专利名称：腺苷的制备方法
技术领域：
本发明涉及腺苷的制备方法，具体涉及腺苷的化学合成方法。
背景技术：
腺苷又名腺嘌呤核苷，化学名为6-氨基-9-β-D-呋喃核糖嘌呤(Adenosine)。腺苷在生理生化过程中起着调控作用，具有广泛的药用价值。研究表明，它具有抗癫痫和强效扩张冠脉的作用，可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、冠脉功能不全、动脉硬化、原发性高血压、脑血管障碍、中风后遗症、以及进行性心肌萎缩症等，同时还是重要的医药中间体，可合成治疗恶性肿瘤药物8-氯腺苷等。其结构式如下 腺苷的制备方法分为化学合成法和生物合成法，已报道的化学合成方法大都存在着原料价格昂贵，溶剂使用量大，操作繁琐等缺点化学学报，1993，51，514-520报道的方法以肌苷为原料，在大量吡啶存在下，用过量的醋酸酐进行乙酰化，得到三乙酰肌苷，在吡啶中与4-氯苯磷酰二氯进行氯代反应，生成嘌呤N-6-吡啶中间体，该中间体分别与碱性强弱不同的胺或氨及NaOH的醇溶液反应，制备得到6-NH2，6-OCH3，6-OCH2CH3-9-(β-D-呋喃核糖)嘌呤衍生物，得到的腺苷与标准品混合熔点不下降。此方法中肌苷的乙酰化使用过量的吡啶和酰化试剂醋酸酐，氯代反应原料4-氯苯磷酰二氯，价格昂贵，生产成本高，难以工业化生产。
中国专利申请CN1408720A公开了一种以次黄嘌呤为起始原料，与三氯氧磷反应得到6-氯嘌呤，6-氯嘌呤与四乙酰核糖在催化剂双对硝基苯磷酸酯作用下进行缩合，缩合物在饱和的氨-甲醇溶液作用下氨解得到腺苷的方法。这种制备方法中6-氯嘌呤与四乙酰核糖进行缩合时，四乙酰核糖用量大，催化剂双对硝基苯磷酸酯的价格昂贵，来源困难，操作过程繁琐，没有工业化的价值。
中国专利申请CN1406946A公开的方法是以肌苷为起始原料，采用过量的醋酸酐，在过量吡啶存在下，将肌苷乙酰化，用Vilsmeier试剂进行氯化，得到氯-乙酰化肌苷，脱乙酰基，得到氯化肌苷，通入液态氨，高压下(反应压力74-79kg/cm2)进行氨基化，得到腺苷。此方法中，乙酰化使用过量吡啶，成本高，影响环境，氯化反应的Vilsmeier试剂不稳定，难以储存，氨解压力大，设备要求高，工业化困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种腺苷的制备方法，以克服现有技术中原料价格昂贵，溶剂使用量大，操作繁琐的缺点。
本发明的技术构思以肌苷为原料，以乙腈为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，在催化剂的存在下，进行乙酰化反应，制备得到的三乙酰肌苷；与现制的Vilsmeier试剂进行氯代反应制备得到氯代三乙酰肌苷，与氨-甲醇溶液在加压下进行氨解，获得本发明的目标产物。
本发明的反应式如下
本发明的方法包括如下步骤(1)将肌苷、三乙胺加入乙腈溶剂中，在催化剂的存在下，20-30℃滴入酰化剂乙酸酐，反应2-4小时，然后从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷；(2)将N，N-二甲基甲酰胺溶于三氯甲烷中，0-30℃滴入氯化试剂，反应0.5-1小时，所组成的Vilsmeier试剂中分批加入三乙酰肌苷，20-30℃反应1小时，在回流条件下反应3-5小时，然后从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷；(3)将氯代三乙酰肌苷、氨-甲醇溶液放入压力反应器中，在20-30kg/cm2的压力下，100-110℃反应6-10小时，冷却，卸压，然后从反应液中收集目标产物腺苷。
按照本发明，所说的催化剂为4-二甲氨基吡啶；氯化试剂为氯化亚砜、二氯硫酰、三氯氧磷中的一种；氨-甲醇溶液的含量为30-40wt％，其中优选35wt％的氨-甲醇溶液。
步骤(1)中，配料比为肌苷∶三乙胺∶乙酸酐＝1.0∶3.0-4.0∶3.0-4.0，摩尔比；肌苷∶乙腈＝1.0∶3.0-10.0，重量体积比；从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷包括如下步骤反应液蒸除乙腈，在异丙醇中析出白色晶体，洗涤，干燥，得到三乙酰肌苷。
步骤(2)中，配料比为N，N-二甲基甲酰胺∶氯化试剂＝1.0∶1.0，摩尔比；三乙酰肌苷∶Vilsmeier试剂＝1.0∶3.0-5.0，摩尔比；从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷包括如下步骤反应液分出有机层，用三氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除三氯甲烷，得到氯代产物氯代三乙酰肌苷。
步骤(3)中，配料比为氯代三乙酰肌苷∶氨-甲醇溶液＝1.0∶6.0-15.0，重量体积比；从反应液中收集目标产物腺苷包括如下步骤回收氨-甲醇溶液，活性炭脱色，得到白色晶体产物腺苷。
用本发明制备方法得到的腺苷，纯度达到99％以上，产率大于62％(按照三乙酰肌苷计算)，熔点234-235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。
有益效果本发明的方法具有原料来源广，价格低，操作容易控制，产品纯度好，适于工业化生产的优点。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1(一)三乙酰肌苷的制备在装有加热、搅拌器、温度计的反应器中分别加入肌苷60g(0.85mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)3g，乙腈540ml和三乙胺124ml，搅拌下控制温度20±2℃，1小时内滴入乙酸酐80ml，搅拌反应3小时。反应液蒸除乙腈溶剂，蒸余物中加入异丙醇150ml，加热，控制温度80±2℃，反应10min，冷却，过滤，用异丙醇洗涤晶体，用无水硫酸镁干燥，得到白色粉末状晶体三乙酰肌苷81.3g，产率92.2％，纯度99.5％(HPLC)，熔点238.1-239.7℃。
(二)三乙酰肌苷的氯代在装有加热、搅拌、回流冷凝管、温度计的反应器中分别加入三氯甲烷100ml，N，N-二甲基甲酰胺13.6ml(0.18mol)，搅拌下维持20-30℃，0.5小时内滴入氯化亚砜15.5ml(0.18mol)，搅拌反应1小时，分批加入三乙酰肌苷20g(0.051mol)，20-30℃条件下反应1小时，加热至回流，反应4小时，TLC检测反应终点。反应液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水相用三氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥。蒸除三氯甲烷，得到淡黄色胶状氯代三乙酰肌苷28g。
(三)氯代三乙酰肌苷的氨解氯代三乙酰肌苷28g与35％的氨-甲醇溶液400ml放入压力反应器中，控制反应温度100-110℃，反应压力20-30kg/cm2下氨解8小时，冷却，卸压，转移出氨解液，回收氨-甲醇溶液，得到的黄色固体，用热水100ml溶解，加入1g活性炭脱色，热过滤，滤液常压下蒸出水份，得到白色粉末状腺苷8.6g，产率63.6％(按照三乙酰肌苷计算)，纯度99.1％(HPLC)，熔点234-235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。
实施例2(一)三乙酰肌苷的制备同实施例1。
(二)三乙酰肌苷的氯代在装有加热、搅拌、回流冷凝管、温度计的反应器中分别加入三氯甲烷100ml，N，N-二甲基甲酰胺13.6ml(0.18mol)，搅拌冷却，0℃下滴入三氯氧磷15.5ml(0.18mol)，维持该温度反应0.5小时，分批加入三乙酰肌苷20g(0.051mol)，20-30℃条件下反应1小时，加热至回流，反应4小时，TLC检测反应终点。反应液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，水相用三氯甲烷萃取3次，合并有机层，水洗，干燥。蒸除三氯甲烷，得到淡黄色胶状氯代三乙酰肌苷27g。
(三)氯代三乙酰肌苷的氨解氯代三乙酰肌苷27g与35％的氨-甲醇溶液300ml放入压力反应器中，控制反应温度100-110℃，反应压力20-30kg/cm2下氨解10小时，冷却，卸压，转移出氨解液，回收氨-甲醇溶液，得到的黄色固体用热水100ml溶解，加入1g活性炭脱色，热过滤，滤液常压下蒸出水份，得到白色粉末状腺苷8.4g，产率62.1％(按照三乙酰肌苷计算)，纯度99.3％(HPLC)，熔点234-235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。
权利要求
1.一种腺苷的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将肌苷、三乙胺加入乙腈溶剂中，在催化剂的存在下，20-30℃滴入酰化剂乙酸酐，反应2-4小时，然后从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷；(2)将N，N-二甲基甲酰胺溶于三氯甲烷中，0-30℃滴入氯化试剂反应0.5-1小时，所组成的Vilsmeier试剂中分批加入三乙酰肌苷，20-30℃反应1小时，在回流条件下反应3-5小时，然后从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷；(3)将氯代三乙酰肌苷、氨-甲醇溶液放入压力反应器中，在20-30kg/cm2的压力下，100-110℃反应6-10小时，冷却，卸压，然后从反应液中收集目标产物腺苷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的氯化试剂为氯化亚砜、二氯硫酰、三氯氧磷中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的氨-甲醇溶液的含量为30-40wt％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集乙酰化产物三乙酰肌苷包括如下步骤反应液蒸除乙腈，在异丙醇中析出白色晶体，洗涤，干燥，得到三乙酰肌苷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集氯代产物氯代三乙酰肌苷包括如下步骤反应液分出有机层，用三氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除三氯甲烷，得到氯代产物氯代三乙酰肌苷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从反应液中收集目标产物腺苷包括如下步骤回收氨-甲醇溶液，活性炭脱色，得到白色晶体产物腺苷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)的配料比为肌苷∶三乙胺∶乙酸酐＝1.0∶3.0-4.0∶3.0-4.0，摩尔比；肌苷∶乙腈＝1.0∶3.0-10.0，重量体积比。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)的配料比为N，N-二甲基甲酰胺∶氯化试剂＝1.0∶1.0，摩尔比；三乙酰肌苷Vilsmeier试剂＝1.0∶3.0-5.0，摩尔比。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)的配料比为氯代三乙酰肌苷∶氨-甲醇溶液＝1.0∶6.0-15.0，重量体积比。
全文摘要
本发明公开了一种腺苷的制备方法。本发明以肌苷为原料，以乙腈为溶剂，三乙胺作为缚酸剂，在催化剂的存在下，进行乙酰化反应，制备得到的三乙酰肌苷与现制的Vilsmeier试剂进行氯代反应制备得到氯代三乙酰肌苷，与氨－甲醇溶液在加压下进行氨解，获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的腺苷，纯度达到99％以上，产率大于62％(按照三乙酰肌苷计算)，熔点234－235℃，与标准品腺苷混合熔点不下降。本发明方法的优点为原料来源广，价格低，操作容易控制，产品纯度好，适于工业化生产。
文档编号C07H19/00GK1803822SQ20051002333
公开日2006年7月19日 申请日期2005年1月14日 优先权日2005年1月14日
发明者廖本仁, 袁振文 申请人:上海华谊(集团)公司