专利名称：一氟代甲基醚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制各一氟代甲基醚、特别是氟甲基-2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(七氟烷)的方法。
背景技术：
近年来已发现，氟化醚具有有效的吸入麻醉性。被包括在这些麻醉剂中的是desflurane(CF3CHFOCHF2)、异氟烷(CF3CHClOCHF2)、安氟醚(ClFCHCF2OCHF2)和七氟烷((CF3)2CHOCH2F)。由于七氟烷的快速失去知觉性与快速的恢复性——这是当代吸入麻醉剂的理想特性，它成为一种特别有利的吸入麻醉剂。约以1％～5％体积的与氧的混合物或含足以维持呼吸量的氧的气相混合物，由吸入路径向呼吸空气的温血动物提供七氟烷。
美国专利3683092与3689571披露了使用七氟烷作为吸入麻醉剂，及通过氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚与过量的氟化钾，在120℃的高沸点溶剂中，以氟取代氯甲基的反应的合成方法。这些专利还公开了通过六氟异丙醇和硫酸二甲酯与氢氧化钠溶液的反应，随后用三氟化溴氟化所得的甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚生产七氟烷的方法。美国专利4328376公开了在从类似于美国专利3689571中所述方法中产生的副产品烯烃中分离七氟烷的方法。
七氟烷的其他合成路线参见下列的专利出版物美国专利3897502-甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚用含20％氟的氩氟化；美国专利4250334与4469898-利用氟化氢、甲醛和硫酸或其他脱水剂进行六氟异丙醇的氯甲基化反应；和PTC国际申请WO 97/25303-六氟异丙醇与双(氟甲基)醚反应。
Okazaki等人在氟化学(Fluorine Chem.1974，4(4)，387)中描述了一种得到氟甲基醚的电化学氟化反应。德国专利25 20 962介绍了在125℃-149℃与氟氧化铬存在下，由氯甲基醚与氟化氢合成氟甲基醚。Bensoam等人在Tetrahedron Lett.，1979，4，353中介绍了通过与四羟基氟正膦的卤交换合成氟甲基醚。德国专利2823 969公开一种通过相应的有机氯化物或溴化物与特选的氢氟化胺反应制备包括一氟代甲基醚的有机氟化物的方法。氢氟化三乙胺与氢氟化吡啶是用来制备这样的有机氟化物的氟化剂的具体例子，氟化物的产率一般约为40～80％。中国专利1244187改进了该工艺，获得了较好的结果。
另外，美国专利4874901报道了在高温与高压的条件下，氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚与纯氟化钾反应，但反应转化率较低。
根据本发明，提供比较所有技术的产率要高的某些一氟代甲基醚、特别是七氟烷的合成方法。
发明内容
根据本发明提供一种活化剂存在下活化氟化物与某些一氯代甲基醚生产相应的一氟代甲基醚的方法，更具体的说，本发明涉及一种生产氟代甲基2-2-2-三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚(即七氟烷(CF3)2CHOCH2F)的方法，它包括活化剂活化氟化物与氯代甲基2-2-2-三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚反应。
本发明一般涉及一种醚类、聚醚类、冠醚类、醇类活化剂活化氟化物与一氯代甲基醚以获得相应的一氟代甲基醚的方法。本发明的一氯代甲基醚的原料为已知化合物并且由以下的通式表示 式中R是氟代低级烷基、氟或氯，R1和R2独立的选自氢、低级烷基、支化低级烷基、氟代低级烷基、氟和氯，条件是R、R1或R2中的至少一个为氟代低级烷基、低级烷基或支化低级烷基。上述的一氯代甲基醚与氟化钾在活化剂活化下得到由下式表示的相应的一氟代甲基醚 式中R、R1或R2如以上所规定。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种通过活化剂活化氯代甲基2-2-2-三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚与氟化物反应，生产氟代甲基2-2-2-三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚(即，七氟烷)。
在本发明的方法中可使用的活化剂选自下式的化合物X-O-CH2CH2(OCH2CH2)n-O-Y，其中X和Y是氢、低级烷基或高级烷基，X和Y也可相互连接形成环醚，n为0～300的任何整数。存在于上式的化合物中的代表性的例子包括X＝Y＝H(即乙二醇)，X＝CH2CH2OH、Y＝H(即二甘醇)，X＝Y＝CH2CH2OH(即三甘醇)，XY＝(CH2CH2O)4CH2CH2(即18-冠醚-6)，或聚乙二醇等。在本发明的优选的实施方案中，活化剂是18-冠醚-6。
在本发明的方法中可使用的氟化物是氟化钾、氟化钠、氟化铵等。
在本发明的方法中可使用的活化剂的用量为氟化物的重量的5％～80％。在本发明的优选的实施方案中，活化剂的用量为氟化物的重量的20～50％。
作为此处使用的术语“低级烷基”意指含有1～6个碳原子的饱和烷基，并且，除了另有规定者外，应是直链的。作为此处使用的术语“高级烷基”意指含有大于6个碳原子的饱和烷基，并且，除了另有规定者外，应是直链的，优选7～20个碳原子的饱和烷基。作为此处使用的术语“n”意指0～300的任何整数。作为在此处使用的术语“氟代低级烷基”意指含有1～6个碳原子的，并且被至少一个氟取代的饱和烷基。优选的氟代低级烷基是三氟代甲基。
被用于本发明的反应中的活化剂是化学领域中一般的熟练技术人员所熟知的。尽管此处所述反应的活化剂在此处被优选为18-冠醚-6，但是使用所述的活化剂给所述的合成反应提供高产率。另外，根据本发明，一定摩尔当量的活化剂足以活化氟化物与一氯代甲基醚混合，然后将混合物加热一段足以引起形成产物一氟代甲基醚的适当时间。
本发明的通过活化剂活化氟化物与一氯代甲基醚向一氟代甲基醚的转化反应，能够在没有溶剂或在溶剂，例如高沸点惰性溶剂，如环丁砜、甲酰胺、乙酰胺等的存在下进行。在本发明的优选方案中，反应是在有或没有外加的溶剂，而使用适量的或过量的一氯代甲基醚反应剂的情况下进行的，一氯代甲烷也能起溶剂的作用。根据本发明，一氯代甲基醚向一氟代甲基醚的转化反应能够在温度范围为25℃～100℃的高温下，在一大气压下或在密闭的压力容器中进行。本发明的优选实施方案中，反应是在一氯代甲基醚的回流温度下进行的。
在本发明中为使一氯代甲基醚向一氟代甲基醚的转化而使用活化剂是超过先前未使用活化剂(如在美国专利4874901中所述)的重大改进。在本发明中所获得的产品的收率及转化率始终大大高于未使用活化剂所获得的产品收率及转化率，这被本文下面所提供的实施例所证实。在本发明的方法中使用活化剂获得始终如一的高产率是迄今未被介绍过的方法。
具体实施例方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1将氯甲基醚500g、氟化钠100g和乙二醇45g加入一带有磁力搅拌与回流装置的500mL单口瓶中，加热回流反应5小时，反应完毕，蒸馏得432.2g，，经分析含有七氟烷96.5％，收率90.3％。
实施例2将氯甲基醚500g、氟化钾140g、环丁砜400mL和18-冠醚-6 60g加入一带有磁力搅拌与回流装置的1000mL单口瓶中，加热回流反应2小时，反应完毕，蒸馏得419.6g产物，经分析含有七氟烷95.3％，收率86.6％。
实施例3将氯甲基醚500g、氟化钾80g和18-冠醚-6 30g加入一带有磁力搅拌与回流装置的500mL单口瓶中，加热回流反应4小时，反应完毕，蒸馏得236.6g产物，并回收204.2g氯甲基醚，经分析产物含有七氟烷98.8％，收率84.6％。
实施例4将氯甲基醚500g、氟化钾140g和PEG400 60g加入一带有磁力搅拌与回流装置的500mL单口瓶中，加热升温回流反应4小时，反应完毕，蒸馏得411.7g产物，经分析含有七氟烷98.5％，收率87.8％。
实施例5将氯甲基醚500g、氟化铵90g、三甘醇40g加入一带有磁力搅拌与回流装置的500mL单口瓶中，加热到85℃，回流反应6小时，反应完毕，蒸馏得350g产物，经分析含有七氟烷96.9％，收率73.9％。
实施例6将氯甲基醚500g、氟化钾140g、乙酰胺500g和三甘醇60g加入一带有磁力搅拌与回流装置的500mL单口瓶中，加热到85℃，回流反应6小时，反应完毕，蒸馏得431.2g产物，经分析含有七氟烷97.9％，收率91.4％。
实施例7将氯甲基醚500g、氟化钾40g和18-冠-6 60g加入一带有磁力搅拌与回流装置的500mL单口瓶中，加热升温回流反应4小时，反应完毕，蒸馏得348.8g产物，经分析含有七氟烷98.1％，收率92.6％。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种在活化剂活化氟化物与相应的一氯代甲基醚制备由下式表示的一氟代甲基醚的方法 式中R是氟代低级烷基、氟或氯，R1和R2独立地选自氢、低级烷基、支化低级烷基、氟代低级烷基、氟或氯，条件是R、R1或R2中至少一个为氟代低级烷基、低级烷基或支化低级烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的活化剂由下式表示X-O-CH2CH2(OCH2CH2)n-O-Y，其中X和Y是氢、低级烷氧基或高级烷氧基，X和Y也可相互连接形成环醚，n为0～300的任何整数；条件是X和Y中的至少一个为氢、低级烷氧基或高级烷氧基。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的活化剂选自乙二醇、18-冠醚-6、甘三醇或聚乙二醇。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中活化剂的用量为氟化物的重量的5％～80％。
5.根据权利要求4的方法，其中活化剂的用量为氟化物的重量的20％～50％。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述的氟化物是氟化钠、氟化钾或氟化铵。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的氟化物是氟化钾。
8.根据权利要求1的方法，其中所述的一氟代甲基醚是氟代甲基2，2，2三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚，所述的一氯代甲基醚是氯代甲基2，2，2-三氟-1-(三氟代甲基)乙基醚并且所述的活化剂是18-冠醚-6。
9.根据权利要求1的方法，其中所述的反应是在溶剂的存在下进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中反应是在反应混合物的回流温度下进行的。
11.根据权利要求1的方法，其中反应是在没有被添加溶剂的存在下，使用过量的氯甲基醚原料进行的。
全文摘要
本发明公开了一种制备一氟代甲基醚、特别是氟甲基－2，2，2－三氟－1－(三氟甲基)乙基醚(七氟烷)的方法，其中其前体在活化剂存在下与氟化物相反应。
文档编号C07C43/00GK1699319SQ200510071849
公开日2005年11月23日 申请日期2005年5月25日 优先权日2005年5月25日
发明者赵志全, 彭立增, 提文利 申请人:山东新时代药业有限公司