专利名称：选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
技术领域：
本发明涉及新一类组织选择性雄激素受体靶向剂(ARTA)，它们显示出雄激素受体之非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。靶向剂定义那些是组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的新一亚类化合物，它们对于雄性激素疗法如口服睾酮替补疗法、男性避孕、维持妇女性欲、治疗前列腺癌和前列腺癌成像有用。还将这些试剂给予受试者以治疗少肌症(sarcopenia)、性欲缺乏、骨质疏松症、红细胞生成和生育力。靶向剂可以单独使用或者与孕酮或雌激素联合使用。
背景技术：
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源雄激素活性而介导男性性发育和功能。雄激素通常被称为男性激素。然而，在女性生理和生殖中，雄激素也发挥关键作用。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的，或者在实验室中合成的类固醇。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，所述过程包括男性性征(如肌肉和骨量(bone mass)、前列腺生长、精子发生以及男性毛发分布)的发育和维持(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994)。内源类固醇雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化为DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起着胞内介质的作用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、isocarporate、庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素如7-甲基去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯)(Sundaram等人，“7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med.，25199-205(1993)(“Sundaram”))。由于在男性性发育与功能中涉及AR，所以AR很可能是实现男性避孕或其它形式的激素替补疗法的靶。AR还调节女性性功能(即性欲)、骨形成和红细胞生成。
世界范围的人口增长和计划生育的社会意识已经激励人们在避孕方面开展大量研究。在任何情况下避孕都是个难题。它充满文化和社会烙印、宗教牵连，而最确定的是重大的健康影响。当主题集中在男性避孕时，这些情形只会更为加剧。尽管有适宜的避孕器，历史上，社会还是期望妇女担负起避孕决定和其后果的责任。虽然出于对性传播疾病的健康考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的压力。妇女有许多选择，从暂时机械器具如海绵和隔膜到暂时化学器具如杀精子剂。妇女还具有受她们支配的更持久的选择，如象IUDs和子宫帽之类的物理器具，以及诸如口服避孕药和皮下植入物的更持久的化学治疗。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套或输精管切除术。可是，由于减少性敏感度、中断性自发性以及因破裂或误用而引起妊娠的明显可能性，所以，许多男子不赞成使用避孕套。输精管切除术也未得到赞成。如果男子有更方便的避孕方法，特别是性行为前即刻无需预备活动的长效方法，此类方法可以显著地增加男子对避孕承担更多责任的可能性。
在此方面，给予男性激素(例如睾酮及其衍生物)已经显示出特别的希望，这是由于这些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的联合性质(Steinberger等人，“Effect of Chronic Administration ofTestosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，Follicle Stimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsAPreliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive”，Fertility andSterility 281320-28(1977))。长期给予高剂量睾酮完全消除精子产生(无精子)或使精子减少至极低水平(精子减少)。对于产生不育所需的精子发生抑制的程度并不确切知道。然而，世界卫生组织的新近报告表明，每周肌内注射睾酮庚酸酯在98％的接受治疗的男子中引起无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(WorldHealth Organization Task Force on Methods Ar Regulation of MaleFertility，“Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermiaand Oligospermia in Normal Men，”Fertilily and Sterility 65821-29(1996))。
已经开发出肌内注射后更慢地被吸收的各种睾酮酯，因此，导致更强的促雄性作用。在这些酯中，睾酮庚酸酯应用最为广泛。虽然睾酮庚酸酯在建立用于男性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌内注射后立即出现的睾酮的超生理峰水平的存在(Wu，“Effects ofTestosterone Enanthate in Normal MenExperience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study，”Fertilityand Sterility 65626-36(1996))。
结合AR并充当雄激素(例如睾酮庚酸酯)或充当抗雄激素(例如醋酸环丙孕酮)的类固醇配体已知多年，并在临床上使用(Wu 1988)。尽管非甾族抗雄激素在临床上用于激素依赖性前列腺癌，但是，尚没有非甾族雄激素的报道。因此，对男性避孕药的研究主要集中在类固醇化合物上。
发明内容
本发明提供新一类组织选择性雄激素受体靶向剂(ARTA)。靶向剂定义那些是组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的新一亚类化合物，它们对于口服睾酮替补疗法、男性避孕、维持妇女性欲、骨质疏松症、治疗前列腺癌和前列腺癌成像有用。这些试剂具有未预期和组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的促雄性和合成代谢活性的体内活性。这些试剂选择性地在一些组织中充当部分激动剂，而在其它组织中充当完全激动剂，提供新的和未预期的引发组织选择性促雄性或合成代谢作用的手段。这些试剂可能单独即具有活性，或者与孕酮或雌激素联合而具有活性。本发明进一步提供新一类非甾族激动剂化合物。本发明进一步提供包含选择性雄激素调节剂化合物或非甾族激动剂化合物的组合物，提供结合AR、调节精子发生、骨形成和/或再吸收、前列腺癌治疗和成像的方法，并提供用于雄激素依赖性病况的激素疗法。
本发明涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式I结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是I、CF3、Br、Cl或SnR3；Q是烷基、卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，其中R是烷基、芳基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基；或者Q和与其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统
R1是CH3、CF3、CH2CH3或CF2CF3；且T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR，其中R是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基。
在一个实施方案中，Q在对位。在另一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，Q在对位而X是O。在另一个实施方案中，Q是对位烷基、卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，其中R是烷基、芳基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基。
本发明涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式II结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是氢键受体、NO2、CN、COR、CONHR；Y是脂溶性基团、I、CF3、Br、Cl、SnR3；R是烷基或芳基或OH；且Q是乙酰氨基-、三氟乙酰氨基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。
本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式III结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是NO2、CN、COR或CONHR；Y是I、CF3、Br、Cl或SnR3；R是烷基或芳基或OH；且Q是乙酰氨基或三氟乙酰氨基。
本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式IV结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式V结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式VI结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有对于组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性及合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式VII结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的方法，其包括在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合的条件下，使雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及调节受试者精子发生的方法，其包括在有效增加或减少精子产生的条件下，使受试者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及激素治疗方法，包括在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使受试者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及治疗患有激素相关病况的受试者的方法，包括在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使受试者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触。在一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。本发明还涉及口服给予选择性雄激素受体调节剂化合物的方法。
本发明还涉及治疗患有慢性肌肉萎缩疾病状态的受试者的方法，包括在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使所述受试者的雄激素受体与如本文所述的选择性雄激素受体调节剂化合物接触。在一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。本发明还涉及口服给予选择性雄激素受体调节剂化合物的方法。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
如本文所定义，“慢性肌肉萎缩”是指本发明还涉及治疗患有前列腺癌的受试者的方法，包括给予受试者有效量的选择性雄激素受体调节剂化合物。在一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及组合物和药物组合物，它们包含单独的选择性雄激素受体调节剂及适宜的载体、稀释剂或盐，或者还包含孕酮或雌激素。在一个实施方案中，组合物包含化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明涉及非甾族激动剂化合物，该非甾族激动剂化合物由式VIII的结构表示
其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；R1是CH3、CF3、CH2CH3或CF2CF3；且T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR，其中R是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基；A是由如下结构代表的5或6元饱和、不饱和或芳族碳环或杂环 或 B是由如下结构代表的5或6元饱和、不饱和或芳族碳环或杂环 或 其中A1-A11各自是C、O、S或N；B1-B11各自是C、O、S或N；Z是NO2、CN、COOH、COR或CONHR；Y是I、CF3、Br、Cl或SnR3；且Q1和Q2彼此独立地是烷基、卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，其中R是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基。
本发明还涉及组合物和药物组合物，其包含单独的非甾族激动剂化合物及适宜的载体、稀释剂或盐，或者还包含孕酮或雌激素。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及非甾族激动剂化合物与雄激素受体结合的方法，其包括在使非甾族激动剂化合物与雄激素受体有效结合的条件下，使雄激素受体与非甾族激动剂化合物接触。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及调节受试者精子发生的方法，包括在有效增加或减少精子产生的条件下，使受试者的雄激素受体与非甾族激动剂化合物接触。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及激素治疗方法，包括在使非甾族激动剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使受试者的雄激素受体与非甾族激动剂接触。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及治疗患有激素相关病况的受试者的方法，包括在使非甾族激动剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使所述受试者的雄激素受体与非甾族激动剂化合物接触。在一个实施方案中，非甾族激动剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。本发明还涉及口服给予非甾族激动剂化合物的方法。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明还涉及治疗患有前列腺癌的受试者的方法，包括给予受试者有效量的非甾族激动剂化合物。在一个实施方案中，非甾族激动剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明的另一方面涉及生产本发明的选择性雄激素受体调节剂或非甾族雄激素受体激动剂化合物的方法。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明进一步涉及确定样本中本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或非甾族激动剂化合物的存在的方法。该方法包括下列步骤获得样本，以及检测样本中的化合物，从而确定化合物在样本中的存在。在一个实施方案中，样本是血清、血浆、尿或唾液样本。在另一个实施方案中，检测步骤包括测量化合物的吸光度。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明的新的选择性雄激素受体调节剂化合物和非甾族激动剂化合物，单独或是作为组合物，对于治疗男性和女性的各种激素相关病况有用，所述病况如性腺功能减退症、少肌症、红细胞生成、勃起功能、性欲缺乏、骨质疏松症和生育力。此外，选择性雄激素受体调节剂化合物和非甾族激动剂化合物对于治疗前列腺癌、前列腺癌成像和维持妇女性欲的口服睾酮替补疗法有用。这些药物可以单独或者与孕酮或雌激素联合使用。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和非甾族激动剂化合物提供较类固醇雄激素治疗而言的显著优越性，因为已证明本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和非甾族激动剂化合物在体内具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的促雄性及合成代谢活性。而且，本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和非甾族激动剂化合物不伴有严重的副作用、氧化代谢能力、不方便的给药方式或高成本，并且还具有口服生物利用度、与其它类固醇受体无交叉反应，以及长生物半衰期的优点。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
通过以下详细说明并结合附图，将更加全面地理解和评价本发明，其中图1(S)-GTx-007在大鼠中的促雄性和合成代谢活性。大鼠未经治疗(完整对照)、经阉割(阉割对照)、用丙酸睾酮(TP)治疗或用S-GTx-007治疗，测定体重增加和雄激素敏感组织(前列腺、精囊和肛提肌)的重量。
图2S-GTx-007在大鼠中的促雄性和合成代谢活性。大鼠未经治疗(完整对照)、经阉割(阉割对照)、用0.1、0.3、0.5、0.75和1.0mg/日丙酸睾酮(TP)治疗或用0.1、0.3、0.5、0.75和1.0mg/日S-GTx-007治疗，测定雄激素敏感组织(前列腺、精囊和肛提肌)的重量。
图3S-GTx-014在大鼠中的促雄性和合成代谢活性。大鼠未经治疗(完整对照)、经阉割(阉割对照)、用0.1、0.3、0.5、0.75和1.0mg/日丙酸睾酮(TP)治疗或用0.1、0.3、0.5、0.75和1.0mg/日S-GTx-014治疗，测定雄激素敏感组织(前列腺、精囊和肛提肌)的重量。
图4静脉注射给予小猎犬3和10mg/kg S-GTx-007后的平均血浆浓度-时间曲线。
图5以溶液形式口服给予小猎犬10mg/kg S-GTx-007后的平均血浆浓度-时间曲线。
图6以胶囊形式静脉注射给予小猎犬mg/kg S-GTx-007后的平均血浆浓度-时间曲线。
图7GTx-014和GTx-007对LH水平的影响。
图8GTx-014和GTx-007对FSH水平的影响。
图9GTX-007的合成路线。
具体实施方案本发明提供新一类雄激素受体靶向剂(ARTA)。该靶向剂定义那些是组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的新一亚类化合物，它们对于口服睾酮替补疗法、男性避孕、维持妇女性欲、治疗前列腺癌和前列腺癌成像有用。这些试剂具有未预期的雄激素受体之非甾族配体的促雄性和合成代谢活性的体内活性。这些试剂可能单独具有活性，或者与孕酮或雌激素联合而具有活性。本发明进一步提供新一类非甾族激动剂化合物。本发明进一步提供包含选择性雄激素调节剂化合物或非甾族激动剂化合物的组合物，以及结合雄激素受体、调节精子发生、前列腺癌治疗和成像的方法，并提供雄激素依赖性病况的激素疗法。
本文所述的化合物定义显示强效合成代谢作用(例如肌肉生长)而较少促雄性活性(例如前列腺生长)的新一类选择性雄激素受体调节剂(SARMS)。此新一类药物具有若干超出非选择性雄激素的优点，包括在男性和女性中调节生育力、红细胞生成、骨质疏松症、性欲的潜在治疗应用，以及在患有前列腺癌或前列腺癌高危的男性中的潜在治疗应用。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
此外，在一个实施方案中，化合物具有组织特异性药理活性。如图7和8所示，GTx-007在能够引发肛提肌生长的最大刺激的剂量下不抑制LH水平，并且在能够引发肛提肌生长的最大刺激的剂量下不抑制FSH水平。
本发明涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的体内雄激素受体之非甾族配体的促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式I结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是I、CF3、Br、Cl或SnR3；Q是烷基、卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，其中R是芳基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基；或者Q和与其所连接的苯环一起是由结构A、B或C表示的稠环系统 R是CH3、CF3、CH2CH3或CF2CF3；且T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR，其中R是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基。
在一个实施方案中，Q在其所连接的苯环的对位。在另一个实施方案中，Q在对位且X是O。在另一个实施方案中，Q在对位并且是烷基、卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，其中R是烷基、芳基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基。
本发明涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式II结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是氢键受体、NO2、CN、COR、CONHR；Y是脂溶性基团、I、CF3、Br、Cl、SnR3；R是烷基或芳基或OH；且Q是乙酰氨基、三氟乙酰氨基、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。
本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式III结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；
Z是NO2、CN、COR或CONHR；Y是I、CF3、Br、Cl或SnR3；R是烷基或芳基或OH；且Q是乙酰氨基或三氟乙酰氨基。
本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式IV结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式V结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式VI结构表示 本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂化合物，它具有组织选择性的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性，该选择性雄激素受体调节剂化合物由式VII结构表示 本发明涉及具有下式结构的非甾族激动剂化合物(化合物VIII) 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；R1是CH3、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T是OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR，其中R是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基；A是由如下结构代表的5或6元饱和、不饱和或芳族碳环或杂环 或 B是由如下结构代表的5元或6元饱和、不饱和或芳族碳环或杂环 或 其中A1-A11各自是C、O、S或N；B1-B11各自是C、O、S或N；Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y是I、CF3、Br、Cl或SnR3；且Q1和Q2彼此独立地是烷基、卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR，其中R是C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、苯基、卤素、链烯基或羟基。
取代基Z和Y可以在携带这些取代基的5或6元环(下文中称为“A环”)的任何位置。类似地，取代基Q可以在携带该取代基的5或6元环(下文中称为“B环”)的任何位置。应理解，当环成员A1-A11或B1-B11中的任何环成员是O或S时，那么这些环成员是未被取代的。还应理解，当环成员A1-A11或B1-B11中的任何环成员是O或S时，那么在所述环成员和其它环成员之间的虚线代表单键。
在一个实施方案中，A环包括任何类型的饱和或不饱和碳环。在一个实施方案中，A环是6元饱和碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在一个实施方案中，A环是5元饱和碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的6元碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的5元碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。
在另一个实施方案中，A环包括任何类型的饱和、不饱和或芳族杂环。在另一个实施方案中，A环是6元饱和杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是5元饱和杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的6元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的5元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是6元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，A环是5元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。
类似地，B环包括任何类型的饱和或不饱和碳环。在一个实施方案中，B环是6元饱和碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在一个实施方案中，B环是5元饱和碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的6元碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的5元碳环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。
在另一个实施方案中，B环包括任何类型的饱和、不饱和或芳族杂环。在另一个实施方案中，B环是6元饱和杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是5元饱和杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的6元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的5元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是6元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。在另一个实施方案中，B环是5元杂环，其可以是未被取代的、被上文描述的任何取代基单取代或多取代的。
适宜的A环和/或B环的非限制性实例是碳环如环戊烷、环戊烯、环己烷和环己烯环，以及杂环如吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、哌啶、哌嗪、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吗啉、硫代吗啉、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噻唑、咪唑、异噁唑等。
如本文所使用，胞外信号分子的受体统称为“细胞信号受体”(cellsignaling receptor)。许多细胞信号受体是细胞表面的跨膜蛋白；当它们结合胞外信号分子(即配体)时，它们变成激活形式从而引起改变细胞行为的胞内信号级联。相反，有时候受体在细胞内，信号配体必须进入细胞来激活它们；因而，这些信号分子必须足够小并且疏水，以跨越细胞质膜扩散。如本文所使用，这些受体统称为“胞内细胞信号受体”。
类固醇激素是直接跨越靶细胞质膜扩散或转运并与胞内细胞信号受体结合的小疏水分子的一个实例。这些受体在结构上相关并且构成胞内受体超家族(或类固醇激素受体超家族)。类固醇激素受体包括孕酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体，以及许多孤儿受体。本发明特别针对雄激素受体及其所有同种型。
除配体结合于受体之外，可以阻断受体以防止配体结合。当物质与受体结合时，该物质的三维结构以球窝形式(ball and socketconfiguration)适合该受体的三维结构形成的空间。
球越适合窝，则其被越紧密地保持。此现象称为亲合性。如果物质的亲合性足够高，那么它将与激素竞争并更经常地结合结合位点。配体的结合也可以导致其它重要蛋白的组织选择性募集以转导信号。这些蛋白被称为协激活剂(coactivator)和协阻抑剂，参与信号转导，并可以被配体结合选择性地诱导或抑制。一旦结合，信号就可以通过受体传送到细胞中，引起细胞以某种方式应答。这称为激活。激活后，激活的受体直接调节特定基因的转录。但是，物质和受体可能具有亲合性之外的激活细胞的某些属性。在物质的原子和受体的原子之间可以形成化学键。有时候，这导致受体构型的改变，从而足以启动激活过程(称为信号转导)。结果，产生结合受体并激活它们的物质(称为受体激动剂)或使它们失活的物质(称为受体拮抗体)。
本发明针对选择性雄激素受体调节剂化合物，它们是激动剂化合物，因而在结合并激活类固醇激素受体方面有用。这些化合物是非甾族化合物。优选地，本发明的激动剂化合物是结合雄激素受体的激动剂。优选地，该化合物对于雄激素受体具有高亲合性。化合物既可以可逆地，也可以不可逆地与雄激素受体结合。本发明的化合物可以含有允许雄激素受体烷基化(即共价键形成)的官能团(亲和标记)。因此，在这种情况下，化合物与受体不可逆地结合，并因而不能被类固醇如内源配体二氢睾酮和睾酮所置换。然而，优选本发明的化合物与雄激素受体可逆地结合。
根据本发明的一个方面，提供通过在有效引起本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的条件下，使该受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触而使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的方法。选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体的结合使本发明的化合物适用于男性和女性的多种激素疗法。激动剂化合物结合并激活雄激素受体。激动剂化合物的结合或者是可逆的或者是不可逆的，优选是可逆的。
根据本发明的一个方面，提供，通过在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并增加或减少精子产生的条件下，使患者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触，而调节精子发生的方法。
根据本发明的另一个方面，提供患者(即患有雄激素依赖性病况)的激素疗法，包括在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使患者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触。根据本发明，可被治疗的雄激素依赖性病况包括那些与老化有关的病况，如性腺功能减退症、少肌症、红细胞生成、骨质疏松症以及任何其他后来确定取决于低雄激素(例如睾酮)水平的病况。在一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物单独给药。在另一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物和孕酮联合给药。在另一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物和雌激素联合给药。
根据本发明的另一方面，提供治疗患有前列腺癌的受试者的方法。所述方法包括给予受试者有效量的选择性雄激素受体调节剂化合物。在一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。
本发明还涉及治疗患有慢性肌肉萎缩疾病状态的受试者的方法，包括在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使所述受试者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触。在一个实施方案中，选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。本发明还涉及口服给予选择性雄激素受体调节剂化合物的方法。在一个实施方案中，化合物是化合物I。在另一个实施方案中，化合物是化合物II。在另一个实施方案中，化合物是化合物III。在另一个实施方案中，化合物是化合物IV。在另一个实施方案中，化合物是化合物V。在另一个实施方案中，化合物是化合物VI。在另一个实施方案中，化合物是化合物VII。在另一个实施方案中，化合物是化合物VIII。
根据本发明的一个方面，提供通过在有效引起本发明的非甾族激动剂化合物与雄激素受体结合的条件下，使该受体与非甾族激动剂化合物接触，而使非甾族激动剂化合物与雄激素受体结合的方法。非甾族激动剂化合物与雄激素受体的结合使本发明的化合物适用于男性和女性的多种激素疗法。激动剂化合物结合并激活雄激素受体。激动剂化合物的结合或者是可逆的，或者是不可逆的，优选是可逆的。
根据本发明的一个方面，提供通过在使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体有效结合并增加或减少精子产生的条件下，使患者的雄激素受体与选择性雄激素受体调节剂化合物接触，而调节精子发生的方法。
根据本发明的另一个方面，提供患者(即患有雄激素依赖性病况的个体)的激素疗法，包括在使非甾族激动剂化合物与雄激素受体有效结合并实现雄激素依赖性病况的改变的条件下，使患者的雄激素受体与非甾族激动剂化合物接触。根据本发明，可以被治疗的雄激素依赖性病况包括那些与老化相关的病况，如性腺功能减退症、少肌症、红细胞生成、骨质疏松症、缺乏性欲以及任何后来确定取决于低雄激素(例如睾酮)水平的病况。在一个实施方案中，非甾族激动剂化合物单独给药。在另一个实施方案中，非甾族激动剂化合物和孕酮联合给药。在另一个实施方案中，非甾族激动剂化合物和雌激素联合给药。
根据本发明的另一方面，提供治疗患有前列腺癌的受试者的方法。所述方法包括给予受试者有效量的非甾族激动剂化合物。在一个实施方案中，非甾族激动剂化合物对雄激素或睾酮受体是选择性的。
本发明的化合物具有不对称中心，并且可以是R或S异构体，或者二者的混合物。在一个实施方案中，化合物是R和S对映体的外消旋混合物。在另一个实施方案中，化合物是基本上纯的R对映体。在另一个实施方案中，化合物是基本上纯的S对映体。“基本上纯的”在本文中定义为一种异构体占大于约95％的优势。当上述制备本发明所用化合物的方法得到立体异构体混合物时，可以通过常规技术，如制备色谱法，来分离这些异构体。化合物可以制备成消旋形式，或者通过对映特异性合成或通过拆分而制备单个的对映体。
如本文所使用，“药物组合物”指治疗有效量的本发明的SARM或非甾族激动剂化合物和适宜的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅剂和/或载体在一起。如本文所使用，“治疗有效量”指对于给定的病况和给药方案，提供疗效的量。这种组合物是液体或冻干的或者其他干燥的配方，并包括各种缓冲成分(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂、防止吸附于表面的添加剂如白蛋白或明胶、去污剂(例如吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如硫汞撒、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、增量(bulking)物质或张力改性剂(例如乳糖、甘露醇)、共价连接的聚合物如连接于蛋白的聚乙二醇、与金属离子配合，或将物质掺入聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制品中或其上，或者掺入脂质体、微乳、胶束、单层或多层囊泡、红细胞影或球形体上。这种组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率。控释或缓释组合物包括在亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油)中的配方。
本发明还包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的颗粒组合物。本发明的组合物的其它实施方案包括用于各种给药途径，包括肠外、经肺、经鼻和口服的颗粒形式、保护性包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂。在一个实施方案中，药物组合物经下列途径给药肠外、癌瘤外(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内和肿瘤内。
此外，如本文所使用，“药学可接受的载体”为本领域技术人员所熟知，包括但不限于，0.01-0.1M并优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。另外，此类药学可接受的载体可以是含水或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、乙醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。
肠外载体包括氯化钠溶液、Ringer′s右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化Ringer′s或不挥发性油。静脉内载体包括液体和营养补充物、电介质补充物如基于Ringer′s右旋糖的那些，等等。也可以含有防腐剂及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、整理剂(collatingagents)、惰性气体等。
控释或缓释组合物包括在亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油)中的配方。本发明还包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的颗粒组合物，而且化合物偶联在针对组织特异性受体的抗体、配体或抗原上，或者偶联在组织特异性受体的配体上。
本发明的组合物的其它实施方案包括用于各种给药途径，包括肠外、经肺、经鼻和口服的颗粒剂型、保护性包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂。
已知通过水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接修饰的化合物在静脉注射后，在血中显示出比相应的未修饰的化合物显著更长的半衰期(Abuchowski等，1981；Newmark等，1982；和Katre等，1987)。这些修饰还可能增加化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、提高化合物的物理和化学稳定性，并极大地降低化合物的免疫原性和反应性。结果，通过以与未修饰的化合物相比更低的频率和更低的剂量给予这种聚合物-化合物加合物(abducts)，可以实现期望的生物活性。
在另一个实施方案中，药物组合物可以经控释系统给药。例如，可以使用静脉输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药方式给予药物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，上述；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在另一个实施方案中，可以将控释系统放置于治疗靶，即脑的附近，从而仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson，in Medical Applications of ControlledRelease，上述，vol.2，pp.115-138(1984)。优选地，把控释装置引入受试者不适宜的免疫激活或肿瘤的附近。在Langer的综述中讨论了其它控释系统(Science 2491527-1533(1990)。
药物制剂可以只包含选择性雄激素受体调节剂，或者还包含药学可接受的载体，并且可以是固体或液体形式，如片剂、散剂、胶囊剂、小丸、溶液剂、混悬剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、乳膏或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学可接受的载体包括凝胶、淀粉、糖、纤维素物质和它们的混合物。含有选择性雄激素受体调节剂的药物制剂可以通过例如皮下植入小丸而给与受试者；在另一个实施方案中，小丸在一段时期内提供选择性雄激素受体调节剂的控制释放。制剂也可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂、口服给予液体或固体制剂，或通过局部施用而给予。也可以通过使用直肠栓剂或尿道栓剂而完成给药。
本发明的药物制剂可以通过已知的溶解、混合、造粒或压片方法而制备。为了口服给药，把选择性雄激素受体调节剂或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常规用于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为用于给药的适宜形式，如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、水、醇或油溶液。适宜的惰性载体的实例是常规的片剂基质如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶，或者与崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸，或者与润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。
适宜的油载体或溶剂的实例是植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。制剂可以作为干颗粒或湿颗粒得到。为了肠外给药(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，将SARM剂或非甾族激动剂或它们的生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化成溶液、悬浮液或乳液，如果期望，与惯用并适合于该目的物质例如增溶剂或其它辅剂一起配制。实例是无菌液体如水和油，添加或不添加表面活性剂及其它药学可接受的辅剂。油的实例是来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、右旋糖水溶液及有关的糖溶液，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是为了注射溶液用。
含有活性组分的药物组合物的制备是本领域公知的。通常，将这些组合物制备成给药到鼻咽部的多肽气溶胶，或者制备成注射液体溶液或悬浮液，然而，也可以制备成适合在注射前溶解于或悬浮于液体中的固体形式。制剂也可以被乳化。活性治疗成分常常与药学可接受的且与活性成分相容的赋形剂混合。适宜的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等以及它们的组合。
另外，如果期望，组合物可以含有少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，这些辅助物质提高活性成分的有效性。
可以将活性组分以中和的药学可接受的盐形式配方在组合物中。药学可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的自由氨基形成)，它们是与无机酸如盐酸或磷酸形成的盐，或者是与有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸形成的盐，等等。由自由羧基形成的盐也可以来源于无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁等，来源于有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
为了向体表局部给药，例如使用乳膏、凝胶剂、滴剂等，制备SARM剂或非甾族激动剂化合物或它们的生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等，并以在生理学可接受的稀释剂中，有或没有药物载体的溶液、悬浮液或乳液形式使用。
在另一个实施方案中，活性化合物可以以囊泡，尤其是脂质体给药(参见Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等，in Liposomesin the Therapy of infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein andFidler(eds.)，Liss，纽约，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，pp.317-327；一般参见，出处同上)。
为了医学应用，SARM或非甾族激动剂化合物的盐是药学可接受的盐。然而，其它盐在制备本发明的化合物或它们的药学可接受的盐中可能有用。本发明的化合物的适宜的药学可接受的盐包括酸加成盐，其可以，例如通过使本发明的化合物的溶液与药学可接受的酸的溶液混合而制得，所述药学可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
本发明进一步涉及确定样品中本发明的选择性雄激素调节剂化合物和/或非甾族激动剂化合物的存在的方法。所述方法包括下列步骤获得样本、检测样本中的化合物，从而确定化合物在样本中的存在。
在一个实施方案中，样本是血清样本。在另一个实施方案中，样本是血浆样本。在另一个实施方案中，样本是尿样本。在另一个实施方案中，样本是唾液样本。在另一个实施方案中，样本是任何其它组织样本。
在一个实施方案中，检测步骤包括在预定波长测量化合物的吸光度。例如，本发明的化合物在光谱的紫外区吸收，吸收峰在270nm。因此，在本发明的一个实施方案中，通过监测样本在270nm的UV吸光度来检测化合物。应当注意，本发明不限于UV吸收，任何其它光谱鉴定方法均适用。例如，通过测定化合物在红外区或可见区的吸光度来检测它们。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供测定样本中本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或非甾族激动剂化合物浓度的方法。所述方法包括下列步骤获得样本；测定样本中化合物的水平，通过与含有已知浓度化合物的标准样品的水平进行比较，计算出化合物在样本中的浓度。可以得到样本中化合物的已知浓度的校正曲线。从校正曲线计算测试样本中化合物的浓度。“水平”指化合物在测量波长的吸收水平。
在另一个实施方案中，通过下列步骤检测样本中的化合物使样本与特异性地与该化合物结合的结合蛋白接触，测定结合于该化合物的结合蛋白的量。通过测定结合于该化合物的结合蛋白的量，并将该量与含有已知浓度的化合物-结合蛋白复合物的标准样品进行比较，即可测得化合物的浓度。
根据如Sambrook等描述的标准技术，可以测定蛋白水平。简而言之，使得自受试者的样本与特异性地与本发明的特定化合物结合的结合蛋白接触，测定结合蛋白和化合物之间形成的复合物的量。在一个实施方案中，结合蛋白是特异性地与本发明的一种或多种化合物结合的抗体。在另一个实施方案中，结合蛋白具有连接其上的可检测标记，通过观察结合蛋白-标记化合物之间的复合物来测定该复合物。
如本文所定义，“接触”指把结合蛋白引入试管、烧瓶、组织培养物、芯片(chip)、阵列(array)、平板、微板、毛细管等中的样本中，并在足以使结合组分与细胞或其含有靶的部分或血浆/血清或其含有靶的部分结合的温度和时间下进行温育。样本与结合蛋白或其它特异性结合组分接触的方法为本领域技术人员所公知，并可以根据采取的实验方案的类型予以选择。温育方法也是标准的，并为本领域技术人员所公知。
可以通过本领域巳知的任何方法完成“观察”复合物，所述方法包括但不限于ELISA、放射免疫测定、流式细胞术、斑点印迹、western免疫印迹联合凝胶电泳、光和电子水平的免疫组织化学、HPLC和质谱。
在各种免疫测定中，可以使用对本发明的选择性雄激素调节剂化合物或非甾族激动剂化合物特异性的单克隆或多克隆抗体(以及任何重组抗体)。使用本领域众所周知的常规标记技术，可以将抗体可检测地标记。如本文所使用，术语“标记”指可以缀合或连接(即共价或非共价)于本文所定义的结合蛋白的分子。标记为本领域技术人员所公知。因此，可以使用本领域公知的技术，可以用放射性同位素、非放射性同位素标记、荧光标记、酶标记、化学发光标记、生物发光标记、自由基标记或噬菌体标记来标记抗体。放射性同位素标记的实例是3H、125I、131I、35S、14C等。非放射性同位素标记的实例是55Mn、56Fe等。荧光标记的实例是用优选的荧光标记直接标记的荧光标记，或者是用优选的荧光标记间接标记的荧光标记。在后一种情况下，优选的荧光标记缀合于针对第一抗体的第二抗体，如抗种Ig抗体。常规荧光标记包括但不限于，萤光素标记、异硫氰酸酯标记、罗丹明标记、藻红蛋白标记等，例如异硫氰酸萤光素(FITC，InternationalBiological Supplies，Melbourne，PL)、罗丹明、藻红蛋白(P.E.，CoulterCorp.，Hialeah，FL)、藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白(alophycocyanin)、藻红蛋白-花青苷染料5(PECy5，Coulter)标记、藻蓝蛋白标记、别藻蓝蛋白标记、邻苯二甲醛(O-phthaldehyde)标记、荧光胺和德克萨斯红(Texas Red)。
酶标记的实例包括碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、马来酸脱氢酶和过氧化物酶。两种主要类型的酶免疫测定是酶联免疫吸附测定(ELISA)和同源酶免疫测定，亦称为酶放大免疫测定(EMIT，Syva Corporation，Palo Alto，CA)。在ELISA系统中，可以例如通过使用偶联于固相的抗体进行分离。EMIT系统依赖于示踪抗体复合物中酶的失活；因此，无需分离步骤即可测定活性。
特别适宜的标记包括允许通过流式细胞术进行分析的那些，例如荧光染料。其它适宜的可检测标记包括用于比色酶系统的标记，例如辣根过氧化物酶(HRP)和碱性磷酸酶(AP)。其它相近的酶系统为本领域技术人员所公知，包括与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缀合的己糖激酶。
另外，化学发光化合物可以用作标记。化学发光标记，如绿色荧光蛋白、蓝色荧光蛋白和它们的变体是已知的。分别使用带有萤光素酶和底物NADH和FNIN的NAD氧化还原酶，和带有鲁米诺和酶底物过氧化物的过氧化物酶，也可以检测生物发光或化学发光。常规化学发光化合物包括鲁米诺、异鲁米诺(isoluminol)、芳族吖啶鎓(acridinium)酯、咪唑、吖啶鎓盐和草酸酯。类似地，生物发光化合物可以用于标记，生物发光化合物包括萤光素、萤光素酶和水母素。一旦被标记，利用本领域众所周知的技术，可以使用抗体来识别并定量免疫互补物(抗体或抗原多肽)。
以下实施例用于更全面地阐释本发明的优选实施方案。然而，它们决不是为了限制本发明的宽的保护范围。
实验细节部分实施例1具有促雄性和合成代谢活性的非甾族配体设计、合成本文所提供的SARM化合物，并评价其体外和体内药理学活性。研究了体外雄激素受体结合亲合性和维持阉割动物中雄激素依赖性组织生长的能力。通过SARM化合物维持和/或刺激前列腺和精囊生长的能力来监测促雄性活性，前列腺和精囊生长通过测定重量而获得。通过SARM化合物维持和/或刺激肛提肌生长的能力来监测合成代谢活性，肛提肌生长通过测定重量而获得。
化合物I-VIII的合成过程(2R)-1-甲基丙烯酰吡咯烷-2-羧酸(R-129).将D-脯氨酸(R-128，14.93g，0.13mol)溶于71mL 2N NaOH中，并在冰浴中冷却；用丙酮(71mL)稀释所得的碱性溶液。在40min内，将甲基丙烯酰氯127(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)同时加入冰浴中的D-脯氨酸水溶液中。在添加甲基丙烯酰氯期间，将混合物的pH保持在10-11℃。搅拌(3h，室温)后，于35-45℃的温度下，真空蒸发混合物以除去丙酮。用乙醚洗涤所得的溶液，并用浓HCl酸化至pH 2。用NaCl饱和酸性混合物，并用EtOAc提取(100mL×3)。将合并的提取物用Na2SO4干燥，经C盐过滤，并真空蒸发，得到无色油状粗品。从乙醚和己烷中重结晶该油，得到16.2(68％)的期望的化合物的无色晶体mp 102-103℃(lit.[214]mp 102.5-103.5℃)；该化合物的NMR谱表明，存在标题化合物的两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ对于第一种旋转异构体5.28(s)和5.15(s)，对于第二种异构体5.15(s)和5.03(s)(两种异构体均共有2H，乙烯基CH2)，对于第一种异构体4.48-4.44，对于第二种异构体4.24-4.20(m)(两种异构体均共有1H，手性中心的CH)，3.57-3.38(m，2H，CH2)，2.27-2.12(1H，CH)，1.97-1.72(m，6H，CH2，CH，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)主要旋转异构体的δ173.3，169.1，140.9，116.4，58.3，48.7，28.9，24.7，19.5；较少异构体的δ174.0，170.0，141.6，115.2，60.3，45.9，31.0，22.3，19.7；IR(KBr)3437(OH)，1737(C＝O)，1647(CO，COOH)，1584，1508，1459，1369，1348，1178cm-1；[α]D26+80.8°(c＝1，MeOH)；C9H13NO3的分析计算值C59.00，H7.15，N7.65.实测值C59.13，H7.19，N7.61。
(3R，8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2，1c][1，4]噁嗪-1，4-二酮(R，R-130)。在室温氩气下，将在100mL DMF中的NBS(23.5g，0.132mol)溶液滴加到化合物R-129(16.1g，88mmol)在70mL DMF的搅拌溶液中，并将所得的混合物搅拌3天。真空除去溶剂，沉淀出黄色固体。将固体悬浮在水中，室温下搅拌过夜，过滤并干燥，得到18.6(81％)(干燥时重量变小，～34％)标题化合物黄色固体mp 152-154℃(lit.[214]S-异构体mp 107-109℃)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.69(dd，J＝9.6Hz，J＝6.7Hz，1H，手性中心CH)，4.02(d，J＝11.4Hz，1H，CHHa)，3.86(d，J＝11.4Hz，1H，CHHb)，3.53-3.24(m，4H，CH2)，2.30-2.20(m，1H，CH)，2.04-1.72(m，3H，CH2和CH)，1.56(s，2H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.3，163.1，83.9，57.2，45.4，37.8，29.0，22.9，21.6；IR(KBr)3474，1745(C＝O)，1687(C＝O)，1448，1377，1360，1308，1227，1159，1062cm-1；[α]D26+124.5°(c＝1.3，氯仿)；C9H12BrNO3的分析计算值C41.24，H4.61，N5.34.实测值C41.46，H4.64，N5.32。
(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(R-131).将在300mL 24％HBr中的溴内酯R-130(18.5g，71mmol)混合物加热回流1h。用盐水(200mL)稀释所得的溶液，并用乙酸乙酯提取(100mL×4)。用饱和NaHCO3洗涤合并的提取物(100mL×4)。用浓HCl酸化水溶液至pH＝1，然后再用乙酸乙酯提取(100mL×4)之。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，经C盐过滤，并真空蒸发至干。从甲苯中重结晶得到10.2g(86％)期望的化合物的无色晶体mp 107-109℃(lit.[214]S-异构体109-113℃)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，J＝10.1Hz，1H，CHHa)，3.52(d，J＝10.1Hz，1H，CHHb)，1.35(s，3H，Me)；IR(KBr)3434(OH)，3300-2500(COOH)，1730(C＝O)，1449，1421，1380，1292，1193，1085cm-1；[α]D26+10.5°(c＝2.6，MeOH)；C4H7BrO3的分析计算值C26.25，H3.86.实测值C26.28，H3.75。
N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺(R-132).在氩气和-5至-10℃下，将亚硫酰二氯(8.6g，72mmol)滴加到在70mL DMA中的溴代酸R-131(11.0g，60mmol)溶液中。在相同条件下将所得的混合物搅拌2h。向以上溶液中滴加在80mL DMA中的4-硝基-3-三氟甲基-苯胺(12.4g，60mmol)溶液，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。使用高真空油泵在Rotavapor中除去溶剂；用饱和的NaHCO3溶液稀释残余物，并用乙醚提取(100mL×3)。合并的提取物经无水Na2SO4干燥，经C盐过滤，并在硅胶上使用二氯甲烷作为洗脱剂通过闪蒸色谱纯化，得到18.0g(80％)期望的化合物mp 98-100℃(Rf＝0.2，硅胶，CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，NH)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.34(dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.37(s，1H，OH)，3.82(d，J＝10.4Hz，1H，CHHa)，3.58(d，J＝10.4Hz，1H，CHHb)，1.48(s，3H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.6(C＝O)，143.0，127.2，123.2，122.6(q，J＝33.0Hz)，122.0(q，J＝271.5Hz)，118.3(q，J＝6.0Hz)，74.4，41.4，24.9；IR(KBr)3344(OH)，1680(C＝O)，1599，1548(C＝C，Ar)，1427，1363，1161cm-1；MS(ESI)m/z 370.8(M)+；C11H10BrN2O4的分析计算值C35.60，H2.72，N7.55.实测值C35.68，H2.72，N7.49。
N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-(2S)-3-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(S-147).由化合物R-132(0.37g，1.0mmol)、4-乙酰氨基苯酚(0.23g，1.5mmol)、K2CO3(0.28g，2.0mmol)制备标题化合物，在20mL甲基乙基酮中的10％氯化苄基三丁铵作为相转移催化剂在氩气下加热回流过夜。接着将反应物进行TLC，经C盐过滤所得的混合物，真空浓缩至干。在硅胶上通过闪蒸柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，3∶1)，得到0.38g(86％)(Rf＝0.18己烷-乙酸乙酯，3∶1)期望的化合物的淡黄色粉末mp 70-74℃；固体可以从乙酸乙酯和己烷中重结晶；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H，NH)，9.75(s，1H，NH)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.36(dd，J＝9.1Hz，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H，ArH)，7.45-7.42(m，2H，ArH)，6.85-6.82(m，2H，ArH)，6.25(s，1H，OH)，4.17(d，J＝9.5Hz，1H，CHHa)，3.94(d，J＝9.5Hz，1H，CHHb)，1.98(s，3H，Me)，1.43(s，3H，Me)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.6(C＝O)，167.7，154.2，143.3，141.6，132.8，127.4，123.0，122.7(q，J＝33.0Hz)，122.1(q，J＝271.5Hz)，120.1，118.3(q，J＝6.0Hz)，114.6，74.9，73.8，23.8，23.0；IR(KBr)3364(OH)，1668(C＝O)，1599，1512(C＝C，Ar)，1457，1415，1351，1323，1239，1150，1046cm-1；MS(ESI)m/z 464.1(M+Na)+；C19H18F3N3O6的分析计算值C51.71，H4.11，N9.52.实测值C52.33，H4.40，N9.01。
SARM化合物，尤其是化合物VII的体外活性显示高雄激素受体结合亲合性(Ki＝7.5nM)。用SARM化合物，特别是化合物V进行的动物研究证明，该化合物是有效的促雄性和合成代谢非甾族药物。四组大鼠用于这些研究(1)完整对照，(2)阉割对照，(3)用丙酸睾酮(100μg/日)治疗的阉割动物，和(4)用化合物V(100μg/日)治疗的阉割动物。经皮下渗透泵以恒定速度给予睾酮和化合物VII，持续14天。
研究结果示于图1。阉割显著降低促雄性(例如前列腺和精囊)和合成代谢(例如肛提肌)组织的重量，但对动物体重(BW)几乎没有影响。用丙酸睾酮或化合物VII治疗阉割的动物将促雄性组织的重量维持在相同的程度。化合物VII与丙酸睾酮具有相似的促雄性活性(即前列腺和精囊重量相同)，但作为合成代谢药物具有更大的效力。化合物VII在所测试的剂量下显示出强于丙酸睾酮的合成代谢活性(即将肛提肌维持在与完整对照动物相同的重量，并大于在睾酮治疗的动物中观察到的重量)。本文描述的试验是首个证明雄激素受体之非甾族配体的组织选择性促雄性和合成代谢活性(即不同的促雄性和合成代谢能力)的体内结果。
实施例2具有促雄性和合成代谢活性的非甾族配体在大鼠中检验了四种新的非甾族雄激素(化合物IV、V、VI和VII)的体内效力和急性毒性。体外实验证实这些化合物以高亲合性结合雄激素受体。四种化合物的结构和名称如下
GTx-014 R＝FGTx-015 R＝COCH3GTx-016 R＝COC2H5GTx-007 R＝NHCOCH3试验方法材料.按照图9所示的路线合成化合物GTx-014(化合物IV)、GTx-015(化合物V)、GTx-016(化合物VI)和GTx-007(化合物VII，其中R是NHCOCH3)的S-异构体和GTx-014的R-异构体。丙酸睾酮(TP)、聚乙二醇300(PEG300，试剂等级)和中性缓冲福尔马林(10％w/v)购自Sigma Chemical Company(St Louis，MO)。Alzet渗透泵(2002型)购自Alaa Corp.(Palo Alto，CA)。
动物.未成熟的雄性Sprague-Dawley大鼠，体重90-100g，购自Harlan Biosciences(Indianapolis，IN)。将动物保持在12小时明-暗周期中，随意获取食物和水。动物实验方案得到Institutional LaboratoryAnimal Care and Use Committee的审阅和批准。
研究设计.将大鼠随机分成二十九(29)组，每组5只动物。治疗组如表1所述。开始药物治疗前一天，将2至29组中的动物从笼中单独地取出，称重，并用腹膜内氯胺酮/甲苯噻嗪(87/13mg/kg；约1mL/kg)麻醉。当适度麻醉时(即对于掐捏脚趾无反应)，在动物耳部做标记以便于识别。然后，将动物放在无菌台上，用贝塔定和70％乙醇洗净它们的腹部和阴囊。沿中线切开阴囊，除去睾丸，在手术除去各睾丸前，用无菌缝合线结扎睾丸上组织。用无菌不锈钢创缘夹(woundclips)闭合手术伤口部位，用贝塔定清洁该部位。使动物在无菌台上苏醒(直至能够站立)，然后，放回笼中。
二十四小时后，用氯胺酮/甲苯噻嗪对2至29组中的动物再进行麻醉，将一个或多个Alzet渗透泵(2002型)皮下置入肩胛区。在这种情况下，肩胛区经剃毛和清洁(贝塔定和乙醇)，使用无菌解剖刀产生小切口(1cn)。插入渗透泵，用无菌不锈钢创缘夹闭合伤口。使动物苏醒并回到它们的笼中。渗透泵含有溶解在聚乙二醇300(PEG300)中的适宜治疗剂(在表1中给出)。在植入前一天，用适宜的溶液充满渗透泵。每日监测动物对药物治疗的急性毒性征象(例如嗜睡、皮毛粗糙)。
药物治疗14天后，用氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉大鼠。然后，麻醉下放血处死动物。经腹主动脉穿刺采集血液样本，供全血细胞分析之用。将部分血置于单独的试管中，在12000g下离心1分钟，取出血浆层并冷冻于-20℃。取出前列腺腹叶、精囊、肛提肌、肝、肾、脾、肺和心脏，剔除周围组织，称重，并放入含有10％中性缓冲福尔马林的小瓶中。将保存的组织送至GTx，Inc.进行组织病理学分析。
为了数据分析，将所有器官的重量归一化为体重，并通过单因素ANOVA分析任何的统计学显著性差异。将前列腺和精囊的重量用作评价促雄性活性的指标，而将肛提肌重量用于评价合成代谢活性。
结果给药14天后，检测了阉割大鼠模型中化合物GTx-014、GTx-015、GTx-016和GTx-007的S-异构体以及GTx-014的R异构体的促雄性和合成代谢活性。将递增剂量的丙酸睾酮用作合成代谢和促雄性作用的阳性对照。
如图2和3所示，在阉割、载体治疗的大鼠中，由于内源雄激素产生的消除，前列腺、精囊和肛提肌的重量显著降低。丙酸睾酮，一种促雄性和合成代谢类固醇的外源给药，以剂量依赖性方式增加阉割大鼠中前列腺、精囊和肛提肌的重量。GTx-014的R-异构体，以及GTx-015和GTx-016的S-异构体对阉割动物的前列腺、精囊和肛提肌的重量无影响(数据未显示)。GTx-007(图2S-GTx-007)和GTx-014(图3S-GTx-014)的S-异构体导致前列腺、精囊和肛提肌重量的剂量依赖性增加。与丙酸睾酮相比，S-GTx-007在增加前列腺和精囊重量方面显示更低的效力和内在活性，但在增加肛提肌重量方面显示更大的效力和内在活性。具体而言，在低至0.3mg/日的剂量下，S-GTx-007能够使阉割动物的肛提肌重量维持在与完整动物相同的水平。因此，S-GTx-007是强效非甾族合成代谢药物，具有较丙酸睾酮少的促雄性活性但更多的合成代谢活性。这是超过先前主张的显著改进，因为该化合物选择性地刺激肌肉生长及其它合成代谢作用，而对前列腺和精囊具有较少影响。这可能尤其与老年男子担心发生前列腺癌或前列腺癌进展有关。
GTx-014比GTx-007的效力低，但显示更大的组织选择性(图2和3中比较对前列腺和精囊的影响)。GTx-014显著增加肛提肌重量，但几乎不显示或完全不显示刺激前列腺和精囊生长的能力(即前列腺和精囊重量小于在完整动物或用丙酸睾酮治疗的动物中观察到的20％)。
结果证明，受试化合物无一对体重或其它器官(即肝、肾、脾、肺和心脏)的重量产生显著影响。对接受治疗的动物进行诊断性血液病学测试和外观检查，也没有任何化合物产生任何急性毒性征象。重要地，GTx-007在0.3mg/日的剂量(即显示最大合成代谢作用的剂量)下也不抑制黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的产生。
总之，S-GTx-007在动物中显示出非凡的合成代谢活性，维持除去内源雄激素后的肛提肌重量。该发现代表开发治疗有用的非甾族雄激素的主要进展和超越先前此类药物的主要改进(即组织选择性和效力)。与丙酸睾酮，一种促雄性和合成代谢类固醇相比，S-GTx-014和S-GTx-007显示出选择性合成代谢活性。事实上，组织选择性活性是非甾族雄激素在合成代谢相关应用方面的优越性。
尽管在结构和体外功能活性类似，但化合物GTx-014、GTx-015、GTx-016和GTx-007的S-异构体在它们的体内活性方面显示出相当大的差异。GTx-007在动物中具有最有效的促雄性和合成代谢活性，其合成代谢活性高于丙酸睾酮的合成代谢活性。GTx-014显示低的促雄性活性程度，但合成代谢活性类似于丙酸睾酮。相反，GTx-015和GTx-016在体内不产生任何促雄性或合成代谢活性。
这些研究显示，发现新一类选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的两个成员(GTx-014和GTx-007，分别是化合物II和化合物V)显示强效合成代谢作用(例如肌肉生长)而较少促雄性活性(例如前列腺生长)。此新一类药物具有若干超出非选择性雄激素的优点，包括调节男性和女性的生育力、红细胞生成、骨质疏松症、性欲的潜在治疗应用，以及在患有前列腺癌或前列腺癌高危的男性中的潜在治疗应用。
此外，图7和8证明了GTx-014和GTx-007对大鼠LH和FSH水平的影响。这些结果进一步证明，由于这些新的SARMs对生殖激素的不同影响，从而显示它们的组织特异性药理活性。在图7中，在大于或等于0.3mg/日的剂量下，用TP和GTx-014治疗的阉割动物中，LH水平显著低于未经治疗的动物(即阉割对照)的LH水平。然而，在观察到LH水平显著降低之前，需要更高剂量(即0.5mg/日或更高)的GTx-007。因此，GTx-007在能够引起最大肛提肌生长刺激的剂量下不抑制LH水平。在图8中，在0.5mg/日或更高剂量下，用GTx-014治疗的阉割动物中的FSH水平显著低于未经治疗的动物(即阉割对照)的FSH水平。类似地，在用TP治疗的动物中观察到更低的FSH水平。然而，仅在0.75mg/日的剂量下才观察到该差异是显著性的。在所测试的任何剂量下，用GTx-007治疗的动物中FSH水平明显不同于未经治疗的动物的FSH水平。因此，GTx-007在能够引起最大肛提肌生长刺激的剂量下不抑制FSH水平。
表1.动物组和试验设计
实施例3GTx-007在犬中的药代动力学在小猎犬中表征了S-GTx-007，一种新的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的药代动力学。在研究中使用四治疗、四周期交叉设计，总共涉及六只小猎犬，雌雄各三只。在随机分配的次序中，各动物接受为3mg/kg IV剂量、10mg/kg IV剂量、10mg/kg PO剂量的溶液和10mg/kg PO剂量的胶囊。在治疗之间有一周的清除时间。给予药物后，收集直至72小时的血浆样本。用认证的HPLC方法分析血浆S-GTx-007浓度。使用非室模型方法测定清除率(CL)、分布容积(Vss)、半衰期(T1/2)及其它药代动力学参数。结果表明，IV给药后，S-GTx-007从犬血浆清除的末端T1/2约4小时，CL为4.4mL/min/kg。图4、5和6显示分别给予静脉内溶液、口服溶液和口服胶囊后S-GTx-007的血浆浓度-时间曲线。药代动力学是剂量和性别非依赖性的。S-GTx-007的口服生物利用度依剂型不同而异，溶液和胶囊剂的平均值分别为38％和19％。因此，S-GTx-007在小猎犬中显示中等半衰期、缓慢消除和中等生物利用度，确定它为新一类口服可生物利用的组织选择性雄激素受体调节剂的第一个。
实施例4GTx-007的HPLC分析开发反相高压液相色谱(HPLC)实验，以定量犬血浆中的GTx-007浓度。经静脉穿刺得到犬血样，在1000g下离心15分钟。将样本冷冻贮藏在-20℃直至分析。迅速解冻各试样，并取等份试样(0.5ml)与内标(2μl 200μg/ml CM-II-87水溶液)一起出波峰。将1ml乙腈等份试样加入样本中以沉淀血浆蛋白。涡旋样本后，在1000g下离心15分钟。将上清液轻轻倒入玻璃萃取管中，加入7.5ml乙酸乙酯。将萃取混合物室温下放置20分钟，在此期间涡旋若干次。然后，在1000g下离心样本10分钟，取出有机相并装入锥形底玻璃管中。在氮气下蒸发有机相。用200μl流动相(35∶65乙腈∶水)重新配制样本，并转移至HPLC注射用的自动进样器小瓶中(Waters 717 plus autosampler，Waters Corp.，Milord，MA)。将水中的35％(v/v)乙腈的等度流动相以1ml/min的流速泵入(510型，Waters Corp.)。固定相是C18反相柱(Novapak C18，3.9×150mm)。用UV检测器(486型吸光度检测器，Waters Corp.)在270nm监测分析物。GTx-007和CM-II-87的保留时间分别为11.1和16.9分钟。收集色谱数据，并用Millenium软件分析。通过与校正曲线比较而确定各样本中的GTx-007血浆浓度。通过向犬血浆中加入已知量的GTx-007而绘制校正曲线。制作校正曲线使用的犬血浆样本中GTx-007的终浓度是0.08、0.2、0.4、2、4、10和20μg/ml。在该浓度范围内校正曲线是直线，相关系数(r2)为0.9935或更大。标准的日内和日间变异系数为从0.08μg/ml的6.4％到20μg/ml的7.9％。
在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定熔点，熔点是未校正的。在Perkin Elmer System 2000FT-IR上记录红外光谱。在AutopolIIIAutomatic Polarimeter(Rudolph Research Model III-589-10，Fairfield，New Jersey)上测定旋光性。在Bruker AX 300波谱仪上得到质子和碳-13核磁共振谱(对于1H和13C分别为300和75MHz)。化学位移值报告为相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(δ)。波谱数据与指定的结构一致。在Bruker-HP Esquire LC System上测定质谱。通过AtlanticMicrolab Inc.(Norcross，GA)进行元素分析，实测值在理论值的0.4％内。在铝版硅胶(silica gel 60F 254，20×20cm，Aldrich ChemicalCompany Inc.，Milwaukee，WI)上进行常规薄层色谱(TLC)。在硅胶(Merck，60级，230-400目，60)上进行闪蒸色谱。通过用金属钠蒸馏、而干燥四氢呋喃(THF)。通过用P2O5蒸馏而干燥乙腈(MeCN)和二氯甲烷(CH2Cl2)。
权利要求
1.一种药物组合物，其包含具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，以及药学可接受的载体或稀释剂，所述化合物由式(I)的结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；R是烷基、卤代烷基、芳基、苯基、卤素、链烯基或羟基；且Q是卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR。
2.权利要求1的组合物，其中X是O。
3.权利要求1的组合物，其中Z是NO2。
4.权利要求1的组合物，其中Y是CF3。
5.权利要求1的组合物，其中Q是NHCOCH3。
6.权利要求1的组合物，其中所述选择性雄激素受体调节剂化合物由式(II)的结构表示
7.权利要求1的组合物，其中所述载体或稀释剂是树胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸酯、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
8.权利要求1的组合物，其中所述载体或稀释剂为乳糖一水合物、微晶纤维素或它们的混合物。
9.权利要求1的组合物，其还包含润滑剂。
10.权利要求9的组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
11.权利要求1的组合物，其还包含助流剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述助流剂是胶态二氧化硅。
13.权利要求1的组合物，其还包含一种或多种选自以下的添加剂粘合剂、崩解剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或它们的任意组合。
14.权利要求1的组合物，其中所述组合物为丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、酏剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂的形式。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物为胶囊剂的形式。
16.权利要求1的组合物，其中所述组合物为适于口服、静脉内、动脉内、肌内、皮下、肠胃外、经粘膜、经皮或局部给药的形式。
17.权利要求1的组合物，其中所述组合物为适于口服给药的形式。
18.权利要求1的组合物，其中所述组合物为控释组合物。
19.权利要求1的组合物，其中所述组合物为速释组合物。
20.权利要求1的组合物，其中所述组合物为液体剂型。
21.权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
22.一种药物组合物，其包含具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，以及药学可接受的载体或稀释剂、助流剂和润滑剂，所述化合物由式(I)的结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；R是烷基、卤代烷基、芳基、苯基、卤素、链烯基或羟基；且Q是卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR。
23.权利要求22的组合物，其中X是O。
24.权利要求22的组合物，其中Z是NO2。
25.权利要求22的组合物，其中Y是CF3。
26.权利要求22的组合物，其中Q是NHCOCH3。
27.权利要求22的组合物，其中所述选择性雄激素受体调节剂化合物由式(II)的结构表示
28.权利要求22的组合物，其中所述载体或稀释剂是树胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸酯、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
29.权利要求22的组合物，其中所述载体或稀释剂为乳糖一水合物、微晶纤维素或它们的混合物。
30.权利要求22的组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
31.权利要求22的组合物，其中所述助流剂是胶态二氧化硅。
32.权利要求22的组合物，其还包含一种或多种选自以下的添加剂粘合剂、崩解剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或它们的任意组合。
33.权利要求22的组合物，其中所述组合物为丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、酏剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂的形式。
34.权利要求22的组合物，其中所述组合物为胶囊剂的形式。
35.权利要求22的组合物，其中所述组合物为适于口服、静脉内、动脉内、肌内、皮下、肠胃外、经粘膜、经皮或局部给药的形式。
36.权利要求22的组合物，其中所述组合物为适于口服给药的形式。
37.权利要求22的组合物，其中所述组合物为控释组合物。
38.权利要求22的组合物，其中所述组合物为速释组合物。
39.权利要求22的组合物，其中所述组合物为液体剂型。
40.权利要求22的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
41.一种药物组合物，其包含具有雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、N-氧化物、水合物或它们的任意组合，以及乳糖一水合物、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅，所述化合物由式(I)的结构表示 其中X是O、CH2、NH、Se、PR或NR；Z是NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y是CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；R是烷基、卤代烷基、芳基、苯基、卤素、链烯基或羟基；且Q是卤素、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR。
42.权利要求41的组合物，其中X是O。
43.权利要求41的组合物，其中Z是NO2。
44.权利要求41的组合物，其中Y是CF3。
45.权利要求41的组合物，其中Q是NHCOCH3。
46.权利要求41的组合物，其中所述选择性雄激素受体调节剂化合物由式(II)的结构表示
47.权利要求41的组合物，其还包含一种或多种选自以下的添加剂粘合剂、崩解剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或它们的任意组合。
48.权利要求41的组合物，其中所述组合物为丸剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂、酏剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或栓剂的形式。
49.权利要求41的组合物，其中所述组合物为胶囊剂的形式。
50.权利要求41的组合物，其中所述组合物为适于口服、静脉内、动脉内、肌内、皮下、肠胃外、经粘膜、经皮或局部给药的形式。
51.权利要求41的组合物，其中所述组合物为适于口服给药的形式。
52.权利要求41的组合物，其中所述组合物为控释组合物。
53.权利要求41的组合物，其中所述组合物为速释组合物。
54.权利要求41的组合物，其中所述组合物为液体剂型。
55.权利要求41的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
全文摘要
本发明提供新一类雄激素受体靶向剂(ARTA)。该靶向剂定义那些是组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的新一亚类化合物，它们对于口服睾酮替补疗法、男性避孕、维持妇女性欲、治疗前列腺癌和前列腺癌成像有用。这些试剂具有未预期的雄激素受体之非甾族配体的体内促雄性和合成代谢活性。这些试剂可能单独具有活性，或者与孕酮或雌激素联合而具有活性。本发明进一步提供新一类非甾族激动剂化合物。本发明进一步提供含有选择性雄激素调节剂化合物或非甾族激动剂化合物的组合物，提供结合雄激素受体、调节精子发生、前列腺癌治疗和成像的方法，并提供雄激素依赖性病况的激素疗法。
文档编号C07D271/12GK1736371SQ20051006749
公开日2006年2月22日 申请日期2001年8月23日 优先权日2000年8月24日
发明者詹姆斯·多尔顿, 杜安·D·米勒, 尹东华, 何雅丽 申请人:田纳西大学研究公司