专利名称：赤霉素ga的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有结构式(I)的化合物GA4(3β，10α-二羟基-20-失碳赤霉-16-烯-7，19-双酸-19，10内酯)的制备方法。
背景技术：
赤霉素类物质(Gibberellins，GA)是四环二萜类化合物，是一类广泛存在于植物中的内源性植物生长调节物质，至今已从植物中分离并鉴定了129种该类物质，赤霉素类物质具有促进植物细胞分裂，使细胞伸长，叶片扩大，茎延长，侧枝生长，抽苔，促进两性花的雄花形成，促进种子发芽和果实生长等功效。其中赤霉酸GA3(中国商品名为920)在我国已有近30年的使用历史，它对植物果实细胞伸长的促进作用活性最强。已经在多种农作物的种植上获得广泛应用，经济效益显著。至今仍是我国杂交稻种植所必须使用的植物生长调节剂。对于水果种植及生产起着至关重要的作用，尤其对于植株的保花保果(倒春寒中如无赤霉素的喷施应用将导致大幅度减产)、水果果实的增大及品质的控制有着重要的作用。在世界范围内，赤霉素类内源性植物生长调控剂已广泛应用于农业生产，而微生物发酵是商业赤霉素的重要生产方法，目前，我国发酵法生产的赤霉素类植物生长调节剂产品主要有GA3(即920)和GA4+GA7混合物。由于发酵工艺所限，至今尚不能生产纯品GA4。对于大宗经济作物水果生产而言，GA4是最有效，无副作用的赤霉素类植物生长调控物质之一，而混合物中的GA7则会对第二年的开花造成不良的影响。因而生产纯品GA4对于调节剂产业而言以及其所应用的水果生产领域均具有重要的意义和经济价值。近年来，GA4+7在经济作物方面的应用受到关注，但发酵得到的GA4+7混合物中GA7具有较为明显的副作用，主要表现在对次年开花的影响。要从该混合物中去除GA7是一件困难的事。GA4+GA7已经广泛应用于水果的生产，例如保花保果，提高水果的质量，但GA7会影响到次年的开花，是应该去除的成份。限于发酵工艺及方法目前只能获得GA4+GA7(其中GA7约占30％)的混合物，而GA4和GA7结构差异较小，难以分离纯制。
发明内容
本发明提出一种赤霉素GA4的合成方法，它用易得的GA3作起始原料经过化学反应合成得到GA4。
本发明是将GA3溶解于有机溶剂中，加入一定量吡啶或三乙胺有机碱，室温下缓缓加入乙酸酐反应，将反应所得产物进行催化氢化，氢化产物进行卤代内酯化，卤代内酯化产物用羟基丁二酰亚胺及二环己基碳二亚胺(HOSu/DCC)反应，接着将得到的活化酯进行甲磺酰化，甲磺酰化产物在过氧化氢催化下水解。水解产物进行Birch还原反应，然后将Birch反应所得的产物进行卤代内酯化，最后将卤代内酯化产物用锌及水合氯化镍(Zn/NiCl2·XH2O)或硼氢化钠条件下脱卤后重结晶得到目标产物GA4。本发明反应条件温和，成本较低，易于操作，反应式如下 a乙酰化所用的试剂为乙酸酐，以二氯甲烷、无水乙腈及四氢呋喃作溶剂，用量为10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有机碱作催化剂，有机碱用量按重量比相对于反应底物为0.1％～10％。
b催化氢化所用催化剂为铂和钯，催化剂用量按重量比相对于反应底物为0.1％～10％；采用有机溶剂与有机胺类化合物按体积比10∶1～1∶10得到的混合溶剂，用量为10～100毫升/克；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚，有机胺类化合物为三乙胺或吡啶。
c卤代内酯化所采用的卤素为溴，碘以及其与卤化钾或卤化钠的混合物，用量按摩尔比相对于反应底物为1～10∶1；采用的溶剂为醇、酮及四氢呋喃；所采用的碱为碳酸盐M2CO3或MHCO3，其中M为钠Na，钾K，锂Li，用量按摩尔比相对于反应底物为2～10∶1。
d7-羧基的酯化所采用的试剂为氮羟基琥珀酰亚胺和二环己基亚胺(HOSu/DCC)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)或乙腈；e13-羟基的甲磺酰化所用试剂为甲烷磺酰氯，吡啶或三乙胺催化，反应溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈；f7-羧基的水解反应采用碳酸氢钾或碳酸氢钠作碱，丙酮或四氢呋喃作溶剂，30％双氧水(H2O2)催化。
gBirch反应所采用的溶剂为液氨[NH3(l)]及无水四氢呋喃(THF)，金属锂或钾(Li，或K)作还原剂，在-78℃反应。
h卤代内酯化所采用的溶剂为醇、酯、酮、醚及卤代烃；所采用的碱为碳酸盐M2CO3或MHCO3，其中M为钠Na，钾K，锂Li，用量按摩尔比相对于反应底物为2～10∶1。采用的卤素为溴，碘以及其与卤化钾或卤化钠的混合物，用量按摩尔比相对于反应底物为1～10∶1。
i采用的试剂为锌粉与含水氯化镍按摩尔比为Zn∶NiCl2·XH2O＝1～30∶1，用量按摩尔比相对于反应底物为5～20∶1；所采用的溶剂是无水乙醇、甲醇、四氢呋喃；或者采用硼氢化钠为试剂，用量按摩尔比相对于反应底物为3～30∶1，溶剂是无水四氢呋喃或二甘醇二甲醚。
最终产物GA4以丙酮/石油醚体积比为1～10∶1或乙酸乙酯/石油醚体积比2～15∶1溶剂重结晶。
具体实施例方式下列实施例是本发明方法的举例说明而不是对其进行限制。对本领域技术人员显而易见的多种条件和参数的其它修改和适应性改变，包括在本发明的权利要求书保护范围内。
一、GA33-羟基的乙酰化反应 实施例1赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的无水四氢呋喃及5毫升吡啶中，电磁搅拌下缓慢加入3毫升乙酸酐。滴毕后室温下继续反应数十小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体乙酸酯(1)6.6克(收率95％)，熔点mp219～220℃。
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，5.86(1H，dd，J＝3.7，9.2Hz)，5.27(1H，d，J＝3.7Hz)，4.89(1H，brs)，3.25(1H，d，J＝10.8Hz)，2.73(1H，d，J＝10.8Hz)，2.42～2.22(2H，m)，2.10(3H，s，CH3)，2.10～1.98(2H，m)，1.95～1.68(5H，m)，1.13(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ177.61，173.12，170.45，158.80，135.77，129.49，106.92，90.96，78.14，70.85，54.03，52.83，51.68，51.47，50.61，45.32，43.67，39.73，20.71，17.58，14.70。
MS(m/z，％)388(M+，4％)，370(11)，342(4)，328(34)，310(20)，284(100)，269(25)，266(29)，255(40)，239(77)，223(52)，209(82)，195(53)，181(36)，165(40)，155(56)，141(37)，136(84)，128(39)，121(51)，105(36)，91(42)。
HRMSC21H2407Na Calculated 411.1419，Found411.1411。
实施例2赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的二氯甲烷及5毫升吡啶中，电磁搅拌下缓慢加入3毫升乙酸酐。滴毕后室温下继续反应数十小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体乙酸酯(1)6.4克(收率92％)。
实施例3赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的无水四氢呋喃及5毫升吡啶中，电磁搅拌下缓慢加入3毫升乙酸酐。滴毕后室温下继续反应数十小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体乙酸酯(1)6.2克(收率88％)。
实施例4赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的二氯甲烷及5毫升三乙胺，电磁搅拌下缓慢加入3毫升乙酸酐。滴毕后室温下继续反应数十小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体乙酸酯(1)6.4克(收率91％)。
实施例5赤霉素GA37.0克溶解于10毫升冷水浴冷却的四氢呋喃及5毫升三乙胺，电磁搅拌下缓慢加入3毫升乙酸酐。滴毕后室温下继续反应数十小时，薄层层析TLC检测反应结束后，冰水浴冷却并剧烈搅拌下缓缓加入2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯。盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体乙酸酯(1)6.5克(收率93％)。
二、化合物GA3-乙酸酯(1)的催化氢解 实施例6化合物GA3-乙酸酯(1)11.7克溶解于100毫升95％乙醇及20毫升吡啶中，加入0.1克10％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少95％乙醇许洗涤滤渣，合并滤液，减压回收溶剂，残余物加入100毫升乙酸乙酯，盐酸调至PH＝1.0，然后用饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体氢解产物(2)9.4克(收率80％)，熔点mp201～203℃。
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.30(1H，d，J＝3.9Hz)，5.27(1H，t，J＝3.0Hz)，5.08(1H，brs)，4.92(1H；brs)，3.26(1H，d，J＝5.1Hz)，3.13(1H，brs)，2.87(1H，m)，2.72(2H，m)，2.54(1H，brs)，2.28(1H，m)，2.12(1H，m)，2.04(3H，s，CH3)，1.95(1H，d，J＝10.2Hz)，1.68～1.61(3H，m)，1.45～1.42(3H，m)，1.25(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ177.60，175.32，170.92，156.62，142.40，111.59，106.35，79.78，73.13，50.85，50.19，50.05，47.86，47.63，47.59，40.40，39.12，31.31，22.55，21.53，19.74。
MS(m/z，％)390(M+，4％)，372(4)，330(20)，312(48)，297(16)，284(100)，269(52)，251(15)，239(89)，221(47)，209(24)，193(30)，181(23)，169(19)，155(35)，128(25)，115(21)，105(25)，91(26)。
HRMSC21H26O7Na Calculated 413.1576，Found413.1582。
实施例75.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升甲醇中，加入10毫升三乙胺及0.5克5％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少许甲醇洗涤滤渣，合并甲醇，减压回收甲醇，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到浅白色固体(2)4.6克(收率92％)。
实施例85.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙酸乙酯中，加入10毫升三乙胺及0.5克5％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少许乙酸乙酯洗涤滤渣，合并乙酸乙酯，减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以丙酮/石油醚结晶，得到浅白色固体(2)4.5克(收率90％)。
实施例98.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙酸乙酯中，加入10毫升吡啶及0.9克5％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少许乙酸乙酯洗涤滤渣，合并乙酸乙酯，减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以丙酮/石油醚重结晶，得到浅白色固体(2)7.5克(收率94％)。
实施例1010.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于10毫升乙醚中，加入100毫升三乙胺及1.5克5％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少许乙醚洗涤滤渣，合并后减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚溶剂重结晶，得到浅白色固体(2)8.8克(收率88％)。
实施例1110.0GA3-乙酸酯(1)溶解100毫升乙醇中，加入10毫升三乙胺及1.5克5％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少许乙醚洗涤滤渣，合并后减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚溶剂重结晶，得到浅白色固体(2)8.5克(收率85％)实施例1210.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙醇中，加入5毫升吡啶及0.5克5％钯碳(Pd-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除钯碳(Pd-C)，以少许乙醚洗涤滤渣，合并后减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚溶剂重结晶，得到浅白色固体(2)9.2克(收率92％)实施例1310.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙醇中，加入5毫升吡啶及0.5克5％铂碳(Pt-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除铂碳(Pt-C)，以少许乙醚洗涤滤渣，合并后减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚溶剂重结晶，得到浅白色固体(2)8.5克(收率85％)实施例1410.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于100毫升乙醇中，加入10毫升三乙胺及1.5克5％铂碳(Pt-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除铂碳(Pt-C)，以少许乙醚洗涤滤渣，合并后减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以乙酸乙酯/石油醚溶剂重结晶，得到浅白色固体(2)8.0克(收率80％)实施例158.0克GA3-乙酸酯(1)溶解于50毫升乙酸乙酯中，加入10毫升吡啶及0.9克5％铂碳(Pt-C)，室温搅拌下通氢气(H2)反应数小时至数十小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，反应完全后，滤除铂碳(Pt-C)，以少许乙酸乙酯洗涤滤渣，合并乙酸乙酯，减压回收溶剂，残余物溶解于100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，并用饱和盐水洗涤此滤液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，以丙酮/石油醚重结晶，得到浅白色固体(2)6.7克(收率84％)。
三、氢解产物(2)的卤代内酯化 实施例16.将氢解产物(2)7.8克溶解于50毫升丙酮及10毫升水中，加入碳酸氢钠6.5克，碘10.0克及碘化钾3.5克。室温搅拌反应数十分钟，硅胶薄层层析(TLC)检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到浅白色固体碘化物(3)9.2克(收率90％)，熔点mp216～218℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.26(1H，brs)，4.96(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.38(1H，d，J＝5.1Hz)，3.79(1H，d，J＝10.3Hz)，2.61(1H，d，J＝10.3Hz)，2.55～2.49(3H，m)，2.25(2H，m)，2.04(3H，s，CH3)，1.95(1H，d，J＝11.4Hz)，1.81～1.71(4H，m)，1.51(1H，m)，1.08(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ176.82，174.61，170.88，156.13，108.69，95.45，78.69，71.42，53.77，51.30，51.20，49.61，49.38，44.58，42.53，38.53，35.66，21.68，20.11，17.31，14.87。
MS(m/z，％)516(M+，5％)，498(6)，471(8)，389(74)，371(7)，329(57)，311(47)，283(72)，265(236)，255(100)，239(94)，209(46)，195(51)，181(30)，169(32)，155(49)，143(34)，135(74)，121(33)，105(62)，9l(50)。
HRMSC21H25O7INa Calculated 539.0542 Found539.0537。
实施例17将氢解产物(2)6.5克溶解于100毫升二氯甲烷及20毫升水中，加入碳酸钠4.8克，碘6.9克及碘化钾3.0克。室温搅拌反应数小时。薄层层析(TLC)检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并二氯甲烷相，盐酸酸化至PH＝1.0，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体碘化物(3)8.2克(收率95％)。
实施例18氢解产物(2)3.1克溶解于30毫升丙酮及5毫升水中，加入碳酸钠2.8克碘6.8克及碘化钾1.7克。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入50毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体碘化物(3)3.0克(收率94％)。
实施例19氢解产物(2)5.6克溶解于50毫升95％的乙醇中，加入100毫升水中及碳酸氢钠5.0克，溴化钠5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.1克(收率92％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶碘化物(3)4.6克(收率82％)，实施例20将氢解产物(2)4.6克溶解于50毫升四氢呋喃中，加入100毫升水中及碳酸氢钾5.0克，溴化钠5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.3克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶碘化物(3)3.5克(收率76％)。
实施例21将氢解产物(2)4.6克溶解于50毫升甲醇中，加入100毫升水中及碳酸氢钠5.0克，溴化锂5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.3克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶碘化物(3)4.6克(收率75％)，实施例22氢解产物(2)3.1克溶解于30毫升丙酮及5毫升水中，加入碳酸钾2.8克碘6.8克及碘化钾1.7克。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入50毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至于，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体碘化物(3)2.9克(收率94％)。
实施例23将氢解产物(2)4.6克溶解于50毫升四氢呋喃中，加入100毫升水中及碳酸锂5.0克，溴化钠5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.3克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶碘化物(3)4.6克(收率76％)四、碘代化合物(3)的7-羧基酯化反应
实施例24将化合物(3)10.5克及羟基丁二酰亚胺(HOSu)2.5克溶解于20毫升四氢呋喃中，冰水浴冷却电磁搅拌下加入二环己基碳二亚胺(DCC)，自然升至室温反应数小时至数十小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，滤除沉淀，滤渣以少许四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压回收溶剂，残余物加入100毫升乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到浅白色固体(4)11.7克(收率95％)，熔点mp149～152℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(1H，brs)，4.98(1H，brs)，4.90(1H，brs)，4.39(1H，d，J＝5.0Hz)，3.84(1H，d，J＝10.3Hz)，2.90(1H，d，J＝10.3Hz)，2.80(4H，s)，2.66(1H，brs)，2.61～2.55(4H，m)，2.25(1H，m)，2.10(3H，s，CH3)，2.00～1.97(1H，m)，1.82～1.40(4H，m)，1.15(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ175.95，170.49，169.36，168.07，156.50，108.44，94.99，78.29，71.33，53.67，51.63，50.79，49.87，48.92，45.06，42.36，38.18，35.60，35.26，26.00，21.51，19.98，17.34，14.71。
MS(m/z，％)613(M+，5％)，499(5)，486(9)，367(6)，311(20)，283(19)，255(24)，239(100)，221(27)，211(23)，197(21)，169(17)，155(24)，135(34)，129(17)，105(24)，91(18)。
HRMSC25H28NO9INa Calculated 636.0706 Found636.0712。
实施例25将化合物(3)10.5克及羟基丁二酰亚胺(HOSu)2.5克溶解于20毫升乙腈中，冰水浴冷却电磁搅拌下加入二环己基碳二亚胺(DCC)，自然升至室温反应数小时至数十小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，滤除沉淀，滤渣以少许四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压回收溶剂，残余物加入100毫升乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到浅白色固体(4)9.7克(收率92％)。
五、化合物(4)的13-羟基甲磺酰化反应
实施例26化合物(4)12.3克溶解于20毫升乙腈及10毫升吡啶中，冰浴冷却，电磁搅拌下缓慢滴加入5毫升甲烷磺酰氯，加毕，撤去冰浴，室温继续反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，冰盐浴冷却下，缓缓滴加2毫升水，然后加入100毫升乙酸乙酯，依次用稀碳酸氢钠溶液，稀盐酸及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体(7)13.7克(收率99％)，熔点mp139～142℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.35(1H，brs)，5.17(1H，brs)，4.91(1H，brs)，4.39(1H，d，J＝5.2Hz)，3.87(1H，d，J＝10.2Hz)，2.98(3H，s，CH3)，2.97(1H，d，J＝10.2Hz)，2.81(4H，s)，2.76～2.46(6H，m)，2.30～2.20(1H，m)，2.11(3H，s，CH3)，1.98～1.37(4H，m)，1.16(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ175.60，170.44，169.19，167.75，151.26，111.50，94.61，91.33，71.20，53.65，51.12，50.80，50.60，48.56，41.51，41.45，41.16，37.56，35.51，25.99，21.52，19.84，17.34，14.70。
MS(m/z，％)691(M+，4％)，595(5)，480(7)，364(14)，317(7)，284(12)，251(20)，239(15)，221(100)，207(18)，193(23)，179(21)，165(15)，155(26)，141(18)，128(30)，115(24)，91(24)。
HRMSC26H30NO11 SINa Calculated 714.0482 Found714.0494。
实施例27化合物(4)12.4克溶解于100毫升二氯甲烷及10毫升三乙胺中，冰浴冷却，电磁搅拌下缓慢滴加入5毫升甲烷磺酰氯，加完后撤去冰浴，室温下继续反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，冰盐浴冷却，缓慢滴加2毫升水，然后加入100毫升二氯甲烷，依次用稀碳酸氢钠溶液，稀盐酸及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡棕色固体(5)13.7克(收率98％)。
实施例28化合物(4)12.4克溶解于100毫升二氯甲烷及10毫升吡啶中，冰浴冷却，电磁搅拌下缓慢滴加入5毫升甲烷磺酰氯，加完后撤去冰浴，室温下继续反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，冰盐浴冷却，缓慢滴加2毫升水，然后加入100毫升二氯甲烷，依次用稀碳酸氢钠溶液，稀盐酸及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡棕色固体(5)13.2克(收率97％)。
六、甲磺酸酯化合物(5)的酯水解 实施例29化合物(5)7.0克溶解于50毫升丙酮及10毫升水中，加入4.2克碳酸氢钠及5毫升30％的双氧水(H2O2)溶液，室温搅拌反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体(6)5.3克(收率90％)，熔点mp118～121℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.39(1H，brs)，5.20(1H，brs)，4.95(1H，brs)，4.41(1H，d，J＝4.8Hz)，3.86(1H，d，J＝10.2Hz)，3.30(3H，s，CH3)，2.75(1H，d，J＝10.2Hz)，2.70～2.50(5H，m)，2.24～2.25(3H，m)，2.19(3H，s，CH3)，2.00～1.50(3H，m)，1.16(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CDCl3)δ176.28，176.08，170.71，151.56，111.49，94.85，91.67，71.38，53.69，50.84，50.77，50.33，49.75，41.72，41.57，41.27，37.64，65.60，21.69，19.90，17.31，14.96。
MS(m/z，％)594(M+，7％)，498(8)，407(9)，389(26)，361(10)，317(72)，311(22)，283(9)，267(66)，249(22)，239(26)，221(100)，209(28)，193(43)，181(37)，169(23)，155(40)，129(34)，105(41)，91(45)。
HRMSC22H27O9SINa Calculated 617.0318 Found617.0307。
实施例30化合物(5)7.0克溶解于50毫升丙酮及10毫升水中，加入4.2克碳酸氢钾及5毫升30％的双氧水(H2O2)溶液，室温搅拌反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体(6)5.8克(收率92％)。
实施例31化合物(5)7.5克溶解于50毫升四氢呋喃及10毫升水中，加入4.2克碳酸氢钾及5毫升30％的双氧水(H2O2)溶液，室温搅拌反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应结束后，加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体(6)6.1克(收率90％)。
七、化合物(6)的Birch还原反应 实施例32化合物(6)6.0克溶解于20毫升无水四氢呋喃及2毫升叔丁醇中，缓缓加入事先冷却的约150毫升液氨中，低温冷却(-78℃)，电磁搅拌下分批加入金属锂至反应液呈深蓝色并约0.5小时不褪色，然后加入少许氯化铵，反应液深兰色消失，继续搅拌过夜，液氨自然挥发完后，加入100毫升乙酸乙酯，盐酸调至PH＝1.0，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体(7)3.0克(收率90％)，熔点mp137～140℃。
1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.20(1H，brs)，4.89(2H，brs)，4.04(1H，m)，3.15(1H，brs)，2.85～2.65(1H，m)，2.60～2.45(3H，m)，2.30～2.00(2H，m)，1.96(1H，s)，1.80～1.50(5H，m)，1.50～1.40(1H，m)，1.33(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ117.87，176.45，155.27，142.64，110.93，106.21，70.70，52.61，50.22，49.04，48.24，46.81，42.89，42.82，41.59，33.33，31.91，22.09，17.90。
MS(m/z，％)322(M+，3％)，314(12)，296(21)，286(82)，268(79)，253(17)，241(15)，223(100)，195(25)，181(36)，169(17)，155(32)，143(24)，129(23)，115(21)，91(30)。
HRMSC19H24O5Na Calculated 355.1521 Found355.1514。
实施例33化合物(6)6.0克溶解于20毫升无水四氢呋喃及2毫升叔丁醇中，缓缓加入事先冷却的约180毫升液氨中，低温冷却(-78℃)，电磁搅拌下分批加入金属钾至反应液呈深蓝色并约0.5小时不褪色，然后加入少许氯化铵至反应液深兰色消失，继续搅拌过夜，液氨自然挥发完后，加入100毫升乙酸乙酯，盐酸调至PH＝1.0，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体(7)2.5克(收率75％)，熔点mp138～140℃。1H-NMR(300MHz，CD3COCD3)δ5.20(1H，brs)，4.89(2H，brs)，4.04(1H，m)，3.15(1H，brs)，2.85～2.65(1H，m)，2.60～2.45(3H，m)，2.30～2.00(2H，m)，1.96(1H，s)，1.80～1.50(5H，m)，1.50～1.40(1H，m)，1.33(3H，s，CH3)。
八、二酸化合物(7)的卤代内酯化 实施例34二酸化合物(7)3.4克溶解于40毫升丙酮及10毫升水中，加入碳酸氢钠4.2克，碘5.0克及碘化钾1.8克。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析(TLC)检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体5.3克，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶(8)3.9克(收率91％)，熔点mp165～168℃。
1H-NMR(300MHz，D-Pyridine)δ4.99(1H，brs)，4.89(1H，brs)，4.77(1H，d，J＝5.4Hz)，4.63(1H，d，J＝10.5Hz)，4.28(1H，brs)，3.18(1H，d，J＝10.5Hz)，2.95(1H，m)，2.85～2.50(5H，m)，2.05～1.70(6H，m)，1.64(3H，s，CH3)。
13C-NMR(75.5MHz，D-Pyridine)δ178.57，174.87，157.35，107.67，96.12，69.70，55.76，52.59，52.17，51.35，49.00，44.35，39.31，39.03，37.29，31.68，22.45，16.28，15.51。
MS(m/z，％)458(M+，3％)，331(3)，313(26)，295(10)，285(100)，267(77)，254(7)，239(25)，223(75)，195(22)，181(29)，169(16)，155(24)，128(23)，115(17)，105(24)，91(37)。
HRMSC19H2305INa Calculated 481.0487 Found418.0484。
实施例35二酸化合物(7)6.8克溶解于120毫升二氯甲烷及20毫升水中，加入碳酸钠4.8克，碘6.9克及碘化钾3.0克。室温搅拌反应数小时。薄层层析(TLC)检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并二氯甲烷相，盐酸酸化至PH＝1.0，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到淡黄色固体碘化物(8)7.9克(收率92％)。
实施例36将二酸化合物(7)5.6克溶解于50毫升95％的乙醇中，加入100毫升水中及碳酸氢钠5.0克，溴化钠5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体4.4克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶溴化物(8)4.4克(收率79％)，实施例37将二酸化合物(7)4.6克溶解于50毫升四氢呋喃中，加入100毫升水中及碳酸氢钾5.0克，溴化钠5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.3克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶溴化物(8)3.5克(收率76％)。
实施例38将二酸化合物(7)4.6克溶解于50毫升甲醇中，加入100毫升水中及碳酸氢钠5.0克，溴化锂5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.3克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶溴化物(2)4.6克(收率75％)，实施例39二酸化合物(7)3.1克溶解于30毫升丙酮及5毫升水中，加入碳酸钾2.8克碘6.8克及碘化钾1.7克。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入50毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色固体碘化物(8)3.0克(收率74％)。
实施例40将二酸化合物(7)4.6克溶解于50毫升四氢呋喃中，加入100毫升水中及碳酸锂5.0克，溴化钠5.0克，慢慢滴加3毫升液溴。室温搅拌反应数十分钟，薄层层析TLC检测反应结束后，搅拌下缓缓加入饱和硫代硫酸钠溶液至反应溶液颜色消失，然后加入100毫升乙酸乙酯，盐酸酸化至PH＝1.0，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到淡黄色固体5.3克(收率86％)，进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到白色结晶溴化物(8)4.6克(收率75％)。
九、碘代化合物(8)的脱卤反应 实施例41化合物(8)2.3克溶解于20毫升DMSO中，搅拌下缓慢加入事先溶解有2.0克硼氢化钠的30毫升DMSO中，加毕，升温至80℃反应数小时。薄层层析(TLC)检测反应结束后。加入少许氢氧化钠冰水溶液，搅拌反应数小时。盐酸调至PH＝1.0，乙酸乙酯提取(50ml×3)。合并乙酸乙酯相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体GA4 1.2克(收率70％)，熔点mp214～215℃。
1H-NMR(300MHz，Acetone)δ4.97(1H，brs)，4.85(1H，brs)，4.46(1H，brs)，3.72(1H，m)，3.21(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，m)，2.60(1H，d，J＝10.8Hz)，2.20～2.03(3H，m)，2.00～1.47(9H，m)，1.44～1.30(1H，m)，1.12(3H，s，Me)。
13C-NMR(300MHz，Acetone)δ178.65，173.84，158.27，107.45，94.27，70.34，55.38，54.34，52.54，51.90，51.81，45.10，39.84，37.62，32.28，29.19，28.17，16.79，15.26。
MS m/z332(M+，1％)，314(11)，296(5)，286(16)，271(24)，270(100)，268(18)，255(15)，241(19)，227(19)，225(36)，224(33)，213(7)，197(13)，183(14)，169(14)，157(17)，155(16)，143(15)，141(13)，129(18)，128(13)，115(12)，105(19)，91(36)。
HRMS(ESI+)m/z Found355.1519[M+Na]+，C19H24O5Na requires 355.1521。
实施例42称取Zn粉5.2克及NiCl2·6H2O1.9克与100毫升四氢呋喃混合，加入5毫升水，室温搅拌30分钟，然后加入卤代化合物(8)2.3克。室温搅拌反应数小时，薄层层析(TLC)检测反应完全后，滤除沉淀，滤渣用少许四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压回收溶剂。残留物加入乙酸乙酯100毫升，依次用稀盐酸水，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，淡黄色固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色晶体1.4克GA4(收率82％)。熔点mp214～215℃1H-NMR(300MHz，Acetone)δ4.97(1H，brs)，4.85(1H，brs)，4.46(1H，brs)，3.72(1H，m)，3.21(1H，d，J＝10.8Hz)，2.64(1H，m)，2.60(1H，d，J＝10.8Hz)，2.20～2.03(3H，m)，2.00～1.47(9H，m)，1.44～1.30(1H，m)，1.12(3H，s，Me)。13C-NMR(300MHz，Acetone)δ178.65，173.84，158.27，107.45，94.27，70.34，55.38，54.34，52.54，51.90，51.81，45.10，39.84，37.62，32.28，29.19，28.17，16.79，15.26。
实施例43硼氢化钠2.6克溶解于100毫升二甘醇二甲醚中，室温搅拌下缓慢加入事先溶解于50毫升二甘醇二甲醚的卤代化合物(8)2.3克，加完后于40～50℃反应数小时至数十小时。薄层层析(TLC)检测反应完全后，加入少许氢氧化钠冰水溶液，搅拌数十分钟，然后用稀盐酸调PH＝1.0，乙酸乙酯提取(100毫升×3)。合并乙酸乙酯相，常规后处理，真空浓缩至干，残余物丙酮\石油醚重结晶，得到白色晶体GA41.3克(收率76％)。
实施例44锌(Zn)粉4.8克及六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)0.5克与100毫升乙醇混合，加入少许水，室温搅拌30分钟，然后加入卤化物(8)2.4克。室温搅拌反应数小时，薄层层析TLC检测反应结束后，滤除沉淀，滤渣用少许乙醇洗涤，合并滤液，减压回收溶剂。残留物加入乙酸乙酯50毫升，盐酸调PH＝1.0，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体GA41.0克(收率60％)。
实施例45锌(Zn)粉10克及六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)7.0克与100毫升四氢呋喃混合，室温搅拌15分钟后加入3.5克卤化物(8)，室温搅拌反应数小时，硅胶薄层层析(TLC)检测反应结束后滤除固体，以少许四氢呋喃洗涤滤渣，合并四氢呋喃，减压回收溶剂，残余物加入100毫升乙酸乙酯溶解，盐酸酸化至PH＝1.0，饱和食盐水洗涤近中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到浅白色固体GA43.1克(收率90％)。
实施例46锌(Zn)粉10克及六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)7.0克与50毫升乙醇混合，室温搅拌15分钟后加入3.5克卤化物(8)，室温搅拌反应数小时，硅胶薄层层析(TLC)检测反应结束后滤除固体，以少许四氢呋喃洗涤滤渣，合并乙醇，减压回收溶剂，残余物加入50毫升乙酸乙酯溶解，盐酸酸化至PH＝1.0，饱和食盐水洗涤近中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物丙酮\石油醚重结晶，得到浅白色固体GA43.0克(收率85％)。
实施例47锌(Zn)粉10克及六水合氯化镍(NiCl2·6H2O)7.0克与60毫升甲醇混合，室温搅拌15分钟后加入5.5克卤化物(8)，室温搅拌反应数小时，硅胶薄层层析(TLC)检测反应结束后滤除固体，以少许四氢呋喃洗涤滤渣，合并乙醇，减压回收溶剂，残余物加入50毫升乙酸乙酯溶解，盐酸酸化至PH＝1.0，饱和食盐水洗涤近中性，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到浅白色固体GA44.8克(收率88％)。
权利要求
1.一种具有下述结构式(I)的化合物赤霉素GA4(3β，10α-二羟基-20-失碳赤霉-16-烯-7，19-双酸-19，10内酯)的合成方法 其特征是以发酵得到的赤霉酸GA3为起始原料，经乙酰化，催化氢化，卤代内酯化，7-羧基的酯化，13-羟基的甲磺酰化，7-羧基的水解，Birch反应，卤代内酯化以及脱除卤素反应后重结晶得到化合物(I)。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是乙酰化所用的试剂为乙酸酐，以二氯甲烷、无水乙腈及四氢呋喃作溶剂，用量为10～100毫升/克；加入吡啶或三乙胺有机碱作催化剂，按重量比有机碱用量相对于反应底物为0.1％～10％。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是催化氢化所采用的催化剂为铂和钯，催化剂用量按重量比相对于反应底物为0.1％～10％。采用有机溶剂与有机胺类化合物按体积比10∶1～1∶10得到的混合溶剂，用量为10～100毫升/克；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚，有机胺类化合物为三乙胺或吡啶。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是卤代内酯化所采用的卤素为溴，碘以及其与卤化钾或卤化钠的混合物，用量按摩尔比相对于反应底物为1～10∶1。所采用的溶剂为醇、酮及四氢呋喃；所采用的碱为碳酸盐M2CO3或MHCO3，其中M为钠Na，钾K，锂Li，用量按摩尔比相对于反应底物为2～10∶1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是7-羧基的酯化所采用的试剂为氮羟基琥珀酰亚胺和二环己基亚胺，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是13-羟基的甲磺酰化所用试剂为甲烷磺酰氯，吡啶或三乙胺催化，反应溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征是7-羧基的水解反应采用碳酸氢钾或碳酸氢钠作碱，丙酮或四氢呋喃作溶剂，30％双氧水催化。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征是Birch反应所采用的溶剂为液氨及无水四氢呋喃，金属锂或钾作还原剂，在-78℃反应。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征是脱卤反应所采用的试剂为锌粉与含水氯化镍按摩尔比为Zn∶NiCl2·XH2O＝1～30∶1，用量按摩尔比相对于反应底物为5～20∶1；所采用的溶剂是无水乙醇、甲醇、四氢呋喃；也可采用硼氢化钠为试剂，用量按摩尔比相对于反应底物为3～30∶1，溶剂是无水四氢呋喃或二甘醇二甲醚。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征是最终产物GA4以丙酮/石油醚体积比为1～10∶1或乙酸乙酯/石油醚体积比2～15∶1溶剂重结晶。
全文摘要
一种赤霉素GA
文档编号C07D307/77GK1775769SQ20051001086
公开日2006年5月24日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者张洪彬, 吴松福, 刘建平, 李良, 赵静峰, 杨万松, 朱洁 申请人:云南大学, 云大科技股份有限公司