专利名称：一种阿奇霉素的可溶性盐及其制备方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种新的阿奇霉素的可溶性盐化合物及该化合物的制备方法。
背景技术：
阿奇霉素是红霉素A的衍生物，是一种半合成的新型的大环内酯类抗生素，其结构与红霉素相似，但其抗菌谱比红霉素更广，抗菌活性更强，生物利用度更高，化学性质也更加稳定，特别是对酸的稳定性高于红霉素。其化学名称为9-脱氧-9α-氮杂-9α-甲基-9α-红霉素A。
阿奇霉素是南斯拉夫最早开发出来的，1982年美国专利US4328334公开了阿奇霉素及其衍生物的抗菌活性和制备工艺，1989年上市后转美国辉瑞公司。
据有关文献报道，阿奇霉素口服给药时，生物利用度不高(37％)，这样在临床上就造成较大浪费，但注射给药或局部给药又比较困难，因为阿奇霉素在水中的溶解度很小(在水中几乎不溶)，不能直接制成溶液使用。1984年美国专利US4474768公开了阿奇霉素盐酸盐等部分无机酸盐和有机酸盐及制备方法，用于非胃肠道给药。美国FDA于1997年批准了辉瑞公司阿奇霉素盐酸盐注射剂上市，该药可用于呼吸道感染和妇科盆腔炎。静脉注射给药的药代动力学研究500mg/次证实Max为3.2mg/L，Auc分别是口服给药的8倍。此后中国专利CN1096468等也公开了几种阿奇霉素的有机酸盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐及其制备方法。现有技术公开的这些阿奇霉素的有机酸盐提高了阿奇霉素的水溶性，但其结晶具有吸湿性，难以进行工业生产。
发明内容
为了进一步克服阿奇霉素盐的吸湿性，增加其稳定性，提高阿奇霉素的生物利用度，本发明人研制了一种新的阿奇霉素的可溶性盐化合物一阿奇霉素富马酸盐，并开发了适用于医药工业化生产的制备方法。
本发明所述的一种新的阿奇霉素的可溶性盐化合物为阿奇霉素富马酸盐，其化学名称为9-脱氧-9α-氮杂-9α-甲基-9α-红霉素A富马酸盐。
分子式为C42H76N2O16分子量865.05结构式为 本发明所述的阿奇霉素富马酸盐以结晶形式或非结晶形式或结晶形式与非结晶形式的混合物提供，当结晶形式存在超过一种多晶型物时，每个多晶型物形成本发明的另一个方面。
本发明所述0的阿奇霉素富马酸盐是一种白色粉末，6％水溶液pH值为5.8。
本发明所提供的结晶或非结晶形式的阿奇霉素富马酸盐具有相同或基本相同的红外光谱。它具有一个或多个如下特征IR峰3405，2974，2937，1732，1638，1577，1464，1382，1170，1078，1059，1013，901，806，633，574，464±4cm-1。
本发明所提供的结晶形式的阿奇霉素富马酸盐具有一个或多个如下特征XRD峰4.2，6.9，8.4，9.9，11.3，12.3，14.5，15.6，17.4，17.9，18.9，21.4，23.0，23.6，24.8，25.9，27.7，29.4，31.3，39.9±0.2°2θ。
本发明所提供的结晶和非结晶形式的阿奇霉素富马酸盐可单独或与其它药物组合加工为口服片剂，也可加工为胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液、水针剂、粉针剂、输液剂等。
应有本发明所提供的结晶或非结晶形式的阿奇霉素富马酸盐为原料加工的各种制剂均可用于阿奇霉素的全部适应症。
富马酸是常用的药物辅料和食品添加剂，一般公认是安全的。其学名为反丁烯二酸，具有两个酸性基团，可与阿奇霉素1∶1反应成盐其分，子量为116，成盐后1分子仅增重116，小于乳酸盐(180)，乳糖酸盐(716)，天冬氨酸(266)和谷氨酸盐(294)有利于提高产品药物中有效成分的含量。阿奇霉素富马酸盐与其他阿奇霉素可溶性盐相比，它的水溶液pH值更适宜，接近人体血液的pH值，对血管刺激性小，同时也能保证阿奇霉素的稳定性。
阿奇霉素富马酸盐与阿奇霉素相比口服人体生物利用度由37％提高到48％，提高了30％，人体血浆药物浓度也相应提高，有利于提高阿奇霉素的疗效。
阿奇霉素富马酸盐改变了原有药物的水/油分配系数，提高了酯溶性和水溶性的双重能力。
阿奇霉素富马酸盐更易穿透胃肠屏蔽系统，进而改进吸收，提高血浆中药物浓度，也随之提高了疗效；另外，由于阿奇霉素吸收部位在小肠部分，而阿奇霉素在碱性环境下不溶，而阿奇霉素富马酸盐在此部位却能溶解，能有效的释放、吸收，从而改进了药效。
阿奇霉素富马酸盐血药浓度增加可扩大敏感菌的范围；降低了阿奇霉素的耐药性。
与其它盐类相比，阿奇霉素富马酸盐的吸湿性得到大大改善。
吸湿性比较
稳定性实验分别对阿齐霉素富马酸盐在光照(4500LX)10天，高温(40、60、80℃)高湿度(RH75、92.5％)10天，室温放置10天。除了在高温、高湿条件下，吸湿、外观略有变化，80℃下考察10天降解产物略有增加，其他条件下皆无明显变化。
药效学研究分别对阿齐霉素富马酸盐进行了体外、体内抗菌实验。结果表明，阿齐霉素富马酸盐在体外对肺炎链球菌、A群链球菌、B链球菌有明显的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、产气肠杆菌有一定的抗菌作用。腹腔注射100％最小致死量的金黄色葡萄球菌和乙型溶血性链球菌感染小鼠，分别用阿齐霉素富马酸盐、阿齐霉素和红霉素灌胃治疗。结果，阿齐霉素富马酸盐对金黄色葡萄球菌和乙型溶血性链球菌的ED50分别为33.38mg/kg和18.25mg/kg，阿齐霉素分别为58.22mg/kg和17.81mg/kg，红霉素分别为116.92mg/kg和47.51mg/kg。
人体生物利用度实验试验采用三交叉实验设计，12名健康志愿者随机分为甲、乙、丙三组，口服相同剂量的(500mg)参比制剂阿齐霉素胶囊，受试制剂阿齐霉素富马酸盐胶囊和阿齐霉素富马酸盐片。结果受试制剂阿齐霉素富马酸盐平均相对生物利用度为130.19％。
本发明所述的阿奇霉素富马酸盐的制备方法如下本发明所述的阿奇霉素富马酸盐可由通过化学计量的阿奇霉素和富马酸在溶液中反应制得。其操作步骤为在溶剂中溶解阿奇霉素制得阿奇霉素溶液；将固体或溶液形式的富马酸加入阿奇霉素溶液中，在搅拌下反应生成阿奇霉素富马酸盐；然后经干燥或结晶，分离制备阿奇霉素富马酸盐产品。
阿奇霉素与富马酸的摩尔比为1∶1～1.2反应温度一般为39-80℃所需阿奇霉素可由专利和文献公开的现有技术的方法制备提供。在制备过程中可不需要使用纯形式阿奇霉素作为起始物料。
阿奇霉素易溶于常用的溶剂，例如芳烃类型的溶剂苯、甲苯、二甲苯；醇C1-8链烷醇，它可以是直链或支链的；酯C1-5链烷酸酯；酮二C1-5烷基酮；酰胺C1-5烷基取代的乙酰胺和甲酰胺；杂环胺吡啶；卤代烃氟和/或氯C1-10烷；腈C1-10烷基腈；醚二C1-5烷基醚和环醚；石油醚。
下列溶剂尤其适用于阿奇霉素的溶解甲苯，甲醇、乙醇、异丙醇，乙酸乙酯，丙酮、丁酮，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，乙醚、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈和石油醚。合适的混和溶剂也可以使用，如上述溶剂的混和物。
富马酸是工业可得到的，它作为纯固体可直接使用，也可以溶于溶剂中使用。所使用的溶剂与阿奇霉素所使用的溶剂基本相同。
在本发明所述的阿奇霉素富马酸盐的制备方法中，阿奇霉素在溶剂中的浓度可控制在5-80％(重量/体积)，优选10-50％(重量/体积)，尤其是10-40％(重量/体积)。当以溶液形式加入时，酸原料中富马酸的浓度为0.1-7摩尔，更优选为1-5摩尔。高或低浓度的酸可分别加入到低或高浓度的碱中，选择高浓度的酸溶液加入到低浓度的碱溶液中的方式效果较理想。根据所使用的溶剂，所形成的阿奇霉素富马酸盐的合适的浓度是2-50％(重量/体积)，优选为5-30％(重量/体积)。上述反应物的浓度范围有利于结晶形式的阿奇霉素富马酸盐的形成和分离。
本发明所述的阿奇霉素富马酸盐的制备方法中，溶剂可选用单独的溶剂或溶剂混合物，溶剂体系的选用不仅影响成盐反应情况，对反应产物阿奇霉素富马酸盐的结晶分离纯化也有较大影响。通常溶剂体系的筛选需要考虑如下因素所选溶剂体系对阿奇霉素和富马酸有较好的溶解度，有利于成盐反应的顺利进行；可与水形成共沸物，有利于通过共沸蒸馏除去体系中的少量水分；，反应产物阿奇霉素富马酸盐在该溶剂体系中的溶解度随溶剂温度的变化有较大的差异，在该溶剂中，阿奇霉素富马酸盐在较高温度下比低温度下具有比较大的溶解性，在略低于溶剂沸点时阿奇霉素富马酸盐的溶解度比在室温或温度更低时的溶解度高5倍以上，10倍以上更为理想，有利于阿奇霉素富马酸盐的结晶分离。合适的溶剂体系包括如上所述的烷基苯、烷基醇、烷基酮、烷基酸酯和烷基醚。单独和混和溶剂体系可作为溶剂或辅助溶剂。
在分离阿奇霉素富马酸盐之前，可通过共沸蒸馏除去反应体系中的水，以避免形成水合物。
阿奇霉素富马酸盐可通过多种方法从反应溶液中分离出来，其产品可以是结晶形式或非结晶形式或结晶形式与非结晶形式的混合物。
非结晶形式的阿奇霉素富马酸盐产品，可采用包括将阿奇霉素富马酸盐的从溶液中沉淀、喷雾干燥或冻干阿奇霉素富马酸盐的溶液或蒸发阿奇霉素富马酸盐的溶液得到玻璃状物或熔融物。
结晶形式的阿奇霉素富马酸盐产品，可通过各种方法获得。包括产物在其具有有限的溶解性的溶剂中直接结晶或通过使用反溶剂方法或使用醚研制制备阿奇霉素富马酸盐产品。
自反应溶液中制备结晶形式的阿奇霉素富马酸盐的一种方法包括使反应溶液冷却，在溶剂中形成阿奇霉素富马酸盐的过饱和溶液，通过保持溶液在相对静止的条件下，例如在缓慢搅拌下或使溶液静止，由溶液中沉淀出结晶形式的阿奇霉素富马酸盐。结晶的温度应超过0℃，优选在10-25℃的室温下的条件下沉淀。用于该方法的合适溶剂包括同上的烷基苯、烷基酮、烷基醇、醚、酯或它们的混和物。
制备结晶形式的阿奇霉素富马酸盐的另一种方法包括将阿奇霉素富马酸盐的溶液，通过蒸发溶剂或通过加入反溶剂使溶液过饱和，以从溶液中沉淀结晶盐。用于本方法的反溶剂是一种有机溶剂，它与用于阿奇霉素与富马酸反应的溶剂混溶，但阿奇霉素富马酸盐在其中的溶解度是比较低的。在反溶剂中阿奇霉素富马酸盐的溶解性应小于1mg/mL，优选小于0.2mg/mL，尤其小于0.1mg/mL。反溶剂包括醚，如二C1-5烷基醚，如乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚；烷烃如C5-10烷烃，它可以是直链、支链和环状的；石油醚。
适用于制备阿奇霉素富马酸盐的溶剂体系，也可通过用反溶剂沉淀用于重结晶。
制备阿奇霉素富马酸盐的优选方法包括使反应溶液冷却和选择性地在溶液中接种晶种。在该反应溶液的溶剂中，阿奇霉素富马酸盐在较高温度下比低温度下具有比较大的溶解性，因而在溶液冷却至较低温度时，其中的阿奇霉素富马酸盐超过了在该温度下的溶解度，结晶出阿奇霉素富马酸盐。
含有被结晶的阿奇霉素富马酸盐的溶液的起始温度可根据反应物在溶剂体系中的溶解度变化来选择。合适的温度为40-80℃，优选45-70℃。当溶液冷却至引发结晶的亚稳区域的温度，一旦开始进行结晶，可稳定地或逐级降低混和物的温度，以保护过饱和溶液的饱和程度，以提高结晶收率。冷却速率优选为0.1-5℃/分钟，尤其为0.1-2℃/分钟。结晶过程结束时的最终温度优选是接近或低于室温，尤其在10-20℃为佳。
本发明的方法不需要低温来确保结晶过程，可通过结合两种或多种上述结晶方法获得，如通过蒸发部分或全部溶剂或在高温下结晶随后通过控制冷却速率或优选分级冷却的方法实施。
上述用于结晶的溶剂和方法可用于重结晶。用于重结晶的最常用的溶剂是芳烃、醇、酯、卤代烃、和酮，也可以使用溶剂的混和物。在工业规模中重结晶每千克阿奇霉素富马酸盐使用2-20L的溶剂，优选5-10L。
用于制备阿奇霉素富马酸盐的上述方法可在不同类型的反应器中进行，适用于药物的阿奇霉素富马酸盐的结晶可在反应容器中，如搅拌罐反应器中进行。所述反应器可由搪玻璃内衬或不锈钢构成，装有搅拌桨和一个或多个夹套以控制结晶过程中的温度。此外，结晶可在专门设计的可保持结晶条件的仔细控制的间歇式结晶器中进行。
具体实施例方式下面举出实施例进一步解释本发明，但不受这些实施例限制。
实施例1将7.49g阿奇霉素加入到35mL的乙醇中，加热到50℃，搅拌使阿奇霉素溶解，并在此温度下加入1.16g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌15分钟，真空除去溶剂，熔融物冷却后研磨成粉末。得到阿奇霉素富马酸盐非结晶粉末8.62g。收率99.6％，纯度97.2％。
IR吸收峰(KBr)3419，2974，2938，1732，1638，1575，1464，1382，1169，1079，1059，1012，958，900，805，667，572，464±4cm-1。
实施例2将7.49g阿奇霉素加入到30mL的甲醇中，加热到50℃，搅拌使阿奇霉素溶解，并在此温度下加入1.15g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌25分钟，真空除去溶剂，残余物用乙醚(90mL)研制产生固体粉末，将其过滤，用乙醚洗涤，在真空干燥器中干燥。得到阿奇霉素富马酸盐结晶和非结晶粉末混和物8.55g。收率98.8％，纯度97.3％IR吸收峰(KBr)3405，2973，2937，1731，1638，1579，1464，1382，1284，1169，1080，1058，1012，957，899，806，665，573，464±4cm-1。
实施例3将10g阿奇霉素加入到35mL的无水乙醇中，加热到50℃，搅拌使阿奇霉素溶解，并在此温度下加入1.05g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌15分钟，然后冷却降温到30℃以下过滤，向滤液中加入110mL异丙醚，搅拌冷却到-10℃以下，保温10小时，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素富马酸盐结晶8.7g。收率75.3％，纯度98.5％IR吸收峰(KBr)3362，2973，2936，1731，1585，1469，1383，1284，1170，1078，1060，1001，982，956，901，661，577，463±4cm-1。
XRD峰4.1，6.9，8.4，9.9，11.3，12.3，14.5，15.6，17.4，17.9，18.9，19.4，20.0，21.4，23.0，23.6，24.8，25.9，27.7，28.5，29.4，29.8，31.3，39.9±0.2°2θ。
实施例4将15g阿奇霉素加入到40mL的无水乙醇中，加热到55℃，搅拌使阿奇霉素溶解，并在此温度下加入1.65g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌15分钟，然后1小时内缓慢冷却降至室温，再冷却到0℃左右，保温10小时，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素富马酸盐结晶10.3g。收率59.5％，纯度98.9％。
IR吸收峰(KBr)3392，2974，2938，1724，1583，1470，1383，1284，1171，1078，1061，1014，983，957，902，807，735，661，578，464±4cm-1。
XRD峰4.2，8.4，9.9，11.3，12.3，12.7，14.5，15.6，16.5，17.5，17.9，18.9，20.1，21.0，21.5，23.0，23.6，24.9，25.9，29.8，31.6，33.5，39.6±0.2°2θ。
实施例5将15g阿奇霉素加入到40mL的异丙醇中，加热到55℃，搅拌使阿奇霉素溶解，并在此温度下加入1.65g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌15分钟，然后1小时内缓慢冷却降至室温，再冷却到0℃左右，保温10小时，过滤，滤饼用冷异丙醇洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素富马酸盐11.5g。收率66.4％，纯度98.6％。
IR吸收峰(KBr)3495，3417，2974，2938，1733，1639，1568，1454，1367，1182，1120，1077，1060，1014，984，958，902，805，663，594，570，540，502，464±4cm-1。
XRD峰6.3，8.3，8.9，10.5，12.5，13.0，13.7，15.3，15.9，16.8，18.5，19.4，19.7，20.2，20.6，20.8，22.2，22.8，23.4，24.3，25.6，27.4，30.1，33.9，36.1，38.6±0.2°2θ。
实施例6将25g阿奇霉素加入到80mL的丙酮中，室温下搅拌溶解，再加入2.6g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌35分钟，过滤，向滤液中加入300mL石油醚，搅拌冷却至-5℃，保温24小时。过滤，滤饼用冷石油醚洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素富马酸盐白色结晶19.8g。收率68.6％，纯度98.6％。
元素分析结果理论值C58.31％、H8.85％、3.24％测定值C58.76％、H8.28％、2.96％实施例7将25g阿奇霉素加入到50mL的甲醇中，加热到50℃，搅拌使阿奇霉素溶解，再加入2.6g的富马酸，搅拌溶解后再搅拌35分钟，冷却至室温后过滤，向滤液中加入200mL乙醚，搅拌冷却至-5℃，保温24小时。过滤，滤饼用冷乙醚洗涤，真空干燥，得到阿奇霉素富马酸盐白色结晶12.7g。收率44％，纯度98.9％。
元素分析结果理论值C58.31％、H8.85％、3.24％测定值C58.80％、H8.23％、2.90％
权利要求
1.一种阿奇霉素的可溶性盐，其特征在于它是阿奇霉素富马酸盐，分子式为C42H76N2O16， 分子量865.05，结构式为
2.如权利要求1所述的一种阿奇霉素的可溶性盐，其特征在于所说的阿奇霉素富马酸盐为结晶形式或非结晶形式或结晶形式与非结晶形式的混合物。
3..如权利要求1所述的一种阿奇霉素的可溶性盐，其特征在于所说的阿奇霉素富马酸盐的结晶形式或非结晶形式具有相同或基本相同的红外光谱，它具有一个或多个如下特征IR峰3405，2974，2937，1732，1638，1577，1464，1382，1170，1078，1059，1013，901，806，633，574，464±4cm-1；所说的结晶形式的阿奇霉素富马酸盐具有一个或多个如下特征XRD峰4.2，6.9，8.4，9.9，11.3，12.3，14.5，15.6，17.4，17.9，18.9，21.4，23.0，23.6，24.8，25.9，27.7，29.4，31.3，39.9±0.2°2θ。
4.如权利要求1所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于所说的阿奇霉素富马酸盐可由阿奇霉素和富马酸在溶液中反应制得，其操作步骤为在溶剂中溶解阿奇霉素制得阿奇霉素溶液；将固体或溶液形式的富马酸加入阿奇霉素溶液中，在搅拌下反应生成阿奇霉素富马酸盐；然后经干燥或结晶制得阿奇霉素富马酸盐产品。
5.如权利要求4所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于所说的制备阿奇霉素富马酸盐反应中，阿奇霉素和富马酸的摩尔比为1∶1～1.2；反应温度为39-80℃。
6.如权利要求4所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于所说的分离制备阿奇霉素富马酸盐产品的方法包括将阿奇霉素富马酸盐的从溶液中沉淀、喷雾干燥或冻干阿奇霉素富马酸盐的溶液或蒸发阿奇霉素富马酸盐的溶液得到玻璃状物或熔融物阿奇霉素富马酸盐产品。
7.如权利要求4所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于所说的分离制备阿奇霉素富马酸盐产品的方法包括使反应溶液冷却，在溶剂中形成阿奇霉素富马酸盐的过饱和溶液，在缓慢搅拌下或使溶液静止的条件下，由溶液中沉淀结晶形式的阿奇霉素富马酸盐。
8.如权利要求4所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于所说的分离制备阿奇霉素富马酸盐产品的方法包括将阿奇霉素富马酸盐的溶液，通过蒸发溶剂使溶液过饱和，以从溶液中沉淀阿奇霉素富马酸盐结晶。
9.如权利要求4所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于所说的分离制备阿奇霉素富马酸盐产品的方法包括将阿奇霉素富马酸盐的溶液，通过加入反溶剂使溶液过饱和，以从溶液中沉淀阿奇霉素富马酸盐结晶。
10.如权利要求4所述的一种阿奇霉素的可溶性盐的制备方法，其特征在于在分离阿奇霉素富马酸盐之前，通过共沸蒸馏除去反应体系中的水。
全文摘要
本发明为一种新的阿奇霉素的可溶性盐化合物－阿奇霉素富马酸盐，其化学名称为9－脱氧－9α－氮杂－9α－甲基－9α－红霉素A富马酸盐。分子式为C
文档编号C07D413/00GK1789273SQ20051004559
公开日2006年6月21日 申请日期2005年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者张峰, 王志刚 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司