专利名称：制备手性氨氯地平盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备手性氨氯地平盐的改进方法。更特别地，本发明涉及在二甲基亚砜的存在下，制备如下文所示的具有式(1)结构的S(-)氨氯地平和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平的药物可接受的盐，以及在无需分离游离碱的条件下，其直接转化为苯磺酸盐的方法，其中，R＝苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸、对甲苯磺酸。
式-1 式-2发明背景上述所有的S(-)氨氯地平盐中，S(-)苯磺酸氨氯地平(4-S)-2-{[(2-氨乙基)氧]甲基}-4-(2-氯苯基)6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯苯磺酸盐作为有效的长效钙通道阻断剂具有商业重要性。
据报道，R(+)氨氯地平是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂(参见PCT/EP-94/02697)。(R，S)氨氯地平及其盐是长效的钙通道阻断剂，并用于心血管病症的治疗。外消旋氨氯地平目前以苯磺酸盐的形式用于治疗高血压和心绞痛。在第EP 0089167号欧洲专利中公开了外消旋化合物的制备。氨氯地平是外消旋化合物，并在二氢吡啶环的4位具有手性中心。所述S(-)异构体具有钙通道阻断剂的活性，而R(+)异构体是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂。用于制备R和S对映异构体的现有技术是a)用旋光活性的2-甲氧基-2-苯基乙醇拆分氨氯地平叠氮酯(参见J.Med.Chem.29，1696，1986，欧洲申请第0331315A号)，或者b)用旋光活性的樟脑酸拆分氨氯地平碱(参见J.Med.Chem.35，3341，1992)，c)在有机溶剂DMSO中，分别用L(+)或D(-)酒石酸拆分RS氨氯地平碱(参见美国专利6,046,338(2000)PCT95/25722 1995)，d)用辛可尼定拆分氨氯地平的次末端叠氮酯前体(参见美国专利6,291,490(2001)，ChemPharm Bull.28(9)，2809-2812，1980)。
在出版物中公开了S(-)苯磺酸氨氯地平的制备，(参见J.Chem.B.，693，1997，367-375)，随后在同时待审的专利申请第NF347/02号中详细描述并要求保护，该专利申请第NF347/02号涉及从S(-)氨氯地平中制备S(-)氨氯地平的药物可接受的盐的方法，例如苯磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、草酸盐和甲苯磺酸盐。
现有技术的主要缺点在于1.使用诸如樟脑酸、2-甲氧基-2-苯基乙醇、辛可尼定的昂贵的拆分试剂。
2.使用0.5摩尔的L(+)或D(-)酒石酸，增加了回收酒石酸的工作量。
3.应用较少量的拆分试剂，使得所分离的拆分盐收率低。
4.使用大量的溶剂(1∶10)。
5.从所述盐中分离游离的手性碱，并用苯磺酸处理以获得苯磺酸盐。
发明目的本发明的目的是提供了应用D或L酒石酸从外消旋氨氯地平中制备S(-)和R(+)苯磺酸氨氯地平、而无需分离游离的氨氯地平碱的方法。
发明概述因此，本发明提供了制备氨氯地平的药物可接受的手性盐的改进方法，即具有式(1)结构的S(-)氨氯地平盐和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平盐。
式-1 式-2其中R选自苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸，其中无需游离碱的分离来制备光学纯度为96-99％的所述式1和式2的盐，该方法包括(a)在20-35℃的温度下，将有机溶剂中RS氨氯地平碱的溶液与有机溶剂中L(+)或D(-)酒石酸反应16-24小时，以获得含有氨氯地平酒石酸盐的溶剂化物；(b)分离并在20-40℃的温度中，任选在有机溶剂的存在下，将得自步骤(a)的所述氨氯地平酒石酸盐与酸的水溶液进行反应；(c)将水加入到步骤(b)的反应混合物中，以获得所述式1或式2的盐，分离该式1或式2的盐并干燥以获得与步骤(2)中所用的酸相对应的96-99％ee的盐。
本发明的实施方案中，步骤(a)中所用的溶剂为DMSO。
本发明的另一实施方案中，RS氨氯地平碱对溶剂(DMSO)的浓度为0.16-0.40g/ml。
本发明的另一实施方案中，所用的L(+)酒石酸或D(-)酒石酸为所述氨氯地平碱的0.25摩尔当量。
本发明的另一实施方案中，得自步骤(a)的所述溶剂化物是包含S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物或R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物的沉淀。
本发明的另一实施方案中，步骤(b)中用于盐形成的所述溶剂选自二甲基亚砜、异丙醇和乙醇。
本发明的另一实施方案中，步骤(b)和(c)中累计使用的水与溶剂的比为5∶1-8∶1。
本发明的另一实施方案中，步骤(b)中所用的酸选自苯磺酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。
本发明的另一实施方案中，步骤(b)中氨氯地平酒石酸盐与有机溶剂的比为1∶1-1∶5。
本发明的另一实施方案中，所用的苯磺酸的摩尔当量为0.9-1。
本发明的另一实施方案中，R(+)苯磺酸氨氯地平或S(-)苯磺酸氨氯地平的光学纯度从95％提高到99％。
发明的详细说明本发明提供了包含具有式(1)结构的S(-)氨氯地平盐和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平盐的药物可接受的手性氨氯地平盐的制备方法。
式-1式-2在上述式1和式2中，R选自苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。无需分离游离碱，制备具有光学纯度为96-99％的所述式1和式2的盐。
本发明所述方法包括(a)在20-35℃的温度下，将有机溶剂中RS氨氯地平碱的溶液与有机溶剂中L(+)或D(-)酒石酸的溶液反应16-24小时。
(b)分离得自步骤(a)的所述酒石酸盐，并在20-40℃的温度中，任选在有机溶剂的存在下，将所述盐与酸的水溶液反应。
(c)向得自步骤(b)的所述反应混合物中加水以获得所述盐，分离该盐并干燥，获得与步骤(b)中所用的酸相对应的具有96-99％ee的盐。
步骤(a)中所用的溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)，并且所述RS氨氯地平碱对溶剂(DMSO)的浓度为0.16-0.40g/ml。步骤(a)中所用的L(+)酒石酸或D(-)酒石酸为该碱的0.25摩尔当量。优选地经沉淀获得所述酒石酸盐，并且所沉淀的溶剂化物为S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物或R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。在步骤(b)中用于盐形成的溶剂选自二甲基亚砜、异丙醇或乙醇。步骤(b)中用于盐形成的氨氯地平盐与有机溶剂的比为1∶1-1∶5。在步骤(b)和步骤(c)中，累计使用的水与溶剂的比为5∶1-8∶1。步骤(b)中所用的酸选自苯磺酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。所用的苯磺酸的摩尔当量为0.9-1。
R(+)苯磺酸氨氯地平或S(-)苯磺酸氨氯地平的光学纯度从95％提高到99％。
本发明的独特之处在于，以良好的收率(87-92％)、产生具有高对映体纯度的、符合药物组合物，即片剂制备的品质要求的S(-)氨氯地平或R(+)氨氯地平盐。R，S氨氯地平的拆分过程和苯磺酸盐形成过程如下所示 在此通过参考以下实施例来描述本发明的方法，该描述只是对本发明的解释说明而不应以任何方式理解为对本发明范围的限制。
应用手性HPLC柱测定光学纯度(对映体过量e.e.)手性Chrompak15cm，波导耦合正交场放大管(ultron)。流动相使用pH 6.9的磷酸氢二钠缓冲液∶乙腈(80∶20)，流速为1ml/min，在360nm时Rt-R＝6.1min.，S＝7.3min。
实施例1从RS氨氯地平制备R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物向搅拌的30ml DMSO中10.50g(0.0256mole)RS氨氯地平的溶液中加入30ml DMSO中1.93g(0.0128moles，0.5当量(eq.))L(+)酒石酸的溶液。在5-10分钟内，固体开始从澄清的溶液中分离。该反应搅拌3小时并滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，获得6.66g(46.2％)R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。熔点(mp.)160-162℃，经手性HPLC测定为95.2％d.e.[参见J.Chrom.B.693，367，(1997)，J.Luksa，Dj.Josic，B.Podobric，B.Furlan，M.Kremser.]。
实施例2从RS氨氯地平中制备R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物向搅拌300ml DMSO中100g(0.245mole)RS氨氯地平的溶液中加入300ml DMSO中9.2g(0.06mole，0.25当量(eq.))L(+)酒石酸的溶液。在5-10分钟内，固体开始从澄清的溶液中分离。该反应搅拌3小时并滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，获得52.3g(36.2％)R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。熔点(mp.)160-162℃，经手性HPLC测定为98.2％d.e.。
实施例3从RS氨氯地平制备R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物向搅拌的150ml DMSO中100g(0.245mole)RS氨氯地平的溶液中加入100ml DMSO中9.2g(0.06mole，0.25当量(eq.))L(+)酒石酸的溶液。在5-10分钟内，固体开始从澄清的溶液中分离。该反应搅拌3小时并滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，获得58.6g(40.5％)R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。熔点(mp.)160-162℃，经手性HPLC测定为96.8％d.e.。
实施例4从RS氨氯地平中制备S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物向搅拌的500ml DMSO中100g(0.245mole)RS氨氯地平的溶液中加入500ml DMSO中9.2g(0.06mole，0.25当量(eq.))D(-)酒石酸的溶液。在5-10分钟内，固体开始从澄清的溶液中分离。该反应在室温下搅拌过夜并滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，获得47.5g(34.6％)S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。熔点(mp.)159-161℃，经手性HPLC测定为99.5％d.e.。
实施例5从RS氨氯地平制备S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物向搅拌的250ml DMSO中100g(0.245mole)RS氨氯地平的溶液中加入250ml DMSO中9.2g(0.06mole，0.25当量(eq.))D(-)酒石酸的溶液。在5-10分钟内，固体开始从澄清的溶液中分离。该反应在室温下搅拌过夜并滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，获得56.2g(40.8％)S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物。熔点(mp.)159-161℃，经手性HPLC测定为98.4％d.e.。
实施例6从R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备R(+)苯磺酸氨氯地平将按照实施例2制备的68.8g(0.122mole，95.2％de)R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物混悬于含水的异丙醇中(70ml IPA250ml蒸馏水)，并加入150ml水中的苯磺酸(90％工业级的19.35g，0.110mole)溶液。将反应混合物搅拌2小时并过滤所得泥浆，用蒸馏水、己烷洗涤，在40℃中真空下干燥该固体至恒重，获得R(+)苯磺酸氨氯地平(63.4g，收率84.6％)，经手性HPLC测定为99.3ee。
微量分析C 51.33％、H 6.13％、N 4.62％、S 5.51经计算C20H24O5N2ClC6H6O3S.2.5(H2O)理论值为C 51.1％、H 5.7％、N 4.58％、S 5.24％。
实施例7从R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备R(+)苯磺酸氨氯地平将按照实施例2制备的68.8g(0.122mole，95.2％de)R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物混悬于含水的异丙醇中(70ml IPA250ml蒸馏水)，并加入150ml水中的苯磺酸(90％工业级的21.28g，0.122mole)溶液。将反应混合物搅拌2小时并过滤所得泥浆，用蒸馏水、己烷洗涤，在40℃中真空下干燥该固体至恒重，获得R(+)苯磺酸氨氯地平(66.74g，收率89.1％)，经手性HPLC测定为98.7ee。
实施例8从S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备S(-)苯磺酸氨氯地平将按照实施例4制备的50g(0.089mole)S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物混悬于含水的异丙醇中(70ml IPA150ml蒸馏水)，并加入100ml水中的苯磺酸(90％工业级的14.1g，0.081mole)溶液。将反应混合物搅拌2小时并过滤所得泥浆，用蒸馏水、己烷洗涤，在40℃中真空下干燥该固体至恒重，获得S(-)苯磺酸氨氯地平(47.5g，收率87.2％)，经手性HPLC测定为99.5ee。
微量分析C 50.91％、H 6.3％、N 4.67％、S 5.91经计算C20H24O5N2ClC6H6O3S.2.5(H2O)理论值为C 51.1％、H 5.7％、N 4.58％、S 5.24％。
实施例9从S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备S(-)苯磺酸氨氯地平将按照实施例4制备的50g(O.089mole)S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物混悬于含水的异丙醇中(70ml IPA150ml蒸馏水)，并加入100ml水中的苯磺酸(90％工业级的15.47g，0.089mole)溶液。将反应混合物搅拌2小时并过滤所得泥浆，用蒸馏水、己烷洗涤，在40℃中真空下干燥该固体至恒重，获得S(-)苯磺酸氨氯地平(50.1g，收率92.1％)，经手性HPLC测定为99.3ee。
实施例10从S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备S(-)苯磺酸氨氯地平将按照实施例4制备的50g(0.089mole)S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物置于200ml蒸馏水中调成泥浆，并加入125ml水中的苯磺酸(90％工业级的15.47g，0.089mole)溶液。将反应混合物搅拌2小时并过滤所得泥浆，用蒸馏水、己烷洗涤，在40℃中真空下干燥该固体至恒重，获得S(-)苯磺酸氨氯地平(50.1g，收率92.1％)，经手性HPLC测定为99.3ee。
实施例11从R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备R(+)苯磺酸氨氯地平将按照实施例1制备的68.8g(0.122mole，95.2％de)R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物混悬于含水的异丙醇中(90ml IPA250ml蒸馏水)，并加入150ml水中的苯磺酸(90％工业级的19.35g，0.110mole)溶液。将反应混合物搅拌2小时并过滤所得泥浆，用蒸馏水、己烷洗涤，在40℃中真空下干燥该固体至恒重，获得R(+)苯磺酸氨氯地平(51.6g，收率69.4％)，经手性HPLC测定为99.3ee。
实施例12从S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备S(-)马来酸氨氯地平将S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物(6.8g，0.012mole)溶于乙醇(10ml)中，并在搅拌下加入70ml水中的马来酸(1.42g，0.012mole)。过滤所析出的固体，用冷水、己烷洗涤并真空下干燥，获得5.32g(82.88％)S(-)马来酸氨氯地平，熔点(mp.)176-177℃，旋光度[α]tD＝-25.10(c＝1，MeOH)98.31ee。
实施例13从S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物制备S(-)草酸氨氯地平将S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物(6.8g，0.012moles)溶于乙醇(10ml)中，并在搅拌下加入70ml水中的草酸(1.54g，0.012moles)。过滤所析出的固体，用冷水、己烷洗涤并真空下干燥，获得5.80g(89.2％)S(-)草酸氨氯地平，熔点(mp.)201-203℃，旋光度[α]tD＝-27.95(c＝1，MeOH)98.41ee。
本发明的优点1.避免使用诸如樟脑酸、2-甲氧基-2-苯乙醇、辛可尼定的昂贵的拆分试剂。
2.避免因使用0.5摩尔L(+)或D(-)酒石酸而增加了回收酒石酸的工作量。
3.应用较少量的拆分试剂，所分离的拆分盐收率高。
4.避免使用大量的溶剂(1∶10)。
5.避免从盐中分离游离的手性碱及用苯磺酸处理以获得苯磺酸盐。
权利要求
1.制备氨氯地平的药物可接受的手性盐的方法，即具有式(1)结构的S(-)氨氯地平盐和具有式(2)结构的R(+)氨氯地平盐， 式-1 式-2其中R选自苯磺酸、琥珀酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸，其中制备所述式1和式2的盐无需分离游离碱，所述式1和式2的盐具有96％至99％的光学纯度，所述方法包括(a)在20-35℃的温度下，将有机溶剂中RS氨氯地平碱的溶液与有机溶剂中L(+)或D(-)酒石酸的溶液反应16-24小时，以获得包含氨氯地平酒石酸盐的溶剂化物；(b)分离并在20-40℃的温度中，任选在有机溶剂的存在下，将步骤(a)中获得的所述氨氯地平酒石酸盐与酸的水溶液反应；(c)将水加入到步骤(b)的所述反应混合物中以获得所述式1和式2的盐，分离所述式1和和2的盐并干燥，获得与步骤(2)中使用的所述酸相对应的96-99％ee的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中使用的所述溶剂是DMSO。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述RS氨氯地平碱对溶剂(DMSO)的浓度为0.16g/ml至0.40g/ml。
4.如权利要求1所述的方法，其中所使用的所述L(+)酒石酸或D(-)酒石酸为所述氨氯地平碱的0.25摩尔当量。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中获得的所述溶剂化物是包含S(-)氨氯地平半D(-)酒石酸盐单DMSO溶剂化物或R(+)氨氯地平半L(+)酒石酸盐单DMSO溶剂化物的沉淀。
6.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中用于盐形成的所述溶剂选自二甲基亚砜、异丙醇和乙醇。
7.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)和(c)中所述水与溶剂的累计比为5∶1至8∶1。
8.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中使用的所述酸选自苯磺酸、马来酸、草酸和对甲苯磺酸。
9.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中氨氯地平酒石酸盐与有机溶剂的比为1∶1至1∶5。
10.如权利要求8所述的方法，其中所使用的苯磺酸的摩尔当量为0.9至1。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述R(+)苯磺酸氨氯地平或S(-)苯磺酸氨氯地平的光学纯度从95％提高到99％。
全文摘要
本发明公开了无需分离手性游离碱，制备手性氨氯地平，即S(－)氨氯地平和R(+)氨氯地平的药物可接受的盐的方法，其中所得产物具有96－99％的光学纯度。该方法包括用L(+)或D(－)酒石酸拆分RS氨氯地平碱，随后通过将所分离的酒石酸盐与有机酸反应来获得与所用的酸相对应的96－99％ee的所述盐。
文档编号C07B57/00GK1882543SQ200480034375
公开日2006年12月20日 申请日期2004年10月19日 优先权日2003年11月20日
发明者罗希尼·拉梅什·乔希, 拉梅什·安娜·乔希, 尼勒什·巴普罗·卡拉达, 穆昆·凯沙夫·古扎尔 申请人:科学与工业研究委员会