专利名称：(2s,4s)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种医药技术领域的合成方法，具体是一种(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法。
背景技术：
(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇是一种新型抗生素尔他培南的关键中间体，尔他培南(ertapenem，MK-0826，L-749,345，商品名INVANZTM)为美国默克制药公司新近开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市，是唯一非胃肠道给药的I-β甲基碳青霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌活性，包括革兰阳性与阴性需氧菌和厌氧菌。
经对现有技术的文献检索发现，现有技术中制备(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇工艺一般分为五步反应，如EP 0,579,826中揭示的制备方法(1)将间硝基苯甲酸与烯丙基溴反应，得到间硝基苯甲酸烯丙酯，烯丙基溴不仅毒性较大，而且价格较高；(2)间硝基苯甲酸烯丙酯用二氯化锡还原得到间氨基苯甲酸烯丙酯；(3)将(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-羟基羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯与草酰氯反应，得到(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氯羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯，此方法原料来源比较困难，国内市场难以供应；(4)将间氨基苯甲酸烯丙酯与(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-氯羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯在NMM存在下进行缩合得到(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷；
(5)(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷经水解得到(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇。
综上所述，现有技术中上述的方法存在以下不足1、第一步采用烯丙基溴进行酯化反应，不仅价格昂贵，而且毒害作用大；2、产物分离多采用柱层析法提纯，不适用于工业化生产；3、第三步反应中以(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-羟基羰基吡咯烷-4-基硫硫代乙酸乙酯为原料，原料来源困难，生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，使其采用低廉的反-4-羟基-L-脯氨酸为原料，通过七步反应，生产成本低且适用于工业化制备(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明由七步反应组成(1)由反-4-羟基L-吡咯烷与对硝基苄基碳酰氯反应，得到N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷；(2)由间硝基苯甲酸直接与二氯亚砜反应，然后再与烯丙醇反应得到烯丙基间硝基苯甲酸酯；(3)烯丙基间硝基苯甲酸酯用二氯化锡还原得到烯丙基间氨基苯甲酸酯；(4)N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷与烯丙基间氨基苯甲酸酯经缩合剂缩合得到2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷；(5)2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷经甲基磺酰氯活化得(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷；(6)(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷与硫代醋酸钾反应得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷；(7)(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷经水解得(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇。
步骤(1)中，反-4-羟基-L-吡咯烷与对硝基苄基碳酰氯反应，碱可以是含钾或含钠的碱或可以用作碱的盐类，保护基可以是对硝基苄碳酰氯、苄基碳酰氯三苯基氯甲烷和烯丙氧羰基这些适于氨基保护的保护基，反应在室温下进行1-2h即可。反应所得固体只需抽滤后烘干，操作非常方便，收率达96.4％。
步骤(2)中，反应间硝基苯甲酸直接与二氯亚砜反应，在无溶剂的条件下回流6h，减压蒸除二氯亚砜，所得残余物直接与烯丙醇反应，得到烯丙基间硝基苯甲酸酯，收率达93％。
步骤(3)中，将第(2)步制备的烯丙基间硝基苯甲酸酯用二氯化锡还原得间氨基苯甲酸烯丙酯，产率92％。此处的二氯化锡可以是无水的也可用含部分结晶水的。
步骤(4)中，将第(3)步制备的间氨基苯甲酸烯丙酯与第一步反应制得的N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷在缩合剂存在下进行反应，得到酰胺类化合物2-[3-烯丙氧基苯基氨基羰基]-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷。此处可使用的缩合剂可以是DCC、EDC和DDQ。
步骤(5)中，将第(4)步制备的2-[3-烯丙氧基苯基氨基羰基]-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷在活化剂的存在下将吡咯烷4位上的羟基活化制得(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷。用到的活化剂为甲基磺酰氯、苯磺酰氯和对甲苯磺酰和二苯基次磷酰氯。此处所得中间体无需分离，直接用于下一步反应而对反应的收率却没有显著影响。
步骤(6)中，将第(5)步制备的(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷与硫代醋酸钾反应得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷。可用溶剂为DMF、DMF+Toluene和DMF+EtOAc的单一溶剂或混合溶剂。所得中间体也无需分离而直接进入下一步反应不会影响收率。
步骤(7)中，将第(6)步制备的(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-烯丙氧羰基-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷溶于烯丙醇中，在-20℃情况下反应0.5h，即可得目标化合物(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇。以上三步总收率为40.2％。
现在技术中关于(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇制备主要以(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-羟基羰基吡咯烷-4-基硫代乙酸乙酯为原料，该原料来源困难，在国内市场很难找到，而且现有的尔他培南的制备受制于国外，国内要进行尔他培南的制备，必需进行工艺改进。本发明选择反-4-羟基L-吡咯烷为原料，该原料来源广泛，价格便宜，适宜于国内进行工业化生产的可能。同时也避免使用毒害性较大的烯丙基溴，减少环境污染与工业三废的生成。
本发明具有如下优点1)使用结晶精制法，易于工业化生产；2)原料来源方便，不仅降低成本，还减少了“三废”；3)以二氯亚砜代替烯丙基溴，不仅可降低成本，而且减少了毒害作用，增加了安全性。
具体实施例方式
结合本发明的内容提供以下实施例(1)N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷的制备反-4-羟基脯氨酸(20g，153mmol)溶于水(100ml)中，搅拌下加入碳酸钾(27.5g，1.3equ.)，冰水浴下，滴加PNZ-Cl(37.4g，1.1equ.)的甲苯溶液(35mL)，保温搅拌1h，TLC监测反应终点。分出水层，活性碳脱色，于冰浴下滴加浓盐酸至体系的pH＝2，其间不断搅拌以免结块，静置2h后抽滤，以适量水洗涤，烘干至恒重，得产品45.8g，y＝96.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23-8.16(m，2H，Ar-H)，7.62-7.56(m，2H，Ar-H)，5.26-5.11(m，2H，-OCH2-Ar)，4.33-4.17(m，2H，H-2 and H-4)，3.52-3.34(m，2H，H-5)，2.48(m，1H，H-3)，1.99-1.87(m，1H，H-3).
(2)烯丙基间硝基苯甲酸酯的制备在250ml的两口瓶中加入间硝基苯甲酸(8.36g，50mmol)；室温下滴加氯化亚砜(5.5ml，75mmol，1.5equ)。回流6h，TLC显示反应结束。蒸去氯化亚砜。加入溶有三乙胺(7.0ml，1equiv)的丙烯醇(50ml，10equ)溶液，室温下搅拌3h，回流3.5h。蒸除丙烯醇后，得无色晶体和绿色油状液的混合体系。将混合体系溶于水，以乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，分别用10％稀盐酸，饱和碳酸氢钠液，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸去溶剂，得黄绿色油状液体9.6g，产率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89-8.88(t，J＝2.8，1H，A-H)，8.45-8.38(m，2H，Ar-H)，7.70-7.65(t，J＝10.4，1H，Ar-H)，6.13-6.00(m，1H，＝CH)，5.48-5.33(m，2H，烯丙H)，4.89(d，J＝7.6，＝CH2).
(3)烯丙基间氨基苯甲酸酯的制备室温下，将间硝基苯甲酸烯醇酯(9.16g，44.2mmol)溶于甲醇(80ml)，搅拌下分批慢慢加入氯化亚锡(39.31g，5equiv)。回流1h，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯溶解并转移至烧杯中，搅拌下，在冰水浴下向体系中滴加浓NH3·H2O，调节PH值到10-11之间，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体。将滤液转移至分液漏斗中，分别用浓NH3·H2O，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体7.2g，产率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(1H，m，Ar-H)，7.36(1H，m，Ar-H)，7.22(1H，t，J＝7.8，Ar-H)，6.85(1H，m，Ar-H)，6.01(1H，m，＝CH)5.34(2H，m，＝CH2)，4.80(2H，m，OCH2)，3.81(2H，br s，NH2)(4)2-[3-烯丙氧基苯基氨基羰基]-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷的制备N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷(6.3g，20.2mmol)溶于THF(80ml)中，搅拌下将烯丙基间氨基苯甲酸酯(3.6g，1equiv)的THF(溶于10mlTHF)溶液注入体系中。DCC(4.2g，1equiv)溶于THF(10ml)，滴加至体系中，1h后反应结束。过滤，用THF洗涤固体，蒸除THF，用乙酸乙酯溶解，分别用2M的HCl，10％NaOH，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，旋蒸，得棕黄色块状固体，用乙酸乙酯/正己烷＝1∶1重结晶，得亮白色固体8.59g，收率91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.1(brs，1H，NH)，7.21-8.21(m，8H，Ar-H)，5.9-6.1(m，1H，CH＝C)，5.4-5.3(m，4H，烯丙氢)，4.8-4.8(m，2H，C＝CH2)，4.6-4.6(m，2H，CH2)，3.6-3.6(m，2H，CH2)，2.7-2.8(m，1H，CH)，2.2-2.1(m，1H，CH)。
(5)(2S，4S)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷的制备将上一步的产物(2.18g，4.49mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，冰浴下滴加三乙胺(1.3ml，2.0equiv)、甲基磺酰氯(0.36ml，1.1equiv)。40min后反应结束。用乙酸乙酯稀释，体系分别用冰水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。旋蒸除去溶剂，得白色泡沫状固体2.39g，无需分离，直接用于下一步反应。
(6)(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷的制备取上一步产物(1.05g，2.1mmol)溶于DMF(25mL)使之溶解。搅拌下将KSAc(0.62g，2.5equiv)的DMF(5ml)加入，先于室温下反应3h，缓慢升温至70℃，5h后反应结束。用乙酸乙酯冲稀体系，以水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤，旋蒸，残余物1.01g，无需分离，直接用于下一步反应。
(7)(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备将上一步产物(1.01g，2.04mmol)溶于丙烯醇(15ml)，冰盐浴下滴加NaOH(4mol/L，0.55ml)溶液，20min后结束反应。向体系中加入HCl(4mol/L，0.55mL)。以乙酸乙酯冲稀体系，然后分别用HCl(1mol/L)，水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，旋蒸，真空干燥，得黄色固体0.56g。以95％乙醇重结晶，得淡黄色固体0.40g，三步总产率40.2％。m.p.156-158℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H，-NH)，8.21-7.34(m，8H，Ar-H)，6.00(m，1H，＝CH)，5.40-5.26(m，4H，烯丙类H)，4.84(d，J＝6Hz，2H，＝CH2)，4.54(m，1H，H-2)，3.92(m，1H，H-4)，3.67-3.52(m，2H，H-5)，2.78(m，1H，H-3)，2.49(m，1H，H-3).
七步反应总收率(以脯氨酸计)为36.7％。
权利要求
1.一种(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征在于，由七步反应组成(1)由反-4-羟基L-吡咯烷与对硝基苄基碳酰氯在碱的存在下进行反应，得到N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基L-吡咯烷；(2)由间硝基苯甲酸直接与二氯亚砜反应，然后再与烯丙醇反应得到烯丙基间硝基苯甲酸酯；(3)烯丙基间硝基苯甲酸酯用二氯化锡还原得烯丙基间氨基苯甲酸酯；(4)N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷与烯丙基间氨基苯甲酸酯经缩合剂缩合得到2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷；(5)2-[3-烯丙氧羰基苯基]氨基羰基-N-对硝基苄氧基羰基-反-4-羟基-L-吡咯烷经甲基磺酰氯活化得(2S，4S)-4-乙酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷；(6)(2S，4S)-4-乙酰氧基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷与硫代醋酸钾反应得(2S，4S)-4-乙酰硫基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷；(7)(2S，4S)-4-7酰硫基-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-(3-烯丙氧羰基苯基氨基甲酰基)吡咯烷经水解得(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇。
2.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(1)中，碱是含钾或含钠的碱或能用作碱的盐类，保护基是对硝基苄碳酰氯、苄基碳酰氯、三苯基氯甲烷或烯丙氧羰酰氯，反应在室温下进行，反应所得固体只需抽滤后烘干。
3.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(2)中，反应是在无溶剂的条件下回流6h。
4.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(3)中，二氯化锡是无水的或者含部分结晶水的。
5.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(4)中，反应是在缩合剂的存在下制得酰氨类化合物，缩合剂是DCC、EDC或DDQ。
6.根据权利要求1或者5所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(4)中，反应结束后用乙酸乙酯和正己烷重结晶。
7.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(5)中，用到的活化剂为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或二苯基次磷酰氯。
8.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(6)中，反应中所用溶剂为DMF、DMF+Toluene和DMF+EtOAc的单一溶剂或混合溶剂，所得中间体也无需分离而直接进入下一步反应。
9.根据权利要求1所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(7)中，反应的温度在-20℃进行，反应的时间为0.5h。
10.根据权利要求1或者9所述的(2S，4S)-1-(4-硝基苄氧羰基)-2-[(3-烯丙氧羰基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-4-基硫醇的制备方法，其特征是，步骤(7)中，反应的最终产物以95％乙醇重结晶。
全文摘要
一种(2S，4S)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇的制备方法，由七步反应组成(1)由反－4－羟基－L－吡咯烷与对硝基苄基碳酰氯反应；(2)由间硝基苯甲酸直接与二氯亚砜反应，然后再与烯丙醇反应得到烯丙基间硝基苯甲酸酯；(3)烯丙基间硝基苯甲酸酯用二氯化锡还原得烯丙基间氨基苯甲酸酯，(4)将步骤(1)产物与烯丙基间氨基苯甲酸酯经缩合剂缩合；(5)将步骤(4)的产物经甲基磺酰氯活化；(6)将步骤(5)的产物与硫代醋酸钾反应；(7)将步骤(6)的产物经水解得(2S，4S)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇。本发明易于工业化生产，原料来源方便，成本低，减少了“三废”和毒害作用，增加了安全性。
文档编号C07D207/12GK1752073SQ20051003066
公开日2006年3月29日 申请日期2005年10月20日 优先权日2005年10月20日
发明者张万斌, 刘德龙, 罗丽, 谢芳 申请人:上海交通大学