专利名称：1,2,4－噁二唑－苯氧烷基取代的异噁唑衍生物、其制备方法和抗病毒应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的1，2，4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物、其制备方法以及它们在制备治疗细小核糖核酸病毒感染的药物中的应用。
背景技术：
感冒，是世界最常见、对社会生活影响最大的疾病之一。在美国，每年有超过85％的人至少患过一次急性呼吸道疾病。成人平均每年患2-3次感冒，而学前儿童平均每年患3-7次。在90年代早期，每年用于缓减感冒症状的OTC用药花费为20亿美元。而因为感冒休息不能正常工作给社会带来的损失更是无法估量。而且，感冒等上呼吸道感染是抗生素滥用的最常见原因，这不仅增加了不必要的治疗费用，还会导致耐药菌的不断增加。
人鼻病毒(human rhinoviruses，HRVs)是一种细小核糖核酸病毒，有100多种血清亚型。据报道，成年人和儿童的普通感冒有50％以上是由人鼻病毒引起的(虽然还有大约1/3的感冒不是细小核糖核酸病毒引起的)；同时，人鼻病毒还能引发急性中耳炎、鼻窦炎，以及引起哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及囊肿性纤维化的恶化等。对于一些特殊的人群如老人、儿童和免疫力低下者，尤其容易受到严重的HRVs感染。
在过去的三十多年中，人们已经对HRVs进行了广泛深入的研究，合成了大量结构及作用机制各异的化合物，但大多数化合物在进行了比较广泛深入的研究之后由于种种原因被淘汰，研究进展缓慢。
美国Sterling Winthrop Inc.的Diana等合成了大量的结构式II的1，2，4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物[参看Diana等，J.Med.Chem.，281906-15(1985)；同上，31540-544(1988)；351002-1008(1992)；4628-4633(1992)；363240-50(1993)；372421-36(1994)；381355-71(1995)]，结构式中R1可以是烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、或羟烷氧基、烷
硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R2和R3分别是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基和硝基；R4是烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基、N-烷基取代酰氨基等；R5是氢、卤素或烷基；R6是可以水解成羧酸的酯基或其生物电子等排体如噁唑啉环、噁二唑环、四氮唑等杂环；X是O、S等；Z是1-9碳原子的饱和碳链。
这一类化合物经过多年反复研究，在2002年，美国Viro Pharma和AventisPharmaceuticals公司共同研究开发的Pleconaril(结构式III)正式向美国FDA提交注册申请，这是第一个申请用于人鼻病毒呼吸道感染的药物[Scrip No266621(2001)]。不幸的是，该化合物未能按期批准上市，除了因为需要补充该化合物与其他药物如非甾体抗炎药或避孕药的药物相互作用资料外，据说对缩短感冒症状的时间还不太理想，只有1天左右[Scrip No273120(2002)]；这对该领域的研究无疑是一个巨大的打击，但是，如果有新化合物抗人鼻病毒作用比Pleconaril更强、对减轻感冒症状更快、从而使患者更早恢复的话，例如，感冒症状缩短2天、3天或更多时，则可能成为第一个新抗鼻病毒药物受到广泛的欢迎。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的1，2，4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物。
本发明的另一目的是提供一种1，2，4-噁二唑-苯氧烷基取代的异噁唑衍生物的制备方法。
本发明进一步的目的是提供上述化合物在制备治疗细小核糖核酸病毒感染的药物中的应用。
为此，本发明提供了结构式I的新化合物 结构式中R1是烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧基、烷硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R2和R3分别是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基或硝基；R4是烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N-烷基取代酰氨基；R5是氢、卤素或烷基；X是O或S；Y是氧、硫或NR6，这里的R6是烷基、酰基、芳烷基、芳酰基、磺酰基，也可以是环状杂环如吡咯、吡啶、咪唑及氢化杂环如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉；n为0-5；m为0-5。
具体选择，
R1是C1-5烷基如甲基、乙基，丙基、异丙基、环丙基，羟基-C1-5烷基、C1-3烷氧基-C1-5烷基、甲硫甲基、甲基亚磺酰甲基、甲磺酰甲基、氨基-C1-5烷基、C1-3烷基氨基-C1-5烷基、C1-3二烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷氧碳酰基、羧基或氰甲基。
R2和R3分别是C1-5烷基如甲基、卤素如氯、溴、氟，氰基、三氟甲基或硝基。
R4是C1-3烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、特丁基，环丙基、三卤甲基如三氯甲基或三氟甲基。
R5是氢、卤素或C1-5烷基。
X是O。
Y是氧、硫或NR6，这里的R6是C1-8烷基、酰基、苄基、芳酰基、磺酰基，也可以是环状杂环如吡咯、吡啶、咪唑及氢化杂环如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉。
m为1-3；n为1-3。
这些化合物的制备以结构式I中的X＝O为例(结构式IA)， R1、R2和R3、R4、m及n的定义同上。
化合物IA的制备方法如下先合成苯氧烷基取代的异噁唑中间体xi，然后将1，2，4-噁二唑环的前体氰基转换成为1，2，4-噁二唑环，最后与适当的羧酸成盐，这些酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸；也可以是有机酸，如1～10个碳原子的饱和脂肪酸、C1-4烷基磺酸、4～20个碳原子的不饱和脂肪酸、取代羧酸、芳酸及取代芳酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、苦味酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
R1、R2和R3、R4、m及n的定义同上。
中间体xi的制备方法可以是取代酚iv溴化得到溴代苯酚v，溴代苯酚v与氰化亚铜反应得到氰基苯酚vi，氰基苯酚vi经过烃化反应醚化、胺化反应得到中间体viii，再与取代的异噁唑x反应得到xi；反应式如下 R1，R2，R3和m及n的定义同上。
中间体xi也可以通过如下方法制备，。
R1、R2和R3、m及n的定义同上。
生物学研究制备的新化合物进行了抗细小核糖核酸病毒的生物学评价，试验病毒株为人鼻病毒N32(由南京医科大学微生物与免疫学教研室独自分离并鉴定的病毒株，在人肾细胞传代保存)，试验设计设空白对照和阳性对照组，阳性对照药物使用实验室合成的Pleconaril。生物学评价结果如下体外有效抑制鼻病毒N32株的浓度(μg/ml)及与阳性药物Pleconaril的活性比较
初步药效学筛选结果证明，本发明提供的结构式I的化合物具有比Pleconaril更强的抗细小核糖核酸病毒活性，因此具有治疗细小核糖核酸病毒感染，特别是鼻病毒感染的应用前景。
具体实施方法实施例1(1)，2，6-二甲基-对-溴苯酚(v，R2＝R3＝CH3)
将2，6-二甲基苯酚(iv，R2＝R3＝CH3，61g，0.5mol)溶于125ml冰醋酸中，在温度低于10℃时滴加溶有溴(25.7ml，0.5mol)的125ml冰醋酸溶液，滴加完，将反应液倒入650ml 1％亚硫酸氢钠溶液中，过滤，得白色粉末状固体95.2g。用石油醚(60-90℃)重结晶得白色针状晶体85.3g，收率84.8％，mp 78.4-78.7℃。
(2)，4-羟基-3，5-二甲基苯腈(vi，R2＝R3＝CH3)将v(R2＝R3＝CH3，40.2g，0.2mol)、氰化亚铜(20.6g，0.23mol)及DMF30ml加入反应瓶，搅拌回流5小时。反应结束，冷至室温，将反应液倒入事先配好的80g六水合氯化铁，20ml浓盐酸及120ml水的混合溶液，过滤，滤饼用适量水洗后，用乙醇溶解，滤去杂质，浓缩，用过量氢氧化钠溶液加热溶解，脱色，过滤，向滤液中滴加稀盐酸，直至没有固体出现为止，过滤，得灰白色粉末状固体18.5g，收率62.7％，mp 123-124℃。
(3)，4-(2-溴乙氧基)-3，5-二甲基苯腈(vii，R2＝R3＝CH3，m＝2)将vi(R2＝R3＝CH3，7.36g，0.05mol)，1，2-二溴乙烷(34.5mol，0.4mol)溶于500ml丙酮中，加入碾细的无水碳酸钾(16.6g，0.1mol)，机械搅拌回流反应24h，趁热过滤，浓缩，柱层析[石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝10∶1(v∶v)]，得白色絮状固体10.4g，收率81.85％，mp 79.9-80.8℃。
(4)，3，5-二甲基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯腈(viii，R2＝R3＝CH3，m＝2)将无水哌嗪(8.01g，0.093mol)加入装有回流冷凝管的100ml茄形瓶中，加入35ml甲苯，加热搅拌溶解后，回流15min。冷至50℃左右，滴加vii(R2＝R3＝CH3，m＝2，2.54g，0.01mol)的甲苯溶液15ml。滴加完后，升温至回流，反应2h。冷却，有固体析出(从中回收哌嗪2.5g)，倾出甲苯溶液，用1N稀盐酸(3×30ml)萃取，合并水相，加入10％氢氧化钠溶液，有白色沉淀生成，加至无沉淀生成为止，用乙醚(3×50ml)萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色蜡状固体2.1g，产率81.0％，mp 51.4-52.2℃。
ESI-MS260[M+H]+(5)，5-(3-氯丙基)-3-甲基异噁唑(x，R1＝CH3，n＝3)在一装有机械搅拌、滴液漏斗、温度计和回流冷凝管的500ml四颈瓶中，加入NCS(12.02g，0.09mol)的144ml干燥DMF溶液，再加入1-2滴吡啶，室温下滴加乙醛肟(5.5ml，0.09mol)的36ml干燥DMF溶液。滴加毕，保持25-30℃反应1h。然后加入5-氯-1-戊炔(ix，R1＝CH3，n＝3，5.3ml，0.05mol)的40ml干燥DMF溶液，升温至85-90℃，滴加三乙胺(12.5ml，0.09mol)的72ml干燥DMF溶液，保持85-90℃反应1.5h。反应结束后，冷至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，合并有机相，用10％硫酸氢钾，水，饱和食盐水各150ml洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。减压蒸馏，收集109-113℃(5mmHg)的馏分，得浅黄色液体5.45g，产率68.34％。
(6)，3，5-二甲基-4-[2-[4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯腈(xi，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3)在-装有回流冷凝管和干燥管的250ml茄形瓶中，加入viii(R2＝R3＝CH3，m＝2，7.78g，0.03mol)，x(R1＝CH3，n＝3，5.26g，0.033mol)，无水碳酸钾(8.29g，0.06mol)，碘化钾(9.96g，0.06mol)及120ml DMF，80℃搅拌反应5h。反应结束后，冷至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并有机相，用水洗，浓缩，加入过量稀盐酸，搅拌1-2h。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，再向水相中加入氢氧化钠溶液，有白色沉淀生成，加至无沉淀生成，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并有机相，用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得乳白色粉末状固体(8.8g，76.79％)，未进一步纯化即投入下步反应。
ESI-MS383[M+H]+(7)，N’-羟基-3，5-二甲基-4-[2-[4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲脒(xii，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3)向100ml茄形瓶中加入xi(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，2.35g，0.0062mol)，盐酸羟胺(2.14g，0.03mol)，无水碳酸钾(4.25g，0.03mol)和无水乙醇30ml，回流搅拌18h。反应结束后，趁热过滤，用适量热无水乙醇洗涤，将滤液浓缩，得黄色糖浆状固体。加入50ml乙酸乙酯，有絮状固体不溶，过滤，滤液浓缩，柱层析[氯仿∶甲醇＝10∶1(v∶v)]，得浅黄色粉末状固体1.4g，产率54.41％，mp 128.7-130.2℃。
ESI-MS416[M+H]+(8)，1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA1，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)将xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.21g，0.0005mol)和4ml干燥吡啶加入25ml三颈瓶中，室温搅拌溶解后，滴加三氟乙酸酐(0.14ml，0.001mol)。加毕，继续搅拌15min。而后升温至回流，反应1h。冷至室温，将反应液倾入十倍量冰水中，有固体析出粘于壁上。倾出溶液，用稀NaOH溶液调PH至碱性，浓缩。向浓缩产物中加入水20ml，再用氯仿萃取(3×20ml)。将析出的固体用20ml氯仿溶解，合并氯仿液，用饱和食盐水及水洗，干燥，浓缩，柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得浅棕色油状物，置冰箱内凝固。将其溶于2ml丙酮，通入过量氯化氢气体，有固体析出，过滤，无水乙醇重结晶，得乳白色粉末状固体，收率为67.1％，mp 209-210℃。
IR(KCl，cm-1)3408，2976，2377，1608，1470，1417，1378，1321，1206，1156，1110，993，770；ESI-MS494[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)2.07～2.21(m，2H，异噁唑环-C-CH2-)，2.18(s，3H，异噁唑环3-CH3)，2.28(s，6H，2×Ar-CH3)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，3.28(t，2H，J＝8.1Hz，异噁唑环-CH2-)，3.66(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.20(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.09(s，1H，异噁唑环4-H)，7.69(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C24H30N5O3F3·2HCl Found(％)C 50.81，H 5.66，N 12.20Calcd(％)C 50.89，H 5.69，N 12.36实施例21-[2-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA3，R1＝R2＝R3＝R4＝CH3，m＝2，n＝3)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.62g，0.0015mol)和乙酰氯(0.19ml，0.0023mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得淡黄色油状物，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.85～1.90(m，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.26(s，3H，异噁唑环3-CH3)，2.34(s，6H，2×Ar-CH3)，2.41(t，2H，J＝7.5Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.54～2.63(br，11H，哌嗪环上的8个H和噁二唑环-CH3)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，2.82(t，2H，J＝6Hz，哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz，-CH2-O-Ar)，5.81(s，1H，异噁唑环4-H)，7.72(s，2H，2×Ar-H)；成盐得白色片状晶体，收率为72.9％，mp 223-225℃。
IR(KCl，cm-1)2974，2326，1606，1472，1419，1353，1272，1200，1116，1012，940，750；ESI-MS440[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)2.08～2.19(m，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.16(s，3H，异噁唑环3-CH3)，2.26(s，6H，2×Ar-CH3)，2.58(s，3H，噁二唑环-CH3)，2.85(t，2H，J＝7.2Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，3.28(t，2H，J＝3Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.68(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.18(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.11(s，1H，异噁唑环4-H)，7.57(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C24H33N5O3·2HCl Found(％)C 56.09，H 6.95，N 13.29Calcd(％)C 56.25，H 6.88，N 13.67实施例31-[2-[2，6-二甲基-4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA5，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝环丙基)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.42g，0.001mol)和环丙甲酰氯(0.13ml，0.0015mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝6∶1(v∶v)]，得淡黄色油状物，成盐得浅土黄色蓬松状固体，收率为46.4％，mp 219-221℃。
IR(KCl，cm-1)3440，2974，2386，1606，1582，1447，1419，1346，1201，1031，892，766；ESI-MS466[M+H]+，488[M+Na]+；1HNMR(500MHz，D2O)，δ(ppm)1.14～1.40(m，4H，环丙基上两个亚甲基的H)，2.26～2.33(m，3H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和环丙基上次甲基的H)，2.35(s，3H，异噁唑环3-CH3)，2.38(s，6H，2×Ar-CH3)，2.98(t，2H，J＝7.1Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，3.44(t，2H，J＝8Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.82～3.88(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.31(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.24(s，1H，异噁唑环4-H)，7.58(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C26H35N5O3·2HCl·1.5H2O Found(％)C 55.48，H 7.22，N 12.21Calcd(％)C 55.22，H 7.13，N 12.38实施例41-[2-[2，6-二甲基-4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA7，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝Et)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.42g，0.001mol)和丙酰氯(0.13ml，0.0015mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝6∶1(v/v)]得到黄色油状物，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.44(t，3H，J＝7.5Hz，噁二唑环-C-CH3)，1.82～1.92(m，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.25(s，3H，异噁唑环3-CH3)，2.34(s，6H，2×Ar-CH3)，2.41(t，2H，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.52～2.62(br，8H，哌嗪环上的8个H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，2.81(t，2H，J＝5.9Hz，哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，2.91～2.99(q，2H，噁二唑环-CH2-CH3)，3.93(t，2H，J＝5.8Hz，-CH2-O-Ar)，5.81(s，1H，异噁唑环4-H)，7.73(s，2H，2×Ar-H)。
成盐得白色蓬松状固体，收率为66.5％，mp 223-225℃。
IR(KCl，cm-1)3420，2979，2333，1606，1576，1450，1417，1353，1204，1029，989，803；ESI-MS454[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)1.33～1.38(m，3H，噁二唑环-C-CH3)，2.13～2.31(m，11H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和异噁唑环3-CH3和2×Ar-CH3)，2.87～2.98(m，4H，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环和噁二唑环-CH2-CH3)，3.36(t，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.75(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.24(s，2H，-CH2-O-Ar)，6.15(s，1H，异噁唑环4-H)，7.60(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C25H35N5O3·2HCl Found(％)C 57.11，H 6.88，N 13.36Calcd(％)C 57.03，H 7.08，N 13.30
实施例51-[2-[2，6-二甲基-4-(5-丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA9，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CH2CH2CH3)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.42g，0.001mol)和丁酰氯(0.16ml，0.0015mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝6∶1(v∶v)]，得黄色油状物，1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.05(t，3H，J＝7.2Hz，噁二唑环-C-C-CH3)，1.84～1.94(m，4H，噁二唑环-C-CH2-CH3和异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.25(s，3H，异噁唑环3-CH3)，2.34(s，6H，2×Ar-CH3)，2.42(t，2H，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.54～2.63(br，8H，哌嗪环上的8个H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，2.81(t，2H，J＝6Hz，哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，2.90(t，2H，J＝7.5Hz，噁二唑环-CH2-CH3)，3.94(t，2H，J＝6Hz，-CH2-O-Ar)，5.81(s，1H，异噁唑环4-H)，7.73(s，2H，2×Ar-H)成盐得白色蓬松状固体，收率为57.4％，mp 217-219℃。
IR(KCl，cm-1)2970，2391，1609，1577，1450，1419，1351，1198，1115，1014，995，755；ESI-MS468[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.92～0.97(m，3H，噁二唑环-C-C-CH3)，1.74～1.78(m，2H，噁二唑环-C-CH2-CH3)，2.15～2.25(m，11H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和异噁唑环3-CH3和2×Ar-CH3)，2.87～2.88(br，4H，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环和噁二唑环-CH2-CH3)，3.33～3.38(m，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.76～3.82(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.21(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.13(s，1H，异噁唑环4-H)，7.46(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C26H37N5O3·2HCl Found(％)C 57.62，H 7.51，N 12.54Calcd(％)C 57.77，H 7.27，N 12.96实施例61-[2-[2，6-二甲基-4-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA11，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝C(CH3)3)
参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.3g，0.00072mol)和特戊酰氯(0.13ml，0.0011mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得黄色油状物，成盐得乳白色片状晶体，收率为40.1％，mp 207-209℃。
IR(KCl，cm-1)3443，2977，2348，1607，1573，1448，1417，1355，1203，1031，995，780；ESI-MS482[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)1.38(s，9H，噁二唑环-C(CH3)3，2.16～2.23(m，11H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和异噁唑环3-CH3和2×Ar-CH3)，2.89(t，2H，J＝7.2Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，3.37(t，2H，J＝8.1Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.77～3.85(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.20(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.15(s，1H，异噁唑环4-H)，7.41(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C27H39N5O3·2HCl·0.35H2O Found(％)C 57.83，H 7.54，N 12.23Calcd(％)C 57.82，H 7.49，N 12.49实施例71-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA13，R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CCl3)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.1g，0.00024mol)和三氯乙酰氯(0.054ml，0.00048mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得黄色油状物，成盐得灰白色片状晶体，收率为48.1％，mp 206-208℃。
ESI-MS542[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)2.14～2.23(m，11H，异噁唑环-C-CH2-和异噁唑环3-CH3及2×Ar-CH3)，2.86(t，2H，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，3.34(t，2H，异噁唑环-CH2-)，3.73-3.79(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.20(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.12(s，1H，异噁唑环4-H)，7.52(s，2H，2×Ar-H)；实施例8(1)，5-(3-氯丙基)-3-丙基异噁唑(x，R1＝CH2CH2CH3，n＝3)
在一装有机械搅拌、滴液漏斗、温度计和回流冷凝管的500ml四颈瓶中，加入NCS(12.02g，0.09mol)的144ml干燥DMF溶液，再加入1-2滴吡啶，室温下滴加丁醛肟(8.5ml，0.09mol)的36ml干燥DMF溶液。滴加毕，保持25-30℃反应1h。然后加入5-氯-1-戊炔(5.3ml，0.05mol)的40ml干燥DMF溶液，升温至85-90℃，滴加三乙胺(12.5ml，0.09mol)的72ml干燥DMF溶液，保持85-90℃反应1.5h。反应结束后，冷至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，合并有机相，用10％硫酸氢钾，水，饱和食盐水各150ml洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。减压蒸馏，收集113-118℃(4mmHg)的馏分，得无色液体8.4g，产率89.6％。
ESI-MS188[M+H]+(2)，3，5-二甲基-4-[2-[4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯腈(xi，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3)参照实施例1实验操作(6)化合物xi(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝310a的制备方法由化合物viii(R2＝R3＝CH3，m＝2，2.59g，0.01mol)和化合物x(R1＝CH2CH2CH3，n＝3，2.06g，0.011mol)制得。得黄色油状物3.4g，产率为82.9％。未经进一步纯化直接投入下步反应。
ESI-MS411[M+H]+(3)，N’-羟基-3，5-二甲基-4-[2-[4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲脒(xii，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3)参照实施例1化合物xii(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3)的制备方法由化合物xi(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，3.6g，0.0088mol)，和盐酸羟胺(3.05g，0.044mol)制得。柱层析[氯仿∶甲醇＝10∶1(v∶v)]，得黄色油状物2.2g，产率为56.4％。
ESI-MS444[M+H]+(4)，1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA2，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.72g，0.0016mol)和三氟乙酸酐(0.45ml，0.0033mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得棕色油状物，成盐得白色粉末状固体，收率为63.6％，mp 211-213℃。
IR(KCl，cm-1)2967，2349，1605，1467，1375，1320，1208，1160，1109，993，766；ESI-MS522[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.86(t，3H，J＝7.4Hz，异噁唑环3-C-C-CH3)，1.58～1.65(m，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，2.11～2.21(m，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.32(s，6H，2×Ar-CH3)，2.58(t，2H，J＝7.3Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.88(t，2H，J＝6Hz，异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.32(t，2H，J＝9Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.69(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.24(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.18(s，1H，异噁唑环4-H)，7.76(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C26H34N5O3F3·2HCl Found(％)C 52.42，H 6.04，N 11.64Calcd(％)C 52.53，H 6.10，N 11.78实施例91-[2-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA4，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝R4＝CH3，m＝2，n＝3，)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.4g，0.0009mol)和乙酰氯(0.12ml，0.0014mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得淡黄色油状物，成盐得浅鹅黄色颗粒状固体，收率为35.7％，mp 205-207℃。
IR(KCl，cm-1)2965，2328，1583，1447，1352，1270，1200，1113，1009，915，757；ESI-MS468[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.83(t，3H，J＝7.2Hz，异噁唑环3-C-C-CH3)，1.54～1.62(m，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，2.09～2.16(m，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.26(s，6H，2×Ar-CH3)，2.52～2.57(m，5H，噁二唑环-CH3和异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz，异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.24(t，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.60(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.16(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.13(s，1H，异噁唑环4-H)，7.59(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C26H37N5O3·2HCl Found(％)C 57.71，H 7.36，N 12.65Calcd(％)C 57.77，H 7.27，N 12.96实施例101-[2-[2，6-二甲基-4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA6，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝环丙基)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.35g，0.0008mol)和环丙甲酰氯(0.11ml，0.0012mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝6∶1(v∶v)]，得黄色油状物，成盐得浅土黄色颗粒状固体，收率为26.2％，mp 200-202℃。
IR(KCl，cm-1)3400，2962，2327，1769，1712，1580，1448，1379，1203，1088，944，765；ESI-MS494[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.82(t，3H，J＝7.5Hz，异噁唑环3-C-C-CH3)，1.04～1.26(m，4H，环丙基两个亚甲基的H)，1.53～1.58(m，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，2.11～2.25(m，9H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和环丙基次甲基H和2×Ar-CH3)，2.54(t，2H，J＝7.4Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.82(t，2H，J＝3Hz，异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.25(t，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.61(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.16(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.13(s，1H，异噁唑环4-H)，7.54(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C28H39N5O3·2HCl·0.4H2O·1.1 CH3CH2OHFound(％)C 58.03，H 7.53，N 11.21Calcd(％)C 58.09，H 7.81，N 11.22实施例111-[2-[2，6-二甲基-4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA8，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝Et)
参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.3g，0.00068mol)和丙酰氯(0.09ml，0.001mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝6∶1(v∶v)]，得黄色油状物，成盐得浅黄色粉末状固体，收率为26.5％，mp 193-195℃。
IR(KCl，cm-1)3443，2966，2347，1604，1579，1422，1374，1199，1116，1029，940，797；ESI-MS482[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.87(t，3H，J＝7.2Hz，异噁唑环3-C-C-CH3)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz，噁二唑环-C-CH3)，1.56～1.65(q，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，2.16～2.27(m，8H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和2×Ar-CH3)，2.58(t，2H，J＝7.2Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.87～2.97(m，4H，噁二唑环-CH2-CH3和异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.35(t，2H，J＝7.8Hz，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.74～3.80(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.22(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.18(s，1H，异噁唑环4-H)，7.51(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C27H39N5O3·2HCl·0.4H2O Found(％)C 57.72，H 7.65，N 12.05Calcd(％)C 57.73，H 7.50，N 12.47实施例121-[2-[2，6-二甲基-4-(5-丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA10，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CH3CH2CH2)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.7g，0.0016mol)和丁酰氯(0.25ml，0.0024mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝6∶1(v∶v)]，得淡黄色油状物，成盐得浅黄色粉末状固体，收率为41.8％，mp 199-201℃。
IR(KCl，cm-1)2964，2324，1604，1576，1452，1421，1374，1198，1091，1031，891，767；ESI-MS496[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.81～0.94(m，6H，异噁唑环3-C-C-CH3和噁二唑环-C-C-CH3)，1.54～1.62(q，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，1.72～1.79(q，2H，噁二唑环-C-CH2-CH3)，2.15～2.24(m，8H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环和2×Ar-CH3)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.86(br，4H，噁二唑环-CH2-C-CH3以及异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.31(t，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.70～3.76(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.19(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.15(s，1H，异噁唑环4-H)，7.51(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C28H41N5O3·2HCl Found(％)C 58.87，H 7.72，N 12.00Calcd(％)C 59.15，H 7.62，N 12.32实施例131-[2-[2，6-二甲基-4-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA12，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝C(CH3)3)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.3g，0.00068mol)和特戊酰氯(0.12ml，0.001mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得黄色油状物，成盐得浅黄色粉末状固体，收率为20.2％，mp 201-203℃。
IR(KCl，cm-1)3442，2973，2380，1605，1573，1461，1422，1354，1201，1112，1030，781；ESI-MS510[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.89(t，3H，J＝7.2Hz，异噁唑环3-C-C-CH3)，1.45(s，9H，噁二唑环-C(CH3)3)，1.64(m，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，2.20(t，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.32(s，6H，2×Ar-CH3)，2.61(t，2H，J＝7.2Hz，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.90(t，2H，异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.37(br，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.77～3.83(br，10H，哌嗪环上的8个H以及哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.26(s，2H，-CH2-O-Ar)，6.21(s，1H，异噁唑环4-H)，7.63(s，2H，2×Ar-H)；Anal.C29H43N5O3·2HCl·0.25H2O Found(％)C 59.32，H 7.72，N 11.57Calcd(％)C 59.32，H 7.81，N 11.93实施例141-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐酸盐(IA14，R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CCl3)参照IA1(R1＝R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，R4＝CF3)的制备方法由xii(R1＝CH2CH2CH3，R2＝R3＝CH3，m＝2，n＝3，0.1g，0.0023mol)和三氯乙酰氯(0.05ml，0.0045mol)制得。柱层析[氯仿∶丙酮＝4∶1(v∶v)]，得棕色油状物，成盐得白色粉末状固体，收率为34.6％，mp 210-212℃。
ESI-MS570[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)，δ(ppm)0.89(t，3H，J＝7.4Hz，异噁唑环3-C-C-CH3)，1.60～1.68(m，2H，异噁唑环3-C-CH2-CH3)，2.19(m，2H，异噁唑环-C-CH2-C-哌嗪环)，2.35(s，6H，2×Ar-CH3)，2.61(t，2H，异噁唑环-C-C-CH2-哌嗪环)，2.91(t，2H，异噁唑环3-CH2-C-CH3)，3.35(t，2H，异噁唑环-CH2-C-C-哌嗪环)，3.75-3.80(br，10H，哌嗪环上的8个H和哌嗪环-CH2-C-O-Ar)，4.28(br，2H，-CH2-O-Ar)，6.20(s，1H，异噁唑环4-H)，7.78(s，2H，2×Ar-H)。
权利要求
1，结构式如I的化合物或其药用盐 结构式中R1是烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧基、烷硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R2和R3分别是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基或硝基；R4是烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N-烷基取代酰氨基；R5是氢、卤素或烷基；X是O或S；Y是氧、硫或NR6，这里的R6是烷基、酰基、芳烷基、芳酰基、磺酰基，也可以是环状杂环如吡咯、吡啶、咪唑及氢化杂环如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉；n为0-5；m为0-5。
2，根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-5烷基如甲基、乙基，丙基、异丙基、环丙基，羟基-C1-5烷基、C1-3烷氧基-C1-5烷基、甲硫甲基、甲基亚磺酰甲基、甲磺酰甲基、氨基-C1-5烷基、C1-3烷基氨基-C1-5烷基、C1-3二烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷氧碳酰基、羧基或氰甲基。
3，根据权利要求1的化合物，其中R2和R3分别是C1-5烷基如甲基、卤素如氯、溴、氟，氰基、三氟甲基或硝基。
4，根据权利要求1的化合物，其中R4是C1-3烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、特丁基，环丙基、三卤甲基如三氯甲基或三氟甲基。
5，根据权利要求1的化合物，其中R5是氢、卤素或C1-5烷基。
6，根据权利要求1的化合物，其中X是O。
7，根据权利要求1的化合物，其中Y是氧、硫或NR6，这里的R6是C1-8烷基、酰基、苄基、芳酰基、磺酰基，也可以是环状杂环如吡咯、吡啶、咪唑及氢化杂环如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉。
8，根据权利要求1的化合物，其中m为1-3；n为1-3。
9，根据权利要求1的化合物，结构式I的化合物与能够提供质子的酸形成药学可接受的盐，这些酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸；也可以是有机酸，如1～10个碳原子的饱和脂肪酸、C1-4烷基磺酸、4～20个碳原子的不饱和脂肪酸、取代羧酸、芳酸及取代芳酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、苦味酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
10，根据权利要求1-9任意一项的化合物，这些化合物及其药学可接受的盐包括1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐；1-[2-[2，6-二甲基-4-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]乙基]-4-[3-(3-丙基异噁唑-5-基)丙基]哌嗪及其盐。
11，根据权利要求1所述化合物的制备方法如下； R1，R2，R3，R4和m及n的定义同上。
12，根据权利要求11所述的制备方法，其中中间体xi的制备方法如下 R1，R2，R3和m及n的定义同上。
13，根据权利要求11所述的制备方法，其中中间体xi也可以采用如下的制备方法 R1，R2，R3和m及n的定义同上。
14，权利要求1化合物在制备治疗细小核糖核酸病毒感染的药物中的应用。
15，权利要求1化合物在制备治疗鼻病毒感染的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及结构式如I的化合物、药学可接受的盐、制备方法及其它们在制备治疗细小核糖核酸病毒感染的药物中的应用。
文档编号C07D405/10GK1687060SQ20051003913
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月28日 优先权日2005年4月28日
发明者朱崇泉, 吴艳俊, 张奕华, 曹庆先 申请人:江苏吴中苏药医药开发有限责任公司