专利名称：高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药原料生产领域。
背景技术：
甾体药物因固有的独特疗效在临床广泛应用。其起始原料主要为薯蓣皂素，番麻皂素(也称海柯皂甙元)和剑麻皂素(也称替告皂甙元)。在我国番麻皂素和剑麻皂素除少部分用于激素生产外，大部分用于出口国外。1958年我国自发现并生产薯蓣皂素以来，对番麻皂素和剑麻皂素也进行了广泛的研究。吴照华在1960年的《药学学报》Vol8(2)发表了文章，从番麻中分到海柯皂甙元和chlorogenin，二者之比为约9∶1；周俊等在1965年的《药学学报》Vol12(6)报道了从龙舌兰科的晚香玉分离到海柯皂甙元，替告皂甙元及9-去氢海柯皂甙元；从龙舌兰的种子中分离到替告皂甙元，海柯皂甙元和卡茂皂甙元，从金边龙舌兰叶中分离出海柯皂甙元及9-去氢海柯皂甙元。陈延镛等在1964年的《药学学报》Vol11(3)介绍了从番麻叶中分到8种皂甙元，鉴定了其中的7种；南宁六.二六制药厂于1977年在《医药工业杂志》Vol23(12)发表了文章，介绍了替告皂甙元的生产工艺；陈延镛等在1978年在《医药工业杂志》Vol24(7)发表了文章，介绍了从番麻叶中提取海柯皂甙元的工艺，并认为非甾体皂甙元等杂质影响产品质量及合成的主要是蜡，如何除去非甾体皂甙元杂质以及含20％的其他甾体皂甙元是提高产量的关键。为此该作者在水解物中加入石灰与活性碳，酒提，酸化提取液，浓缩，精制，重结晶。廖清江于1981年在《药学通报》Vol16(12)发表了综述，介绍了直接肼化法分离海柯皂甙元和替告皂甙元。徐礼乐等在1982年的《药学学报》Vol17(8)发表了文章，介绍了比色法法测定番麻渣中海柯皂甙元的含量。丁遵迪于1985年在科学出版社出版的《常见甾体药用植物》一书中对我国甾体药物详细进行了介绍与总结。中国医学科学院药物研究所在1996年出版的《中草药现代研究》也进行了介绍海柯皂甙元和替告皂甙元的生产工艺与分析方法。随着专利法的出台，我国的研究人员发明了以下专利陈延镛等在1989年介绍了一步结晶法分离海柯皂甙元(专利公开号1048547)；1992年介绍了替告皂甙元的提取工艺(专利公开号1068121)；高士武等于1993年用盐酸羟胺法在碱性条件下提纯替告皂甙元(专利公开号1086823)；李亚飞等人用黑曲酶发酵和引入黄鸣龙反应改进了替告皂甙元提取工艺(专利公开号1446820)。综上所述，目前我国是采用直接酸水解法来生产海柯皂甙元和替告皂甙元的，其工艺流程基本上是直接水解麻渣、钙化水解物、提取、浓缩、精制、重结晶。其不足之处在于生产周期长，操作复杂，物耗能耗高，收率低，纯度低为85％，污染重。
发明内容
本发明的目的就是针对目前生产番麻皂素与剑麻皂素的工艺上述之不足而提供一种高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其步骤为a、液汁预处理将龙舌兰属植物体液汁煮沸，过滤，在过滤后的液汁中加入重量比为0.1％-5％的无机盐，进行溶解；b、吸附将溶解后的液汁加入已预处理好的大孔树脂内，对液汁中的总皂甙进行吸附，液汁与树脂重量比为1∶0.5-10，柱子径高比为1∶2-15，吸附速度为柱床体积的0.5-3倍；c、洗脱以水-醇二元体系为洗脱液，先对加入在大孔树脂内的液汁中的非皂甙杂质用水洗脱，再用5％-30％醇溶液洗脱，洗脱液用量为液汁重量的1-10倍，洗脱速度为柱床体积的0.5-3倍，弃去洗液；
d、解吸附用50％-95％醇溶液对吸附在大孔树脂内的总皂甙进行解吸附，醇溶液用量为液汁重量的1-10倍，解吸附速度为柱床体积的0.5-3倍，过滤；e、水解在过滤后解吸附液中加浓度为0.1mol/l-3mol/l的酸水解总皂甙，减压回收醇，冷却后离心过滤，取沉淀物；用水将沉淀物洗至近中性；f、醇提将上述中性水解物加入石灰，水解物与石灰的重量比为100∶5-20，拌匀，烘干，加50％-95％醇溶液提取，得总皂甙元的醇溶液；g、浓缩精制将上述总皂甙元的醇溶液加酸使成酸性，加活性碳脱色；过滤、浓缩、精制，即得总甾体甙元粉；h、结晶将上述总甾体甙元粉用纯有机溶剂反复结晶即得皂甙元。
龙舌兰属植物是番麻、无刺番麻、东一号剑麻、狭叶龙舌兰、短叶龙舌兰和银边龙舌兰。大孔树脂可以是非极性、弱极性、极性的树脂，其化学构成可以是聚苯乙烯型、丙烯腈型、酰胺基型；也可为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、马来酸二甲酯、丙烯腈、乙酸烯丙酯、甲基乙烯基甲酮、N-乙烯基吡咯烷酮极性基团分别与二乙烯苯共聚合的树脂。醇溶液是分子式中的碳原子数为1-4个的醇溶液，优选乙醇和异丙醇。酸可以为无机酸和有机酸，无机酸是盐酸和硫酸，有机酸是三氯乙酸和酒石酸。对水解物加入石灰和活性性碳，拌匀，干燥，用醇回流提取一次以上，过滤，合并提取液，常法浓缩，析晶。有机溶剂是乙醇、石油醚、汽油、十八烷醇、二十二烷醇饱和长链脂肪醇溶剂。
本发明的优点是本发明充分利用大孔树脂化学性质稳定、吸附容量大、易于解析、便于操作、再生容易、成本低的特点，将其用来分离提纯总皂甙。此法水解条件温和，钙化，脱色，精制所需副加剂少，相应地溶剂用量少。生产周期短，操作简单，物耗能耗低，纯度高达90％以上，污染轻。
具体实施例方式以下具体实施方案是对本发明的进一步说明。方案一取番麻叶汁10Kg，加热煮沸10分钟，用澄清板过滤，加200g无机盐如氯化钠、硫酸纳、硫酸胺，溶解，上已预处理好的大孔树脂(型号S-038)20Kg)，对液汁中的总皂甙进行吸附，硬质玻璃柱径高比为6cm∶90cm，以1倍柱床体积的流速吸附(每小时流重2000ml)，泄漏曲线与终点的判断用Molish反应和Erhlich试剂以及磷钼酸乙醇显色剂。用50L的水洗脱后，再用20％乙醇40L洗脱，以除掉多糖、单糖、氨基酸、色素、酸性树脂、黏液质、鞣质、有机酸等物质，弃取上述洗液。用70％乙醇30L解吸附，用澄清板过滤解吸附液，加浓盐酸使成1mol/l的浓度，加热回流8h，减压回收乙醇，放冷，离心过滤，将水解物水洗至近中性后，加入石灰30g，拌匀，烘干，用乙醇提取三次，每次2h，合并提取液，浓缩，再加入活性碳5g脱色，用盐酸调Ph至2，加热回流4h，过滤，放冷，析晶，母夜再用120号溶剂汽油结晶一次，即得。
方案二取番麻叶汁10Kg，加热煮沸5分钟，过滤，加250g硫酸钠，溶解，上已预处理好的大孔树脂(型号AB-8)20Kg，硬质玻璃柱径高比1∶3，以1倍柱床体积的流速吸附，泄漏曲线与终点的判断用Molish反应和Erhlich试剂以及磷钼酸乙醇显色剂。用40L的水洗脱，20％乙醇50L洗脱，弃取洗液，用70％异丙醇30L解吸附，过滤解吸附液，加浓盐酸使成1mol/l的浓度，加热回流7h，减压回收异丙醇，放冷，离心过滤，将水解物加入石灰30g，拌匀，烘干，用乙醇提取三次，每次2h，合并提取液，浓缩，再加入活性碳少量，用盐酸调Ph至2，加热回流4h，过滤，放冷，析晶，母液用十八烷醇结晶一次，即得。
方案三取东一号麻叶汁10Kg，加热煮沸15分钟，过滤，加150g的硫酸胺，溶解，上已预处理好的大孔树脂(型号NKA-9)20Kg，硬质玻璃柱径高比1∶5，以1倍柱床体积的流速吸附，泄漏曲线与终点的判断用Molish反应和Erhlich试剂以及磷钼酸乙醇显色剂。用50L的水洗脱，20％乙醇30L洗脱，弃取洗液，用70％异丙醇30L解吸附，过滤解吸附液，加浓硫酸使成1mol/l的浓度，加热回流12h，减压回收异丙醇，放冷，离心过滤，将水解物加入少量石灰30g，拌匀，烘干，用乙醇提取三次，每次2h，合并提取液，浓缩，再加入活性碳5g，用盐酸调Ph至2，加热回流4h，过滤，放冷，析晶，母液用石油醚再结晶一次，合并粗晶，用常规直接肼化法分离海柯皂甙元和替告皂甙元即得。
方案四取东一号麻叶汁10Kg，加热煮沸20分钟，过滤，加硫酸胺150g，溶解，上已预处理好的大孔树脂(型号HPP-1000)20Kg，硬质玻璃柱径高比1∶6，以1倍柱床体积的流速吸附，泄漏曲线与终点的判断用Molish反应和Erhlich试剂以及磷钼酸乙醇显色剂。用50L的水洗脱，20％乙醇40L洗脱，弃取洗液，用70％乙醇30L解吸附，过滤解吸附液，加浓硫酸使成1.5mol/l的浓度，加热回流12h，减压回收乙醇，放冷，离心过滤，将水解物加入石灰30g，拌匀，烘干，用乙醇提取三次，每次2h，合并提取液，浓缩，再加入活性碳10g，用盐酸调Ph至2，加热回流4h，过滤，放冷，析晶，母液用汽油再结晶一次，合并粗晶，用常规直接肼化法分离海柯皂甙元和替告皂甙元即得。
权利要求
1.高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于生产工艺步骤为a、液汁预处理将龙舌兰属植物体液汁煮沸，过滤，在过滤后的液汁中加入重量比为0.1％-5％的无机盐，进行溶解；b、吸附将溶解后的液汁加入已预处理好的大孔树脂内，液汁与树脂重量比为1∶0.5-10，柱子径高比为1∶2-15，吸附速度为柱床体积的0.5-3倍；c、洗脱以水-醇二元体系为洗脱液，先对加入在大孔树脂内的液汁中的非皂甙杂质用水洗脱，再用5％-30％醇溶液洗脱，洗脱液用量为液汁重量的1-10倍，洗脱速度为柱床体积的0.5-3倍，弃去洗液；d、解吸附用50％-95％醇溶液对吸附在大孔树脂内的总皂甙进行解吸附，醇溶液用量为液汁重量的1-10倍，解吸附速度为柱床体积的0.5-3倍，过滤；e、水解在过滤后解吸附液中加浓度为0.1mol/l-3mol/l的酸水解总皂甙，减压回收醇，冷却后离心过滤，取沉淀物；用水将沉淀物洗至近中性；f、醇提将上述中性水解物加入石灰，水解物与石灰的重量比为100∶5-20，拌匀，烘干，加50％-95％醇溶液提取，得总皂甙元的醇溶液；g、浓缩精制将上述总皂甙元的醇溶液加酸使成酸性，加活性碳脱色；过滤、浓缩、精制，即得总甾体甙元粉；h、结晶将上述总甾体甙元粉用纯有机溶剂反复结晶即得皂甙元。
2.根据权力要求书1中所述的高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于龙舌兰属植物是番麻、无刺番麻、东一号剑麻、狭叶龙舌兰、短叶龙舌兰和银边龙舌兰。
3.根据权力要求书1中所述的高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于大孔树脂可以是非极性、弱极性、极性的树脂，其化学构成可以是聚苯乙烯型、丙烯腈型、酰胺基型；也可为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、马来酸二甲酯、丙烯腈、乙酸烯丙酯、甲基乙烯基甲酮、N-乙烯基吡咯烷酮极性基团分别与二乙烯苯共聚合的树脂。
4.根据权力要求书1中所述的高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于醇溶液是分子式中的碳原子数为1-4个的醇溶液，优选乙醇和异丙醇。
5.根据权力要求书1中所述的高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于酸可以为无机酸和有机酸，无机酸是盐酸和硫酸，有机酸是三氯乙酸和酒石酸。
6.根据权力要求书1中所述的高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于对水解物加入石灰和活性性碳，拌匀，干燥，用醇回流提取一次以上，过滤，合并提取液，常法浓缩，析晶。
7.根据权力要求书1中所述的高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其特征在于有机溶剂是乙醇、石油醚、汽油、十八烷醇、二十二烷醇饱和长链脂肪醇溶剂。
全文摘要
高纯度番麻皂素与剑麻皂素的生产工艺，其步骤为用加热的方式对液汁预处理，用大孔树脂进行吸附，再用水－醇二元体进行洗脱，然后解吸附、水解、浓缩精制、结晶。本发明的优点是此工艺水解条件温和，钙化，脱色，精制所需副加剂少，相应地溶剂用量少。生产周期短，操作简单，物耗能耗低，纯度高达90％以上，污染轻。
文档编号C07J71/00GK1830997SQ200510019488
公开日2006年9月13日 申请日期2005年9月22日 优先权日2005年9月22日
发明者王锦军 申请人:王锦军