常脂肪血症和T2D疾病综合征结合在一起的多个方面，预期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。
因此，本发明的目的在于提供必须具备上面提到的标准的化合物。并且，与已知的化合物相比，本发明的化合物显示出改善的药理学性质。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及本文具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具体示例的基团。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是本文具体示例的低级烷氧基。
术语“烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’为烷基。术语“低级-烷硫基”或“C1-7-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’为低级-烷基。C1-7-烷硫基基团的实例例如为甲硫基或乙硫基。优选的是本文具体示例的低级-烷硫基。
术语“一-或二-C1-7-烷基-氨基”是指被C1-7-烷基一-或二-取代的氨基基团。一-C1-7-烷基-氨基例如包括甲基氨基或乙基氨基。术语“二-C1-7-烷基-氨基”例如包括二甲基氨基，二乙基氨基或乙基甲基氨基。优选的是本文具体示例的一-或二-C1-7-烷基氨基。
术语“羧基-低级烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指被羧基(-COOH)一-或多取代的低级烷基。羧基-低级烷基基团的实例例如为-CH2-COOH(羧基甲基)，-(CH2)2-COOH(羧基乙基)，以及本文具体示例的基团。
术语“烷酰基”是指基团R’CO-，其中R’为烷基。术语“低级-烷酰基”或“C1-7-烷酰基”是指基团R’-O-，其中R’为低级-烷基。低级-烷酰基基团的实例例如为乙酰基(ethanoyl)(乙酰基(acetyl))或丙酰基。优选的是本文具体示例的低级-烷氧基。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和多至7个、优选多至6个、特别优选多至4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和多至7个、优选多至6个、特别优选多至4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选一-或多取代，特别是一-或二取代卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级氟代烷基、低级烷氧基、低级氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基、低级氟代烷氧基和/或低级烷氧基。优选的是具体示例的芳基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳香族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳香族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，取代基优选为卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、苄基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。可用于保护羟基的保护基例如为苄基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲代甲硅烷基。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不完全相同取代基的碳原子称作“手性中心”。
术语“可药用盐”包括式(I)化合物和可药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“可药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语可药用盐也包括可药用溶剂化物。
术语“可药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“可药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及下式的化合物
及其对映异构体及其可药用盐和酯，其中X1为O，S，或CH2；R1为氢或C1-7-烷基；R2为氢或C1-7-烷基，或者，如果X1为CH2，R2为氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R3为氢或C1-7-烷基；R4和R5或R5和R6彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5或R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和R4和R6用于形成如上所述的环结构，或者彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；R7和R8彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；以及R6和R7之一为
其中X2为S，O，或NR9；R9为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；Y1，Y2，Y3和Y4为N或C-R12，且Y1，Y2，Y3和Y4中的一个或两个为N，其余的为C-R12；R10为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，或氟代-C1-7-烷基；R11为氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12在每种情形下彼此独立，选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，一-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-炔基；R13为芳基或杂芳基；和n为0，1或2；条件是排除下列式I化合物，其中X1为O，R2和R3为氢，R6为 X2为O或S，且R10和R11为氢。
本发明优选的式I化合物为其中R1为氢的化合物。
还优选的有本发明的式I化合物，其中X2为-NR9，和R9为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基、或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。
尤其优选的为其中R9为C1-7-烷基的式I化合物。更优选地，R9为甲基。
这些优选的化合物的实例为下列-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸，和2-甲基-2-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸。
并且，优选按照本发明的其中X1为S或CH2的式I化合物。
尤其优选的为其中X1为CH2的式I化合物。
下列化合物为这些化合物的实例[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸；3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸；和3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸。
这些化合物进一步的实例为3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸，3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸，3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸，3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸，和3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸。
进一步优选的式I化合物为其中R10为C1-7-烷基的那些。更优选地，R10为甲基或乙基。
这些化合物的一个实例为[rac]-(4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-乙酸。
还优选的为按照本发明的式I化合物，其中R2为C1-7-烷基。更优选地，R2为甲基。
尤其优选的式I化合物为其中R2和R3为C1-7-烷基的那些。更优选地，R2和R3是甲基。
并且，本发明的优选的式I化合物为其中X1为O和R2和R3为C1-7-烷基的那些。
下列化合物为其优选的实例2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-丙酸，2-甲基-2-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基氧基}-丙酸，2-(3-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸，2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-2-甲基-丙酸，2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-丙酸，和2-甲基-2-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-丙酸。
优选其中R13为芳基的式I化合物。更优选地为那些式I化合物，其中R13为未取代的苯基，或被一至三个选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基和氰基的基团所取代的苯基，特别优选的为那些化合物，其中R13为被卤素或氟代-C1-7-烷基所取代的苯基。尤其优选的那些化合物，其中R13为4-三氟甲基苯基。
还优选的为按照本发明的式I化合物，其具有下式的结构
其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和X1，X2，Y1至Y4，R1，R2，R3，R7，R8，R10，R11，R13和n如权利要求1所定义；条件是排除下列式I-A化合物，其中X1为O，R2和R3为氢，X2为O或S，和R10和R11为氢。
进一步优选的式I化合物为具有下式的化合物 其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和X1，X2，Y1至Y4，R1，R2，R3，R6，R8，R10，R11，R13和n如权利要求1所定义。
并且，还优选具有下式的式I化合物 其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环，且R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和X1，X2，Y1至Y4，R1，R2，R3，R4，R8，R10，R11，R13和n如权利要求1所定义。
整数n为0，1，或2。优选的式I化合物为那些，其中n为0或1，更优选地，n为0。
本发明优选的式I化合物为那些，其中R4和R5或R5和R6彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5或R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)p-，其中p为4。尤其优选的为那些化合物，其中R4和R5或R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-。
Y1，Y2，Y3和Y4表示N或C-R12，条件是Y1，Y2，Y3和Y4中的一个或两个为N，其余的为C-R12。R12在每种情形下彼此独立，选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，一-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-炔基。优选地，R12在每种情形下彼此独立，选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基；C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，和C1-7-烷硫基-C1-7-烷基。更优选地，R12选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基。
本发明的优选化合物例如为那些，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的一个为N，其余的为C-R12，由此表示含有吡啶基的化合物。尤其优选的为那些式I化合物，其中Y1为N和Y2、Y3和Y4为C-R12，例如含有以下基团的式I化合物 本发明的进一步优选化合物例如为那些，其中Y1，Y2，Y3和Y4中的两个为N，其余的为C-R12，由此表示含有吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基的化合物。
尤其优选的为式I化合物，其中Y1和Y4为N，Y2和Y3为C-R12，例如含有嘧啶基的式I化合物。
还优选的为式I化合物，其中Y1和Y3为N，Y2和Y4为C-R12，例如含有吡嗪基的式I化合物。
R12优选地为氢，C1-7-烷基，或C3-7-环烷基。尤其优选其中R12为C1-7-烷基或C3-7-环烷基的式I化合物。
优选的式I化合物的实例为下列[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸；3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸；3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸；3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸；3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；[rac]-(4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸；2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-丙酸；2-甲基-2-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基氧基}-丙酸；2-(3-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-丙酸；和2-甲基-2-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-丙酸。
尤其优选的为下列化合物[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸；3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸；3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸；2-(3-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；和2-甲基-2-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-丙酸。
此外，式I化合物的可药用盐和式I化合物的可药用酯也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括
将下式的化合物 其中R1为C1-7-烷基，R2至R8如上所定义，和R6或R7选自-OH、-SH或-NHR9，其中R9如上所定义，与下式的化合物反应 其中Y1至Y4，R10，R11，R13和n如上所定义，和R14为-OH，-Cl，-Br，-I或另一种离去基，得到下式的化合物 其中R6或R7为 其中X2为O、S或-NR9，R1为C1-7-烷基，和X1，Y1至Y4，R2至R13和n如上所定义，以及任选地水解酯基，以获得其中R1为氢的式I化合物。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病；提高的脂类和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇、高LDL-胆固醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(X综合征)；肥胖症；升高的血压；内皮功能障碍(endothelial dysfunction)；促凝血状态(procoagulant state)；异常脂肪血症(dyslipidemia)；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病和其它皮肤病，以及含有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖性疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆固醇水平、高甘油三酯水平和代谢综合征(X综合征)的药物的用途是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病；提高的脂类和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇、高LDL-胆固醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(X综合征)；肥胖；升高的血压；内皮功能障碍；促凝血状态；异常脂肪血症；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖性疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药式(I)化合物。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病；提高的脂类和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇、高LDL-胆固醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(X综合征)；肥胖；升高的血压；内皮功能障碍；促凝血状态；异常脂肪血症；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖性疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病；提高的脂类和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇、高LDL-胆固醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(X综合征)；肥胖；升高的血压；内皮功能障碍；促凝血状态；异常脂肪血症；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖性疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病；提高的脂类和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇、高LDL-胆固醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(X综合征)；肥胖；升高的血压；内皮功能障碍；促凝血状态；异常脂肪血症；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖性疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ia至Im的化合物的合成描述在反应路线1至反应路线5中。反应路线6至反应路线9描述了杂环5的合成(反应路线1)，其等同于11(反应路线3)，8(反应路线4)和8(反应路线5)。
具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ia的化合物(X1和X2为氧)的合成可以按照反应路线1完成。
反应路线1
羟基醛或羟基芳基烷基酮1(其中R4和R5彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环)是已知的或可以通过本领域已知的方法制备[参见例如国际专利申请(2002)，179pp.WO 02/92084A1]。酚1与α卤代酯化合物2在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至140℃的温度范围内反应，得到相应的醚化合物3(步骤a)。在溶剂如二氯甲烷中，用间氯过苯甲酸进行Baeyer Villiger氧化，得到化合物4(步骤b)。杂环5(如反应路线6至9所描述制备)与酚4按照公知的方法缩合(步骤c)如果R14表示羟基，例如通过Mitsunobu-反应，用三苯膦和二-叔丁基-，二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行。备选地，如果R14表示卤化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，杂环5可以与酚4在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱碳酸钾或碳酸铯存在下，在室温至140℃，优选大约50℃的温度范围内反应，得到醚化合物Ia(步骤c)。可以将这些化合物任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合液中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ia。备选地，化合物4可以从带有例如苄基-、甲氧基羰基、或SEM-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-]保护的官能基的合适的一-保护的制备。这些前体6是已知的或可以通过本领域已知的方法制备。如对于化合物1所描述与α卤代酯反应，随后除去保护的官能基，得到化合物4。
具有相同反应次序的类似反应路线适用于两种异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照的式Ib和Ic的化合物
具有通式结构I的化合物，特别是按照式Id的化合物(其中X1为O和X2为氮)的合成可以按照反应路线2和3完成。
反应路线2 反应路线2的硝基酚2(其中R4和R5彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环)，为商业可获得的，或已知的，或可以通过在室温至120℃之间的温度下用62％HBr的乙酸水溶液脱甲基化从茴香醚3合成(步骤b)。备选地，按照公知的方法可以将酚1在对位硝酸化，例如应用NaNO3在水/浓盐酸中的溶液在溶剂如Et2O中，随后在室温下加入乙酸酐[按照P.Keller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的方法]，得到酚2(步骤a)。然后在醇如EtOH或MeOH中，应用在Pd/C和任选的酸如HCl或AcOH存在下的氢在室温下进行氢化，得到苯胺4(步骤c)。然后，在K2CO3或Cs2CO3存在下、在溶剂如乙腈或丙酮中、在10℃至室温的温度下，用活化的酯化合物5例如溴代乙酸酯5在氧气下烷基化中间体4，得到反应路线2的中间体6(步骤d)。活化的酯5为商业可获得的，或通过本领域已知的方法合成。三氟甲磺酸酯5可以从相应的醇制备。备选地，苯胺6可以从化合物5和硝基酚2以两步骤方法合成开始如上所述通过O-烷基化，随后通过用在醇如MeOH或EtOH中的Pd/C，任选在AcOH或HCl存在下进行氢化(步骤e)。应用在四氢呋喃中的二-叔丁基二碳酸酯在室温下进行BOC-保护，回流得到化合物7(步骤f)。如化合物6的合成所描述，化合物7还可以应用K2CO3或Cs2CO3从酯5和BOC-保护的苯胺8直接合成(步骤g)。
反应路线3
应用氢化钠和反应性的烷基卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在氮气氛下可以任选地将反应路线3的中间体7烷基化，得到化合物9(步骤h，反应路线3)。在0℃至室温下进行标准的BOC-脱保护(TFA/CH2Cl2，或在二噁烷的HCl中)，得到苯胺10(步骤i，反应路线3)。应用氢化钠或碳酸钠、碳酸钾、或碳酸铯，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺或四氢呋喃中，在0℃至室温下与活化的杂环11(R14为卤化物或甲磺酸酯)反应，得到化合物Id(步骤k)。备选地，在0℃下应用在CH2Cl2中的三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶，可以将杂环11(其中R14＝OH)在原位转化成相应的三氟甲磺酸酯。然后该三氟甲磺酸酯与苯胺10在作为碱的2，6-二-叔丁基吡啶存在下、在硝基甲烷中、在室温至60℃的温度下反应，得到化合物Id[按照Belostotskii，Anatoly M.，Hassner，A.，Tetrahedron Lett.1994，35(28)，5075-6的方法](步骤k)。应用NaH2PO3和甲醛的水溶液，在室温至65℃的温度下，可以将仲苯胺化合物Id(R9＝H)还原性地甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]，得到化合物Id，其中R9＝Me。随后应用LiOH、NaOH或KOH在四氢呋喃/EtOH或另一种适合的溶剂中的水性溶液水解，产生游离酸形式的反应路线3的化合物Id。
具有相同反应次序的类似反应路线适用于两种异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照的式Ie和If的化合物
作为反应路线2中所描述路线的备选路线，含氮中间体可以从带有酚羟基部分的适合的中间体制备。在该中间体中，任选地带有一个或更多的保护性的官能团，通过本领域已知的方法可以通过相应的芳香NH2官能基置换酚羟基。例如通过Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)描述的三步顺序i)将酚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二氯甲烷，0℃至室温；ii)在Schlenk管中、大约120℃的温度下，用二苯甲酮亚胺、二-钯-三(二亚苄基丙酮)复合物、S-(-)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘、碳酸铯、甲苯处理该三氟甲磺酸酯；iii)在室温下用催化量的盐酸在湿四氢呋喃中处理，析出芳香NH2部分。
具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ig的化合物(其中X1为CH2和X2为氧)的合成可以按照反应路线4完成。
反应路线4
醛1(其中R4和R5彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环)是已知的或可以通过本领域已知的方法制备[参见例如国际专利申请(2002)，179pp.WO 02/92084 A1]。醛1可以与Wittig盐2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶剂如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中、在碱如碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基-胍或叔丁酸钠存在下、优选在0℃至溶剂的回流温度之间反应，得到丙烯酸酯3，其为E和/或Z异构体(步骤a)。备选地，例如应用二甲基(甲氧基羰基)甲基膦酸酯(任选地在亚甲基处被取代)、碱如氢化钠在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，Horner-Emmons反应可以用于将化合物1转化成不饱和的酯3。应用披钯炭作为催化剂、优选在室温和1atm。氢气压力下、在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中进行丙烯酸酯3的氢化，得到酯7，条件是保护基可以被还原性地裂解(步骤e)。
备选地，优选在大约-78℃的温度下、在溶剂如四氢呋喃中，醛1与乙酸酯4的烯醇化物(优选为锂-烯醇化物，在-78℃下通过用强的非亲核的碱如二异丙基酰胺锂在惰性溶剂如四氢呋喃中处理4)反应，得到3-羟基丁醛产物5，其为非对映异构体(diasteromers)的混合物(步骤b)。在路易斯酸如三氟化硼或质子酸如三氟乙酸存在下、在适合的溶剂如三氟乙酸本身或二氯甲烷中、在0℃至60℃之间，可以应用还原剂例如三乙基硅烷进行化合物5中苄基的羟基的去除，得到保护的酚化合物6(步骤d)。随后，通过标准技术，例如应用氢和催化剂如钯的催化氢化或通过应用二甲基硫化物和三氟化硼二乙基合乙醚在溶剂如二氯甲烷中、在室温至溶剂的回流温度下，除去保护基，得到酚化合物7(步骤g)。催化氢化可以用于将不饱和的酯3转化成化合物6(步骤f)。如果化合物3中的保护基为苄基，那么一步氢化程序直接获得酚化合物7。优选应用披钯炭作为催化剂，在酸如草酸存在下、在溶剂如醇中、在大约室温的温度下、和多至100bar的氢气压下，催化氢化还可以用于同时除去苄基的羟基官能基和苄基的保护基，由此一步获得化合物5向化合物7的转化(步骤d和g)。作为备选的方法，在溶剂如苯或甲苯中、优选在允许除去形成的水的条件下(例如应用迪安斯达克榻分水器或在分子筛存在下)、在室温至溶剂的回流温度下，可以用催化量的酸如对甲苯磺酸处理化合物5，得到丙烯酸酯3(步骤c)。可以如反应路线1所描述进行酚7与杂环8形成化合物Ig的缩合。
具有相同反应次序的类似反应路线适用于两种异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照的式Ih和Ii的化合物 具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ik的化合物(其中X1为CH2和X2为氮)的合成可以按照反应路线5完成。
反应路线5
硝基-苯基化合物3和5从硝基醛1制备，该硝基醛1为已知的，或商业可获得的，或可以通过本领域已知的方法(通过类似于反应路线4中化合物3和5的合成描述的反应，通过应用Wittig/Horner-Emmons或3-羟基丁醛反应)制备(步骤a和b)。优选应用披钯炭作为催化剂，任选地在酸如草酸存在下、在溶剂如醇中、在大约室温的温度下、和多至100bar的氢气压下，催化氢化还可以用于同时除去苄基的羟基官能基(化合物5)或还原双键(化合物3)和还原硝基(步骤c)。如反应路线2和3所描述，通过开始引入BOC基团、烷基化和除去BOC保护的官能基，获得具有R9不为氢的取代基的化合物7。可以如反应路线3所描述进行苯胺7与杂环8形成化合物Ik的缩合。
具有相同反应次序的类似反应路线适用于两种异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照的式Il和Im的化合物 作为反应路线5中所描述路线的备选路线，含氮中间体可以从带有酚羟基官能基的适合的中间体制备。在该中间体中，任选地带有一个或更多的保护性的官能基，通过本领域已知的方法可以通过相应的芳香NH2官能基置换酚羟基。例如通过Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)描述的三步顺序和反应路线2和3的上下文所讨论。
具有通式结构I，特别是其中X1和/或X2为S的化合物的合成可以采用非常类似于相应的X1和/或X2为氧的类似物的合成来完成。合适的含硫中间体是已知的，可以通过本领域已知的方法制备，或可以通过如WZhi-Liang和AP Kozikowski(J.Org.Chem.2003，web publication release Oct10，2003)描述的方法从酚中间体制备在溶剂如甲醇中、优选在0℃至室温的温度下，用硫氰酸钠，溴化钠和溴处理酚中间体，得到相应的4-硫代氰酰酚；随后与氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃中、大约0℃的温度下反应，释放出相应的4-巯基-酚。备选地，带有芳香SH部分的中间体可以从带有酚羟基官能基的合适的中间体制备。在该中间体中，任选地带有一个或更多的保护性官能基，通过本领域已知的方法，可以通过相应的酚SH基官能基置换酚羟基。例如通过如J.Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7)，683-691，2000描述的三步方法i)将该酚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，在低温下，优选大约-30℃)；ii)在溶剂混合物如甲苯和四氢呋喃中、60℃至150℃的温度下，用三异丙基硅烷硫醇盐、四(三苯膦)-钯(0)处理三氟甲磺酸酯；iii)优选在大约0℃，用在甲醇中的氯化氢处理甲硅烷基硫化物处理，释放出酚SH基部分。
通式I的化合物可以以外消旋体的形式获得。通过本领域已知的方法，如通过非对映异构体盐的对映体分离(通过应用光学纯的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙基胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙基胺，番木鳖碱，奎宁或奎尼丁，或通过应用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法进行对映体分离)，可以将外消旋化合物分离成其对映体。
反应路线6至反应路线9描述了杂环5的合成(反应路线1)，其等同于11(反应路线3)，8(反应路线4)和8(反应路线5)。
反应路线6
吡啶5和6可以从酮1合成(反应路线6)。酮1与对甲醛和二甲基胺盐酸盐的混合物在溶剂如乙醇中、在酸如37％HCl存在下加热回流2至10小时，得到氨基-酮2(步骤a)。化合物2与3-氨基-巴豆酸酯3在乙酸中、回流2至8小时下反应，得到酯4(步骤b)。可以在-30℃至室温的温度下、在溶剂如THF中，用二异丁基氢化铝溶液(在甲苯中)还原酯430分钟至3小时，得到醇5。在0℃至室温下，醇5与亚硫酰二氯在二氯甲烷中反应5分钟至1小时，获得氯化物6。
反应路线7 氯甲基嘧啶7和嘧啶甲醇化合物6的合成描述在反应路线7中。3-氧代-酯1与三乙基邻甲酸酯在乙酸酐中室温至回流温度下反应1至8小时，得到3-乙氧基-丙烯酸酯3的E/Z混合物(步骤a)。在碳酸铯存在下，二酮-酯2与三氟甲磺酸甲酯在乙腈中反应，得到O-甲基化产物3(步骤b)[S.W.McCombie等Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)567-571]，由此得到取代的烯醇醚(enolethers)3(R12’不为H)。在室温、叔丁醇碱金属存在下，与盐酸脒4在乙醇中反应，得到酯5(步骤c)。可以在-30℃至室温的温度下、在溶剂如THF中，用二异丁基氢化铝溶液(在甲苯中)还原酯530分钟至3小时，得到醇6。在0℃至室温下，醇6与亚硫酰二氯在二氯甲烷中反应5分钟至1小时，获得氯化物7(步骤e)。
反应路线8 醇4和氯化物5的一般性合成描述在反应路线8中。应用在甲苯、二甲氧基乙烷、乙醇或DMF中的Pd(PhP)4或PdCl2(dppf)[(1，1′-二(二苯膦)二茂铁)-二氯钯(II)xCH2Cl2(1∶1)]，应用碳酸铯、碳酸钾或氟化铯，在室温至90℃的温度下，硼酸1和6-卤代-哒嗪-3-羧酸酯2、5-卤代-吡嗪-2-羧酸酯2、6-卤代-烟酸酯2、5-卤代-吡啶-2-羧酸酯2、2-卤代-嘧啶-5-羧酸酯2或5-卤代-嘧啶-2-羧酸酯2进行Suzuki-偶合2至8小时，得到酯3(步骤a)。酯2或可商业获得，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。可以在-30℃至室温的温度下、在溶剂如THF中，用二异丁基氢化铝溶液(在甲苯中)还原酯3 30分钟至3小时，得到醇4(步骤d)。在0℃至室温下，醇4与亚硫酰二氯在二氯甲烷中反应5分钟至1小时，获得氯化物5(步骤c)。
反应路线9 反应路线9中的醇1(包含链长n等于1或2)可以通过本领域已知的方法转化成链长n+1个碳原子的类似物，例如通过将伯醇转化成适合的离去基团，例如卤化物(2，步骤a)，随后通过与氰化物反应形成腈3(步骤b)和皂化得到酸4(步骤c)。酸4可以进一步转化成伯醇5(R10＝H，R11＝H)，例如通过应用在四氢呋喃中的乙硼烷(步骤d)。任选地，通过重复醇1至5所描述的合成，该醇5可以拉长至链长n+1个碳原子。为了引入R10和/或R11不为氢的取代基，氰基中间体3可以与烷基格利雅试剂R10MgX在溶剂如醚或四氢呋喃中、0℃至溶剂回流的温度下反应，形成相应的R10CO-烷基酮6(步骤e)，或与二异丁基氢化铝反应，形成相应的醛6(R10＝H)。在溶剂如醚或四氢呋喃中用烷基锂试剂R11Li处理化合物6，得到醇5(步骤f)；优选在-15℃至40℃的温度下，在溶剂如四氢呋喃或醚中用氢化铝锂或在溶剂如乙醇或甲醇中用硼氢化钠处理化合物6，得到其中R11＝H的醇5(步骤f)。该含有手性中心的醇化合物5可以任选通过本领域已知方法分离成旋光纯的对映体，例如手性HPLC柱色谱或通过与旋光纯的酸衍生化形成酯，其可以通过常规HPLC色谱分离，并然后可以转化回对映体纯的醇5。还可以以对映选择性的方式进行酮6向反应路线9中的相应的仲醇5的还原，得到(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)的方法，通过在四氢呋喃中、优选在-78℃至环境温度的温度下，(S)-或(R)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine作为手性催化剂，用硼烷-二甲基硫化物复合物处理，或者按照Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，TetrahedronAsymmetry 1994，5，1061-1074)的方法，通过用(+)-或(-)-B-氯代diisopinocampheyl-硼烷(DIP-Cl)处理。醛6(R10＝H，n＝0)也可以通过本领域已知的方法从伯醇1合成，例如在二氯甲烷中、优选在室温至二氯甲烷的回流温度下，用氯代铬酸吡啶鎓盐处理，或者通过在溶剂如二氯甲烷中、优选在室温的温度下用二氧化锰处理(步骤g)。优选在如上所讨论的条件下，通过与烷基有机金属化合物反应，可以将这些醛6转化成相应的仲醇5。最后，反应路线9中醇5可以转化为式7的化合物，例如通过在碱如三乙胺存在下、优选-20℃至室温的温度下，在二氯甲烷中用甲磺酰氯处理，或者在0℃至室温下在二氯甲烷用亚硫酰二氯处理，或者通过在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温至溶剂的回流温度下与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应，或者通过在二氯甲烷中、-30℃至室温的温度下，用三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶处理；由此得到式7化合物，其分别为甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，氯化物或溴化物(步骤h)。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257112-119。
通过RT-PCR，分别从人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆，克隆到质粒载体并且通过DNA测序验证。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa139至442)、PPARγ(aa174至476)和PPARα(aa167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Ga14 DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分扩增，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合分析在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二氚甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体包被的珠粒的半干沉淀再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1h，测定在测试化合物存在下进行的闪烁亲近计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体包被的珠粒的半干沉淀溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁亲近计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体包被的珠粒的半干沉淀溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁亲近计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
荧光素酶转录受体基因分析将新生仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O2∶5％CO2气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养基中生长。将细胞以105细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒进行批转染。用Fugene 6试剂(RocheMolecular Biochemicals)按照建议的方案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以104细胞/孔的密度接种到96孔板上。在让细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，抛弃50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试化合物存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物的游离酸(R1是氢)对于PPARδ显示出的IC50值为0.5nM到10μM，优选1nM到100nM，而对于PPARα，IC50值为1nM到10μM，优选10nM到5μM。其中R1不是氢的化合物在体内转化成R1是氢的化合物。下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油的形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂通常包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例缩写词AcOEt＝乙酸乙酯，n-BuLi＝n-丁基锂，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DEAD＝偶氮二羧酸二乙基酯，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯，DIBAL-H＝二异丁基氢化铝，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，eq.＝当量，h＝小时，DMSO＝二甲基亚砜，HPLC＝高效液相色谱，i.V.＝在真空下，LDA＝二异丙基酰胺锂，POCl3＝磷酰氯，RT＝室温，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃。
实施例1[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸A](4-羟基-萘-1-基)-氨基甲酸叔-丁基酯将3.00g(18.47mmol)商业可获得的4-氨基-萘-1-醇盐酸盐混悬在19ml abs.THF中，并在0℃下连续用2.70ml(19.4mmol)三乙胺和4.837g(22.2mmol)二碳酸二-叔丁基酯处理。然后使反应在80℃下进行1小时。冷却后，将混合物倒入碎冰/NH4Cl中，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后通过从己烷/AcOEt结晶，得到3.337g题述化合物，其为mp.182-183℃的微红色结晶。
MS258.0(M-H)-.
B](4-叔-丁氧基羰基氨基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯将3.33g(12.8mmol)4-羟基-萘-1-基-氨基甲酸叔-丁基酯溶解在60ml丙酮中，并随后在0℃下用4.60g(1.1eq.)碳酸铯、0.107g(0.05eq.)KI和1.42ml(1.0eq.)溴代乙酸乙酯处理。在环境温度下剧烈搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残渣溶解在AcOEt中。用水洗涤，通过硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，随后通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝75/25)，得到4.28g题述产物，其为灰白色结晶。
MS346.2(M+H)+，363.3(M+NH4)+.
C][4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸乙基酯在0℃下，向溶解在37ml abs.DMF中的4.28g(12.4mmol)上述制备的4-叔-丁氧基羰基氨基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯中，加入0.644g NaH(60％在矿物油中，1.3eq.)。5分钟后，加入1.55ml(2eq.)MeI，使反应在0℃进行10分钟，在环境温度下进行1小时。倒入碎冰/KHSO4，用AcOEt双重萃取，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，随后通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到3.90g题述化合物，其为无色油。
D](4-甲基氨基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯向溶解在110ml CH2Cl2中的3.90g(10.9mmol)上述制备的[4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸乙基酯中，在15分钟内通过滴液漏斗加入27.9ml TFA。在室温下加入30分钟后，在真空下除去溶剂的大部分，并将残渣分配在NaHCO3和AcOEt之间。用冷水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，随后通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到2.25g题述化合物，其为灰白色结晶。
MS260.2(M+H)+.
E][rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸乙基酯将0.095g(0.37mmol)上述制备的(4-甲基氨基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯和0.220g[rac]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(参见下面的1G]，2.0eq.)用在2.8ml DMSO中的0.110g(1eq.)NaI和0.168g(1.5eq.)DBU处理。在40℃下搅拌20小时后，将反应混合物倒入碎冰/KHSO4中，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到0.055g题述化合物，其为淡棕色油。
MS523.5(M+H)+.
F][rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸将0.055g(0.11mmol)上述制备的[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸乙基酯溶解在0.6mlTHF/EtOH＝1/1中，用0.33ml(3eq.)1N NaOH处理，并在0℃下保持2小时。然后将反应混合物倒入碎冰/AcOEt/稀HCl中，用水和盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。从己烷/AcOEt中结晶，最终得到0.040g题述化合物，其为mp.157-58℃的灰白色固体。
MS493.1(M-H)-.
1E]中使用的试剂通过如下合成G]3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐将4-(三氟甲基)乙酰苯(4.97g，26.4mmol)、对甲醛(1.586g，2eq.)、二甲基胺盐酸盐(3.231g，1.5eq.)在7ml EtOH中混合，用0.08ml 37％HCl处理，并加热回流5小时。冷却至环境温度，过滤，并用少量冷EtOH洗涤，得到4.59g题述化合物，其为mp.128-142℃(dec.)的白色结晶。
MS246.3(M+H)+.
H]2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲基酯将4.59g(16.3mmol)上述制备的3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐和1.86g(1.00eq.)3-氨基巴豆酸甲基酯溶解在50ml AcOH中，并加热回流4小时。冷却后，在真空下除去溶剂的大部分，将残渣溶解在AcOEt中，并用水和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥，蒸发溶剂，并进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，最终得到2.40g题述化合物，其为淡黄色蜡状固体。
MS296.1(M+H)+.
I][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇将在7ml abs.THF中的1.00g(3.39mmol)上述合成的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲基酯冷却至0℃，并与7.06ml DIBAL-H-溶液(1.2M在甲苯中，2.5eq.)反应1小时。用冰/NH4Cl小心淬灭，用AcOEt进行双重萃取，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)纯化留下的粗产物，最终得到0.875g题述化合物，其为mp.76-78℃的灰白色固体。
MS268.1(M+H)+.
J]2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-carbaldehyde将1.00g(3.74mmol)上述制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在19ml CH2Cl2中，并用3.253g(10eq.)MnO2处理。在环境温度下剧烈搅拌4小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，仔细用CH2Cl2漂洗。蒸发溶剂，留下0.920g题述化合物。按照NMR纯的，原样用于下一步。
MS266.2(M+H)+.
K][rac]-1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇将0.470g(1.77mmol)上述制备的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛溶解在9ml abs.THF中，并在-10℃下用0.89ml 3M甲基氯化镁溶液(在THF中)处理。15分钟后，将反应混合物小心倒入碎冰/NH4Cl中，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到0.508g题述产物，按照NMR纯的。
MS282.2(M+H)+.
L][rac]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(-4-三氟甲基-苯基)-吡啶将0.472g(1.68mmol)上述制备的[rac]-1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇溶解在8ml of CH2Cl2中，并在0℃下用0.399ml(2eq.)SOCl2逐滴处理。将反应混合物在0℃下保持5分钟，在室温下保持30分钟。倒入碎冰/NaHCO3中，用AcOEt进行双重萃取，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，得到0.488g纯的题述化合物，其为淡黄色油。
MS299.1，301.1(M)+.
实施例2-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸A][rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸乙基酯向溶解在3.2ml abs.DMSO中的0.164g(0.523mmol)[rac]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(参见下面的2C))和0.149g(0.575mmol)上述制备的(4-甲基氨基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯中，连续加入0.0867g K2CO3(0.627mmol)和0.0856g(0.575mmol)NaI。使反应在60℃下进行15小时。倒入碎冰/NH4Cl中，用AcOEt进行双重萃取，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，随后通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，得到0.043g题述化合物，其为淡黄色油。
MS537.6(M+H)+.
B][rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸将0.042g(0.078mmol)上述制备的[rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸乙基酯溶解在0.84ml THF/EtOH＝1/1中，在0℃下用0.24ml(3eq.)1N NaOH处理，并在环境温度下保持2小时。然后将反应混合物用稀盐酸中和至pH 7，用AcOEt萃取，用水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，从AcOEt/己烷结晶后留下0.033g题述化合物，其为mp.76-78℃的微黄色结晶。
MS509.6(M+H)+.
必需的试剂制备如下C]3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐将3-(三氟甲基)乙酰苯(5.00g，26.6mmol)，对甲醛(1.596g，2eq.)，二甲基胺盐酸盐(3.25g，1.5eq.)在7ml EtOH中混合在一起，用0.08ml37％HCl处理，并加热回流5小时。冷却至环境温度，过滤，并用少量冷EtOH洗涤，得到5.58g题述化合物，其为mp.144-146℃(dec.)的白色结晶。
MS246.2(M+H)+.
D]2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲基酯将5.57g(19.76mmol)上述制备的3-二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐和2.28g(1.00eq.)3-氨基巴豆酸甲基酯溶解在60ml AcOH中，并加热回流4小时。冷却后，在真空下蒸发大部分溶剂，将残渣溶解在AcOEt中，并用水和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥，蒸发溶剂并快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝89/11)纯化，最终得到2.00g题述化合物，其为mp.47-49℃(dec.)的淡黄色结晶。
MS295.1(M)+.
E][2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇将在14ml abs.THF中的1.96g(6.62mmol)上述合成的2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲基酯冷却至0℃，并与13.8ml DIBAL-H-溶液(1.2M在甲苯中，2.5eq.)反应1小时。小心用冰/NH4Cl淬灭，用AcOEt进行双重萃取，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，留下粗产物，通过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝55/45)纯化，得到1.66g题述化合物，其为mp.75-77℃的白色结晶。
MS268.1(M+H)+.
F]2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛将3.00g(11.2mmol)上述制备的[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在56ml CH2Cl2中，并用14.6g(15eq.)MnO2处理。在环境温度下剧烈搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用CH2Cl2小心漂洗。蒸发溶剂后，留下2.659g题述化合物，其为mp.61-63℃的白色结晶。
MS266.0(M+H)+.
G][rac]-1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇将0.600g(2.26mmol)上述制备的2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛溶解在11ml abs.THF中，并在-15℃下用1.08ml 2.5M乙基氯化镁溶液(在THF中)处理。30分钟后，将反应混合物小心倒入碎冰/NH4Cl中，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)纯化，最终得到0.473g纯的题述化合物，其为mp.97-99℃的白色结晶。
MS266.0(M+H)+.
H][rac]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶将0.468g(1.58mmol)上述制备的[rac]-1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇溶解在7.6ml CH2Cl2中，并在0℃下用0.23ml(2eq.)SOCl2逐滴处理。将反应混合物在0℃下保持5分钟，在室温下保持30分钟。倒入碎冰/NaHCO3中，用AcOEt进行双重萃取，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，得到0.496g纯的题述化合物，其为淡黄色油。
MS314.1，316.1(M+H)+.
实施例3A][rac]-[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸除了在步骤A]中用[rac]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶代替[rac]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，按照类似于实施例2的方法制备题述化合物，其为黄色泡沫。
MS521.2(M-H)-.
必需的试剂B][rac]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶除了用丙基氯化镁代替乙基氯化镁，按照类似于实施例2G]-H]的方法制备题述化合物，其为黄色油。
MS327.2，329.2(M)+.
实施例4[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸A]4-苄氧基-萘-2-甲醛将4.00g(15.1mmol)(4-苄氧基-萘-2-基)-甲醇[PCT国际申请(1997)，WO 97/09311A1]溶解在160ml EtOAc中；然后以小部分加入54.1g二氧化锰，将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。在dicalite的帮助下过滤暗色混悬液，然后蒸发溶剂。快速色谱(SiO2，己烷/EtOAc＝4∶1)得到3.20g题述化合物，其为无色油。
MS262.2(M)+.
B]3-(4-苄氧基-萘-2-基)-2-甲氧基-(Z，E)-丙烯酸甲基酯在0℃下，向22.92g(57.2mmol)(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化(实施例4F])在140ml CH2Cl2的溶液中，加入7.87ml(61mmol)四甲基胍，然后将混合物升温至环境温度。然后用5.00g(19.1mmol)上述制备的4-苄氧基-萘-2-甲醛处理反应混合物，并在40℃下搅拌22小时。然后蒸发，并将残渣在AcOEt和水/HCl之间分配。用水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过SiO2色谱(n-己烷/AcOEt＝98∶2至95∶5)纯化残渣，得到5.70g题述化合物，其为无色固体。
MS348.1(M)+.
C][rac]-3-(4-羟基-萘-2-基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯将5.70g(16.4mmol)上述制备的3-(4-苄氧基-萘-2-基)-2-甲氧基-(Z，E)-丙烯酸甲基酯溶解在90ml THF中；加入1.15g Pd-C(10％)，并在环境温度和大气压下氢化反应混合物2小时。随后在dicalite的帮助下过滤并蒸发。快速色谱(SiO2，己烷/EtOAc＝4∶1)得到3.95g题述化合物，其为黄色油。
MS259.1(M-H)-.
D][rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸甲基酯将0.26g(1.0mmol)上述制备的[rac]-3-(4-羟基-萘-2-基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯、0.30g(1.05mmol)2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇(参见下面的实施例4K])和0.31g(1.20mmol)三苯膦溶解在10mlTHF中。将搅拌的反应混合物冷却至0℃，逐滴加入0.27g(1.15mmol)二-叔丁基偶氮二羧酸酯在5ml THF中的溶液，并将混合物升温至环境温度。20小时后，蒸发溶剂，通过色谱(SiO2，庚烷/EtOAc＝9∶1至1∶1)纯化，得到0.45g题述化合物，其为淡黄色油。
MS524.4(M+H)+.
E][rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸0.43g(0.82mmol)上述制备的[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸甲基酯溶解在15ml THF/MeOH(2∶1)中；然后向搅拌的溶液中加入1.64ml LiOH-溶液(1摩尔在水中)。1小时后，将反应混合物倒入碎冰/HCl中，用CH2Cl2萃取两次；用水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过色谱[SiO2，CH2Cl2/MeOH(0至5％MeOH)]纯化残渣，得到0.42g纯的题述化合物，其为淡黄色固体。
MS508.3(M-H)-.
在步骤4B]中使用的(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化制备如下F](1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化将0.45g(3.5mmol)碘加入到105ml(1.48mol)乙酰氯中；然后在30℃下在20分钟内加入165.4g(1.23mol)2，2-二甲氧基-乙酸甲基酯，并在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌25分钟。随后在48℃/280mbar下蒸发反应混合物，得到236.69g粗制的2-氯-2-甲氧基-乙酸甲基酯。然后在15分钟内将该粗制的2-氯-2-甲氧基-乙酸甲基酯加入到323.2mg(1.23mol)三苯膦溶解在500ml二氯甲烷的溶液中，同时将温度保持在16℃和26℃之间。随后在室温下搅拌反应20小时，在45℃/250mbar下蒸发，并从二氯甲烷/乙酸乙酯结晶残渣，得到无色固体400.7g(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化；微量分析C22H22ClO3PC65.80％实际值；C65.92％计算值；H5.40％实际值；H5.53％计算值；P7.82％实际值；7.73％计算值；Cl8.82％实际值；Cl8.84％计算值[这些值经校正(样品中发现0.38％水)]。
在步骤4D]中使用的2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇制备如下G]3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶在0℃下、0.5小时内，向[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(26.7g；100mmol)(实施例1I))在二氯甲烷(100ml)的悬浮液中加入10.9ml(150mmol)亚硫酰二氯。在环境温度下连续搅拌1小时。其后，加入冰水，并剧烈搅拌混合物。然后，分离水层，用100ml二氯甲烷萃取水相。用水、碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机相，并通过无水硫酸钠干燥。蒸发后，得到27.9g题述化合物，其为淡棕色固体。
MS285.0(M)+.
H][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙腈将27.2g上述制备的3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(95.2mmol)溶解在100ml二甲基亚砜中；加入5.9g氰化钠(120mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物倒入冰和水的混合物中，随后用三份400ml叔-丁基甲基醚萃取。用水洗涤合并的有机相，然后用盐水洗涤合并的有机相，并通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到25.2g题述化合物，其为浅黄色固体。
MS276.1(M)+.
I][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸在100℃下，将25g(90mmol)上述制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙腈，20g氢氧化钠(500mmol)，60ml水和250ml丙醇剧烈搅拌。2小时后完成水解。然后将反应混合物蒸发至干燥，并将残渣溶解在70ml水中，然后加入60ml冷的8N HCl水溶液，然后用三份250ml乙酸乙酯萃取酸；用水和盐水洗涤洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。25.1g题述产物，其为浅黄色固体。
MS296.0(M+H)+.
J][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲基酯将2.55g(8.63mmol)上述制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸在25ml甲醇的溶液冷却至-10℃；加入1.88ml(25.9mmol)亚硫酰二氯。然后在环境温度下搅拌反应混合物2小时。随后，用冰水搅拌溶液，然后用三份50ml叔-丁基甲基醚萃取。用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，并通过无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到2.6g题述化合物，其为淡棕色固体。
MS309.1(M)+.
K]2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇在氩气氛下、15分钟内，将在15ml无水四氢呋喃中的2.6g(8.40mmol)上述制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲基酯加入到0.38g(10mmol)氢化铝锂在5ml四氢呋喃的混悬液中。该反应为放热的。随后，在室温下搅拌混合物1小时。然后，将1ml乙酸乙酯逐滴加入到反应混合物中，随后在氩气氛下、搅拌和冷却的条件下一滴一滴加入水，直到气体停止冒出。用50ml乙酸乙酯稀释发应混合物，通过无水硫酸钠干燥并过滤。在真空下蒸发滤液，并用二氯甲烷和叔-丁基甲基醚(4∶1vol./vol.)的混合物作为洗脱剂的SiO2色谱纯化残渣。由此得到1.88g题述化合物，其为白色固体。
MS281.1(M)+.
实施例53-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸A](E)-3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙烯酸乙基酯向0.9g(3.38mmol)4-苄氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-甲醛[PCT国际申请(2002)，WO2002/092084A1]在10ml无水乙醇的冷的混悬液(-10℃)中，连续加入0.75ml(3.7mmol)膦酰基乙酸三乙基酯和0.255g(3.7mmol)粉末乙醇钠。然后，在环境温度下搅拌混合物1小时。随后，将反应混合物倒入碎冰/稀盐酸中，并用叔-丁基甲基醚萃取产物两次；用盐水洗涤有机相并通过无水硫酸钠干燥，并最后蒸发留下1.15g题述化合物，其为淡棕色固体。
MS336.2(M)+.
B]3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸乙基酯将1.15g(3.41mmol)上述制备的(E)-3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙烯酸乙基酯溶解在20ml四氢呋喃中，并在环境温度和大气压下通过0.3g 10％披钯炭作为催化剂进行氢化。过滤掉催化剂，蒸发溶剂得到0.84g题述化合物，其为灰色固体。
MS248.2(M)+.
C]3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸乙基酯将103mg(0.41mmol)上述制备的3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸乙基酯、118mg(0.41mmol)3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例4G])和175mg(0.54mmol)碳酸铯在5ml乙腈中的混合物在60℃下搅拌2小时。然后，在真空下蒸发溶剂，并用二氯甲烷和叔-丁基甲基醚(98∶2，vol./vol.)的混合物作为洗脱剂的SiO2色谱纯化残渣。由此得到169mg题述化合物，其为灰白色固体。
MS498.4(M+H)+.
D]3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸将160mg(0.32mmol)上述制备的3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸乙基酯溶解在5ml乙醇中；加入1.0ml 2N氢氧化锂水溶液，并将溶液加热回流1小时。然后，将该溶液冷却至室温，加入1.0ml 2N盐酸水溶液。过滤掉白色沉淀的固体，用水洗涤，并干燥。由此得到140mg题述产物，其为灰白色固体。
MS468.3(M-H)-.
实施例63-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸类似于实施例5C]和5D]描述的方法，3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙基酯[Helvetica Chimica Acta(2001)，84(8)，2198-2211]与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例4G])反应，得到3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为淡粉红色固体。
MS464.2(M-H)-.
实施例73-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸类似于实施例4D]和4E]描述的方法，3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸乙基酯(实施例5B])与2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇(实施例4K])反应，得到3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为无色固体。
MS482.3(M-H)-.
实施例83-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸类似于实施例4D]和4E]描述的方法，3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙基酯[Helvetica Chimica Acta(2001)，84(8)，2198-2211]与2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇(实施例4K])反应，得到3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为无色固体。
MS478.1(M-H)-.
实施例93-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸A]类似于实施例5C]和5D]描述的方法，3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙基酯[Helvetica Chimica Acta(2001)，84(8)，2198-2211]与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例9E])反应，得到3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为无色固体。
MS491.1(M-H)-.
步骤9A]中使用的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶合成如下B](E，Z)-2-环丙羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲基酯将10g(70.34mmol)3-环丙基-3-氧代-丙酸甲基酯、23.4ml(140.68mmol)邻甲酸三乙基酯在100ml乙酸酐的溶液在150℃下回流5小时。在95℃、减压下浓缩反应混合物，得到14.35g粗制的(E，Z)-2-环丙羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲基酯。
MS199.3(M+H)+.
C]4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙基酯向4.74g(18.19mmol)4-三氟甲基-苯甲脒盐酸盐在50ml乙醇的溶液中加入1.818g(18.186mmol)叔丁醇钠。2分钟后，加入3.605g粗制的(E，Z)-2-环丙羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲基酯，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去乙醇，将残渣置于乙醚中，用1N HCl和水洗涤。在减压下浓缩醚溶液，并通过AcOEt/庚烷1∶3的硅胶色谱纯化粗产物，得到4.25g纯的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙基酯。
MS337.1(M+H)+D][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇在10分钟内，将31.6ml(37.9mmol)1.2M DIBALH的甲苯溶液滴加到4.25g(12.64mmol)4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙基酯在50ml THF的干冰冷却的溶液(-50℃)中。在-50℃下搅拌反应混合物30分钟，之后将其升温至室温，在室温下1小时。将反应混合物置于乙醚中，用1N HCl和水洗涤。在减压下除去溶剂，得到3.72g纯的[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇。
MS295.1(M+H)+.
E]5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶将1.9g(6.456mmol)[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和0.515ml(7.1mmol)亚硫酰二氯在20ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物置于乙醚中，用碳酸氢钠溶液和水洗涤。在减压下浓缩醚相，得到1.97g纯的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS313.1(M+H，1Cl)+.
实施例103-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸类似于实施例5C]和5D]描述的方法，3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸乙基酯(实施例5B])与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例9E])反应，得到3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为无色固体。
MS495(M-H)-.
实施例113-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸
A]类似于实施例5C]和5D]描述的方法，3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙基酯[Helvetica Chimica Acta(2001)，84(8)，2198-2211]与2-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例11C])反应，得到3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为无色固体。
MS451.1(M-H)-.
在上述工艺中使用的必需的结构单元2-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶制备如下B]2-甲基-5-(4-三氟甲基-笨基)-嘧啶将7.95g(75mmol)碳酸钠在15ml水的溶液加入到2.6g(15mmol)5-溴-2-甲基嘧啶(Coll.Czech.Chem.Comm.14(1949)，223-235)、4g(21mmol)4-(三氟甲基)苯硼酸和0.52g(0.45mmol)四(三苯膦)钯在50ml 1，2-二甲氧基-乙烷和30ml乙醇混合液的混合物中。将该混合物在80℃下搅拌2小时，其后通过蒸馏掉大部分有机溶剂进行浓缩。随后用三份叔-丁基甲基醚萃取残渣。用水和盐水洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠干燥，并最终蒸发。通过二氯甲烷/叔-丁基甲基醚(9/1 vol./vol.)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化残渣，得到3g题述化合物，其为稍带绿色的固体。
MS239.2(M+H)+.
C]2-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶将0.31g(1.3mmol)2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶，0.255g(1.43mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.15g(0.91mmol)2，2’-偶氮二-(2-甲基-丙腈)溶解于5ml四氯化碳，并在75℃下搅拌混合物。在4小时和8小时后，分别加入两份0.13g(0.73mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.075g(0.046mmol)2，2’-偶氮二-(2-甲基-丙腈)，并持续加热另外的16小时。冷却至环境温度后，通过二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶色谱纯化混合物，得到0.145g题述化合物，其为浅黄色固体。
MS316.0(M，1Br)+.
实施例12[rac]-(4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-乙酸A](4-苄氧基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯将2g(8mmol)4-苄氧基-萘-1-醇[Journal of Medicinal Chemistry(1985)，28(6)，822-4]、2.67g(16mmol)of溴代乙酸乙酯和3.12g(9.6mmol)碳酸铯在30ml乙腈的混合物在60℃下搅拌3小时。随后，将反应混合物蒸发至干燥，并在水和叔-丁基甲基醚之间分配残渣。分离有机相，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并最终蒸发。得到2.23g题述化合物，从n-庚烷中结晶后为白色结晶。
MS337.3(M+H)+.
B](4-羟基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯将2.23g(6.62mmol)(4-苄氧基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯溶解于20ml四氢呋喃中，在环境温度和大气压力下通过0.5g 10％披钯炭作为催化剂进行氢化。过滤掉催化剂后，蒸发溶剂，得到1.2g题述化合物，其为淡棕色固体。
MS245.2(M-H)-.
C][rac]-(4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-乙酸类似于实施例5C]和5D]描述的方法，(4-羟基-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯与[rac]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1L])反应，得到[rac]-(4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-乙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为淡黄色固体。
MS480.2(M-H)-.
实施例132-甲基-2-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸A]2-甲基-2-(4-甲基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸乙基酯类似于实施例1A]至1D]描述的方法，4-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-1-醇[Journal of Heterocyclic Chemistry(1982)，19(3)，633-7]与二碳酸二-叔丁基酯反应，得到(4-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-氨基甲酸叔-丁基酯。随后，在80℃、乙腈中与溴代异丁酸乙酯和Cs2CO3反应，得到2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯；然后用在N，N-二甲基甲酰胺中的甲基碘化物、氢化钠处理该化合物，得到2-[4-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基]-2-甲基-丙酸乙基酯，最终与在二氯甲烷中的TFA反应，得到题述化合物，其为粘稠棕色油。
MS292.3(M+H)+.
B]2-甲基-2-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸类似于实施例5C]和5D]描述的方法，2-甲基-2-(4-甲基氨基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸乙基酯与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例4G])反应，得到2-甲基-2-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为无色固体。
MS511.3(M-H)-.
实施例142-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-丙酸A]类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(3-羟基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例14C])与2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇(实施例4K])反应，得到2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为淡黄色固体。
MS508.3(M-H)-.
步骤14A]中使用的2-(3-羟基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯制备如下B]2-(3-甲氧基羰基氧基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯将2.65g(12.1mmol)碳酸4-羟基-萘-2-基酯甲基酯[Journal ofAgricultural and Food Chemistry(1994)，42(12)，2970-2]溶解于100ml N，N-二甲基甲酰胺中；然后加入4.93g(15.1mmol)碳酸铯，并将反应混合物冷却至2℃。逐滴加入2.12ml＝2.79g(13.9mmol)溴代异丁酸乙酯，并在环境温度下搅拌反应混合物48小时。随后在冷水和乙醚中分配，用乙醚萃取两次，用水洗涤有机相，(MgSO4)干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO2，庚烷/MeCl2梯度)纯化粗产物，最终得到1.44g题述化合物，其为无色油。
MS332.1(M)+.
C]2-(3-羟基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯将1.35g(4.1mmol)2-(3-甲氧基羰基氧基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯溶解于30ml EtOH中，并冷却至5℃，同时搅拌，加入1.66ml＝1.45g(4.5mmol)乙醇钠溶液(21％在EtOH中)，然后将反应混合物升温至环境温度。1小时后，将其倒入碎冰/MeCl2中，用AcOH(1N)将其pH调节至5-6，随后用MeCl2萃取反应混合物两次；用水洗涤有机相两次，(MgSO4)干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO2，MeCl2/MeOH梯度)纯化粗产物，最终得到0.95g题述化合物，其为淡棕色油。
MS273.2(M-H)-.
实施例152-甲基-2-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基氧基}-丙酸类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(3-羟基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例14C])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例1I])反应，得到2-甲基-2-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基氧基}-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为淡黄色固体。
MS494.2(M-H)-.
实施例162-(3-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸A]类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(3-羟基-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例14C])与2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇(实施例16B])反应，得到2-(3-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为淡黄色固体。
MS535.3(M-H)-.
步骤16A]中使用的2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇制备如下R]2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇将0.60g(1.78mmol)[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸甲基酯(类似于实施例4H]至4J]描述的步骤从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例9E]制备)溶解于10ml abs.THF中，并冷却至0℃。其然后与3.18ml DIBAL-H-溶液(1.2M在甲苯中)反应，并在室温下搅拌混合物2小时。小心用冰/THF/H2O淬灭，用AcOEt进行双重萃取，用稀盐酸溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，并蒸发溶剂，留下粗产物，其通过从二氯甲烷/n-庚烷结晶，最终得到0.53g题述化合物，其为淡黄色固体。
MS309.2(M+H)+.
实施例172-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-2-甲基-丙酸A]类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例17D])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇(实施例9D])反应，得到2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-2-甲基-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为黄色固体。
MS521.2(M-H)-.
步骤17A]中使用的2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯制备如下B]碳酸甲基酯4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基酯将4.62g(21.2mmol)碳酸4-羟基-萘-2-基酯甲基酯[Journal ofAgricultural and Food Chemistry(1994)，42(12)，2970-2]溶解于150ml MeCl2中，加入4.95ml＝4.71g(25.4mmol)2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯，并将混合物冷却至2℃。逐滴加入11.1ml＝8.38g(63.5mmol)N-乙基-二异丙基胺，然后将反应升温至环境温度。48小时后，将其倒入碎冰中，并用MeCl2萃取两次；用水洗涤有机相，(MgSO4)干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO2，n-庚烷/MeCl2梯度)纯化粗产物，得到5.57g碳酸甲基酯4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基酯，其为无色油。
MS348.1(M)+.
C]4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-醇将5.82g(16.7mmol)碳酸甲基酯4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基酯溶解于100ml甲醇中，并冷却至5℃；加入3.4ml＝3.30g(18.4mmol)甲醇钠(5.4摩尔在MeOH中)，然后将反应混合物升温至室温。1小时后，将其倒入碎冰中，用AcOH(1N)调节pH至5-6，随后用MeCl2萃取两次；用水洗涤有机层，(MgSO4)干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO2，n-庚烷/MeCl2梯度)纯化粗产物，得到4.23g 4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-醇，其为淡棕色油。
MS289.1(M-H)-.
D]2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯将1.58g(3.90mmol)2-甲基-2-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基氧基]-丙酸乙基酯(类似于实施例14B]描述的方法，从4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-醇、溴代异丁酸乙酯、碳酸铯)溶解于20mlEtOH中；然后逐滴加入1.95ml HCl/EtOH-溶液(6摩尔)。在室温下搅拌7小时后，通过蒸发除去溶剂，并将残渣在水和MeCl2之间分配。分离有机相，用水洗涤，(MgSO4)干燥并蒸发。通过AcOEt/庚烷梯度的硅胶色谱纯化粗制的产物，得到1.06g纯的2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，其为淡棕色油。
MS275.1(M+H)+.
实施例182-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例17D])与2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇(实施例16B])反应，得到2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为淡黄色固体。
MS535.3(M-H)-.
实施例192-甲基-2-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-丙酸类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例17D])与2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇(实施例4K])反应，得到2-甲基-2-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为橙色固体。
MS508.3(M-H)-.
实施例202-甲基-2-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-丙酸类似于实施例4D]和4E]描述的方法，2-(4-羟基-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙基酯(实施例17D])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例1I])反应，得到2-甲基-2-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-丙酸乙基酯，其随后皂化，得到题述化合物，其为黄色固体。
MS494.2(M-H)-.
实施例A可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂成分 每片片芯式(I)化合物 10.0mg 200.0mg微晶纤维素23.5mg 43.5mg含水乳糖 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg(片芯重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg滑石 1.3mg 2.6mg氧化铁(Iron oxyde)(黄)0.8mg 1.6mg二氧化钛 0.8mg 1.6mg将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的片芯。将所述片芯用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包衣。
实施例B可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂成分 每个胶囊式(I)化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有如下组成式(I)化合物3.0mg明胶 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸钠 使最终pH为7.0注射液用水 加至1.0ml实施例D可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊胶囊内容物式(I)化合物5.0mg黄蜡 8.0mg氢化大豆油 8.0mg部分氢化的植物油 34.0mg大豆油 110.0mg胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊明胶 75.0mg甘油85％ 32.0mgKarion83 8.0mg(干物质)二氧化钛 0.4mg氧化铁黄 1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊式(I)化合物50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯基吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸镁 10.0mg风味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式I化合物 及其对映异构体及其可药用盐和酯，其中X1为O，S，或CH2；R1为氢或C1-7-烷基；R2为氢或C1-7-烷基，或者，如果X1为CH2，R2为氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；R3为氢或C1-7-烷基；R4和R5或R5和R6彼此键合，与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5或R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和R4和R6用于形成如上所述的环结构，或者彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；R7和R8彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；以及R6和R7之一为 其中X2为S，O，或NR9；R9为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；Y1，Y2，Y3和Y4为N或C-R12，且Y1，Y2，Y3和Y4中的一个或两个为N，其余的为C-R12；R10为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，或氟代-C1-7-烷基；R11为氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R12在每种情形下彼此独立，选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，一-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-炔基；R13为芳基或杂芳基；和n为0，1或2；条件是排除下列式I化合物，其中X1为O，R2和R3为氢，R6为 X2为O或S，且R10和R11为氢。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中X2为-NR9，和R9为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基、或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中R9为C1-7-烷基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其选自下组的化合物[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸；和[4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-萘-1-基氧基]-乙酸。
6.根据权利要求4的式I化合物，其为2-甲基-2-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基氧基)-丙酸。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中X1为S或CH2。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中X1为CH2。
9.根据权利要求8的式I化合物，其选自下组的化合物2-甲氧基-3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基)-丙酸；3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸；和3-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸。
10.根据权利要求8的式I化合物，其选自下组的化合物3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢化萘-1-基)-丙酸，3-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸，3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸，3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-基}-丙酸，和3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸。
11.根据权利要求1的式I化合物，其中R10为C1-7-烷基。
12.根据权利要求11的式I化合物，其为(4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-乙酸。
13.根据权利要求1的式I化合物，其中R2为C1-7-烷基。
14.根据权利要求13的式I化合物，其中R3为C1-7-烷基。
15.根据权利要求1的式I化合物，其中X1为O和R2和R3为C1-7-烷基。
16.根据权利要求15的式I化合物，其选自下组的化合物2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-丙酸，2-甲基-2-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-1-基氧基}-丙酸，2-(3-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-1-基氧基)-2-甲基-丙酸，2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-2-甲基-丙酸，2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-萘-2-基氧基)-丙酸，和2-甲基-2-{4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-基氧基}-丙酸。
17.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，其中R13为未取代的苯基，或被一至三个选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基和氰基的基团所取代的苯基。
18.根据权利要求17的式I化合物，其中R13为被卤素或氟代-C1-7-烷基所取代的苯基。
19.根据权利要求1的式I化合物，其具有下式的结构 其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和X1，X2，Y1至Y4，R1，R2，R3，R7，R8，R10，R11，R13和n如权利要求1所定义；条件是排除下列式I-A化合物，其中X1为O，R2和R3为氢，X2为O或S，和R10和R11为氢。
20.根据权利要求1的式I化合物，其具有下式的结构 其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成环，且R4和R5一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和X1，X2，Y1至Y4，R1，R2，R3，R6，R8，R10，R11，R13和n如权利要求1所定义。
21.根据权利要求1的式I化合物，其具有下式的结构 其中R5和R6它们连接的碳原子一起形成环，且R5和R6一起为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-(CH2)p-，-O-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中p为3、4或5和q为2或3；和X1，X2，Y1至Y4，R1，R2，R3，R4，R8，R10，R11，R13和n如权利要求1所定义。
22.制备根据权利要求1至21中任一项的化合物的方法，该方法包括将下式的化合物 其中R1为C1-7-烷基，R2至R8如上所定义，和R6或R7选自-OH、-SH或-NHR9，其中R9如上所定义，与下式的化合物反应 其中Y1至Y4，R10，R11，R13和n如上所定义，和R14为-OH，-Cl，-Br，-I或另一种离去基，得到下式的化合物 其中R6或R7为 其中X2为O、S或-NR9，R1为C1-7-烷基，和X1，Y1至Y4，R2至R13和n如上所定义，以及任选地水解酯基，以获得其中R1为氢的式I化合物。
23.通过根据权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任何一项的化合物。
24.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物以及药物可接受的载体和/或辅料。
25.根据权利要求24的药物组合物，其用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。
26.根据权利要求1至21中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
27.根据权利要求1至21中任何一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。
28.一种治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药根据权利要求1至21中任何一项的化合物。
29.根据权利要求1至21中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物中的用途。
30.根据权利要求28或29的用途和/或方法，其用于治疗和/或预防糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，提高的脂类和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇或高甘油三酯水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征(X综合征)，肥胖，升高的血压，内皮功能障碍，促凝血状态，异常脂肪血症，多囊卵巢综合征，炎性疾病，以及增殖性疾病。
31.根据权利要求30的用途和/或方法，其用于治疗和/或预防低HDL胆固醇水平，高LDL胆固醇水平，高甘油三酯水平，以及代谢综合征(X综合征)。
32.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法，以及这样的化合物的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其所有对映异构体以及其药用盐和/或酯，其中R
文档编号C07D213/30GK1875001SQ200480031722
公开日2006年12月6日 申请日期2004年10月28日 优先权日2003年11月5日
发明者J·阿克曼, J·埃比, A·宾杰利, U·格雷特尔, G·伊尔特, B·库恩, H-P·梅尔基, M·迈尔, P·莫尔, M·B·赖特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司