新的双氨基化膦酸酯前药的制作方法

专利名称：新的双氨基化膦酸酯前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的前药、它们的制备、它们口服提供果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂(FBPase)的用途和它们在治疗糖尿病和其中抑制糖原异生、控制血糖水平、减少糖原贮积或降低胰岛素水平是有益的其它疾病中的用途。
背景技术：
在生理pH下给予的有机化合物经常呈现有限的口服生物利用度、细胞穿透性和组织分布(例如中枢神经系统)。这些性质归因于离子型化合物无法经被动扩散穿透细胞膜。避开这个问题的一个策略就是制备亲脂性前药，它能够穿透细胞膜并随后经历转化产生带电荷的化合物。所述转化是由于化学不稳定性或酶催化反应而发生的。
对于膦酸而言，介绍了大量的各种结构的前药(Freeman和Ross，Progress in Medicinal Chemistry 34112-147(1997))。最常用的前药类型是酰氧基烷基酯，它最初用作羧酸的前药策略，然后在1983年由Farquhar等(J.Pharm.Sci.72324(1983))应用于磷酸酯。随后，酰氧基烷基酯用于传递膦酸透过细胞膜且增强口服生物利用度。也报道酰氧基烷基酯策略的一个相近的变体即烷氧基羰基氧基烷基酯增强口服生物利用度。
其它类型的膦酸酯前药取得很小的成功。在一些情况下，据报道芳基酯特别是苯基酯可增强口服生物利用度(DeLambert等，J.Med.Chem.37498(1994))。包含磷酸酯邻位羧酸酯的苯基酯也已被描述(Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.394109-4115(1996))。据报道苄基酯产生母体膦酸。在一些情况下，使用邻位或对位取代基能够加速水解。通过酶例如酯酶、氧化酶等的作用，具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物能够产生酚化合物，该酚化合物依次经历苄基C-O键的裂解产生磷酸和醌甲基化物中间体。Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)，Brook等，WO 91/19721描述了这类前药的实例。已描述其它的包括含有羧酸酯的连接苄基亚甲基的基团的苄基前药(Glazier等，WO 91/19721)。据报道含硫前药对细胞内传递膦酸酯药物是有用的。这些前酯包含乙硫基，其中硫羟基团或用酰基酯化或与另一个硫羟基团结合形成二硫化物。二硫化物脱酯或还原产生游离的硫代中间体，其随后裂解为磷酸和环硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993)；Benzaria等，J.Med.Chem.394958(1996))。也将环状膦酸酯描述为含磷化合物的前药。
也已知一些氨基磷酸酯为膦酸酯的前药，但它们已显示出不佳的口服生物利用度。在一些情况下，氨基磷酸酯在酸性条件下是非常不稳定的，这被报道为对它们不佳的口服生物利用度的有力的解释(J.Med.Chem.371857-1864(1994))。类似地，对PMEA类似物的双氨基化物(bisamidate)不佳的口服生物利用度被报道(J.Med.Chem.381372-1379(1995))。另一个PMEA前药由单甘氨酸酯氨基化物和苯基酯组成(WO 95/07920)。
尽管报道多种磷酸前药策略达到了磷酸的高的细胞内传递，但已知很少有策略可导致良好的口服生物利用度。在一些情况下，前药对胃肠道环境(低pH，酯酶活性)不稳定。在其它情况下，前药过于稳定且因此难于在体内转化为母体药物。
WO 98/39344、WO 98/39343、WO 98/139342和WO 00/14095描述了抑制果糖-1，6-二磷酸酶的包含磷酸和酯的化合物。
在本说明书的上下文中引用的出版物和参考文献的整体公开内容通过引用结合到本文中且不被认为是先有技术。
发明概述本发明涉及为有效的FBPase抑制剂的新的双氨基化膦酸酯(bisamidate phosphonates)。一方面，这些化合物与相应的膦酸相比较具有优良的口服生物利用度。另一方面，本发明涉及这些化合物的体外和体内FBPase抑制活性。本发明另一方面涉及这些FBPase抑制剂作为治疗或预防应答于抑制糖原异生的疾病的方法的临床用途和在应答于降低的血糖水平的疾病中的用途。
另一方面，所述化合物在治疗或预防过度糖原贮积疾病和例如包括动脉粥样硬化、心肌局部缺血损伤在内的心血管疾病以及例如代谢疾病如高胆固醇血症、由血胰岛素过多和高血糖加重的高脂血症中也是有效的。
本发明也包括作为在以下式I、X和XI中所定义的新的化合物和使用它们的方法。式I、X和XI化合物的标准盐和前药也包括在本发明的范围内。
式1 式X 式XI因为这些化合物可具有不对称中心，本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且涉及各立体异构体。本发明也包括式I、X和XI化合物的药学上可接受的和/或有效的盐，包括酸加成盐。本发明也包括式I、X和XI化合物的标准前药。
发明详述定义按照本发明及在此使用的那样，除非另外清楚地阐述，用下面的含义来定义以下术语。
在此式I和XI中使用的X、X”、X2和X3基团的命名描述连接于膦酸酯的基团并用连接杂芳环的基团结尾。例如，当X为烷基氨基时，以下结构打算为(杂芳环)-NR-alk-P(O)(NR15R16)(NR18-(CR12R13)n-(C(O)-R14)同样，用这样的方式描述杂芳族环的A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A2、L2、E2、J2、A3、L3、E3和J3基团和其它的取代基以至于术语用连接杂芳族环的基团结尾。通常，命名取代基以至于术语用连接点上的基团结尾。术语前或术语后的连字符指明连接点。例如，“-烷基-”指的是二价烷基或亚烷基。
术语“芳基”指的是具有5-14个环原子和至少一个具有共轭7π电子系统的环的芳基并包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团可任选取代。适宜的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳环芳基为其中芳族环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物，例如任选取代的萘基。
杂环芳基或杂芳基为具有1-4个杂原子作为芳族环的环原子且其余的环原子是碳原子的基团。适宜的杂原子包括氧、硫、氮和硒。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有杂芳基可任选被取代。
术语“成环”或“成环的”指的是在原有的芳基或杂芳基上形成另外的环状部分。它是一种在芳基或杂芳基上任选取代的形式。新形成的环可为碳环或杂环，饱和或不饱和的，且包含2-9个新的原子，其中0-3个可为选自N、O和S的杂原子。成环可掺入作为新形成的环的一部分的来自X基团的原子。例如，短语“L2和E2一起形成成环的环状基团”包括 术语“联芳基”表示包含多于一个芳族环的芳基，包括稠合环系统和用其它的芳基取代的芳基。这样的基团可任选取代。适宜的联芳基包括萘基和联苯基。
术语“脂环”意指兼有脂族和环状化合物性质的化合物。这样的环状化合物包括(但不限于)芳族、环烷基和桥接环烷基化合物。环状化合物包括杂环。环己烯基乙基和环已基乙基为适宜的脂环基团。这样的基团可任选取代。
术语“任选取代的”或“取代的”包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧酸酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。“取代芳基”和“取代杂芳基”指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基。一方面，芳基适宜的取代基包括低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代基、羟基和氨基。当描述R5基团时，“取代的”不包括成环反应。
术语“芳烷基”指的是用芳基取代的烷基。适宜的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，且可任选取代。术语“-芳烷基-”指的是二价基团-芳基-亚烷基-。“杂芳基烷基”指的是用杂芳基取代的亚烷基。
术语“-烷基芳基-”指的是基团-alk-芳基-，其中“alk”为亚烷基。“低级-烷基芳基-”指的是其中亚烷基为低级亚烷基的这样的基团。
术语“低级”在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，例如具有最多可达10个，或最多可达6个且包括6个、或1-4个碳原子。这样的基团可为直链、分支或环状。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指的是基团-NRR’，其中分别是(a)R为芳基和R’为氢、烷基、芳烷基或芳基，和(b)R为芳烷基和R’为氢或芳烷基、芳基、烷基。
术语“酰基”指的是-C(O)R，其中R为烷基和芳基。
术语“羧酸酯”指的是-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基和脂环，所有羧酸酯可任选取代。
术语“羧基”指的是-C(O)OH。
术语“氧代基”指的是烷基中的＝O。
术语“氨基”指的是-NRR1，其中R和R1独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基，除H以外所有基团可任选取代；且R和R1能够形成环系统。
术语“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分别指的是RCONR-和-CONR-，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“卤素”或“卤代基”指的是-F、Cl、-Br和-I。
术语“-氧基烷基氨基-”指的是-O-alk-NR-，其中“alk”为亚烷基且R为H或烷基。
术语“-烷基氨基烷基羧基-”指的是基团-alk-NR-alk-C(O)-O，其中“alk”为亚烷基，且R为H或低级烷基。
术语“-烷基氨基羰基-”指的是基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基，且R为H或低级烷基。
术语“-氧基烷基-”指的是基团-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。
术语“-烷基羧基烷基-”指的是基团-alk-C(O)-O-alk-，其中每个alk独立为亚烷基。
术语“烷基”指的是饱和的脂族基团，包括直链、分支链和环状基团。烷基可任选取代。适宜的烷基包括甲基、异丙基和环丙基。
术语“环状烷基”或“环烷基”指的是为3-6或3-10个原子的环状基团的烷基。适宜的环状基团包括降冰片基和环丙基。这样的基团可被取代。
术语“杂环基”和“杂环烷基”指的是3-6或3-10个原子，包含至少一个杂原子的环状基团。一方面，这些基团包含1-3个杂原子。适宜的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基团可通过环上氮或通过环上碳原子连接。适宜的杂环基团包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。这样的基团可被取代。
术语“膦酰基”指的是-PO3R2，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。
术语“磺酰基”或“硫酰基”指的是-SO3R，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。
术语“链烯基”指的是包含至少一个碳碳双键的不饱和基团且包括直链、分支链和环状基团。链烯基可任选取代。适宜的链烯基包括烯丙基。“1-链烯基”指的是其中双键介于第一个与第二个碳原子之间的链烯基。如果1-链烯基连接于另一个基团，例如，它是连接于环状磷酸酯(或环状氨基磷酸酯)的W取代基，则它连接于第一个碳上。
术语“炔基”指的是包含至少一个碳-碳叁键且包括直链、分支链和环状基团的不饱和基团。炔基可任选取代。适宜的炔基包括乙炔基。“1-炔基”指的是其中叁键介于第一个与第二个碳原子之间的炔基。如果1-炔基连接于另一个基团，则它连接于第一个碳上。
术语“亚烷基”指的是二价直链、分支链或环状饱和脂族基团。
术语“-亚环烷基-COOR3”指的是环上包含4-6个原子，且含有0-1个选自O、N和S的杂原子的二价环烷基或杂环基。环烷基或杂环基团由-COOR3取代。
术语“酰氧基”指的是酯基团-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂环。
术语“氨基烷基-”指的是基团NR2-alk-，其中“alk”为亚烷基且R选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。
术语“-烷基(羟基)-”指的是超出烷基链的-OH。当这个术语为X基团时，-OH是在磷原子的α位上。
术语“烷基氨基烷基-”指的是基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基，且R为H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基-”指的是其中每个亚烷基为低级亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”指的是基团芳基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基，且R为H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”指的是基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基团且R为H、烷基、芳烷基和脂环。在“低级烷基氨基芳基-”中，亚烷基为低级烷基。
术语“烷氧基芳基-”指的是用烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基为低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”指的是用芳氧基取代的烷基。
术语“芳烷氧基烷基-”指的是芳基-alk-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。术语“低级芳烷氧基烷基-”指的是这样的基团，其中亚烷基为低级亚烷基。
术语“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指的是基团-alk-O-，其中“alk”为亚烷基。术语“烷氧基-”指的是基团烷基-O-。
术语“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指的是基团-alk-O-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基。在“低级-烷氧基烷基-”中，每一个亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷硫基-”和“-烷硫基-”分别指的是基团烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”为亚烷基。
术语“-烷硫基烷基-”指的是基团-alk-S-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基。在“低级-烷硫基烷基”中，每一个亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷氧基羰基氧基-”指的是烷基-O-C(O)-O-。
术语“芳氧基羰基氧基-”指的是芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷硫基羰基氧基-”指的是烷基-S-C(O)-O-。
术语“-烷氧基羰基氨基-”指的是-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”为亚烷基且R1包括-H、烷基、芳基、脂环和芳烷基。
术语“-烷基氨基羰基氨基”指的是-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中“alk”为亚烷基且R1独立选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。
术语“酰胺基”或“甲酰胺基”指的是NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。所述术语不包括脲，-NR-C(O)-NR-。
术语“甲酰胺基烷基芳基”和“甲酰胺基芳基”分别指的是芳基-alk-NR1-C(O)-和ar-NR1-C(O)-alk-，其中“ar”为芳基，且“alk”为亚烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环。
术语“-烷基甲酰胺基-”或“-烷基羰基氨基-”指的是基团-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”为亚烷基且R为H或低级烷基。
术语“-烷基氨基羰基-”指的是基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基且R为H或低级烷基。
术语“氨基甲酰胺基烷基-”指的是基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R为烷基或H且“alk”为亚烷基。“低级氨基甲酰胺基烷基-”指的是这样的基团，其中“alk”为低级亚烷基。
术语“硫代碳酸酯”指的是在链中或在环状基团中的-O-C(S)-O-。
术语“羟基烷基”指的是用一个-OH取代的烷基。
术语“卤代烷基”指的是用一个选自基团I、Cl、Br、F的卤代基取代的烷基。
术语“氰基”指的是-C≡N。
术语“硝基”指的是-NO2。
术语“酰基烷基”指的是烷基-C(O)-alk-，其中“alk”为亚烷基。
术语“杂芳基烷基”指的是用杂芳基取代的烷基。
术语“-1，1-二卤代烷基-”指的是1位的X基团，因此卤素为磷原子的α位。
术语“全卤代”指的是其中在脂族或芳族基团上已用C-卤键置换每一个C-H键的基团。适宜的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2。
术语“胍基”指的是-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基和脂环，除-H以外所有基团可任选取代。
术语“二配位基”指的是经其末端连接于相同原子以形成环状基团的烷基。例如，亚丙基胺包含二配位基亚丙基。
术语“天然来源的氨基酸”指的是在α碳上包含至少一个氢的α-氨基酸，当α碳为手性时，它具有S绝对构型。
术语“脒基”指的是-C(NR)-NR2，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基和脂环，除-H以外的所有基团可任选取代。
术语“药学上可接受的盐”包括式IA化合物的盐和它的衍生于本发明化合物和有机或无机酸或碱的结合的前药。适宜的酸包括盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和马来酸。
在此使用的术语“前药”指的是当给予生物系统时产生作为自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应结果的“药物”物质(生物活性化合物)的任何化合物。使用连接体内可裂解的、与FBPase抑制剂结合的官能团例如HO-、HS-、HOOC-、R2N-的基团，可形成标准前药。标准前药包括(但不限于)羧酸酯，其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基以及羟基、硫醇的酯和胺，其中所连接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。所阐明的基团可举例说明，但并非包罗无遗，且本领域技术人员能够制备其它的已知前药的变体。式I、X和XI化合物的这类前药包括在本发明范围内。前药必须经历一些形式的化学转化以产生具有生物活性或为生物活性化合物的前体的化合物。在一些情况下，前药通常具有低于药物本身的生物活性，并通过改善口服生物利用度、药效学半衰期等来改善药效或安全性。
如在式G和H中显示的那样，一直在研究作为磷酸酯前药(例如McGuigan等，J.Med.Chem.1999，42393和其中引用的参考文献)和膦酸酯前药(Bischofberger等，U.S.5,798,340和其中引用的参考文献)的氨基磷酸酯衍生物。
式G式H由于与非环状氨基磷酸酯相比较它们被推测具有较高的稳定性(例如Starrett等，J.Med.Chem.1994，371857)，环状氨基磷酸酯作为膦酸酯前药也一直被研究。
据报道另一种类型的核苷酸前药为如在式J中显示的S-酰基-2-硫代乙基酯和氨基磷酸酯的结合物(Egron等，Nucleosides &Nucleotides，1999，18，981)。
式J术语“增强”指的是增加或改善具体性质。
术语“增强的口服生物利用度”指的是从胃肠道增加至少50％母体药物或前药(不属于本发明)的吸收的剂量。一方面，该增加为至少100％。口服生物利用度的测定通常指的是与全身给药后的测量值相比较，口服给药后前药、药物或药物代谢物在血液、组织或尿中的测量值。
术语“母体药物”指的是传递相同生物活性化合物的任何化合物。母体药物形式为M-P(O)(OH)2和标准前药，例如酯。
术语“药物代谢物”指的是体外或体内从母体药物产生的任何化合物，它可包括生物活性药物。
术语“药效学半衰期”指的是给予药物或前药后观察到测定的药理应答减少一半的时间。一方面，当半衰期增加至少50％时，半衰期被提高。
术语“生物活性药物或药剂”指的是产生生物效应的化学实体。因此，活性药物或药剂包括作为M-P(O)(OH)2具有有生物活性的化合物。
术语“果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂”指的是具有对人肝FBPase的IC50等于或小于50μM的化学实体M-PO3H2。
术语“治疗有效量”指的是在治疗疾病或症状中具有任何有益作用的量。
化合物适宜的烷基包括具有1-大约20个碳原子的基团。适宜的芳基包括具有1-大约20个碳原子的基团。适宜的芳烷基包括具有2-大约21个碳原子的基团。适宜的酰氧基包括具有1-大约20个碳原子的基团。适宜的亚烷基包括具有1-大约20个碳原子的基团。适宜的脂环基团包括具有3-大约20个碳原子的基团。适宜的杂芳基包括具有1-大约20个碳原子和1-4个独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子的基团。适宜的杂脂环基团包括具有2-大约20个碳原子和1-5个独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子的基团。
本发明一方面涉及式IA化合物及其药学上可接受的盐 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和
n为1-3的整数；R2选自-H和-R3。
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3。
这类转化为M-PO3H2的化合物包括对离体人肝FBPase酶的IC50小于或等于10μM的化合物。或者，IC50小于或等于1μM。这类化合物也可结合于FBPase的AMP位点。
一方面，M为R5-X-，其中R5选自 和
箕中每个G独立选自C、N、O、S和Se，其中仅有一个G可为O、S或Se，至多一个G为N；每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；J选自-H和不存在；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；条件是1)当G’为N时，那么相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；3)当G为N时，那么相应的A或B不为卤素或经杂原子直接连接于G的基团；及其药学上可接受的盐。
一方面，可以应用以下另外的前提4)当R5为六元环时，那么X不为任何2个原子的连接基团、任选取代的-烷氧基-或任选取代的-烷硫基-；5)当X不为-杂芳基-时，那么R5不由两个或更多个芳基取代。
在本发明的一个方面，式IA化合物具有对分离的大鼠肝细胞的葡糖产生的IC50≤50μM。
一方面，式IA化合物能够选自那些化合物，其中M连接于 或 上，其中R17选自乙基、异丙基、正丙基和新戊基，其中C*具有S立体化学。
在其中A”为-NH2，X为呋喃-2，5-二基，B”为-S(CH2)2CH3或A”为-NH2，D为呋喃-2，5-二基，B”为-CH2-CH(CH3)2的噻唑中，那么M可连接于 或 上，其中R17选自乙基、异丙基、正丙基和新戊基，其中C*具有S立体化学。
一方面，式IA化合物能够选自 和
在这类基团中，式IA化合物可为式II或IV化合物 一方面，化合物为式IA化合物及其药学上可接受的盐，其中M为 其中G”选自-O-和-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2选自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或L2和E2或E2和J2一起形成成环的环状基团；X2选自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R20选自低级烷基、-H和-COR2。
一方面，本发明化合物的双氨基磷酸酯部分 可选自 和
其中R17选自乙基、异丙基、正丙基、正丁基和新戊基。另一方面，C*具有S立体化学。
或者，这类化合物可以是下式化合物 在本发明的一个方面，M为 其中A3、E3和L3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基和低级脂环，或A3和L3一起形成环状基团，或L3和E3一起形成环状基团，或E3和L3一起形成包括芳基、环烷基和杂环基在内的环状基团；J3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环、芳基和芳烷基，或与Y3一起形成包括芳基、环烷基和杂环烷基在内的环状基团；X3选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基因可任选取代；条件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基团可任选取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R7独立选自-H、低级烷基、低级脂环、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R10；R8独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环、-C(O)R10，或它们一起形成二配位烷基；每个R9独立选自-H、-烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R10选自-H、低级烷基、-NH2、低级芳基和低级全卤代烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；及其药学上可接受的盐。
一方面，可应用以下前提a)当X3为烷基或链烯时，那么A3为-N(R82)；b)X3不为由膦酸酯和膦酸取代的烷基胺和烷基氨基烷基；和c)A3、L3、E3、J3和Y3一起可仅形成0-2个环状基团。
在下表中，本发明人设计以下马库什组和以上描述多种变量的组的任何组合。
表A.带有变量的马库什组表


式IA化合物可具有至少5％的口服生物利用度且一些可具有至少10％的口服生物利用度。
本发明的前药可具有两种围绕磷的异构体形式。一方面，本发明化合物在磷上不是手性的。另一方面，在连接磷的氨基上不存在手性中心。本发明的前药在由R12和R13取代的碳上可具有异构体。本发明包括异构体的混合物以及各自的立体异构体。例如，当n为1且R12为H时，连接R12和R13的碳可具有R立体化学。另一方面，当n为1且R12为-H时，连接R12和R13的碳可具有S立体化学。
本发明包括在表1中指定的如在下式式i、式ii和式iii中定义的化合物。
式I
式ii
式iii在上式i、ii和iii中，R55可由A和B取代。按照以下约定，式i、ii和iii化合物列于根据赋予以上式i、ii和iii中的R55、A、B、Q1和Q2给定的编号的表1中
Q1.Q2.R55.B.A.对每一个部分而言，赋予各结构以下R55、A、B、Q1和Q2的表中显示的编号。
变量R55分成两个组，每组列出四种不同的结构。
在式i、ii和iii的表1中命名其中R55部分赋予以下编号的化合物组1
组2
变量A部分赋予以下编号
变量B部分赋予以下编号
变量Q1和Q2分为三组，每组列出8种不同的取代基。
Q1和Q2部分赋予以下编号组1Q1和Q21.-NH-CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH3)-C(O)R143.-NH-C(CH3)2-C(O)R144.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R145.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R146.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R148.-NH-CH(CH2SCH2Ph)C(O)R14组2Q1和Q21.-NH-CH2CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R143.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R144.-NH-CH(CH2CONH2)C(O)R145.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R146.-NH-CH(CH2OR21)-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R148.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14组3Q1和Q21.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R142.-NH-C(c-丙基)-C(O)R143.-NH-C(c-戊基)-C(O)R14
4.-NH-C(c-己基)-C(O)R145.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R146.-N(CH3)-CH2-C(O)R14 8.-NR22R23其中R14选自OMe、OEt、OBn、O-iPr、O-新戊基、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)2、氧基亚乙基-N-吗啉代、SMe、SEt；R21为甲基、乙基、苄基和丙基；R22为H、Me、Et、Bn、Pr和Ph；R23为Me、Et、Bn、Pr和Ph；或R22和R23为吗啉基和吡咯烷基。
因此，组I中的化合物3.3.1.2.1相应于以下式i的结构 当R14为乙氧基时，该结构应为 在表1中指定的编号也涉及式X的苯并噻唑和苯并噁唑化合物。这些化合物在式iv和v中显示。
式iv 式v按照以下协定Q1.Q2.A.B.D.，式iv和式v化合物列于根据赋予以上式iv和式v中A、B、D、Q1和Q2指定的编号的表1中。对每一部分而言，赋予各结构显示在以下A、B、D、Q1和Q2的表中的编号。
变量Q1和Q2分为三组，每组列出8种不同的取代基。
组1Q1和Q2部分赋予以下编号Q1和Q21.-NH-CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH3)-C(O)R143.-NH-C(CH3)2-C(O)R144.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R145.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R146.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R148.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14组2Q1和Q21.-NH-CH2CH2-C(O)R142.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R143.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R144.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14
5.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R146.-NH-CH(CHh2OR21)-C(O)R147.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R148.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14组3Q1和Q21.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R142.-NH-C(c-丙基)-C(O)R143.-NH-C(c-戊基)-C(O)R144.-NH-C(c-己基)-C(O)R145.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R146.-N(CH3)-CH2-C(O)R14
8.-NR22R23变量B分为3组，每组列出8种不同的取代基。
组1B部分赋予以下编号
组2
组3
组3的变量B仅能够与组3的D变量组合。
变量D分为9组，每组列出4种不同的取代基。
组1
组2由以下编号中给定的部分置换变量D。
组3
组4
组5
组6
组7
组8
组9
化合物在式iv和v的表1中命名，其中A部分赋予以下编号
其中R14选自OMe、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、O-新戊基、-N(Me)2、氧基亚乙基-N-吗啉代、SMe、SEt；R21为甲基、乙基、苄基和丙基；R22为H、Me、Et、Bn、Pr和Ph；R23为Me、Et、Bn、Pr和Ph；或R22和R23为吗啉基和吡咯烷基。
因此，来自B、D、Q1和Q2的组1的化合物2.2.1.7.4相应于以下式iv的结构 当R14为乙氧基时，该结构应为 类似地，在变量B的组3中，化合物2.2.1.7.4相应于以下式iv的结构
当R14为乙氧基时，该结构应为
表11.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.41.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.41.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.41.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.41.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.41.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.41.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.41.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.41.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1,1.3.2.3 1.1.3.2.41.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.41.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.41.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3:8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.41.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.41.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.41.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.41.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.41.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.41.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.41.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.41.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.41.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.41.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.41.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.41.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3. 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.41.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.41.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.41.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.41.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.41.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2..42.3 1.2.4.2.41.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.41.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.41.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.41.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.41.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.41.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.41.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.41.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.41.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.41.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.41.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.41.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.4
表1-续1.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.41.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3.3.6.3 1.3.3.6.41.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.41.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.41.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4.3 1.3.4.4.41.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3.4.6.3 1.3.4.6.41.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.41.4.1.1.1 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.41.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4.1.4.3 1.4.1.4.41.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.41.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.41.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.41.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.3.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.41.4.2.5.1 1.4.2.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.41.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.41.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.41.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.41.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.41.4.3.7.1 1.4.3.7.2 1.4.3.7.3 1.4.3.7.4 1.4.3.8.1 1.4.3.8.2 1.4.3.8.3 1.4.3.8.41.4.4.1.1 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2 1.4.4.2.3 1.4.4.2.41.4.4.3.1 1.4.4.3.2 1.4.4.3.3 1.4.4.3.4 1.4.4.4.1 1.4.4.4.2 1.4.4.4.3 1.4.4.4.41.4.4.5.1 1.4.4.5.2 1.4.4.5.3 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1 1.4.4.6.2 1.4.4.6.3 1.4.4.6.41.4.4.7.1 1.4.4.7.2 1.4.4.7.3 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.8.2 1.4.4.8.3 1.4.4.8.41.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.1.3 1.5.1.1.4 1.5.1.2.1 1.5.1.2.2 1.5.1.2.3 1.5.1.2.41.5.1.3.1 1.5.1.3.2 1.5.1.3.3 1.5.1.3.4 1.5.1.4.1 1.5.1.4.2 1.5.1.4.3 1.5.1.4.41.5.1.5.1 1.5.1.5.2 1.5.1.5.3 1.5.1.5.4 1.5.1.6.1 1.5.1.6.2 1.5.1.6.3 1.5.1.6.41.5.1.7.1 1.5.1.7.2 1.5.1.7.3 1.5.1.7.4 1.5.1.8.1 1.5.1.8.2 1.5.1.8.3 1.5.1.8.41.5.2.1.1 1.5.2.1.2 1.5.2.1.3 1.5.2.1.4 1.5.2.2.1 1.5.2.2.2 1.5.2.2.3 1.5.2.2.41.5.2.3.1 1.5.2.3.2 1.5.2.3.3 1.5.2.3.4 1.5.2.4.1 1.5.2.4.2 1.5.2.4.3 1.5.2.4.41.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5.2.5.3 1.5.2.5.4 1.5.2.6.1 1.5.2.6.2 1.5.2.6.3 1.5.2.6.41.5.2.7.1 1.5.2.7.2 1.5.2.7.3 1.5.2.7.4 1.5.2.8.1 1.5.2.8.2 1.5.2.8.3 1.5.2.8.41.5.3.1.1 1.5.3.1.2 1.5.3.1.3 1.5.3.1.4 1.5.3.2.1 1.5.3.2.2 1.5.3.2.3 1.5.3.2.41.5.3.3.1 1.5.3.3.2 1.5.3.3.3 1.5.3.3.4 1.5.3.4.1 1.5.3.4.2 1.5.3.4.3 1.5.3.4.41.5.3.5.1 1.5.3.5.2 1.5.3.5.3 1.5.3.5.4 1.5.3.6.1 1.5.3.6.2 1.5.3.6.3 1.5.3.6.41.5.3.7.1 1.5.3.7.2 1.5.3.7.3 1.5.3.7.4 1.5.3.8.1 1.5.3.8.2 1.5.3.8.3 1.5.3.8.41.5.4.1.1 1.5.4.1.2 1.5.4.1.3 1.5.4.1.4 1.5.4.2.1 1.5.4.2.2 1.5.4.2.3 1.5.4.2.41.5.4.3.1 1.5.4.3.2 1.5.4.3.3 1.5.4.3.4 1.5.4.4.1 1.5.4.4.2 1.5.4.4.3 1.5.4.4.41.5.4.5.1 1.5.4.5.2 1.5.4.5.3 1.5.4.5.4 1.5.4.6.1 1.5.4.6.2 1.5.4.6.3 1.5.4.6.41.5.4.7.1 1.5.4.7.2 1.5.4.7.3 1.5.4.7.4 1.5.4.8.1 1.5.4.8.2 1.5.4.8.3 1.5.4.8.41.6.1.1.1 1.6.1.1.2 1.6.1.1.3 1.6.1.1.4 1.6.1.2.1 1.6.1.2.2 1.6.1.2.3 1.6.1.2.41.6.1.3.1 1.6.1.3.2 1.6.1.3.3 1.6.1.3.4 1.6.1.4.1 1.6.1.4.2 1.6.1.4.3 1.6.1.4.4
表1-续1.6.1.5.1 1.6.1.5.2 1.6.1.5.3 1.6.1.5.4 1.6.1.6.1 1.6.1.6.2 1.6.1.6.3 1.6.1.6.41.6.1.7.1 1.6.1.7.2 1.6.1.7.3 1.6.1.7.4 1.6.1.8.1 1.6.1.8.2 1.6.1.8.3 1.6.1.8.41.6.2.1.1 1.6.2.1.2 1.6.2.1.3 1.6.2.1.4 1.6.2.2.1 1.6.2.2.2 1.6.2.2.3 1.6.2.2.41.6.2.3.1 1.6.2.3.2 1.6.2.3.3 1.6.2.3.4 1.6.2.4.1 1.6.2.4.2 1.6.2.4.3 1.6.2.4.41.6.2.5.1 1.6.2.5.2 1.6.2.5.3 1.6.2.5.4 1.6.2.6.1 1.6.2.6.2 1.6.2.6.3 1.6.2.6.41.6.2.7.1 1.6.2.7.2 1.6.2.7.3 1.6.2.7.4 1.6.2.8.1 1.6.2.8.2 1.6.2.8.3 1.6.2.8.41.6.3.1.1 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.6.3.1.4 1.6.3.2.1 1.6.3.2.2 1.6.3.2.3 1.6.3.2.41.6.3.3.1 1.6.3.3.2 1.6.3.3.3 1.6.3.3.4 1.6.3.4.1 1.6.3.4.2 1.6.3.4.3 1.6.3.4.41.6.3.5.1 1.6.3.5.2 1.6.3.5.3 1.6.3.5.4 1.6.3.6.1 1.6.3.6.2 1.6.3.6.3 4.6.3.6.41.6.3.7.1 1.6.3.7.2 1.6.3.7.3 1.6.3.7.4 1.6.3.8.1 1.6.3.8.2 1.6.3.8.3 1.6.3.8.41.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.1.4 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2 1.6.4.2.3 1.6.4.2.41.6.4.3.1 1.6.4.3.2 1.6.4.3.3 1.6.4.3.4 1.6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.4.3 1.6.4.4.41.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.5.3 1.6.4.5.4 1.6.4.6.1 1.6.4.6.2 1.6.4.6.3 1.6.4.6.41.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.7.3 1.6.4.7.4 1.6.4.8.1 1.6.4.8.2 1.6.4.8.3 1.6.4.8.41.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.1.4 1.7.1.2.1 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3 1.7.1.2.41.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.1.3.3 1.7.1.3.4 1.7.1.4.1 1.7.1.4.2 1.7.1.4.3 1.7.1.4.41.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.5.3 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.6.2 1.7.1.6.3 1.7.1.6.41.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.7.3 1.7.1.7.4 1.7.1.8.1 1.7.1.8.2 1.7.1.8.3 1.7.1.8.41.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.1.4 1.7.2.2.1 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3 1.7.2.2.41.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.2.3.3 1.7.2.3.4 1.7.2.4.1 1.7.2.4.2 1.7.2.4.3 1.7.2.4.41.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.7.2.5.4 1.7.2.6.1 1.7.2.6.2 1.7.2.6.3 1.7.2.6.41.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.7.3 1.7.2.7.4 1.7.2.8.1 1.7.2.8.2 1.7.2.8.3 1.7.2.8.41.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.1.4 1.7.3.2.1 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3 1.7.3.2.41.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.7.3.3.3 1.7.3.3.4 1.7.3.4.1 1.7.3.4.2 1.7.3.4.3 1.7.3.4.41.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.5.3 1.7.3.5.4 1.7.3.6.1 1.7.3.6.2 1.7.3.6.3 1.7.3.6.41.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.7.3.7.3 1.7.3.7.4 1.7.3.8.1 1.7.3.8.2 1.7.3.8.3 1.7.3.8.41.7.4.1.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.1.4 1.7.4.2.1 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3 1.7.4.2.41.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.4.3.3 1.7.4.3.4 1.7.4.4.1 1.7.4.4.2 1.7.4.4.3 1.7.4.4.41.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.5.3 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.6.2 1.7.4.6.3 1.7.4.6.41.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.7.3 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.8.3 1.7.4.8.41.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.1.3 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2.2 1.8.1.2.3 1.8.1.2.41.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.1.3.3 1.8.1.3.4 1.8.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.4.3 1.8.1.4.41.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.6.3 1.8.1.6.41.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.7.3 1.8.1.7.4 1.8.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.8.3 1.8.1.8.41.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.8.2.1.3 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2.2.2 1.8.2.2.3 1.8.2.2.41.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.2.3.3 1.8.2.3.4 1.8.2.4.1 1.8.2.4.2 1.8.2.4.3 1.8.2.4.41.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.5.3 1.8.2.5.4 1.8.2.6.1 1.8.2.6.2 1.8.2.6.3 1.8.2.6.41.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8.2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.41.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8.3.1.4 1.8.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.2.41.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1.8.3.4.2 1.8.3.4.3 1.8.3.4.41.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.4
表1-续1.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.41.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8.4.2.2 1.8.4.2.3 1.8.4.2.41.8.4.3.1 1.8.4.3.2 1.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.41.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.41.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.42.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.42.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.42.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 2.1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.42.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1.1.8.3 2.1.1.8.42.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.42.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2.4.1 2.1.2.4.2 2.1.2.4.3 2.1.2.4.42.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.42.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.42.1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3.1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.42.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3.4.2 2.1.3.4.3 2.1.3.4.42.1.3.5.1 2.1.3.5.2 2.1.3.5.3 2.1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.1.3.6.2 2.1.3.6.3 2.1.3.6.42.1.3.7.1 2.1.3.7.2 2.1.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.8.2 2.1.3.8.3 2.1.3.8.42.1.4.1.1 2.1.4.1.2 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.4.2.1 2.1.4.2.2 2.1.4.2.3 2.1.4.2.42.1.4.3.1 2.1.4.3.2 2.1.4.3.3 2.1.4.3.4 2.1.4.4.1 2.1.4.4.2 2.1.4.4.3 2.1.4.4.42.1.4.5.1 2.1.4.5.2 2.1.4.5.3 2.1.4.5.4 2.1.4.6.1 2.1.4.6.2 2.1.4.6.3 2.1.4.6.42.1.4.7.1 2.1.4.7.2 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 2.1.4.8.2 2.1.4.8.3 2.1.4.8.42.2.1.1.1 2.2.1.1.2 2.2.1.1.3 2.2.1.1.4 2.2.1.2.1 2.2.1.2.2 2.2.1.2.3 2.2.1.2.42.2.1.3.1 2.2.1.3.2 2.2.1.3.3 2.2.1.3.4 2.2.1.4.1 2.2.1.4.2 2.2.1.4.3 2.2.1.4.42.2.1.5.1 2.2.1.5.2 2.2.1.5.3 2.2.1.5.4 2.2.1.6.1 2.2.1.6.2 2.2.1.6.3 2.2.1.6.42.2.1.7.1 2.2.1.7.2 2.2.1.7.3 2.2.1.7.4 2.2.1.8.1 2.2.1.8.2 2.2.1.8.3 2.2.1.8.42.2.2.1.1 2.2.2.1.2 2.2.2.1.3 2.2.2.1.4 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.2.3 2.2.2.2.42.2.2.3.1 2.2.2.3.2 2.2.2.3.3 2.2.2.3.4 2.2.2.4.1 2.2.2.4.2 2.2.2.4.3 2.2.2.4.42.2.2.5.1 2.2.2.5.2 2.2.2.5.3 2.2.2.5.4 2.2.2.6.1 2.2.2.6.2 2.2.2.6.3 2.2.2.6.42.2.2.7.1 2.2.2.7.2 2.2.2.7.3 2.2.2.7.4 2.2.2.8.1 2.2.2.8.2 2.2.2.8.3 2.2.2.8.42.2.3.1.1 2.2.3.1.2 2.2.3.1.3 2.2.3.1.4 2.2.3.2.1 2.2.3.2.2 2.2.3.2.3 2.2.3.2.42.2.3.3.1 2.2.3.3.2 2.2.3.3.3 2.2.3.3.4 2.2.3.4.1 2.2.3.4.2 2.2.3.4.3 2.2.3.4.42.2.3.5.1 2.2.3.5.2 2.2.3.5.3 2.2.3.5.4 2.2.3.6.1 2.2.3.6.2 2.2.3.6.3 2.2.3.6.42.2.3.7.1 2.2.3.7.2 2.2.3.7.3 2.2.3.7.4 2.2.3.8.1 2.2.3.8.2 2.2.3.8.3 2.2.3.8.42.2.4.1.1 2.2.4.1.2 2.2.4.1.3 2.2.4.1.4 2.2.4.2.1 2.2.4.2.2 2.2.4.2.3 2.2.4.2.42.2.4.3.1 2.2.4.3.2 2.2.4.3.3 2.2.4.3.4 2.2.4.4.1 2.2.4.4.2 2.2.4.4.3 2.2.4.4.42.2.4.5.1 2.2.4.5.2 2.2.4.5.3 2.2.4.5.4 2.2.4.6.1 2.2.4.6.2 2.2.4.6.3 2.2.4.6.42.2.4.7.1 2.2.4.7.2 2.2.4.7.3 2.2.4.7.4 2.2.4.8.1 2.2.4.8.2 2.2.4.8.3 2.2.4.8.42.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.1.2.1 2.3.1.2.2 2.3.1.2.3 2.3.1.2.42.3.1.3.1 2.3.1.3.2 2.3.1.3.3 2.3.1.3.4 2.3.1.4.1 2.3.1.4.2 2.3.1.4.3 2.3.1.4.42.3.1.5.1 2.3.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1 2.3.1.6.2 2.3.1.6.3 2.3.1.6.42.3.1.7.1 2.3.1.7.2 2.3.1.7.3 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.8.2 2.3.1.8.3 2.3.1.8.4
表1-续2.3.2.1.1 2.3.2.1.2 2.3.2.1.3 2.3.2.1.4 2.3.2.2.1 2.3.2.2.2 2.3.2.2.3 2.3.2.2.42.3.2.3.1 2.3.2.3.2 2.3.2.3.3 2.3.2.3.4 2.3.2.4.1 2.3.2.4.2 2.3.2.4.3 2.3.2.4.42.3.2.5.1 2.3.2.5.2 2.3.2.5.3 2.3.2.5.4 2.3.2.6.1 2.3.2.6.2 2.3.2.6.3 2.3.2.6.42.3.2.7.1 2.3.2.7.2 2.3.2.7.3 2.3.2.7.4 2.3.2.8.1 2.3.2.8.2 2.3.2.8.3 2.3.2.8.42.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.1.4 2.3.3.2.1 2.3.3.2.2 2.3.3.2.3 2.3.3.2.42.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.4.2 2.3.3.4.3 2.3.3.4.42.3.3.5.1 2.3.3.5.2 2.3.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 2.3.3.6.2 2.3.3.6.3 2.3.3.6.42.3.3.7.1 2.3.3.7.2 2.3.3.7.3 2.3.3.7.4 2.3.3.8.1 2.3.3.8.2 2.3.3.8.3 2.3.3.8.42.3.4.1.1 2.3.4.1.2 2.3.4.1.3 2.3.4.1.4 2.3.4.2.1 2.3.4.2.2 2.3.4.2.3 2.3.4.2.42.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 2.3.4.4.1 2.3.4.4.2 2.3.4.4.3 2.3.4.4.42.3.4.5.1 2.3.4.5.2 2.3.4.5.3 2.3.4.5.4 2.3.4.6.1 2.3.4.6.2 2.3.4.6.3 2.3.4.6.42.3.4.7.1 2.3.4.7.2 2.3.4.7.3 2.3.4.7.4 2.3.4.8.1 2.3.4.8.2 2.3.4.8.3 2.3.4.8.42.4.1.1.1 2.4.1.1.2 2.4.1.1.3 2.4.1.1.4 2.4.1.2.1 2.4.1.2.2 2.4.1.2.3 2.4.1.2.42.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 2.4.1.4.2 2.4.1.4.3 2.4.1.4.42.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.6.2 2.4.1.6.3 2.4.1.6.42.4.1.7.1 2.4.1.7.2 2.4.1.7.3 2.4.1.7.4 2.4.1.8.1 2.4.1.8.2 2.4.1.8.3 2.4.1.8.42.4.2.1.1 2.4.2.1.2 2.4.2.1.3 2.4.2.1.4 2.4.2.2.1 2.4.2.2.2 2.4.2.2.3 2.4.2.2.42.4.2.3.1 2.4.2.3.2 2.4.2.3.3 2.4.2.3.4 2.4.2.4.1 2.4.2.4.2 2.4.2.4.3 2.4.2.4.42.4.2.5.1 2.4.2.5.2 2.4.2.5.3 2.4.2.5.4 2.4.2.6.1 2.4.2.6.2 2.4.2.6.3 2.4.2.6.42.4.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.7.3 2.4.2.7.4 2.4.2.8.1 2.4.2.8.2 2.4.2.8.3 2.4.2.8.42.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 2.4.3.1.4 2.4.3.2.1 2.4.3.2.2 2.4.3.2.3 2.4.3.2.42.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3 2.4.3.3.4 2.4.3.4.1 2.4.3.4.2 2.4.3.4.3 2.4.3.4.42.4.3.5.1 2.4.3.5.2 2.4.3.5.3 2.4.3.5.4 2.4.3.6.1 2.4.3.6.2 2.4.3.6.3 2.4.3.6.42.4.3.7.1 2.4.3.7.2 2.4.3.7.3 2.4.3.7.4 2.4.3.8.1 2.4.3.8.2 2.4.3.8.3 2.4.3.8.42.4.4.1.1 2.4.4.1.2 2.4.4.1.3 2.4.4.1.4 2.4.4.2.1 2.4.4.2.2 2.4.4.2.3 2.4.4.2.42.4.4.3.1 2.4.4.3.2 2.4.4.3.3 2.4.4.3.4 2.4.4.4.1 2.4.4.4.2 2.4.4.4.3 2.4.4.4.42.4.4.5.1 2.4.4.5.2 2.4.4.5.3 2.4.4.5.4 2.4.4.6.1 2.4.4.6.2 2.4.4.6.3 2.4.4.6.42.4.4.7.1 2.4.4.7.2 2.4.4.7.3 2.4.4.7.4 2.4.4.8.1 2.4.4.8.2 2.4.4.8.3 2.4.4.8.42.5.1.1.1 2.5.1.1.2 2.5.1.1.3 2.5.1.1.4 2.5.1.2.1 2.5.1.2.2 2.5.1.2.3 2.5.1.2.42.5.1.3.1 2.5.1.3.2 2.5.1.3.3 2.5.1.3.4 2.5.1.4.1 2.5.1.4.2 2.5.1.4.3 2.5.1.4.42.5.1.5.1 2.5.1.5.2 2.5.1.5.3 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.6.2 2.5.1.6.3 2.5.1.6.42.5.1.7.1 2.5.1.7.2 2.5.1.7.3 2.5.1.7.4 2.5.1.8.1 2.5.1.8.2 2.5.1.8.3 2.5.1.8.42.5.2.1.1 2.5.2.1.2 2.5.2.1.3 2.5.2.1.4 2.5.2.2.1 2.5.2.2.2 2.5.2.2.3 2.5.2.2.42.5.2.3.1 2.5.2.3.2 2.5.2.3.3 2.5.2.3.4 2.5.2.4.1 2.5.2.4.2 2.5.2.4.3 2.5.2.4.42.5.2.5.1 2.5.2.5.2 2.5.2.5.3 2.5.2.5.4 2.5.2.6.1 2.5.2.6.2 2.5.2.6.3 2.5.2.6.42.5.2.7.1 2.5.2.7.2 2.5.2.7.3 2.5.2.7.4 2.5.2.8.1 2.5.2.8.2 2.5.2.8.3 2.5.2.8.42.5.3.1.1 2.5.3.1.2 2.5.3.1.3 2.5.3.1.4 2.5.3.2.1 2.5.3.2.2 2.5.3.2.3 2.5.3.2.42.5.3.3.1 2.5.3.3.2 2.5.3.3.3 2.5.3.3.4 2.5.3.4.1 2.5.3.4.2 2.5.3.4.3 2.5.3.4.42.5.3.5.1 2.5.3.5.2 2.5.3.5.3 2.5.3.5.4 2.5.3.6.1 2.5.3.6.2 2.5.3.6.3 2.5.3.6.42.5.3.7.1 2.5.3.7.2 2.5.3.7.3 2.5.3.7.4 2.5.3.8.1 2.5.3.8.2 2.5.3.8.3 2.5.3.8.42.5.4.1.1 2.5.4.1.2 2.5.4.1.3 2.5.4.1.4 2.5.4.2.1 2.5.4.2.2 2.5.4.2.3 2.5.4.2.4
表1-续2.5.4.3.1 2.5.4.3.2 2.5.4.3.3 2.5.4.3.4 2.5.4.4.1 2.5.4.4.2 2.5.4.4.3 2.5.4.4.42.5.4.5.1 2.5.4.5.2 2.5.4.5.3 2.5.4.5.4 2.5.4.6.1 2.5.4.6.2 2.5.4.6.3 2.5.4.6.42.5.4.7.1 2.5.4.7.2 2.5.4.7.3 2.5.4.7.4 2.5.4.8.1 2.5.4.8.2 2.5.4.8.3 2.5.4.8.42.6.1.1.1 2.6.1.1.2 2.6.1.1.3 2.6.1.1.4 2.6.1.2.1 2.6.1.2.2 2.6.1.2.3 2.6.1.2.42.6.1.3.1 2.6.1.3.2 2.6.1.3.3 2.6.1.3.4 2.6.1.4.1 2.6.1.4.2 2.6.1.4.3 2.6.1.4.42.6.1.5.1 2.6.1.5.2 2.6.1.5.3 2.6.1.5.4 2.6.1.6.1 2.6.1.6.2 2.6.1.6.3 2.6.1.6.42.6.1.7.1 2.6.1.7.2 2.6.1.7.3 2.6.1.7.4 2.6.1.8.1 2.6.1.8.2 2.6.1.8.3 2.6.1.8.42.6.2.1.1 2.6.2.1.2 2.6.2.1.3 2.6.2.1.4 2.6.2.2.1 2.6.2.2.2 2.6.2.2.3 2.6.2.2.42.6.2.3.1 2.6.2.3.2 2.6.2.3.3 2.6.2.3.4 2.6.2.4.1 2.6.2.4.2 2.6.2.4.3 2.6.2.4.42.6.2.5.1 2.6.2.5.2 2.6.2.5.3 2.6.2.5.4 2.6.2.6.1 2.6.2.6.2 2.6.2.6.3 2.6.2.6.42.6.2.7.1 2.6.2.7.2 2.6.2.7.3 2.6.2.7.4 2.6.2.8.1 2.6.2.8.2 2.6.2.8.3 2.6.2.8.42.6.3.1.1 2.6.3.1.2 2.6.3.1.3 2.6.3.1.4 2.6.3.2.1 2.6.3.2.2 2.6.3.2.3 2.6.3.2.42.6.3.3.1 2.6.3.3.2 2.6.3.3.3 2.6.3.3.4 2.6.3.4.1 2.6.3.4.2 2.6.3.4.3 2.6.3.4.42.6.3.5.1 2.6.3.5.2 2.6.3.5.3 2.6.3.5.4 2.6.3.6.1 2.6.3.6.2 2.6.3.6.3 2.6.3.6.42.6.3.7.1 2.6.3.7.2 2.6.3.7.3 2.6.3.7.4 2.6.3.8.1 2.6.3.8.2 2.6.3.8.3 2.6.3.8.42.6.4.1.1 2.6.4.1.2 2.6.4.1.3 2.6.4.1.4 2.6.4.2.1 2.6.4.2.2 2.6.4.2.3 2.6.4.2.42.6.4.3.1 2.6.4.3.2 2.6.4.3.3 2.6.4.3.4 2.6.4.4.1 2.6.4.4.2 2.6.4.4.3 2.6.4.4.42.6.4.5.1 2.6.4.5.2 2.6.4.5.3 2.6.4.5.4 2.6.4.6.1 2.6.4.6.2 2.6.4.6.3 2.6.4.6.42.6.4.7.1 2.6.4.7.2 2.6.4.7.3 2.6.4.7.4 2.6.4.8.1 2.6.4.8.2 2.6.4.8.3 2.6.4.8.42.7.1.1.1 2.7.1.1.2 2.7.1.1.3 2.7.1.1.4 2.7.1.2.1 2.7.1.2.2 2.7.1.2.3 2.7.1.2.42.7.1.3.1 2.7.1.3.2 2.7.1.3.3 2.7.1.3.4 2.7.1.4.1 2.7.1.4.2 2.7.1.4.3 2.7.1.4.42.7.1.5.1 2.7.1.5.2 2.7.1.5.3 2.7.1.5.4 2.7.1.6.1 2.7.1.6.2 2.7.1.6.3 2.7.1.6.42.7.1.7.1 2.7.1.7.2 2.7.1.7.3 2.7.1.7.4 2.7.1.8.1 2.7.1.8.2 2.7.1.8.3 2.7.1.8.42.7.2.1.1 2.7.2.1.2 2.7.2.1.3 2.7.2.1.4 2.7.2.2.1 2.7.2.2.2 2.7.2.2.3 2.7.2.2.42.7.2.3.1 2.7.2.3.2 2.7.2.3.3 2.7.2.3.4 2.7.2.4.1 2.7.2.4.2 2.7.2.4.3 2.7.2.4.42.7.2.5.1 2.7.2.5.2 2.7.2.5.3 2.7.2.5.4 2.7.2.6.1 2.7.2.6.2 2.7.2.6.3 2.7.2.6.42.7.2.7.1 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.4 2.7.2.8.1 2.7.2.8.2 2.7.2.8.3 2.7.2.8.42.7.3.1.1 2.7.3.1.2 2.7.3.1.3 2.7.3.1.4 2.7.3.2.1 2.7.3.2.2 2.7.3.2.3 2.7.3.2.42.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4 2.7.3.4.1 2.7.3.4.2 2.7.3.4.3 2.7.3.4.42.7.3.5.1 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.7.3.5.4 2.7.3.6.1 2.7.3.6.2 2.7.3.6.3 2.7.3.6.42.7.3.7.1 2.7.3.7.2 2.7.3.7.3 2.7.3.7.4 2.7.3.8.1 2.7.3.8.2 2.7.3.8.3 2.7.3.8.42.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.1.3 2.7.4.1.4 2.7.4.2.1 2.7.4.2.2 2.7.4.2.3 2.7.4.2.42.7.4.3.1 2.7.4.3.2 2.7.4.3.3 2.7.4.3.4 2.7.4.4.1 2.7.4.4.2 2.7.4.4.3 2.7.4.4.42.7.4.5.1 2.7.4.5.2 2.7.4.5.3 2.7.4.5.4 2.7.4.6.1 2.7.4.6.2 2.7.4.6.3 2.7.4.6.42.7.4.7.1 2.7.4.7.2 2.7.4.7.3 2.7.4.7.4 2.7.4.8.1 2.7.4.8.2 2.7.4.8.3 2.7.4.8.42.8.1.1.1 2.8.1.1.2 2.8.1.1.3 2.8.1.1.4 2.8.1.2.1 2.8.1.2.2 2.8.1.2.3 2.8.1.2.42.8.1.3.1 2.8.1.3.2 2.8.1.3.3 2.8.1.3.4 2.8.1.4.1 1.8.1.4.2 2.8.1.4.3 2.8.1.4.42.8.1.5.1 2.8.1.5.2 2.8.1.5.3 2.8.1.5.4 2.8.1.6.1 2.8.1.6.2 2.8.1.6.3 2.8.1.6.42.8.1.7.1 2.8.1.7.2 2.8.1.7.3 2.8.1.7.4 2.8.1.8.1 2.8.1.8.2 2.8.1.8.3 2.8.1.8.42.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.1.3 2.8.2.1.4 2.8.2.2.1 2.8.2.2.2 2.8.2.2.3 2.8.2.2.42.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.4 2.8.2.4.1 2.8.2.4.2 2.8.2.4.3 2.8.2.4.4
表1-续2.8.2.5.1 2.8.2.5.2 2.8.2.5.3 2.8.2.5.4 2.8.2.6.1 2.8.2.6.2 2.8.2.6.3 2.8.2.6.42.8.2.7.1 2.8.2.7.2 2.8.2.7.3 2.8.2.7.4 2.8.2.8.1 2.8.2.8.2 2.8.2.8.3 2.8.2.8.42.8.3.1.1 2.8.3.1.2 2.8.3.1.3 2.8.3.1.4 2.8.3.2.1 2.8.3.2.2 2.8.3.2.3 2.8.3.2.42.8.3.3.1 2.8.3.3.2 2.8.3.3.3 2.8.3.3.4 2.8.3.4.1 2.8.3.4.2 2.8.3.4.3 2.8.3.4.42.8.3.5.1 2.8.3.5.2 2.8.3.5.3 2.8.3.5.4 2.8.3.6.1 2.8.3.6.2 2.8.3.6.3 2.8.3.6.42.8.3.7.1 2.8.3.7.2 2.8.3.7.3 2.8.3.7.4 2.8.3.8.1 2.8.3.8.2 2.8.3.8.3 2.8.3.8.42.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.4.2.2 2.8.4.2.3 2.8.4.2.42.8.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.4.3.3 2.8.4.3.4 2.8.4.4.1 2.8.4.4.2 2.8.4.4.3 2.8.4.4.42.8.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.5.3 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.6.2 2.8.4.6.3 2.8.4.6.42.8.4.7.1 2.8.4.7.2 2.8.4.7.3 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.8.2 2.8.4.8.3 2.8.4.8.43.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.1.3 3.1.1.1.4 3.1.1.2.1 3.1.1.2.2 3.1.1.2.3 3.1.1.2.43.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.1.3.3 3.1.1.3.4 3.1.1.4.1 3.1.1.4.2 3.1.1.4.3 3.1.1.4.43.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.5.3 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.6.2 3.1.1.6.3 3.1.1.6.43.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.7.3 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.8.2 3.1.1.8.3 3.1.1.8.43.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.1.3 3.1.2.1.4 3.1.2.2.1 3.1.2.2.2 3.1.2.2.3 3.1.2.2.43.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.2.3.3 3.1.2.3.4 3.1.2.4.1 3.1.2.4.2 3.1.2.4.3 3.1.2.4.43.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.1.2.5.3 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 3.1.2.6.2 3.1.2.6.3 3.1.2.6.43.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.7.3 3.1.2.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.8.2 3.1.2.8.3 3.1.2.8.43.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.1.3.1.3 3.1.3.1.4 3.1.3.2.1 3.1.3.2.2 3.1.3.2.3 3.1.3.2.43.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.3.3.3 3.1.3.3.4 3.1.3.4.1 3.1.3.4.2 3.1.3.4.3 3.1.3.4.43.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.5.3 3.1.3.5.4 3.1.3.6.1 3.1.3.6.2 3.1.3.6.3 3.1.3.6.43.1.3.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.7.3 3.1.3.7.4 3.1.3.8.1 3.1.3.8.2 3.1.3.8.3 3.1.3.8.43.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.1.3 3.1.4.1.4 3.1.4.2.1 3.1.4.2.2 3.1.4.2.3 3.1.4.2.43.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.4.3.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.4.3 3.1.4.4.43.1.4.5.1 3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6.43.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.43.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.2.3 3.2.1.2.43.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.1.3.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.4.3 3.2.1.4.43.2.1.5.1 3.2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.6.3 3.2.1.6.43.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.8.3 3.2.1.8.43.2.2.1.1 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.2.1 3.2.2.2.2 3.2.2.2.3 3.2.2.2.43.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2.3.3 3.2.2.3.4 3.2.2.4.1 3.2.2.4.2 3.2.2.4.3 3.2.2.4.43.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3.2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.6.1 3.2.2.6.2 3.2.2.6.3 3.2.2.6.43.2.2.7.1 3.2.2.7.2 3.2.2.7.3 3.2.2.7.4 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2.8.3 3.2.2.8.43.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3.2.3.1.4 3.2.3.2.1 3.2.3.2.2 3.2.3.2.3 3.2.3.2.43.2.3.3.1 3.2.3.3.2 3.2.3.3.3 3.2.3.3.4 3.2.3.4.1 3.2.3.4.2 3.2.3.4.3 3.2.3.4.43.2.3.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 3.2.3.5.4 3.2.3.6.1 3.2.3.6.2 3.2.3.6.3 3.2.3.6.43.2.3.7.1 3.2.3.7.2 3.2.3.7.3 3.2.3.7.4 3.2.3.8.1 3.2.3.8.2 3.2.3.8.3 3.2.3.8.43.2.4.1.1 3.2.4.1.2 3.2.4.1.3 3.2.4.1.4 3.2.4.2.1 3.2.4.2.2 3.2.4.2.3 3.2.4.2.43.2.4.3.1 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2.4.3.4 3.2.4.4.1 3.2.4.4.2 3.2.4.4.3 3.2.4.4.43.2.4.5.1 3.2.4.5.2 3.2.4.5.3 3.2.4.5.4 3.2.4.6.1 3.2.4.6.2 3.2.4.6.3 3.2.4.6.4
表1-续3.2.4.7.1 3.2.4.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4 3.2.4.8.1 3.2.4.8.2 3.2.4.8.3 3.2.4.8.43.3.1.1.1 3.3.1.1.2 3.3.1.1.3 3.3.1.1.4 3.3.1.2.1 3.3.1.2.2 3.3.1.2.3 3.3.1.2.43.3.1.3.1 3.3.1.3.2 3.3.1.3.3 3.3.1.3.4 3.3.1.4.1 3.3.1.4.2 3.3.1.4.3 3.3.1.4.43.3.1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 3.3.1.5.4 3.3.1.6.1 3.3.1.6.2 3.3.1.6.3 3.3.1.6.43.3.1.7.1 3.3.1.7.2 3.3.1.7.3 3.3.1.7.4 3.3.1.8.1 3.3.1.8.2 3.3.1.8.3 3.3.1.8.43.3.2.1.1 3.3.2.1.2 3.3.2.1.3 3.3.2.1.4 3.3.2.2.1 3.3.2.2.2 3.3.2.2.3 3.3.2.2.43.3.2.3.1 3.3.2.3.2 3.3.2.3.3 3.3.2.3.4 3.3.2.4.1 3.3.2.4.2 3.3.2.4.3 3.3.2.4.43.3.2.5.1 3.3.2.5.2 3.3.2.5.3 3.3.2.5.4 3.3.2.6.1 3.3.2.6.2 3.3.2.6.3 3.3.2.6.43.3.2.7.1 3.3.2.7.2 3.3.2.7.3 3.3.2.7.4 3.3.2.8.1 3.3.2.8.2 3.3.2.8.3 3.3.2.8.43.3.3.1.1 3.3.3.1.2 3.3.3.1.3 3.3.3.1.4 3.3.3.2.1 3.3.3.2.2 3.3.3.2.3 3.3.3.2.43.3.3.3.1 3.3.3.3.2 3.3.3.3.3 3.3.3.3.4 3.3.3.4.1 3.3.3.4.2 3.3.3.4.3 3.3.3.4.43.3.3.5.1 3.3.3.5.2 3.3.3.5.3 3.3.3.5.4 3.3.3.6.1 3.3.3.6.2 3.3.3.6.3 3.3.3.6.43.3.3.7.1 3.3.3.7.2 3.3.3.7.3 3.3.3.7.4 3.3.3.8.1 3.3.3.8.2 3.3.3.8.3 3.3.3.8.43.3.4.1.1 3.3.4.1.2 3.3.4.1.3 3.3.4.1.4 3.3.4.2.1 3.3.4.2.2 3.3.4.2.3 3.3.4.2.43.3.4.3.1 3.3.4.3.2 3.3.4.3.3 3.3.4.3.4 3.3.4.4.1 3.3.4.4.2 3.3.4.4.3 3.3.4.4.43.3.4.5.1 3.3.4.5.2 3.3.4.5.3 3.3.4.5.4 3.3.4.6.1 3.3.4.6.2 3.3.4.6.3 3.3.4.6.43.3.4.7.1 3.3.4.7.2 3.3.4.7.3 3.3.4.7.4 3.3.4.8.1 3.3.4.8.2 3.3.4.8.3 3.3.4.8.43.4.1.1.1 3.4.1.1.2 3.4.1.1.3 3.4.1.1.4 3.4.1.2.1 3.4.1.2.2 3.4.1.2.3 3.4.1.2.43.4.1.3.1 3.4.1.3.2 3.4.1.3.3 3.4.1.3.4 3.4.1.4.1 3.4.1.4.2 3.4.1.4.3 3.4.1.4.43.4.1.5.1 3.4.1.5.2 3.4.1.5.3 3.4.1.5.4 3.4.1.6.1 3.4.1.6.2 3.4.1.6.3 3.4.1.6.43.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.7.3 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.8.2 3.4.1.8.3 3.4.1.8.43.4.2.1.1 3.4.2.1.2 3.4.2.1.3 3.4.2.1.4 3.4.2.2.1 3.4.2.2.2 3.4.2.2.3 3.4.2.2.43.4.2.3.1 3.4.2.3.2 3.4.2.3.3 3.4.2.3.4 3.4.2.4.1 3.4.2.4.2 3.4.2.4.3 3.4.2.4.43.4.2.5.1 3.4.2.5.2 3.4.2.5.3 3.4.2.5.4 3.4.2.6.1 3.4.2.6.2 3.4.2.6.3 3.4.2.6.43.4.2.7.1 3.4.2.7.2 3.4.2.7.3 3.4.2.7.4 3.4.2.8.1 3.4.2.8.2 3.4.2.8.3 3.4.2.8.43.4.3.1.1 3.4.3.1.2 3.4.3.1.3 3.4.3.1.4 3.4.3.2.1 3.4.3.2.2 3.4.3.2.3 3.4.3.2.43.4.3.3.1 3.4.3.3.2 3.4.3.3.3 3.4.3.3.4 3.4.3.4.1 3.4.3.4.2 3.4.3.4.3 3.4.3.4.43.4.3.5.1 3.4.3.5.2 3.4.3.5.3 3.4.3.5.4 3.4.3.6.1 3.4.3.6.2 3.4.3.6.3 3.4.3.6.43.4.3.7.1 3.4.3.7.2 3.4.3.7.3 3.4.3.7.4 3.4.3.8.1 3.4.3.8.2 3.4.3.8.3 3.4.3.8.43.4.4.1.1 3.4.4.1.2 3.4.4.1.3 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.2.2 3.4.4.2.3 3.4.4.2.43.4.4.3.1 3.4.4.3.2 3.4.4.3.3 3.4.4.3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.4.2 3.4.4.4.3 3.4.4.4.43.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.5.3 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4.6.43.4.4.7.1 3.4.4.7.2 3.4.4.7.3 3.4.4.7.4 3.4.4.8.1 3.4.4.8.2 3.4.4.8.3 3.4.4.8.43.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.1.3 3.5.1.1.4 3.5.1.2.1 3.5.1.2.2 3.5.1.2.3 3.5.1.2.43.5.1.3.1 3.5.1.3.2 3.5.1.3.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3.5.1.4.2 3.5.1.4.3 3.5.1.4.43.5.1.5.1 3.5.1.5.2 3.5.1.5.3 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.6.3 3.5.1.6.43.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.43.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.43.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.43.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.43.5.2.7.1 3.5.2.7.2 3.5.2.7.3 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.8.3 3.5.2.8.4
表1-续3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.43.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4.1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.43.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.43.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.43.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.4.2.3 3.5.4.2.43.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.43.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.43.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.8.43.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4 3.6.1.2.1 3.6.1.2.2 3.6.1.2.3 3.6.1.2.43.6.1.3.1 3.6.1.3.2 3.6.1.3.3 3.6.1.3.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.4.3 3.6.1.4.43.6.1.5.1 3.6.1.5.2 3.6.1.5.3 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.43.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.6.1.8.43.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6.2.1.3 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.2.2.2 3.6.2.2.3 3.6.2.2.43.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.2.3.3 3.6.2.3.4 3.6.2.4.1 3.6.2.4.2 3.6.2.4.3 3.6.2.4.43.6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.2.5.3 3.6.2.5.4 3.6.2.6.1 3.6.2.6.2 3.6.2.6.3 3.6.2.6.43.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3.6.2.8.2 3.6.2.8.3 3.6.2.8.43.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.1.4 3.6.3.2.1 3.6.3.2.2 3.6.3.2.3 3.6.3.2.43.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.6.3.4.2 3.6.3.4.3 3.6.3.4.43.6.3.5.1 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.6.3 3.6.3.6.43.6.3.7.1 3.6.3.7.2 3.6.3.7.3 3.6.3.7.4 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.8.3 3.6.3.8.43.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.4.1.4 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.2.3 3.6.4.2.43.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.4.3 3.6.4.4.43.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 3.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3.6.4.6.2 3.6.4.6.3 3.6.4.6.43.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.7.4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.8.3 3.6.4.8.43.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.7.1.1.4 3.7.1.2.1 3.7.1.2.2 3.7.1.2.3 3.7.1.2.43.7.1.3.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.7.1.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.4.3 3.7.1.4.43.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1.5.3 3.7.1.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.6.3 3.7.1.6.43.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.7.3 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.8.3 3.7.1.8.43.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.1.3 3.7.2.1.4 3.7.2.2.1 3.7.2.2.2 3.7.2.2.3 3.7.2.2.43.7.2.3.1 3.7.2.3.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.2.4.1 3.7.2.4.2 3.7.2.4.3 3.7.2.4.43.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.5.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.6.3 3.7.2.6.43.7.2.7.1 3.7.2.7.2 3.7.2.7.3 3.7.2.7.4 3.7.2.8.1 3.7.2.8.2 3.7.2.8.3 3.7.2.8.43.7.3.1.1 3.7.3.1.2 3.7.3.1.3 3.7.3.1.4 3.7.3.2.1 3.7.3.2.2 3.7.3.2.3 3.7.3.2.43.7.3.3.1 3.7.3.3.2 3.7.3.3.3 3.7.3.3.4 3.7.3.4.1 3.7.3.4.2 3.7.3.4.3 3.7.3.4.43.7.3.5.1 3.7.3.5.2 3.7.3.5.3 3.7.3.5.4 3.7.3.6.1 3.7.3.6.2 3.7.3.6.3 3.7.3.6.43.7.3.7.1 3.7.3.7.2 3.7.3.7.3 3.7.3.7.4 3.7.3.8.1 3.7.3.8.2 3.7.3.8.3 3.7.3.8.43.7.4.1.1 3.7.4.1.2 3.7.4.1.3 3.7.4.1.4 3.7.4.2.1 3.7.4.2.2 3.7.4.2.3 3.7.4.2.43.7.4.3.1 3.7.4.3.2 3.7.4.3.3 3.7.4.3.4 3.7.4.4.1 3.7.4.4.2 3.7.4.4.3 3.7.4.4.43.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.5.3 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.6.3 3.7.4.6.43.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.7.3 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.8.3 3.7.4.8.43.8.1.1.1 3.8.1.1.2 3.8.1.1.3 3.8.1.1.4 3.8.1.2.1 3.8.1.2.2 3.8.1.2.3 3.8.1.2.4
表1-续3.8.1.3.1 3.8.1.3.2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.4.2 3.8.1.4.3 3.8.1.4.43.8.1.5.1 3.8.1.5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 3.8.1.6.1 3.8.1.6.2 3.8.1.6.3 3.8.1.6.43.8.1.7.1 3.8.1.7.2 3.8.1.7.3 3.8.1.7.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.8.43.8.2.1.1 3.8.2.1.2 3.8.2.1.3 3.8.2.1.4 3.8.2.2.1 3.8.2.2.2 3.8.2.2.3 3.8.2.2.43.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3.8.2.3.3 3.8.2.3.4 3.8.2.4.1 3.8.2.4.2 3.8.2.4.3 3.8.2.4.43.8.2.5.1 3.8.2.5.2 3.8.2.5.3 3.8.2.5.4 3.8.2.6.1 3.8.2.6.2 3.8.2.6.3 3.8.2.6.43.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.8.2.7.3 3.8.2.7.4 3.8.2.8.1 3.8.2.8.2 3.8.2.8.3 3.8.2.8.43.8.3.1.1 3.8.3.1.2 3.8.3.1.3 3.8.3.1.4 3.8.3.2.1 3.8.3.2.2 3.8.3.2.3 3.8.3.2.43.8.3.3.1 3.8.3.3.2 3.8.3.3.3 3.8.3.3.4 3.8.3.4.1 3.8.3.4.2 3.8.3.4.3 3.8.3.4.43.8.3.5.1 3.8.3.5.2 3.8.3.5.3 3.8.3.5.4 3.8.3.6.1 3.8.3.6.2 3.8.3.6.3 3.8.3.6.43.8.3.7.1 3.8.3.7.2 3.8.3.7.3 3.8.3.7.4 3.8.3.8.1 3.8.3.8.2 3.8.3.8.3 3.8.3.8.43.8.4.1.1 3.8.4.1.2 3.8.4.1.3 3.8.4.1.4 3.8.4.2.1 3.8.4.2.2 3.8.4.2.3 3.8.4.2.43.8.4.3.1 3.8.4.3.2 3.8.4.3.3 3.8.4.3.4 3.8.4.4.1 3.8.4.4.2 3.8.4.4.3 3.8.4.4.43.8.4.5.1 3.8.4.5.2 3.8.4.5.3 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.6.2 3.8.4.6.3 3.8.4.6.43.8.4.7.1 3.8.4.7.2 3.8.4.7.3 3.8.4.7.4 3.8.4.8.1 3.8.4.8.2 3.8.4.8.3 3.8.4.8.44.1.1.1.1 4.1.1.1.2 4.1.1.1.3 4.1.1.1.4 4.4.1.2.1 4.1.1.2.2 4.1.1.2.3 4.1.1.2.44.1.1.3.1 4.1.1.3.2 4.1.1.3.3 4.1.1.3.4 4.1.1.4.1 4.1.1.4.2 4.1.1.4.3 4.1.1.4.44.1.1.5.1 4.1.1.5.2 4.1.1.5.3 4.1.1.5.4 4.1.1.6.1 4.1.1.6.2 4.1.1.6.3 4.1.1.6.44.1.1.7.1 4.1.1.7.2 4.1.1.7.3 4.1.1.7.4 4.1.1.8.1 4.1.1.8.2 4.1.1.8.3 4.1.1.8.44.1.2.1.1 4.1.2.1.2 4.1.2.1.3 4.1.2.1.4 4.1.2.2.1 4.1.2.2.2 4.1.2.2.3 4.1.2.2.44.1.2.3.1 4.1.2.3.2 4.1.2.3.3 4.1.2.3.4 4.1.2.4.1 4.1.2.4.2 4.1.2.4.3 4.1.2.4.44.1.2.5.1 4.1.2.5.2 4.1.2.5.3 4.1.2.5.4 4.1.2.6.1 4.1.2.6.2 4.1.2.6.3 4.1.2.6.44.1.2.7.1 4.1.2.7.2 4.1.2.7.3 4.1.2.7.4 4.1.2.8.1 4.1.2.8.2 4.1.2.8.3 4.1.2.8.44.1.3.1.1 4.1.3.1.2 4.1.3.1.3 4.1.3.1.4 4.1.3.2.1 4.1.3.2.2 4.1.3.2.3 4.1.3.2.44.1.3.3.1 4.1.3.3.2 4.1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3.4.1 4.1.3.4.2 4.1.3.4.3 4.1.3.4.44.1.3.5.1 4.1.3.5.2 4.1.3.5.3 4.1.3.5.4 4.1.3.6.1 4.1.3.6.2 4.1.3.6.3 4.1.3.6.44.1.3.7.1 4.1.3.7.2 4.1.3.7.3 4.1.3.7.4 4.1.3.8.1 4.1.3.8.2 4.1.3.8.3 4.1.3.8.44.1.4.1.1 4.1.4.1.2 4.1.4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.4.2.1 4.1.4.2.2 4.1.4.2.3 4.1.4.2.44.1.4.3.1 4.1.4.3.2 4.1.4.3.3 4.1.4.3.4 4.1.4.4.1 4.1.4.4.2 4.1.4.4.3 4.1.4.4.44.1.4.5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.5.3 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.6.2 4.1.4.6.3 4.1.4.6.44.1.4.7.1 4.1.4.7.2 4.1.4.7.3 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.8.2 4.1.4.8.3 4.1.4.8.44.2.1.1.1 4.2.1.1.2 4.2.1.1.3 4.2.1.1.4 4.2.1.2.1 4.2.1.2.2 4.2.1.2.3 4.2.1.2.44.2.1.3.1 4.2.1.3.2 4.2.1.3.3 4.2.1.3.4 4.2.1.4.1 4.2.1.4.2 4.2.1.4.3 4.2.1.4.44.2.1.5.1 4.2.1.5.2 4.2.1.5.3 4.2.1.5.4 4.2.1.6.1 4.2.1.6.2 4.2.1.6.3 4.2.1.6.44.2.1.7.1 4.2.1.7.2 4.2.1.7.3 4.2.1.7.4 4.2.1.8.1 4.2.1.8.2 4.2.1.8.3 4.2.1.8.44.2.2.1.1 4.2.2.1.2 4.2.2.1.3 4.2.2.1.4 4.2.2.2.1 4.2.2.2.2 4.2.2.2.3 4.2.2.2.44.2.2.3.1 4.2.2.3.2 4.2.2.3.3 4.2.2.3.4 4.2.2.4.1 4.2.2.4.2 4.2.2.4.3 4.2.2.4.44.2.2.5.1 4.2.2.5.2 4.2.2.5.3 4.2.2.5.4 4.2.2.6.1 4.2.2.6.2 4.2.2.6.3 4.2.2.6.44.2.2.7.1 4.2.2.7.2 4.2.2.7.3 4.2.2.7.4 4.2.2.8.1 4.2.2.8.2 4.2.2.8.3 4.2.2.8.44.2.3.1.1 4.2.3.1.2 4.2.3.1.3 4.2.3.1.4 4.2.3.2.1 4.2.3.2.2 4.2.3.2.3 4.2.3.2.44.2.3.3.1 4.2.3.3.2 4.2.3.3.3 4.2.3.3.4 4.2.3.4.1 4.2.3.4.2 4.2.3.4.3 4.2.3.4.4
表1-续4.2.3.5.1 4.2.3.5.2 4.2.3.5.3 4.2.3.5.4 4.2.3.6.1 4.2.3.6.2 4.2.3.6.3 4.2.3.6.44.2.3.7.1 4.2.3.7.2 4.2.3.7.3 4.2.3.7.4 4.2.3.8.1 4.2.3.8.2 4.2.3.8.3 4.2.3.8.44.2.4.1.1 4.2.4.1.2 4.2.4.1.3 4.2.4.1.4 4.2.4.2.1 4.2.4.2.2 4.2.4.2.3 4.2.4.2.44.2.4.3.1 4.2.4.3.2 4.2.4.3.3 4.2.4.3.4 4.2.4.4.1 4.2.4.4.2 4.2.4.4.3 4.2.4.4.44.2.4.5.1 4.2.4.5.2 4.2.4.5.3 4.2.4.5.4 4.2.4.6.1 4.2.4.6.2 4.2.4.6.3 4.2.4.6.44.2.4.7.1 4.2.4.7.2 4.2.4.7.3 4.2.4.7.4 4.2.4.8.1 4.2.4.8.2 4.2.4.8.3 4.2.4.8.44.3.1.1.1 4.3.1.1.2 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.1.2.1 4.3.1.2.2 4.3.1.2.3 4.3.1.2.44.3.1.3.1 4.3.1.3.2 4.3.1.3.3 4.3.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.4.2 4.3.1.4.3 4.3.1.4.44.3.1.5.1 4.3.1.5.2 4.3.1.5.3 4.3.1.5.4 4.3.1.6.1 4.3.1.6.2 4.3.1.6.3 4.3.1.6.44.3.1.7.1 4.3.1.7.2 4.3.1.7.3 4.3.1.7.4 4.3.1.8.1 4.3.1.8.2 4.3.1.8.3 4.3.1.8.44.3.2.1.1 4.3.2.1.2 4.3.2.1.3 4.3.2.1.4 4.3.2.2.1 4.3.2.2.2 4.3.2.2.3 4.3.2.2.44.3.2.3.1 4.3.2.3.2 4.3.2.3.3 4.3.2.3.4 4.3.2.4.1 4.3.2.4.2 4.3.2.4.3 4.3.2.4.44.3.2.5.1 4.3.2.5.2 4.3.2.5.3 4.3.2.5.4 4.3.2.6.1 4.3.2.6.2 4.3.2.6.3 4.3.2.6.44.3.2.7.1 4.3.2.7.2 4.3.2.7.3 4.3.2.7.4 4.3.2.8.1 4.3.2.8.2 4.3.2.8.3 4.3.2.8.44.3.3.1.1 4.3.3.1.2 4.3.3.1.3 4.3.3.1.4 4.3.3.2.1 4.3.3.2.2 4.3.3.2.3 4.3.3.2.44.3.3.3.1 4.3.3.3.2 4.3.3.3.3 4.3.3.3.4 4.3.3.4.1 4.3.3.4.2 4.3.3.4.3 4.3.3.4.44.3.3.5.1 4.3.3.5.2 4.3.3.5.3 4.3.3.5.4 4.3.3.6.1 4.3.3.6.2 4.3.3.6.3 4.3.3.6.44.3.3.7.1 4.3.3.7.2 4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 4.3.3.8.1 4.3.3.8.2 4.3.3.8.3 4.3.3.8.44.3.4.1.1 4.3.4.1.2 4.3.4.1.3 4.3.4.1.4 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.2.44.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.3.4.3.3 4.3.4.3.4 4.3.4.4.1 4.3.4.4.2 4.3.4.4.3 4.3.4.4.44.3.4.5.1 4.3.4.5.2 4.3.4.5.3 4.3.4.5.4 4.3.4.6.1 4.3.4.6.2 4.3.4.6.3 4.3.4.6.44.3.4.7.1 4.3.4.7.2 4.3.4.7.3 4.3.4.7.4 4.3.4.8.1 4.3.4.8.2 4.3.4.8.3 4.3.4.8.44.4.1.1.1 4.4.1.1.2 4.4.1.1.3 4.4.1.1.4 4.4.1.2.1 4.4.1.2.2 4.4.1.2.3 4.4.1.2.44.4.1.3.1 4.4.1.3.2 4.4.1.3.3 4.4.1.3.4 4.4.1.4.1 4.4.1.4.2 4.4.1.4.3 4.4.1.4.44.4.1.5.1 4.4.1.5.2 4.4.1.5.3 4.4.1.5.4 4.4.1.6.1 4.4.1.6.2 4.4.1.6.3 4.4.1.6.44.4.1.7.1 4.4.1.7.2 4.4.1.7.3 4.4.1.7.4 4.4.1.8.1 4.4.1.8.2 4.4.1.8.3 4.4.1.8.44.4.2.1.1 4.4.2.1.2 4.4.2.1.3 4.4.2.1.4 4.4.2.2.1 4.4.2.2.2 4.4.2.2.3 4.4.2.2.44.4.2.3.1 4.4.2.3.2 4.4.2.3.3 4.4.2.3.4 4.4.2.4.1 4.4.2.4.2 4.4.2.4.3 4.4.2.4.44.4.2.5.1 4.4.2.5.2 4.4.2.5.3 4.4.2.5.4 4.4.2.6.1 4.4.2.6.2 4.4.2.6.3 4.4.2.6.44.4.2.7.1 4.4.2.7.2 4.4.2.7.3 4.4.2.7.4 4.4.2.8.1 4.4.2.8.2 4.4.2.8.3 4.4.2.8.44.4.3.1.1 4.4.3.1.2 4.4.3.1.3 4.4.3.1.4 4.4.3.2.1 4.4.3.2.2 4.4.3.2.3 4.4.3.2.44.4.3.3.1 4.4.3.3.2 4.4.3.3.3 4.4.3.3.4 4.4.3.4.1 4.4.3.4.2 4.4.3.4.3 4.4.3.4.44.4.3.5.1 4.4.3.5.2 4.4.3.5.3 4.4.3.5.4 4.4.3.6.1 4.4.3.6.2 4.4.3.6.3 4.4.3.6.44.4.3.7.1 4.4.3.7.2 4.4.3.7.3 4.4.3.7.4 4.4.3.8.1 4.4.3.8.2 4.4.3.8.3 4.4.3.8.44.4.4.1.1 4.4.4.1.2 4.4.4.1.3 4.4.4.1.4 4.4.4.2.1 4.4.4.2.2 4.4.4.2.3 4.4.4.2.44.4.4.3.1 4.4.4.3.2 4.4.4.3.3 4.4.4.3.4 4.4.4.4.1 4.4.4.4.2 4.4.4.4.3 4.4.4.4.44.4.4.5.1 4.4.4.5.2 4.4.4.5.3 4.4.4.5.4 4.4.4.6.1 4.4.4.6.2 4.4.4.6.3 4.4.4.6.44.4.4.7.1 4.4.4.7.2 4.4.4.7.3 4.4.4.7.4 4.4.4.8.1 4.4.4.8.2 4.4.4.8.3 4.4.4.8.44.5.1.1.1 4.5.1.1.2 4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.1.2.1 4.5.1.2.2 4.5.1.2.3 4.5.1.2.44.5.1.3.1 4.5.1.3.2 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1 4.5.1.4.2 4.5.1.4.3 4.5.1.4.44.5.1.5.1 4.5.1.5.2 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.6.2 4.5.1.6.3 4.5.1.6.4
表1-续4.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4 4.5.1.8.1 4.5.1.8.2 4.5.1.8.3 4.5.1.8.44.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5.2.1.3 4.5.2.1.4 4.5.2.2.1 4.5.2.2.2 4.5.2.2.3 4.5.2.2.44.5.2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4 4.5.2.4.1 4.5.2.4.2 4.5.2.4.3 4.5.2.4.44.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.5.2.5.3 4.5.2.5.4 4.5.2.6.1 4.5.2.6.2 4.5.2.6.3 4.5.2.6.44.5.2.7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.7.3 4.5.2.7.4 4.5.2.8.1 4.5.2.8.2 4.5.2.8.3 4.5.2.8.44.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.5.3.1.3 4.5.3.1.4 4.5.3.2.1 4.5.3.2.2 4.5.3.2.3 4.5.3.2.44.5.3.3.1 4.5.3.3.2 4.5.3.3.3 4.5.3.3.4 4.5.3.4.1 4.5.3.4.2 4.5.3.4.3 4.5.3.4.44.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.5.3.5.3 4.5.3.5.4 4.5.3.6.1 4.5.3.6.2 4.5.3.6.3 4.5.3.6.44.5.3.7.1 4.5.3.7.2 4.5.3.7.3 4.5.3.7.4 4.5.3.8.1 4.5.3.8.2 4.5.3.8.3 4.5.3.8.44.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.44.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.44.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.44.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4.5.4.8.3 4.5.4.8.44.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6.1.2.3 4.6.1.2.44.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4.3 4.6.1.4.44.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6.1.6.44.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.7.3 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.8.2 4.6.1.8.3 4.6.1.8.44.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4.6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.44.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4.1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.44.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.44.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2.8.3 4.6.2.8.44.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.1.3 4.6.3.1.4 4.6.3.2.1 4.6.3.2.2 4.6.3.2.3 4.6.3.2.44.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.3.3 4.6.3.3.4 4.6.3.4.1 4.6.3.4.2 4.6.3.4.3 4.6.3.4.44.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.5.3 4.6.3.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.6.2 4.6.3.6.3 4.6.3.6.44.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.7.3 4.6.3.7.4 4.6.3.8.1 4.6.3.8.2 4.6.3.8.3 4.6.3.8.44.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.1.3 4.6.4.1.4 4.6.4.2.1 4.6.4.2.2 4.6.4.2.3 4.6.4.2.44.6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.3.3 4.6.4.3.4 4.6.4.4.1 4.6.4.4.2 4.6.4.4.3 4.6.4.4.44.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.5.3 4.6.4.5.4 4.6.4.6.1 4.6.4.6.2 4.6.4.6.3 4.6.4.6.44.6.4.7.1 4.6.4.7.2 4.6.4.7.3 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4.6.4.8.2 4.6.4.8.3 4.6.4.8.44.7.1.1.1 4.7.1.1.2 4.7.1.1.3 4.7.1.1.4 4.7.1.2.1 4.7.1.2.2 4.7.1.2.3 4.7.1.2.44.7.1.3.1 4.7.1.3.2 4.7.1.3.3 4.7.1.3.4 4.7.1.4.1 4.7.1.4.2 4.7.1.4.3 4.7.1.4.44.7.1.5.1 4.7.1.5.2 4.7.1.5.3 4.7.1.5.4 4.7.1.6.1 4.7.1.6.2 4.7.1.6.3 4.7.1.6.44.7.1.7.1 4.7.1.7.2 4.7.1.7.3 4.7.1.7.4 4.7.1.8.1 4.7.1.8.2 4.7.1.8.3 4.7.1.8.44.7.2.1.1 4.7.2.1.2 4.7.2.1.3 4.7.2.1.4 4.7.2.2.1 4.7.2.2.2 4.7.2.2.3 4.7.2.2.44.7.2.3.1 4.7.2.3.2 4.7.2.3.3 4.7.2.3.4 4.7.2.4.1 4.7.2.4.2 4.7.2.4.3 4.7.2.4.44.7.2.5.1 4.7.2.5.2 4.7.2.5.3 4.7.2.5.4 4.7.2.6.1 4.7.2.6.2 4.7.2.6.3 4.7.2.6.44.7.2.7.1 4.7.2.7.2 4.7.2.7.3 4.7.2.7.4 4.7.2.8.1 4.7.2.8.2 4.7.2.8.3 4.7.2.8.44.7.3.1.1 4.7.3.1.2 4.7.3.1.3 4.7.3.1.4 4.7.3.2.1 4.7.3.2.2 4.7.3.2.3 4.7.3.2.44.7.3.3.1 4.7.3.3.2 4.7.3.3.3 4.7.3.3.4 4.7.3.4.1 4.7.3.4.2 4.7.3.4.3 4.7.3.4.44.7.3.5.1 4.7.3.5.2 4.7.3.5.3 4.7.3.5.4 4.7.3.6.1 4.7.3.6.2 4.7.3.6.3 4.7.3.6.44.7.3.7.1 4.7.3.7.2 4.7.3.7.3 4.7.3.7.4 4.7.3.8.1 4.7.3.8.2 4.7.3.8.3 4.7.3.8.4
表1-续4.7.4.1.1 4.7.4.1.2 4.7.4.1.3 4.7.4.1.4 4.7.4.2.1 4.7.4.2.2 4.7.4.2.3 4.7.4.2.44.7.4.3.1 4.7.4.3.2 4.7.4.3.3 4.7.4.3.4 4.7.4.4.1 4.7.4.4.2 4.7.4.4.3 4.7.4.4.44.7.4.5.1 4.7.4.5.2 4.7.4.5.3 4.7.4.5.4 4.7.4.6.1 4.7.4.6.2 4.7.4.6.3 4.7.4.6.44.7.4.7.1 4.7.4.7.2 4.7.4.7.3 4.7.4.7.4 4.7.4.8.1 4.7.4.8.2 4.7.4.8.3 4.7.4.8.44.8.1.1.1 4.8.1.1.2 4.8.1.1.3 4.8.1.1.4 4.8.1.2.1 4.8.1.2.2 4.8.1.2.3 4.8.1.2.44.8.1.3.1 4.8.1.3.2 4.8.1.3.3 4.8.1.3.4 4.8.1.4.1 4.8.1.4.2 4.8.1.4.3 4.8.1.4.44.8.1.5.1 4.8.1.5.2 4.8.1.5.3 4.8.1.5.4 4.8.1.6.1 4.8.1.6.2 4.8.1.6.3 4.8.1.6.44.8.1.7.1 4.8.1.7.2 4.8.1.7.3 4.8.1.7.4 4.8.1.8.1 4.8.1.8.2 4.8.1.8.3 4.8.1.8.44.8.2.1.1 4.8.2.1.2 4.8.2.1.3 4.8.2.1.4 4.8.2.2.1 4.8.2.2.2 4.8.2.2.3 4.8.2.2.44.8.2.3.1 4.8.2.3.2 4.8.2.3.3 4.8.2.3.4 4.8.2.4.1 4.8.2.4.2 4.8.2.4.3 4.8.2.4.44.8.2.5.1 4.8.2.5.2 4.8.2.5.3 4.8.2.5.4 4.8.2.6.1 4.8.2.6.2 4.8.2.6.3 4.8.2.6.44.8.2.7.1 4.8.2.7.2 4.8.2.7.3 4.8.2.7.4 4.8.2.8.1 4.8.2.8.2 4.8.2.8.3 4.8.2.8.44.8.3.1.1 4.8.3.1.2 4.8.3.1.3 4.8.3.1.4 4.8.3.2.1 4.8.3.2.2 4.8.3.2.3 4.8.3.2.44.8.3.3.1 4.8.3.3.2 4.8.3.3.3 4.8.3.3.4 4.8.3.4.1 4.8.3.4.2 4.8.3.4.3 4.8.3.4.44.8.3.5.1 4.8.3.5.2 4.8.3.5.3 4.8.3.5.4 4.8.3.6.1 4.8.3.6.2 4.8.3.6.3 4.8.3.6.44.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.3.7.3 4.8.3.7.4 4.8.3.8.1 4.8.3.8.2 4.8.3.8.3 4.8.3.8.44.8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1.3 4.8.4.1.4 4.8.4.2.1 4.8.4.2.2 4.8.4.2.3 4.8.4.2.44.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.4.3 4.8.4.4.44.8.4.5.1 4.8.4.5.2 4.8.4.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.6.1 4.8.4.6.2 4.8.4.6.3 4.8.4.6.44.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.8.3 4.8.4.8.45.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.2.3 5.1.1.2.45.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 5.1.1.4.1 5.1.1.4.2 5.1.1.4.3 5.1.1.4.45.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.6.3 5.1.1.6.45.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.8.3 5.1.1.8.45.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.2.3 5.1.2.2.45.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.2.3.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.4.3 5.1.2.4.45.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.6.3 5.1.2.6.45.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.8.3 5.1.2.8.45.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.3.2.2 5.1.3.2.3 5.1.3.2.45.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.4.1 5.1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1.3.4.45.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.6.1 5.1.3.6.2 5.1.3.6.3 5.1.3.6.45.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 5.1.3.8.1 5.1.3.8.2 5.1.3.8.3 5.1.3.8.45.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.2.3 5.1.4.2.45.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.4.3 5.1.4.4.45.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.6.3 5.1.4.6.45.1.4.7.1 5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 5.1.4.8.1 5.1.4.8.2 5.1.4.8.3 5.1.4.8.45.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.2.3 5.2.1.2.45.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.4.3 5.2.1.4.45.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.6.3 5.2.1.6.45.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.8.3 5.2.1.8.45.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.4
表1-续5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.2.3.3 5.2.2.3.4 5.2.2.4.1 5.2.2.4.2 5.2.2.4.3 5.2.2.4.45.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.5.3 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.6.3 5.2.2.6.45.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.8.3 5.2.2.8.45.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 5.2.3.1.4 5.2.3.2.1 5.2.3.2.2 5.2.3.2.3 5.2.3.2.45.2.3.3.1 5.2.3.3.2 5.2.3.3.3 5.2.3.3.4 5.2.3.4.1 5.2.3.4.2 5.2.3.4.3 5.2.3.4.45.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.2.3.5.3 5.2.3.5.4 5.2.3.6.1 5.2.3.6.2 5.2.3.6.3 5.2.3.6.45.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5.2.3.7.3 5.2.3.7.4 5.2.3.8.1 5.2.3.8.2 5.2.3.8.3 5.2.3.8.45.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.1.3 5.2.4.1.4 5.2.4.2.1 5.2.4.2.2 5.2.4.2.3 5.2.4.2.45.2.4.3.1 5.2.4.3.2 5.2.4.3.3 5.2.4.3.4 5.2.4.4.1 5.2.4.4.2 5.2.4.4.3 5.2.4.4.45.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.5.3 5.2.4.5.4 5.2.4.6.1 5.2.4.6.2 5.2.4.6.3 5.2.4.6.45.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.7.3 5.2.4.7.4 5.2.4.8.1 5.2.4.8.2 5.2.4.8.3 5.2.4.8.45.3.1.1.1 5.3.1.1.2 5.3.1.1.3 5.3.1.1.4 5.3.1.2.1 5.3.1.2.2 5.3.1.2.3 5.3.1.2.45.3.1.3.1 5.3.1.3.2 5.3.1.3.3 5.3.1.3.4 5.3.1.4.1 5.3.1.4.2 5.3.1.4.3 5.3.1.4.45.3.1.5.1 5.3.1.5.2 5.3.1.5.3 5.3.1.5.4 5.3.1.6.1 5.3.1.6.2 5.3.1.6.3 5.3.1.6.45.3.1.7.1 5.3.1.7.2 5.3.1.7.3 5.3.1.7.4 5.3.1.8.1 5.3.1.8.2 5.3.1.8.3 5.3.1.8.45.3.2.1.1 5.3.2.1.2 5.3.2.1.3 5.3.2.1.4 5.3.2.2.1 5.3.2.2.2 5.3.2.2.3 5.3.2.2.45.3.2.3.1 5.3.2.3.2 5.3.2.3.3 5.3.2.3.4 5.3.2.4.1 5.3.2.4.2 5.3.2.4.3 5.3.2.4.45.3.2.5.1 5.3.2.5.2 5.3.2.5.3 5.3.2.5.4 5.3.2.6.1 5.3.2.6.2 5.3.2.6.3 5.3.2.6.45.3.2.7.1 5.3.2.7.2 5.3.2.7.3 5.3.2.7.4 5.3.2.8.1 5.3.2.8.2 5.3.2.8.3 5.3.2.8.45.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 5.3.3.1.4 5.3.3.2.1 5.3.3.2.2 5.3.3.2.3 5.3.3.2.45.3.3.3.1 5.3.3.3.2 5.3.3.3.3 5.3.3.3.4 5.3.3.4.1 5.3.3.4.2 5.3.3.4.3 5.3.3.4.45.3.3.5.1 5.3.3.5.2 5.3.3.5.3 5.3.3.5.4 5.3.3.6.1 5.3.3.6.2 5.3.3.6.3 5.3.3.6.45.3.3.7.1 5.3.3.7.2 5.3.3.7.3 5.3.3.7.4 5.3.3.8.1 5.3.3.8.2 5.3.3.8.3 5.3.3.8.45.3.4.1.1 5.3.4.1.2 5.3.4.1.3 5.3.4.1.4 5.3.4.2.1 5.3.4.2.2 5.3.4.2.3 5.3.4.2.45.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 5.3.4.3.4 5.3.4.4.1 5.3.4.4.2 5.3.4.4.3 5.3.4.4.45.3.4.5.1 5.3.4.5.2 5.3.4.5.3 5.3.4.5.4 5.3.4.6.1 5.3.4.6.2 5.3.4.6.3 5.3.4.6.45.3.4.7.1 5.3.4.7.2 5.3.4.7.3 5.3.4.7.4 5.3.4.8.1 5.3.4.8.2 5.3.4.8.3 5.3.4.8.45.4.1.1.1 5.4.1.1.2 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.1.2.1 5.4.1.2.2 5.4.1.2.3 5.4.1.2.45.4.1.3.1 5.4.1.3.2 5.4.1.3.3 5.4.1.3.4 5.4.1.4.1 5.4.1.4.2 5.4.1.4.3 5.4.1.4.45.4.1.5.1 5.4.1.5.2 5.4.1.5.3 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.6.2 5.4.1.6.3 5.4.1.6.45.4.1.7.1 5.4.1.7.2 5.4.1.7.3 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.8.2 5.4.1.8.3 5.4.1.8.45.4.2.1.1 5.4.2.1.2 5.4.2.1.3 5.4.2.1.4 5.4.2.2.1 5.4.2.2.2 5.4.2.2.3 5.4.2.2.45.4.2.3.1 5.4.2.3.2 5.4.2.3.3 5.4.2.3.4 5.4.2.4.1 5.4.2.4.2 5.4.2.4.3 5.4.2.4.45.4.2.5.1 5.4.2.5.2 5.4.2.5.3 5.4.2.5.4 5.4.2.6.1 5.4.2.6.2 5.4.2.6.3 5.4.2.6.45.4.2.7.1 5.4.2.7.2 5.4.2.7.3 5.4.2.7.4 5.4.2.8.1 5.4.2.8.2 5.4.2.8.3 5.4.2.8.45.4.3.1.1 5.4.3.1.2 5.4.3.1.3 5.4.3.1.4 5.4.3.2.1 5.4.3.2.2 5.4.3.2.3 5.4.3.2.45.4.3.3.1 5.4.3.3.2 5.4.3.3.3 5.4.3.3.4 5.4.3.4.1 5.4.3.4.2 5.4.3.4.3 5.4.3.4.45.4.3.5.1 5.4.3.5.2 5.4.3.5.3 5.4.3.5.4 5.4.3.6.1 5.4.3.6.2 5.4.3.6.3 5.4.3.6.45.4.3.7.1 5.4.3.7.2 5.4.3.7.3 5.4.3.7.4 5.4.3.8.1 5.4.3.8.2 5.4.3.8.3 5.4.3.8.45.4.4.1.1 5.4.4.1.2 5.4.4.1.3 5.4.4.1.4 5.4.4.2.1 5.4.4.2.2 5.4.4.2.3 5.4.4.2.45.4.4.3.1 5.4.4.3.2 5.4.4.3.3 5.4.4.3.4 5.4.4.4.1 5.4.4.4.2 5.4.4.4.3 5.4.4.4.4
表1-续5.4.4.5.1 5.4.4.5.2 5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.6.1 5.4.4.6.2 5.4.4.6.3 5.4.4.6.45.4.4.7.1 5.4.4.7.2 5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.8.2 5.4.4.8.3 5.4.4.8.45.5.1.1.1 5.5.1.1.2 5.5.1.1.3 5.5.1.1.4 5.5.1.2.1 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.2.45.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.3.3 5.5.1.3.4 5.5.1.4.1 5.5.1.4.2 5.5.1.4.3 5.5.1.4.45.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.6.45.5.1.7.1 5.5.1.7.2 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1.8.3 5.5.1.8.45.5.2.1.1 5.5.2.1.2 5.5.2.1.3 5.5.2.1.4 5.5.2.2.1 5.5.2.2.2 5.5.2.2.3 5.5.2.2.45.5.2.3.1 5.5.2.3.2 5.5.2.3.3 5.5.2.3.4 5.5.2.4.1 5.5.2.4.2 5.5.2.4.3 5.5.2.4.45.5.2.5.1 5.5.2.5.2 5.5.2.5.3 5.5.2.5.4 5.5.2.6.1 5.5.2.6.2 5.5.2.6.3 5.5.2.6.45.5.2.7.1 5.5.2.7.2 5.5.2.7.3 5.5.2.7.4 5.5.2.8.1 5.5.2.8.2 5.5.2.8.3 5.5.2.8.45.5.3.1.1 5.5.3.1.2 5.5.3.1.3 5.5.3.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.2.2 5.5.3.2.3 5.5.3.2.45.5.3.3.1 5.5.3.3.2 5.5.3.3.3 5.5.3.3.4 5.5.3.4.1 5.5.3.4.2 5.5.3.4.3 5.5.3.4.45.5.3.5.1 5.5.3.5.2 5.5.3.5.3 5.5.3.5.4 5.5.3.6.1 5.5.3.6.2 5.5.3.6.3 5.5.3.6.45.5.3.7.1 5.5.3.7.2 5.5.3.7.3 5.5.3.7.4 5.5.3.8.1 5.5.3.8.2 5.5.3.8.3 5.5.3.8.45.5.4.1.1 5.5.4.1.2 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.4.2.1 5.5.4.2.2 5.5.4.2.3 5.5.4.2.45.5.4.3.1 5.5.4.3.2 5.5.4.3.3 5.5.4.3.4 5.5.4.4.1 5.5.4.4.2 5.5.4.4.3 5.5.4.4.45.5.4.5.1 5.5.4.5.2 5.5.4.5.3 5.5.4.5.4 5.5.4.6.1 5.5.4.6.2 5.5.4.6.3 5.5.4.6.45.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.4.8.1 5.5.4.8.2 5.5.4.8.3 5.5.4.8.45.6.1.1.1 5.6.1.1.2 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.1.2.1 5.6.1.2.2 5.6.1.2.3 5.6.1.2.45.6.1.3.1 5.6.1.3.2 5.6.1.3.3 5.6.1.3.4 5.6.1.4.1 5.6.1.4.2 5.6.1.4.3 5.6.1.4.45.6.1.5.1 5.6.1.5.2 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.6.2 5.6.1.6.3 5.6.1.6.45.6.1.7.1 5.6.1.7.2 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.8.3 5.6.1.8.45.6.2.1.1 5.6.2.1.2 5.6.2.1.3 5.6.2.1.4 5.6.2.2.1 5.6.2.2.2 5.6.2.2.3 5.6.2.2.45.6.2.3.1 5.6.2.3.2 5.6.2.3.3 5.6.2.3.4 5.6.2.4.1 5.6.2.4.2 5.6.2.4.3 5.6.2.4.45.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6.2.5.4 5.6.2.6.1 5.6.2.6.2 5.6.2.6.3 5.6.2.6.45.6.2.7.1 5.6.2.7.2 5.6.2.7.3 5.6.2.7.4 5.6.2.8.1 5.6.2.8.2 5.6.2.8.3 5.6.2.8.45.6.3.1.1 5.6.3.1.2 5.6.3.1.3 5.6.3.1.4 5.6.3.2.1 5.6.3.2.2 5.6.3.2.3 5.6.3.2.45.6.3.3.1 5.6.3.3.2 5.6.3.3.3 5.6.3.3.4 5.6.3.4.1 5.6.3.4.2 5.6.3.4.3 5.6.3.4.45.6.3.5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.6.3.5.4 5.6.3.6.1 5.6.3.6.2 5.6.3.6.3 5.6.3.6.45.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.6.3.7.4 5.6.3.8.1 5.6.3.8.2 5.6.3.8.3 5.6.3.8.45.6.4.1.1 5.6.4.1.2 5.6.4.1.3 5.6.4.1.4 5.6.4.2.1 5.6.4.2.2 5.6.4.2.3 5.6.4.2.45.6.4.3.1 5.6.4.3.2 5.6.4.3.3 5.6.4.3.4 5.6.4.4.1 5.6.4.4.2 5.6.4.4.3 5.6.4.4.45.6.4.5.1 5.6.4.5.2 5.6.4.5.3 5.6.4.5.4 5.6.4.6.1 5.6.4.6.2 5.6.4.6.3 5.6.4.6.45.6.4.7.1 5.6.4.7.2 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.6.4.8.1 5.6.4.8.2 5.6.4.8.3 5.6.4.8.45.7.1.1.1 5.7.1.1.2 5.7.1.1.3 5.7.1.1.4 5.7.1.2.1 5.7.1.2.2 5.7.1.2.3 5.7.1.2.45.7.1.3.1 5.7.1.3.2 5.7.1.3.3 5.7.1.3.4 5.7.1.4.1 5.7.1.4.2 5.7.1.4.3 5.7.1.4.45.7.1.5.1 5.7.1.5.2 5.7.1.5.3 5.7.1.5.4 5.7.1.6.1 5.7.1.6.2 5.7.1.6.3 5.7.1.6.45.7.1.7.1 5.7.1.7.2 5.7.1.7.3 5.7.1.7.4 5.7.1.8.1 5.7.1.8.2 5.7.1.8.3 5.7.1.8.45.7.2.1.1 5.7.2.1.2 5.7.2.1.3 5.7.2.1.4 5.7.2.2.1 5.7.2.2.2 5.7.2.2.3 5.7.2.2.45.7.2.3.1 5.7.2.3.2 5.7.2.3.3 5.7.2.3.4 5.7.2.4.1 5.7.2.4.2 5.7.2.4.3 5.7.2.4.45.7.2.5.1 5.7.2.5.2 5.7.2.5.3 5.7.2.5.4 5.7.2.6.1 5.7.2.6.2 5.7.2.6.3 5.7.2.6.4
表1-续5.7.2.7.1 5.7.2.7.2 5.7.2.7.3 5.7.2.7.4 5.7.2.8.1 5.7.2.8.2 5.7.2.8.3 5.7.2.8.45.7.3.1.1 5.7.3.1.2 5.7.3.1.3 5.7.3.1.4 5.7.3.2.1 5.7.3.2.2 5.7.3.2.3 5.7.3.2.45.7.3.3.1 5.7.3.3.2 5.7.3.3.3 5.7.3.3.4 5.7.3.4.1 5.7.3.4.2 5.7.3.4.3 5.7.3.4.45.7.3.5.1 5.7.3.5.2 5.7.3.5.3 5.7.3.5.4 5.7.3.6.1 5.7.3.6.2 5.7.3.6.3 5.7.3.6.45.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3 5.7.3.7.4 5.7.3.8.1 5.7.3.8.2 5.7.3.8.3 5.7.3.8.45.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 5.7.4.1.4 5.7.4.2.1 5.7.4.2.2 5.7.4.2.3 5.7.4.2.45.7.4.3.1 5.7.4.3.2 5.7.4.3.3 5.7.4.3.4 5.7.4.4.1 5.7.4.4.2 5.7.4.4.3 5.7.4.4.45.7.4.5.1 5.7.4.5.2 5.7.4.5.3 5.7.4.5.4 5.7.4.6.1 5.7.4.6.2 5.7.4.6.3 5.7.4.6.45.7.4.7.1 5.7.4.7.2 5.7.4.7.3 5.7.4.7.4 5.7.4.8.1 5.7.4.8.2 5.7.4.8.3 5.7.4.8.45.8.1.1.1 5.8.1.1.2 5.8.1.1.3 5.8.1.1.4 5.8.1.2.1 5.8.1.2.2 5.8.1.2.3 5.8.1.2.45.8.1.3.1 5.8.1.3.2 5.8.1.3.3 5.8.1.3.4 5.8.1.4.1 5.8.1.4.2 5.8.1.4.3 5.8.1.4.45.8.1.5.1 5.8.1.5.2 5.8.1.5.3 5.8.1.5.4 5.8.1.6.1 5.8.1.6.2 5.8.1.6.3 5.8.1.6.45.8.1.7.1 5.8.1.7.2 5.8.1.7.3 5.8.1.7.4 5.8.1.8.1 5.8.1.8.2 5.8.1.8.3 5.8.1.8.45.8.2.1.1 5.8.2.1.2 5.8.2.1.3 5.8.2.1.4 5.8.2.2.1 5.8.2.2.2 5.8.2.2.3 5.8.2.2.45.8.2.3.1 5.8.2.3.2 5.8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.8.2.4.1 5.8.2.4.2 5.8.2.4.3 5.8.2.4.45.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.8.2.6.1 5.8.2.6.2 5.8.2.6.3 5.8.2.6.45.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.2.7.4 5.8.2.8.1 5.8.1.8.2 5.8.2.8.3 5.8.2.8.45.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.8.3.1.4 5.8.3.2.1 5.8.3.2.2 5.8.3.2.3 5.8.3.2.45.8.3.3.1 5.8.3.3.2 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.8.3.4.1 5.8.3.4.2 5.8.3.4.3 5.8.3.4.45.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.8.3.6.1 5.8.3.6.2 5.8.3.6.3 5.8.3.6.45.8.3.7.1 5.8.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.3.7.4 5.8.3.8.1 5.8.3.8.2 5.8.3.8.3 5.8.3.8.45.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.4.2.1 5.8.4.2.2 5.8.4.2.3 5.8.4.2.45.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.4.2 5.8.4.4.3 5.8.4.4.45.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.4.5.3 5.8.4.5.4 5.8.4.6.1 5.8.4.6.2 5.8.4.6.3 5.8.4.6.45.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.4.8.1 5.8.4.8.2 5.8.4.8.3 5.8.4.8.46.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.1.2.1 6.1.1.2.2 6.1.1.2.3 6.1.1.2.46.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.4.1 6.1.1.4.2 6.1.1.4.3 6.1.1.4.46.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.6.2 6.1.1.6.3 6.1.1.6.46.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.1.7.4 6.1.1.8.1 6.1.1.8.2 6.1.1.8.3 6.1.1.8.46.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.2.3 6.1.2.2.46.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.3.3 6.1.2.3.4 6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.4.3 6.1.2.4.46.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 6.1.2.5.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.6.3 6.1.2.6.46.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.2.7.4 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.8.3 6.1.2.8.46.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.3.2.1 6.1.3.2.2 6.1.3.2.3 6.1.3.2.46.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.1.3.3.4 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3 6.1.3.4.46.1.3.5.1 6.1.3.5.2 6.1.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.6.1 6.1.3.6.2 6.1.3.6.3 6.1.3.6.46.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.1.3.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.8.2 6.1.3.8.3 6.1.3.8.46.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.2.3 6.1.4.2.46.1.4.3.1 6.1.4.3.2 6.1.4.3.3 6.1.4.3.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.46.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6.1.4.6.3 6.1.4.6.46.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.4
表1-续6.2.1.1.1 6.2.1.1.2 6.2.1.1.3 6.2.1.1.4 6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2.1.2.46.2.1.3.1 6.2.1.3.2 6.2.1.3.3 6.2.1.3.4 6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.46.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5.4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.6.3 6.2.1.6.46.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 6.2.1.7.4 6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 6.2.1.8.46.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.1.3 6.2.2.1.4 6.2.2.2.1 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.46.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3.4 6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.4.3 6.2.2.4.46.2.2.5.1 6.2.1.5.2 6.2.2.5.3 6.2.2.5.4 6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.6.3 6.2.2.6.46.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.7.3 6.2.2.7.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3 6.2.2.8.46.2.3.1.1 6.2.3.1.2 6.2.3.1.3 6.2.3.1.4 6.2.3.2.1 6.2.3.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.46.2.3.3.1 6.2.3.3.2 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4 6.2.3.4.1 6.2.3.4.2 6.2.3.4.3 6.2.3.4.46.2.3.5.1 6.2.3.5.2 6.2.3.5.3 6.2.3.5.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3.6.46.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.8.3 6.2.3.7.4 6.2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.46.2.4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.1.3 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.46.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4.3.3 6.2.4.3.4 6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.4.3 6.2.4.4.46.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.5.3 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.46.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.7.3 6.2.4.7.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.46.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.1.4 6.3.1.2.1 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.46.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3.1.3.3 6.3.1.3.4 6.3.1.4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 6.3.1.4.46.3.1.5.1 6.3.1.5.2 6.3.1.5.3 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6.2 6.3.1.6.3 6.3.1.6.46.3.1.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8.2 6.3.1.8.3 6.3.1.8.46.3.2.1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.3 6.3.2.2.3 6.3.2.2.46.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6.3.2.3.3 6.3.2.3.4 6.3.2.4.1 6.3.2.4.2 6.3.2.4.3 6.3.2.4.46.3.2.5.1 6.3.2.5.2 6.3.2.5.3 6.2.2.5.4 6.3.2.6.1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.46.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2.7.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.2.8.3 6.3.2.8.46.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.2.1 6.3.3.2.2 6.3.3.2.3 6.3.3.2.46.3.3.3.1 6.3.3.3.2 6.3.3.3.3 6.3.3.3.4 6.3.3.4.1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3 6.3.3.4.46.3.3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 6.3.3.5.4 6.3.3.6.1 6.3.3.6.2 6.3.3.6.3 6.3.3.6.46.3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3 6.3.3.7.4 6.3.3.8.1 6.3.3.8.2 6.3.3.8.3 6.3.3.8.46.3.4.1.1 6.3.4.1.2 6.3.4.1.3 6.3.4.1.4 6.3.4.2.1 6.3.4.2.2 6.3.4.2.3 6.3.4.2.46.3.4.3.1 6.3.4.3.2 6.3.4.3.3 6.3.4.3.4 6.3.4.4.1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.46.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 6.3.4.6.1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4.6.46.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 6.3.4.8.3 6.3.4.8.46.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.1.1.4 6.4.1.1.1 6.4.1.2.2 6.4.1.2.3 6.4.1.2.46.4.1.3.1 6.4.1.3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1.4.46.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5.3 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3 6.4.1.6.46.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.7.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1.8.3 6.4.1.8.46.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6.4.2.1.3 6.4.2.1.4 6.4.2.2.1 6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4.2.2.46.4.2.2.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4 6.4.2.4.1 6.4.2.4.2 6.4.2.4.3 6.4.2.4.46.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.4.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.6.3 6.4.2.6.46.4.2.7.1 6.4.2.7.2 6.4.2.7.3 6.4.2.7.4 6.4.2.8.1 6.4.2.8.2 664.2.8.3 6.4.2.8.46.4.3.1.1 6.4.3.1.2 6.4.3.1.3 6.4.3.1.4 6.4.3.2.1 6.4.3.2.2 6.4.3.2.3 6.4.3.2.4
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表1-续6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7.1.6.3 6.7.1.6.46.7.1.7.1 6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6.7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8.3 6.7.1.8.46.7.2.1.1 6.7.2.1.2 6.7.2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2.46.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4.1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2.4.46.7.2.5.1 6.7.2.5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.46.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7.3 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7.2.8.3 6.7.2.8.46.7.3.1.1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.46.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3 6.7.3.4.46.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.46.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.7.3.8.1 6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7.3.8.46.7.4.1.1 6.7.4.1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 6.7.4.2.1 6.7.4.2.2 6.7.4.2.3 6.7.4.2.46.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3 6.7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.46.7.4.5.1 6.7.4.5.2 6.7.4.5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6.1 6.7.4.6.2 6.7.4.6.3 6.7.4.6.46.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6.7.4.7.3 6.7.4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.7.4.8.46.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1.2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.46.8.1.3.1 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.1.4.46.8.1.5.1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8.1.6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.46.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.46.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2.3 6.8.2.2.46.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6.8.2.4.46.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2 6.8.2.6.3 6.8.2.6.46.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 6.8.2.8.3 6.8.2.8.46.8.3.1.1 6.8.3.1.2 6.8.3.1.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.46.8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2 6.8.3.4.3 6.8.3.4.46.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3.5.3 6.8.3.5.4 6.8.3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.46.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3.8.2 6.8.3.8.3 6.8.3.8.46.8.4.1.1 6.8.4.1.2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.4 6.8.4.2.1 6.8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.46.8.4.3.1 6.8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.4.3.4 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.4.4.46.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8.4.5.3 6.8.4.5.4 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.8.4.6.46.8.4.7.1 6.8.4.7.2 6.8.4.7.3 6.8.4.7.4 6.8.4.8.1 6.8.4.8.2 6.8.4.8.3 6.8.4.8.47.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.1.1.1.3 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.2.3 7.1.1.2.47.1.1.3.1 7.1.1.3.2 7.1.1.3.3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 7.1.1.4.2 7.1.1.4.3 7.1.1.4.47.1.1.5.1 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 7.1.1.6.2 7.1.1.6.3 7.1.1.6.47.1.1.7.1 7.1.1.7.2 7.1.1.7.3 7.1.1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.8.47.1.2.1.1 7.1.2.1.2 7.1.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1.2.2.47.1.2.3.1 7.1.2.3.2 7.1.2.3.3 7.1.2.3.4 7.1.2.4.1 7.1.2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.4.47.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.3.5.4 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.47.1.2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.8.47.1.3.1.1 7.1.3.1.2 7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.2.47.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7.1.3.3.4 7.1.3.4.1 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 7.1.3.4.47.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1.3.5.4 7.1.3.6.1 7.1.3.6.2 7.1.3.6.3 7.1.3.6.4
表1-续7.1.3.7.1 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.1.3.7.4 7.1.3.8.1 7.1.3.8.2 7.1.3.8.3 7.1.3.8.47.1.4.1.1 7.1.4.1.2 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.4.2.1 7.1.4.2.2 7.1.4.2.3 7.1.4.2.47.1.4.3.1 7.1.4.3.2 7.1.4.3.3 7.1.4.3.4 7.1.4.4.1 7.1.4.4.2 7.1.4.4.3 7.1.4.4.47.1.4.5.1 7.1.4.5.2 7.1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.4.6.1 7.1.4.6.2 7.1.4.6.3 7.1.4.6.47.1.4.7.1 7.1.4.7.2 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1 7.1.4.8.2 7.1.4.8.3 7.1.4.8.47.2.1.1.1 7.2.1.1.2 7.2.1.1.3 7.2.1.1.4 7.2.1.2.1 7.2.1.2.2 7.2.1.2.3 7.2.1.2.47.2.1.3.1 7.2.1.3.2 7.2.1.3.3 7.2.1.3.4 7.2.1.4.1 7.2.1.4.2 7.2.1.4.3 7.2.1.4.47.2.1.5.1 7.2.1.5.2 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 7.2.1.6.1 7.2.1.6.2 7.2.1.6.3 7.2.1.6.47.2.1.7.1 7.2.1.7.2 7.2.1.7.3 7.2.1.7.4 7.2.1.8.1 7.2.1.8.2 7.2.1.8.3 7.2.1.8.47.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.2.1.4 7.2.2.2.1 7.2.2.2.2 7.2.2.2.3 7.2.2.2.47.2.2.3.1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7.2.2.3.4 7.2.2.4.1 7.2.2.4.2 7.2.2.4.3 7.2.2.4.47.2.2.5.1 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 7.2.2.5.4 7.2.2.6.1 7.2.2.6.2 7.2.2.6.3 7.2.2.6.47.2.2.7.1 7.2.2.7.2 7.2.2.7.3 7.2.2.7.4 7.2.2.8.1 7.2.2.8.2 7.2.2.8.3 7.2.2.8.47.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.1.3 7.2.3.1.4 7.2.3.2.1 7.2.3.2.2 7.2.3.2.3 7.2.3.2.47.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 7.2.3.3.4 7.2.3.4.1 7.2.3.4.2 7.2.3.4.3 7.2.3.4.47.2.3.5.1 7.2.3.5.2 7.2.3.5.3 7.2.3.5.4 7.2.3.6.1 7.2.3.6.2 7.2.3.6.3 7.2.3.6.47.2.3.7.1 7.2.3.7.2 7.2.3.7.3 7.2.3.7.4 7.2.3.8.1 7.2.3.8.2 7.2.3.8.3 7.2.3.8.47.2.4.1.1 7.2.4.1.2 7.2.4.1.3 7.2.4.1.4 7.2.4.2.1 7.2.4.2.2 7.2.4.2.3 7.2.4.2.47.2.4.3.1 7.2.4.3.2 7.2.4.3.3 7.2.4.3.4 7.2.4.4.1 7.2.4.4.2 7.2.4.4.3 7.2.4.4.47.2.4.5.1 7.2.4.5.2 7.2.4.5.3 7.2.4.5.4 7.2.4.6.1 7.2.4.6.2 7.2.4.6.3 7.2.4.6.47.2.4.7.1 7.2.4.7.2 7.2.4.7.3 7.2.4.7.4 7.2.4.8.1 7.2.4.8.2 7.2.4.8.3 7.2.4.8.47.3.1.1.1 7.3.1.1.2 7.3.1.1.3 7.3.1.1.4 7.3.1.2.1 7.3.1.2.2 7.3.1.2.3 7.3.1.2.47.3.1.3.1 7.3.1.3.2 7.3.1.3.3 7.3.1.3.4 7.3.1.4.1 7.3.1.4.2 7.3.1.4.3 7.3.1.4.47.3.1.5.1 7.3.1.5.2 7.3.1.5.3 7.3.1.5.4 7.3.1.6.1 7.3.1.6.2 7.3.1.6.3 7.3.1.6.47.3.1.7.1 7.3.1.7.2 7.3.1.7.3 7.3.1.7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.8.2 7.3.1.8.3 7.3.1.8.47.3.2.1.1 7.3.2.1.2 7.3.2.1.3 7.3.2.1.4 7.3.2.2.1 7.3.2.2.2 7.3.2.2.3 7.3.2.2.47.3.2.3.1 7.3.2.3.2 7.3.2.3.3 7.3.2.3.4 7.3.2.4.1 7.3.2.4.2 7.3.2.4.3 7.3.2.4.47.3.2.5.1 7.3.2.5.2 7.3.2.5.3 7.3.2.5.4 7.3.2.6.1 7.3.2.6.2 7.3.2.6.3 7.3.2.6.47.3.2.7.1 7.3.2.7.2 7.3.2.7.3 7.3.2.7.4 7.3.2.8.1 7.3.2.8.2 7.3.2.8.3 7.3.2.8.47.3.3.1.1 7.3.3.1.2 7.3.3.1.3 7.3.3.1.4 7.3.3.2.1 7.3.3.2.2 7.3.3.2.3 7.3.3.2.47.3.3.3.1 7.3.3.3.2 7.3.3.3.3 7.3.3.3.4 7.3.3.4.1 7.3.3.4.2 7.3.3.4.3 7.3.3.4.47.3.3.5.1 7.3.3.5.2 7.3.3.5.3 7.3.3.5.4 7.3.3.6.1 7.3.3.6.2 7.3.3.6.3 7.3.3.6.47.3.3.7.1 7.3.3.7.2 7.3.3.7.3 7.3.3.7.4 7.3.3.8.1 7.3.3.8.2 7.3.3.8.3 7.3.3.8.47.3.4.1.1 7.3.4.1.2 7.3.4.1.3 7.3.4.1.4 7.3.4.2.1 7.3.4.2.2 7.3.4.2.3 7.3.4.2.47.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3.4.4.2 7.3.4.4.3 7.3.4.4.47.3.4.5.1 7.3.4.5.2 7.3.4.5.3 7.3.4.5.4 7.3.4.6.1 7.3.4.6.2 7.3.4.6.3 7.3.4.6.47.3.4.7.1 7.3.4.7.2 7.3.4.7.3 7.3.4.7.4 7.3.4.8.1 7.3.4.8.2 7.3.4.8.3 7.3.4.8.47.4.1.1.1 7.4.1.1.2 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4 7.4.1.2.1 7.4.1.2.2 7.4.1.2.3 7.4.1.2.47.4.1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.1.3.3 7.4.1.3.4 7.4.1.4.1 7.4.1.4.2 7.4.1.4.3 7.4.1.4.47.4.1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1.5.3 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1 7.4.1.6.2 7.4.1.6.3 7.4.1.6.47.4.1.7.1 7.4.1.7.2 7.4.1.7.3 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.8.2 7.4.1.8.3 7.4.1.8.4
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表1-续7.6.4.3.1 7.6.4.3.2 7.6.4.3.3 7.6.4.3.4 7.6.4.4.1 7.6.4.4.2 7.6.4.4.3 7.6.4.4.47.6.4.5.1 7.6.4.5.2 7.6.4.5.3 7.6.4.5.4 7.6.4.6.1 7.6.4.6.2 7.6.4.6.3 7.6.4.6.47.6.4.7.1 7.6.4.7.2 7.6.4.7.3 7.6.4.7.4 7.6.4.8.1 7.6.4.8.2 7.6.4.8.3 7.6.4.8.47.7.1.1.1 7.7.1.1.2 7.7.1.1.3 7.7.1.1.4 7.7.1.2.1 7.7.1.2.2 7.7.1.2.3 7.7.1.2.47.7.1.3.1 7.7.1.3.2 7.7.1.3.3 7.7.1.3.4 7.7.1.4.1 7.7.1.4.2 7.7.1.4.3 7.7.1.4.47.7.1.5.1 7.7.1.5.2 7.7.1.5.3 7.7.1.5.4 7.7.1.6.1 7.7.1.6.2 7.7.1.6.3 7.7.1.6.47.7.1.7.1 7.7.1.7.2 7.7.1.7.3 7.7.1.7.4 7.7.1.8.1 7.7.1.8.2 7.7.1.8.3 7.7.1.8.47.7.2.1.1 7.7.2.1.2 7.7.2.1.3 7.7.2.1.4 7.7.2.2.1 7.7.2.2.2 7.7.2.2.3 7.7.2.2.47.7.2.3.1 7.7.2.3.2 7.7.2.3.3 7.7.2.3.4 7.7.2.4.1 7.7.2.4.2 7.7.2.4.3 7.7.2.4.47.7.2.5.1 7.7.2.5.2 7.7.2.5.3 7.7.2.5.4 7.7.2.6.1 7.7.2.6.2 7.7.2.6.3 7.7.2.6.47.7.2.7.1 7.7.2.7.2 7.7.2.7.3 7.7.2.7.4 7.7.2.8.1 7.7.2.8.2 7.7.2.8.3 7.7.2.8.47.7.3.1.1 7.7.3.1.2 7.7.3.1.3 7.7.3.1.4 7.7.3.2.1 7.7.3.2.2 7.7.3.2.3 7.7.3.2.47.7.3.3.1 7.7.3.3.2 7.7.3.3.3 7.7.3.3.4 7.7.3.4.1 7.7.3.4.2 7.7.3.4.3 7.7.3.4.47.7.3.5.1 7.7.3.5.2 7.7.3.5.3 7.7.3.5.4 7.7.3.6.1 7.7.3.6.2 7.7.3.6.3 7.7.3.6.47.7.3.7.1 7.7.3.7.2 7.7.3.7.3 7.7.3.7.4 7.7.3.8.1 7.7.3.8.2 7.7.3.8.3 7.7.3.8.47.7.4.1.1 7.7.4.1.2 7.7.4.1.3 7.7.4.1.4 7.7.4.2.1 7.7.4.2.2 7.7.4.2.3 7.7.4.2.47.7.4.3.1 7.7.4.3.2 7.7.4.3.3 7.7.4.3.4 7.7.4.4.1 7.7.4.4.2 7.7.4.4.3 7.7.4.4.47.7.4.5.1 7.7.4.5.2 7.7.4.5.3 7.7.4.5.4 7.7.4.6.1 7.7.4.6.2 7.7.4.6.3 7.7.4.6.47.7.4.7.1 7.7.4.7.2 7.7.4.7.3 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.4.8.2 7.7.4.8.3 7.7.4.8.47.8.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.1.3 7.8.1.1.4 7.8.1.2.1 7.8.1.2.2 7.8.1.2.3 7.8.1.2.47.8.1.3.1 7.8.1.3.2 7.8.1.3.3 7.8.1.3.4 7.8.1.4.1 7.8.1.4.2 7.8.1.4.3 7.8.1.4.47.8.1.5.1 7.8.1.5.2 7.8.1.5.3 7.8.1.5.4 7.8.1.6.1 7.8.1.6.2 7.8.1.6.3 7.8.1.6.47.8.1.7.1 7.8.1.7.2 7.8.1.7.3 7.8.1.7.4 7.8.1.8.1 7.8.1.8.2 7.8.1.8.3 7.8.1.8.47.8.2.1.1 7.8.2.1.2 7.8.2.1.3 7.8.2.1.4 7.8.2.2.1 7.8.2.2.2 7.8.2.2.3 7.8.2.2.47.8.2.3.1 7.8.2.3.2 7.8.2.3.3 7.8.2.3.4 7.8.2.4.1 7.8.2.4.2 7.8.2.4.3 7.8.2.4.47.8.2.5.1 7.8.2.5.2 7.8.2.5.3 7.8.2.5.4 7.8.2.6.1 7.8.2.6.2 7.8.2.6.3 7.8.2.6.47.8.2.7.1 7.8.2.7.2 7.8.2.7.3 7.8.2.7.4 7.8.2.8.1 7.8.2.8.2 7.8.2.8.3 7.8.2.8.47.8.3.1.1 7.8.3.1.2 7.8.3.1.3 7.8.3.1.4 7.8.3.2.1 7.8.3.2.2 7.8.3.2.3 7.8.3.2.47.8.3.3.1 7.8.3.3.2 7.8.3.3.3 7.8.3.3.4 7.8.3.4.1 7.8.3.4.2 7.8.3.4.3 7.8.3.4.47.8.3.5.1 7.8.3.5.2 7.8.3.5.3 7.8.3.5.4 7.8.3.6.1 7.8.3.6.2 7.8.3.6.3 7.8.3.6.47.8.3.7.1 7.8.3.7.2 7.8.3.7.3 7.8.3.7.4 7.8.3.8.1 7.8.3.8.2 7.8.3.8.3 7.8.3.8.47.8.4.1.1 7.8.4.1.2 7.8.4.1.3 7.8.4.1.4 7.8.4.2.1 7.8.4.2.2 7.8.4.2.3 7.8.4.2.47.8.4.3.1 7.8.4.3.2 7.8.4.3.3 7.8.4.3.4 7.8.4.4.1 7.8.4.4.2 7.8.4.4.3 7.8.4.4.47.8.4.5.1 7.8.4.5.2 7.8.4.5.3 7.8.4.5.4 7.8.4.6.1 7.8.4.6.2 7.8.4.6.3 7.8.4.6.47.8.4.7.1 7.8.4.7.2 7.8.4.7.3 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 7.8.4.8.2 7.8.4.8.3 7.8.4.8.48.1.1.1.1 8.1.1.1.2 8.1.1.1.3 8.1.1.1.4 8.1.1.2.1 8.1.1.2.2 8.1.1.2.3 8.1.1.2.48.1.1.3.1 8.1.1.3.2 8.1.1.3.3 8.1.1.3.4 8.1.1.4.1 8.1.1.4.2 8.1.1.4.3 8.1.1.4.48.1.1.5.1 8.1.1.5.2 8.1.1.5.3 8.1.1.5.4 8.1.1.6.1 8.1.1.6.2 8.1.1.6.3 8.1.1.6.48.1.1.7.1 8.1.1.7.2 8.1.1.7.3 8.1.1.7.4 8.1.1.8.1 8.1.1.8.2 8.1.1.8.3 8.1.1.8.48.1.2.1.1 8.1.2.1.2 8.1.2.1.3 8.1.2.1.4 8.1.2.2.1 8.1.2.2.2 8.1.2.2.3 8.1.2.2.48.1.2.3.1 8.1.2.3.2 8.1.2.3.3 8.1.2.3.4 8.1.2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.4.3 8.1.2.4.4
表1-续8.1.2.5.1 8.1.2.5.2 8.1.2.5.3 8.1.2.5.4 8.1.2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.6.3 8.1.2.6.48.1.2.7.1 8.1.2.7.2 8.1.2.7.3 8.1.2.7.4 8.1.2.8.1 8.1.2.8.2 8.1.2.8.3 8.1.2.8.48.1.3.1.1 8.1.3.1.2 8.1.3.1.3 8.1.3.1.4 8.1.3.2.1 8.1.3.2.2 8.1.3.2.3 8.1.3.2.48.1.3.3.1 8.1.3.3.2 8.1.3.3.3 8.1.3.3.4 8.1.3.4.1 8.1.3.4.2 8.1.3.4.3 8.1.3.4.48.1.3.5.1 8.1.3.5.2 8.1.3.5.3 8.1.3.5.4 8.1.3.6.1 8.1.3.6.2 8.1.3.6.3 8.1.3.6.48.1.3.7.1 8.1.3.7.2 8.1.3.7.3 8.1.3.7.4 8.1.3.8.1 8.1.3.8.2 8.1.3.8.3 8.1.3.8.48.1.4.1.1 8.1.4.1.2 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1.4.2.1 8.1.4.2.2 8.1.4.2.3 8.1.4.2.48.1.4.3.1 8.1.4.3.2 8.1.4.3.3 8.1.4.3.4 8.1.4.4.1 8.1.4.4.2 8.1.4.4.3 8.1.4.4.48.1.4.5.1 8.1.4.5.2 8.1.4.5.3 8.1.4.5.4 8.1.4.6.1 8.1.4.6.2 8.1.4.6.3 8.1.4.6.48.1.4.7.1 8.1.4.7.2 8.1.4.7.3 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.8.2 8.1.4.8.3 8.1.4.8.48.2.1.1.1 8.2.1.1.2 8.2.1.1.3 8.2.1.1.4 8.2.1.2.1 8.2.1.2.2 8.2.1.2.3 8.2.1.2.48.2.1.3.1 8.2.1.3.2 8.2.1.3.3 8.2.1.3.4 8.2.1.4.1 8.2.1.4.2 8.2.1.4.3 8.2.1.4.48.2.1.5.1 8.2.1.5.2 8.2.1.5.3 8.2.1.5.4 8.2.1.6.1 8.2.1.6.2 8.2.1.6.3 8.2.1.6.48.2.1.7.1 8.2.1.7.2 8.2.1.7.3 8.2.1.7.4 8.2.1.8.1 8.2.1.8.2 8.2.1.8.3 8.2.1.8.48.2.2.1.1 8.2.2.1.2 8.2.2.1.3 8.2.2.1.4 8.2.2.2.1 8.2.2.2.2 8.2.2.2.3 8.2.2.2.48.2.2.3.1 8.2.2.3.2 8.2.2.3.3 8.2.2.3.4 8.2.2.4.1 8.2.2.4.2 8.2.2.4.3 8.2.2.4.48.2.2.5.1 8.2.2.5.2 8.2.2.5.3 8.2.2.5.4 8.2.2.6.1 8.2.2.6.2 8.2.2.6.3 8.2.2.6.48.2.2.7.1 8.2.2.7.2 8.2.2.7.3 8.2.2.7.4 8.2.2.8.1 8.2.2.8.2 8.2.2.8.3 8.2.2.8.48.2.3.1.1 8.2.3.1.2 8.2.3.1.3 8.2.3.1.4 8.2.3.2.1 8.2.3.2.2 8.2.3.2.3 8.2.3.2.48.2.3.3.1 8.2.3.3.2 8.2.3.3.3 8.2.3.3.4 8.2.3.4.1 8.2.3.4.2 8.2.3.4.3 8.2.3.4.48.2.3.5.1 8.2.3.5.2 8.2.3.5.3 8.2.3.5.4 8.2.3.6.1 8.2.3.6.2 8.2.3.6.3 8.2.3.6.48.2.3.7.1 8.2.3.7.2 8.2.3.7.3 8.2.3.7.4 8.2.3.8.1 8.2.3.8.2 8.2.3.8.3 8.2.3.8.48.2.4.1.1 8.2.4.1.2 8.2.4.1.3 8.2.4.1.4 8.2.4.2.1 8.2.4.2.2 8.2.4.2.3 8.2.4.2.48.2.4.3.1 8.2.4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4.4.3 8.2.4.4.48.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3 8.2.4.5.4 8.2.4.6.1 8.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.48.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8.2.4.8.1 8.2.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.4.8.48.3.1.1.1 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3.1.2.3 8.3.1.2.48.3.1.3.1 8.3.1.3.2 8.3.1.3.3 8.3.1.3.4 8.3.1.4.1 8.3.1.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.48.3.1.5.1 8.3.1.5.2 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3 8.3.1.6.48.3.1.7.1 8.3.1.7.2 8.3.1.7.3 8.3.1.7.4 8.3.1.8.1 8.3.1.8.2 8.3.1.8.3 8.3.1.8.48.3.2.1.1 8.3.1.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 8.3.2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.48.3.2.3.1 8.3.2.3.2 8.3.2.3.3 8.3.2.3.4 8.3.2.4.1 8.3.2.4.2 8.3.2.4.3 8.3.2.4.48.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3 8.3.2.5.4 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.2.6.3 8.3.2.6.48.3.2.7.1 8.3.2.7.2 8.3.2.7.3 8.3.2.7.4 8.3.2.8.1 8.3.2.8.2 8.3.2.8.3 8.3.2.8.48.3.3.1.1 8.3.3.1.2 8.3.3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.48.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3.4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3.4.48.3.3.5.1 8.3.3.5.2 8.3.3.5.3 8.3.3.5.4 8.3.3.6.1 8.3.3.6.2 8.3.3.6.3 8.3.3.6.48.3.3.7.1 8.3.3.7.2 8.3.3.7.3 8.3.3.7.4 8.3.3.8.1 8.3.3.8.2 8.3.3.8.3 8.3.3.8.48.3.4.1.1 8.3.4.1.2 8.3.4.1.3 8.3.4.1.4 8.3.4.2.1 8.3.4.2.2 8.3.4.2.3 8.3.4.2.48.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.4.48.3.4.5.1 8.3.4.5.2 8.3.4.5.3 8.3.4.5.4 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4.6.4
表1-续8.3.4.7.1 8.3.4.7.2 8.3.4.7.3 8.3.4.7.4 8.3.4.8.1 8.3.4.8.2 8.3.4.8.3 8.3.4.8.48.4.1.1.1 8.4.1.1.2 8.4.1.1.3 8.4.1.1.4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.1.2.3 8.4.1.2.48.4.1.3.1 8.4.1.3.2 8.4.1.3.3 8.4.1.3.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.4.1.4.3 8.4.1.4.48.4.1.5.1 8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.6.2 8.4.1.6.3 8.4.1.6.48.4.1.7.1 8.4.1.7.2 8.4.1.7.3 8.4.1.7.4 8.4.1.8.1 8.4.1.8.2 8.4.1.8.3 8.4.1.8.48.4.2.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.3 8.4.2.1.4 8.4.2.2.1 8.4.2.2.2 8.4.2.2.3 8.4.2.2.48.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3 8.4.2.3.4 8.4.2.4.1 8.4.2.4.2 8.4.2.4.3 8.4.2.4.48.4.2.5.1 8.4.2.5.2 8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8.1.2.6.48.4.2.7.1 8.4.2.7.2 8.4.2.7.3 8.4.2.7.4 8.4.2.8.1 8.4.2.8.2 8.4.2.8.3 8.4.2.8.48.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2 8.4.3.2.3 8.4.3.2.48.4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.48.4.3.5.1 8.4.3.5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.48.4.3.7.1 8.4.3.7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4.3.8.1 8.4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.4.3.8.48.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 8.4.4.2.2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.48.4.4.3.1 8.4.4.3.2 8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1 8.4.4.4.2 8.4.4.4.3 8.4.4.4.48.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.6.2 8.4.4.6.3 8.4.4.6.48.4.4.7.1 8.4.4.7.2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1 8.4.4.8.2 8.4.4.8.3 8.4.4.8.48.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2.2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.48.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4.1 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.48.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1.5.3 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.48.5.1.7.1 8.5.1.7.2 8.5.1.7.3 8.5.1.7.4 8.5.1.8.1 8.5.1.8.2 8.5.1.8.3 8.5.1.8.48.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 8.5.2.2.48.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2.3.3 8.5.2.3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.48.5.2.5.1 8.5.2.5.2 8.5.2.5.3 8.5.2.5.4 8.5.2.6.1 8.5.2.6.2 8.5.2.6.3 8.5.2.6.48.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.7.3 8.5.2.7.4 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.8.3 8.5.2.8.48.5.3.1.1 8.5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.4 8.5.3.2.1 8.5.3.2.2 8.5.3.2.3 8.5.3.2.48.5.3.3.1 8.5.3.3.2 8.5.3.3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.4.1 8.5.3.4.2 8.5.3.4.3 8.5.3.4.48.5.3.5.1 8.5.3.5.2 8.5.3.5.3 8.5.3.5.4 8.5.3.6.1 8.5.3.6.2 8.5.3.6.3 8.5.3.6.48.5.3.7.1 8.5.3.7.2 8.5.3.7.3 8.5.3.7.4 8.5.3.8.1 8.5.3.8.2 8.5.3.8.3 8.5.3.8.48.5.4.1.1 8.5.4.1.2 8.5.4.1.3 8.5.4.1.4 8.5.4.2.1 8.5.4.2.2 8.5.4.2.3 8.5.4.2.48.5.4.3.1 8.5.4.3.2 8.5.4.3.3 8.5.4.3.4 8.5.4.4.1 8.5.4.4.2 8.5.4.4.3 8.5.4.4.48.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.48.5.4.7.1 8.5.4.7.2 8.5.4.7.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8.1 8.5.4.8.2 8.5.4.8.3 8.5.4.8.48.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2.1 8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.48.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4.1 8.6.1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.48.6.1.5.1 8.6.1.5.2 8.6.1.5.3 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1.6.48.6.1.7.1 8.6.1.7.2 8.6.1.7.3 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.8.2 8.6.1.8.3 8.6.1.8.48.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.48.6.2.3.1 8.6.2.3.2 8.6.2.3.3 8.6.2.3.4 8.6.2.4.1 8.6.2.4.2 8.6.2.4.3 8.6.2.4.48.6.2.5.1 8.6.2.5.2 8.6.2.5.3 8.6.2.5.4 8.6.2.6.1 8.6.2.6.2 8.6.2.6.3 8.6.2.6.48.6.2.7.1 8.6.2.7.2 8.6.2.7.3 8.6.2.7.4 8.6.2.8.1 8.6.2.8.2 8.6.2.8.3 8.6.2.8.4
表1-续8.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.48.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.48.6.3.5.1 8.6.3.5.2 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8.6.3.6.1 8.6.3.6.2 8.6.3.6.3 8.6.3.6.48.6.3.7.1 8.6.3.7.2 8.6.3.7.3 8.6.3.7.4 8.6.3.8.1 8.6.3.8.2 8.6.3.8.3 8.6.3.8.48.6.4.1.1 8.6.4.1.2 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.2.3 8.6.4.2.48.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6.4.4.3 8.6.4.4.48.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.48.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.48.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.48.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.48.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.48.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.48.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.48.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.48.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7.2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7.2.6.2 8.7.2.6.3 8.7.2.6.48.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.48.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.48.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.4.2 8.7.3.4.3 8.7.3.4.48.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.48.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.48.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.48.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.48.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.48.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.48.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.48.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.48.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.48.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.48.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.48.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.48.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.48.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.48.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.48.8.3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.48.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.48.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.48.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.48.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.48.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.48.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4
实施本发明的最佳方式是使用实施例编号为50.6、50.9、50.15和50.20的化合物。
部分1.
式I化合物的合成本发明所包括的化合物的合成通常包括以下部分或所有的通用步骤(1)膦酸酯前药的制备；(2)膦酸酯的脱除保护；(3)杂环的修饰；(4)杂环与膦酸酯成分偶合；(5)杂环的构成；(6)环闭合以与原有膦酸酯部分构成杂环和(7)有用的中间体的制备。在以下式I化合物的流程中阐明这些步骤，其中R5为5-元杂芳族环。以类似方法制备其中R5为6-元杂芳族环或其它杂芳族环的式I化合物。
(1)双氨基化膦酸酯的制备双氨基磷酸酯前药的合成通法通常，通过与氨基酸酯例如甘氨酸乙酯，在碱如N-甲基咪唑存在或不存在下偶合，能够从活化膦酸酯例如二氯代膦酸酯制备式I双氨基磷酸酯，其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14两者来自相同的氨基酸残基。从相应的膦酸和氯化剂例如亚硫酰氯(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)、草酰氯(Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3261)或五氯化磷(Quast等，Synthesis，1974，490)能够制备活性二氯化物。从它们的相应的二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，17，1071)和二烷基酯(Still等，TetrahedronLett.，1983，24，4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Er.，1993，130，485)也能够制备这些二氯化物。
或者，如在WO 95/07920或Mukaiyama，T.等，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528中描述的那样，在吡啶中的PPh3和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，通过使相应的膦酸与氨基酸酯如甘氨酸乙酯反应，能够制备这些双氨基磷酸酯。
通过如上描述的那样，经二氯化物直接转化(连续加入)随后纯化要求的产物(例如经过柱层析法)，能够制备混合的式I双氨基磷酸酯，其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)nC(O)-R14为不同的氨基酸酯或氨基酸酯与取代胺的结合物。或者，用合适的膦酸单酯例如苯基酯或苄基酯开始，经氯化物以得到混合的膦酸酯酰胺，随后在酰胺键是稳定的条件下酯水解，能够制备这些不对称双氨基磷酸酯。如以上描述的那样，通过经氯化物与第二种氨基酯或取代的胺缩合，能够转化产生的单-酰胺为混合的双酰胺。使用已报道的方法(EP 481 214)，能够制备这样的单酯。
(2)膦酸酯的脱除保护使用已知的磷酸酯和膦酸酯的酯裂解条件，从膦酸酯可制备式2化合物。甲硅烷基卤通常用于裂解多种膦酸酯，随后把产生的甲硅烷基膦酸酯温和地水解，得到要求的膦酸。需要时，酸清除剂(例如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)能够用于合成酸不稳定的化合物。这样的甲硅烷基卤包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)、溴代三甲基硅烷(McKenna等，TetrahedronLett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackburn等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。或者，在强酸性条件下(例如HBr或HClMoffatt等，U.S.专利3,524,846，1970)，能够裂解膦酸酯。通过用卤化剂(例如五氯化磷、亚硫酰氯、BBr3Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)处理这些酯制备，经二氯代膦酸酯也能够裂解这些酯，随后水解得到膦酸。在氢解条件(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，17176)或金属还原条件(Shafer等，J.Am.Chem.Soc.，1977，995118)下，能够裂解芳基和苄基膦酸酯。电化学(Shono等，J.Org.Chem.，1979，444508)和热解(Gupta等，Synth.Commun.，1980，10299)条件也能够用于裂解多种膦酸酯。
(3)原有杂环的修饰包括在已公开化合物中的杂环合成已被充分研究且在大量综述(参见部分4)中描述。尽管合成式4化合物之前在这些杂环中存在要求的取代基是有利的，在一些情况下，要求的取代基与随后的反应不相容，因此在合成流程的后期要求使用常规化学方法(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，New York 1989；Trost，Comprehensive organic synthesis；Pergamon press，New York，1991)修饰原有的杂环。例如，通过转变为重氮基团且与多种铜(I)盐(例如CuI、CuBr、CuCl、CuCN)反应，从相应的胺基能够制备其中A、A”或B为卤代基或氰基的式I化合物。通过多种杂环的直接卤化，也能够引入卤素。例如，使用多种试剂(例如NIS、NBS、NCS)，5-未取代-2-氨基噻唑能够转变为2-氨基-5-卤代噻唑。杂芳基卤也是有用的中间体且经常经过渡金属辅助偶合反应，例如Suzuki、Heck或Stille反应(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic PressSanDiego，1985)，容易地转变为其它的取代基(例如A、A”、B、B”、C”、D、D”、E和E”)。经用多种胺的氨解，从它们的相应的烷基羧酸酯能够制备其中A为氨基甲酰基的式I化合物，且烷基羧酸酯的常规官能团修饰对合成其中A为-CH2OH或-CH2-卤代基团的式I化合物是有用的，卤代杂环(例如2-溴代噻唑、5-溴代噻唑)与多种亲核试剂(例如HSMe、HOMe等)的取代反应还表示另一种用于引入取代基例如A、A”、B和B”的方法。例如，用甲硫醇取代2-氯代噻唑得到相应的2-甲硫基噻唑。
可以预见必要时，使用例如标准烷基化反应(采用烷基卤、芳烷基卤、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)或Mitsunobu反应(采用醇)，能够容易地进行杂环(例如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中氮原子的烷基化。
(4)杂环与膦酸酯成分的偶合当适宜时，经使杂环与膦酸二酯成分发生偶合的汇集合成途径，可制备本发明公开的化合物。
过渡金属催化偶合反应例如Stille或Suzuki反应特别适于合成式I化合物。在钯催化反应条件(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)下，杂芳基卤或三氟甲磺酸酯(例如2-溴代吡啶)和M-PO3R’(其中M为2-(5-三丁基甲锡烷基)呋喃基或2-(5-boronyl)呋喃基)之间的偶合反应，得到其中X为呋喃-2，5-二基的式I化合物。这些反应的偶合配体的性质也能够逆转是可预见的(例如三烷基甲锡烷基或boronyl杂环与卤代-X-P(O)(O-烷基)2偶合)。也报道有机锡烷和链烯基卤或链烯基三氟甲磺酸酯之间的其它的偶合反应，其可用于制备其中X为链烯基的式I化合物。Heck反应可用于制备其中X为链烯基的式I化合物(Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic PressSan Diego，1985)。这些反应特别适用于多种杂芳族化合物的合成，当R5对式I化合物给出多种卤代杂环的可行性时，并且这些反应特别适用于平行合成(例如在固相(Bunin，B.A.，TheCombinatorial Index；Academic PressSan Diego，1998)或液相(Flynn，D.L.等，Curr.Op.Drug.Disc.Dey.，1998，1，1367)中的组合合成)，产生大的组合库。例如，在适宜的偶合反应条件下，5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯能够偶合于Wang氏树脂。然后，使树脂偶合的5-碘代2-[5-(O-乙基-O-Wang氏树脂)膦酰基]呋喃与有机硼烷和有机锡以平行方式经历过渡金属催化的Suzuki和Stille反应(如以上描述的那样)，得到其中X为呋喃-2，5-二基的式3化合物库。
取代反应用于杂环与膦酸二酯成分的偶合。例如，能够用巯基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯取代氰尿酰氯，得到式I化合物，其中R5为1，3，5-三嗪，X为烷硫基或烷基氨基。烷基化反应也能够用于杂环与膦酸二酯成分的偶合。例如，能够用甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)将杂芳族硫醇(例如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到其中X为烷硫基的式I化合物。另一方面，杂芳族羧酸(例如噻唑-4-甲酸)与甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反应，得到其中X为烷氧基羰基的式I化合物，而杂芳族硫代羧酸(例如噻唑-4-硫代甲酸)与甲基膦酸二烷基酯衍生物(例如ICH2P(O)(OEtt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反应，得到其中X为烷硫基羰基的式I化合物。用包含膦酸酯基团(例如羟基甲基膦酸二乙酯)的亲核体取代卤代烷基杂环(例如4-卤代烷基噻唑)用于制备式I化合物，其中X为烷氧基烷基或烷硫基烷基。例如，使用羟基甲基膦酸二烷基酯和适宜的碱(例如氢化钠)，从2-氯代甲基吡啶或4-氯代甲基噻唑能够制备其中X为-CH2OCH2-的式I化合物。改变用于取代反应的亲核体和亲电体的性质是可能的，即能够用包含亲核体(例如2-羟基烷基吡啶、2-巯基烷基吡啶或4-羟基烷基噁唑)的杂环取代卤代烷基-和/或磺酰基烷基膦酸酯。
已知的酰胺键形成反应(例如酰卤方法、混合酸酐方法、碳二亚胺方法)也能够用于杂芳族羧酸与膦酸二酯成分偶合，得到式I化合物，其中X为烷基氨基羰基或烷氧基羰基。例如，噻唑-4-甲酸与氨基烷基膦酸二烷基酯或羟基烷基膦酸二烷基酯偶合，得到式I化合物，其中R5为噻唑和X为烷基氨基羰基或烷氧基羰基。或者，偶合配体的性质能够逆转，得到式I化合物，其中X为烷基羰基氨基。例如，在这些反应条件下，2-氨基噻唑能够与(RO)2P(O)-烷基-CO2H(例如二乙基膦酰基乙酸)偶合，得到式I化合物，其中R5为噻唑和X为烷基羰基氨基。通过固相或液相中的组合化学方法，这些反应也用于化合物库的平行合成。例如，使用上述的反应，HOCH2P(O)(OEt)(O-树脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-树脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-树脂)(使用已知的方法制备)能够偶合于多种杂环，得到式3化合物库，其中X为-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-或NHC(O)CH2-。
重排反应也能用于制备本发明中包括的化合物。例如，在羟基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，噻唑-4-甲酸的Curtius重排得到式I化合物，其中X为烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。这些反应也能够适用于多种式3化合物的各库的组合合成。例如，杂环羧酸与HOCH2P(O)(OEt)(O-树脂)或H2NCH2P(O)(OEt)(O-树脂)之间的Curtius重排反应能够得到式I化合物库，其中X为-NHC(O)OCH2-或NHC(O)NHCH2-。
对其中X为烷基的式I化合物而言，使用其它常见的膦酸酯形成方法，例如Michaelis-Arbuzov反应(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反应(Blackbum等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷与亲电体(例如醛、酮、酰卤、亚胺和其它的羰基衍生物)的加成反应，能够引入膦酸酯基团。
经锂化反应也能够引入膦酸酯成分。例如，使用适宜的碱将2-乙炔基吡啶锂化随后收集，从而与氯代膦酸二烷基酯产生阴离子，得到式I化合物，其中R5为吡啶基，X为1-(2-膦酰基)乙炔基。
(5)杂环的构成尽管原有的杂环可用于合成式I化合物，当需要时，也能够构成杂环得到本发明的化合物。在使用多种反应条件(Joule等，HeterocyclicChemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry；Wiley，New York，1984；Katritzsky等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Pergamonpress，Oxford；Newkome等，Contemporary Heterocyclic ChemistrySyntheses，Reaction and Applications；Wiley，New York，1982；Synthesesof Heterocyclic CompoundsConsultants Bureau，New York)的文献中充分地描述了杂环的构成。在以下讨论中作为实例给出用于制备本发明化合物的一些方法。
(i)噻唑环系统的构成使用多种充分描述的成环反应(Metzger，Thiazole and itsderivatives，第1和2部分；Wiley & Sons，New York，1979)，能够容易地制备用于本发明的噻唑。硫代酰胺(例如硫代乙酰胺、硫脲)与α-卤代羰基化合物(例如α-卤代酮、α-卤代醛)的环合反应特别用于构成噻唑环系统。例如，硫脲与5-二乙基膦酰基-2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃之间的环合反应用于合成式I化合物，其中R5为噻唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基；硫脲与溴代丙酮酸烷基酯的环合反应得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，它用于制备式I化合物，其中R5为噻唑和X为烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。使用在文献(Trost，Comprehensive organic synthesis，第6卷；Pergamon press，New York，1991，第419-434页)中报道的反应，能够制备硫代酰胺，经常规反应(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，New York，1989)易于得到α-卤代羰基化合物。例如，使用Lawesson氏试剂或P2S5能够把酰胺转变为硫代酰胺，使用多种卤化剂(例如NBS、CuBr2)能够将酮卤化。
(ii)噁唑环系统的构成使用文献(Turchi，Oxazoles；Wiley & Sons，New York，1986)中的多种方法，能够制备用于本发明中的噁唑。胩(例如甲苯磺酰基甲基胩)与羰基化合物(例如醛和酰氯)之间的反应能够用于构成噁唑环系统(van Leusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)。或者，酰胺(例如脲、甲酰胺)与α-卤代羰基化合物的环合反应通常用于构成噁唑环系统。例如，脲与5-二乙基膦酰基-2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃反应用于合成式I化合物，其中R5为噁唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基。胺与亚胺酸酯之间的反应也用于构成噁唑环系统(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。
(iii)吡啶环系统的构成使用多种已知的合成方法(Klingsberg，Pyridine and Its Derivatives；Interscience Publishers，New York，1960-1984)，能够制备用于合成式I化合物的吡啶。1，5-二羰基化合物或它们的等同物能够与氨或能够产生氨的化合物反应，产生1，4-二氢吡啶，它易于脱氢为吡啶。当不饱和1，5-二羰基化合物或它们的等同物(例如吡喃鎓离子)用于与氨反应时，能够直接产生吡啶。使用常规化学方法，能够制备1，5-二羰基化合物或它们的等同物。例如，经多种途径，例如烯醇化物Michael加成为烯酮(或前体Mannich碱(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))、环戊烯前体的臭氧解、或甲硅烷基烯醇醚与3-甲氧基烯丙醇的反应(Duhamel等，Tetrahedron，1986，42，4777)，可得到1，5-二酮。当所述羰基碳之一处于酸氧化状态时，那么该类型反应产生2-吡啶酮，其能够容易地转变为2-卤代吡啶(Isler等，Hely.Chim.Acta，1955，38，1033)或2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，1523)。或者，经经典Hantzsch合成，从醛、1，3-二羰基化合物和氨能够制备吡啶(Bossart等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，762)。1，3-二羰基化合物(或它们的等同物)与3-氨基-烯酮或3-氨基-腈反应，也已用于产生吡啶(例如Guareschi合成，Mariella，Org Synth.累积第IV卷，1963，210)。经相应1，3-二醇或羟醛反应产物上的氧化反应，能够制备1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org.Reactions，1982，28，203)。环加成反应也已用于合成吡啶，例如噁唑与链烯烃之间的环加成反应(Naito等，Chem.Pharm.Bull，1965，13，869)和1，2，4-三嗪与烯胺之间的Diels-Alder反应(Boger等，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。
(iv)嘧啶环系统的构成用于合成式I化合物的嘧啶环系统是易于得到的(Brown等，ThePyrimidines；Wiley，New York，1994)。用于嘧啶合成的一种方法包括使1，3-二羰基成分(或其等同物)与N-C-N片段偶合。选择N-C-N成分-脲(Sherrnan等，Org.Synth，累积第IV卷，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth，累积第IV卷，1963，245)决定嘧啶产物中C-2上的取代。这种方法特别用于合成具有多种A基团的式I化合物。在另一种方法中，经环加成反应例如1，3，5-三嗪与烯胺或炔胺之间的氮杂-Diels-Alder反应(Boger等，J.Org.Chem.，1992，57，4331和其中引用的参考文献)，能够制备嘧啶。
(v)咪唑环系统的构成使用多种不同的合成方法，能够容易地制备用于合成式I化合物的咪唑。多种环合反应通常用于合成咪唑，例如脒与α-卤代酮(Mallivk等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羟基酮(Shi等，Synthetic Comm.，1993，23(18)，2623)之间的反应，脲与α-卤代酮之间的反应及在胺存在下醛与1，2-二羰基化合物之间的反应。
(vi)异噁唑环系统的构成使用多种能够用于合成异噁唑环系统(Grunanger等，Isoxazoles.，Wiley & Sons，New York，1991)方法(例如氧化腈与炔或活性亚甲基化合物之间的环加成反应，1，3-二羰基化合物或α，β-炔属羰基化合物或α，β-二卤代羰基化合物等的肟化)，容易合成用于合成式I化合物的异噁唑。例如，在碱(例如三乙胺、Hunig氏碱、吡啶)存在下，炔与5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃之间的反应用于合成式I化合物，其中R5为异噁唑，X为呋喃-2，5-二基。
(vii)吡唑环系统的构成使用多种方法(Wiley，Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles，and Condensed Rings；Interscience Publishers，New York，1967)，例如肼与1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基等同物(例如所述羰基之一作为烯胺、缩酮或缩醛掩蔽)之间的反应，将肼加成到丙烯腈上，随后经历环合反应(Dom等，Org.Synth.，1973，累积第V卷，39)，容易地制备用于合成式I化合物的吡唑。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-5-二乙基膦酰基呋喃与肼之间的反应用于合成式I化合物，其中R5为吡唑，X为呋喃-2，5-二基和B”为烷基。
(viii)1，2，4-三唑环系统的构成经多种方法(Montgomery，1，2，4-Triazoles；Wiley，New York，1981)，用于合成式I化合物的1，2，4-三唑是易于得到的。例如，酰肼与亚胺酸酯或硫代亚胺酸酯之间的反应(Sui等，Bioory Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪与肼之间的反应(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)和氨基胍与羧酸酯之间的反应(Ried等，Chem.Ber.，1968，101，2117)用于合成1，2，4-三唑。
(6)与膦酸酯闭环构成杂环使用构成杂环的闭环反应，从包含膦酸酯成分的前体也能够制备式4化合物。例如，硫脲与5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃之间的环合反应用于合成式I化合物，其中R5为噻唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基。使用闭环反应，也能够制备本发明的噁唑。在这种情况下，脲与5-二乙基膦酰基-2-[(-2-溴-1-氧代)烷基]呋喃反应用于合成式I化合物，其中R5为噁唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基。5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸铵之间的反应用于合成式I化合物，其中R5为咪唑和X为呋喃-2，5-二基。这些类型的闭环反应也能够用于合成在本发明中有用的吡啶或嘧啶。例如，在碱存在下，5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰]呋喃与氰基乙酰胺反应，得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。这些2-吡啶酮随后转变为相应的2-卤代吡啶(参见部分3中引用的杂环修饰的文献)将产生式I化合物，其中R5为吡啶，A为卤代基，X为呋喃-2，5-二基且B为烷基。在碱存在下，5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰]呋喃与脒反应，得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶，它将产生式I化合物，其中R5为嘧啶，X为呋喃-2，5-二基且B为烷基。
(7)用于环合反应的多种前体的制备使用文献中原有的方法或原有的方法的改进方法，通常制备合成本发明的化合物所需要的中间体。在此描述用于合成本发明化合物的一些中间体的合成。
多种芳基膦酸二烷基酯特别用于式I化合物的合成。例如，从多种呋喃基前体能够制备其中X为呋喃-2，5-二基的式I化合物。可以预见，其它前体的合成可按照部分或所有的这些反应步骤进行，对不同的前体可能需要对这些反应做一些改进。5-二烷基膦酰基-2-呋喃羰基化合物(例如5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛、5-二乙基膦酰基-2-乙酰基呋喃)非常适用于式I化合物的合成，其中X为呋喃-2，5-二基。使用常规化学反应例如锂化反应、羰基保护和羰基脱除保护，从呋喃或呋喃衍生物可制备这些中间体。例如，使用已知方法(GschwendOrg.React.，1979，261)将呋喃锂化，随后加入磷酰化剂(例如CLPO3R2)，得到2-二烷基膦酰基-呋喃(例如2-二乙基膦酰基呋喃)。这个方法也能够应用于2-取代呋喃(例如2-呋喃甲酸)，得到5-二烷基膦酰基-2-取代呋喃(例如5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲酸)。可预见地是使用这个方法或这个方法的改进方法也能够制备其它的芳基膦酸酯。或者，其它的方法例如芳基卤或三氟甲磺酸酯的过渡金属催化反应(Balthazar等J.Org.Chem.，1980，455425；Petrakis等J.Am.Chem.Soc.，1987，1092831；Lu等Synthesis，1987，726)可用于制备芳基膦酸酯。在阴离子重排条件下(Melvin，Tetrahedron Lett，1981，223375；Casteel等Synthesis，1991，691)，从芳基磷酸酯也能够制备芳基膦酸酯。N-烷氧基芳基盐与膦酸二烷基酯的碱金属衍生物提供杂芳基-2-膦酸酯的另一个通用合成方法(Redmore J.Org.Chem.，1970，354114)。
第二个锂化步骤能够用于在芳基膦酸二烷基酯上引入第二个基团，例如醛基、三烷基甲锡烷基或卤代基，尽管也能够预见到产生这些官能团(例如醛)的其它已知方法(例如用于醛合成的Vilsmeier-Hack反应或Reimar-Teimann反应)。在第二个锂化步骤中，使用已知化学方法(例如，醇、酯、腈、链烯烃能够转化为醛)，用直接产生要求的官能团的试剂(例如，对醛使用DMF，HCO2R等)或用导致随后转化为要求的官能团的基团的试剂处理锂化的芳环。例如，在正常条件(例如在THF中的LDA)下，将2-二烷基膦酰基呋喃(例如2-二乙基膦酰基呋喃)锂化，随后通过用亲电体(例如氯化三丁基锡或碘)捕集由此产生的阴离子，产生5-官能化-2-二烷基膦酰基呋喃(例如5-三丁基甲锡烷基-2-二乙基膦酰基呋喃或5-碘-2-二乙基膦酰基呋喃)。这些反应的顺序能够逆转也是可以预见的，即能够首先引入醛部分，随后经历磷酸化反应。反应顺序应将依反应条件和保护基团而定。在磷酸化作用之前，使用多种熟知的方法(例如把醛保护为缩醛、缩醛胺；把酮保护为缩酮)可以保护这些官能团中的一些也是可以预见的。然后在磷酸化作用之后将保护的官能团脱除掩蔽。(Protectivegroups in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，New York)。例如，把2-呋喃甲醛保护为缩1，3-丙二醇，随后通过锂化步骤(例如使用LDA)且用氯代磷酸二烷基酯(例如氯代磷酸二乙基酯)捕集阴离子，之后在正常脱除保护条件下将缩醛官能团脱除保护，产生5-二烷基膦酰基-2-呋喃甲醛(例如5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛)。另一个实例是制备5-酮-2-二烷基膦酰基呋喃，其包括以下步骤在Friedel-Crafts反应条件下将呋喃酰化得到2-氧代呋喃，之后把酮保护为缩酮(例如环状缩1，3-丙二醇)，随后通过以上描述的锂化步骤得到把酮保护为环状缩1，3-丙二醇的5-二烷基膦酰基-2-呋喃酮，在例如酸性条件下最终把缩酮脱除保护，得到2-酮-5-二烷基膦酰基呋喃(例如2-乙酰基-5-二乙基膦酰基呋喃)。或者，经2-三烷基甲锡烷基呋喃(例如2-三丁基甲锡烷基呋喃)与酰氯(例如乙酰氯、异丁酰氯)之间的钯催化反应，能够合成2-氧代呋喃。膦酸酯部分可存在于2-三烷基甲锡烷基呋喃(例如2-三丁基甲锡烷基-5-二乙基膦酰基呋喃)中。通过将所述酸转变为相应的酰氯，随后加入格氏试剂，从5-二烷基膦酰基-2-呋喃甲酸(例如5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲酸)也能够制备2-酮-5-二烷基膦酰基呋喃。
一些以上描述的中间体也能够用于合成其它的有用中间体。例如，2-酮-5-二烷基膦酰基呋喃能够进一步转变为1，3-二羰基衍生物，它用于制备吡唑、吡啶或嘧啶。2-酮-5-二烷基膦酰基呋喃(例如2-乙酰基-5-二乙基膦酰基呋喃)与二烷基甲酰胺缩二烷醇(例如二甲基甲酰胺缩二甲醇)反应，得到作为2-(3-二烷基氨基-2-烷基-丙烯酰)-5-二烷基膦酰基呋喃(例如2-(3-二甲基氨基丙烯酰)-5-二乙基膦酰基呋喃)的1，3-二羰基等同物。
以上描述的用于合成呋喃衍生物的方法能够为直接或伴随一些改进用来合成多种其它的有用中间体，例如芳基膦酸酯(例如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)是可预见的。
可以想像当应用时，以上描述的合成方法能够适用于固相上或溶液中的平行合成以提供快速SAR(构效关系)搜寻包括在本发明中的FBPase抑制剂，只要用于这些反应的方法是成功的即可。
部分2.
式X化合物的合成本发明包括的化合物的合成通常包括部分或所有的以下通用步骤(1)膦酸酯前药的制备；(2)膦酸酯的脱除保护；(3)杂环的构成；(4)引入膦酸酯成分；(5)苯胺衍生物的合成。在部分1中讨论了步骤(1)和步骤(2)，以下给出步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)的讨论。这些方法通常也适用于式X化合物。

(3)杂环的构成(i)苯并噻唑环系统使用文献中报道的多种合成方法，能够制备其中G”＝S的式3化合物即苯并噻唑。这些方法中的两种作为以下讨论的实例被给出。一种方法是修饰市场上可得到的苯并噻唑衍生物以得到苯并噻唑环上的合适的官能团。另一种方法是多种苯胺(例如式4化合物)的成环反应以构成苯并噻唑环的噻唑部分。例如，经两步程序在硫醇(例如EtSH)(McOmie，J.F.W.等；Org.Synth.累积第V卷，412，1973)存在下，用试剂例如BBr3(Node，M.等；J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或AlCl3将4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑转变为4-羟基-2-氨基苯并噻唑，随后在极性非质子溶剂(例如DMF)中，在适宜的碱(例如NaH)存在下，用二乙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸酯(Phillion，D.P.等；Tetrahedron Lett.27，1477-1484，1986)把苯酚基团烷基化，得到需要的化合物，从市场上可得到的4-甲氧基-2-氨基噻唑能够制备式3化合物，其中G”＝S，A2＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et。
能够使用几种方法把多种苯胺转化为苯并噻唑(Sprague，J.M；Land，A.H.Heterocycle.Compd 5，506-13，1957)。例如，使用多种常见方法，通过其中W2＝H的式4化合物的成环反应，能够制备2-氨基苯并噻唑(式3，其中A＝NH2)。一种方法包括在甲醇中用KSCN和CuSO4的混合物处理适宜取代的苯胺，得到取代2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)。或者，通过于乙酸中，在KSCN存在下，处理Br2也能够制备2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedkssss;e，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。该反应也能够以两步程序进行。例如，用在CHCl3中的Br2处理取代的苯基硫脲，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。在Ni催化剂(NiCl2(PPh3)2)存在下，通过使邻碘代苯胺与硫脲缩合，也能够制备2-氨基苯并噻唑(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
苯并噻唑能够经历亲电芳族取代，得到6-取代苯并噻唑(Sprague，J.M；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，在极性溶剂例如AcOH中，用溴将式3化合物溴化，其中G”＝S，A2＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et，得到式3化合物，其中E2＝Br。
此外，从相应的氨基化合物能够制备式3化合物，其中A为卤代基、H、烷氧基、烷硫基或烷基(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive organicsynthesis；Pergamon press，New York，1991)。
(ii)苯并噁唑通过邻氨基苯酚与适宜的试剂(例如卤化氰(A＝NH2，Alt，K.O.等J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或乙酸(A＝CH3；Saa，J.M.；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int，22，613，1990)成环反应，能够制备其中G”＝O的式3化合物即苯并噁唑。
(4)膦酸酯成分的引入能够以不同的方式(例如，使用烷基化和亲核取代反应)制备式4化合物(其中X2＝CH2O且R’＝烷基)。通常，在极性非质子溶剂(例如DMF、DMSO)中，用适宜的碱(例如NaH)处理其中M’＝OH的式5化合物，用适宜的亲电体，常用现有的膦酸酯成分(例如碘代甲基膦酸二乙酯、三氟甲基磺酰甲基磷酸二乙酯、对-甲基甲苯磺酰甲基膦酸二乙酯)能够将产生的酚盐阴离子烷基化。烷基化方法也能够应用于其中存在苯酚部分的式5化合物的前体化合物，并且用包含膦酸酯的成分能够把它烷基化。或者，从前体化合物对例如其中卤代基如氟代基或氯代基存在于硝基的邻位的式5化合物的亲核取代也能够制备式4化合物。例如，通过用在DMF中的NaOCH2P(O)(OEt)2处理，从2-氯-1-硝基苯衍生物能够制备式4化合物(其中X2＝CH2O且R’＝Et)。类似地也能够制备式4化合物，其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-。
(5)苯胺衍生物的合成已报道多种合成方法用于合成苯胺衍生物，这些方法能应用于其能够产生式X化合物的有用中间体的合成。例如，经过渡金属催化反应(Kasibhatla，S.R.等WO 98/39343和其中引用的参考文献)在苯环上能够引入多种链烯基或芳基；经还原反应(例如在10％Pd/C存在下的氢化反应，或使用在HCl中SnCl2的还原反应(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))从它们的相应的硝基衍生物能够制备苯胺。
部分3.
式XI化合物的合成WO 98/39343描述式XI苯并咪唑的膦酸和酯的合成。通过使用以上对式I化合物描述的方法，能够制备本发明的双氨基化膦酸酯。制剂以大约0.01mg/kg/剂量-大约100mg/kg/剂量和大约0.1mg/kg/剂量-大约10mg/kg/剂量范围内的总的日剂量口服给予本发明化合物。设想使用定时释放制剂以便控制活性成分的释放速率。可以多个分剂量给予所述剂量是便利的。当使用其它方法时(例如静脉给药)，在0.05-10mg/kg/小时及在0.1-1mg/kg/小时范围内的速率下，将化合物给予受影响的组织。如以下讨论的那样，当这些化合物静脉给予时，这样的速率易于维持。
对于本发明的目的而言，化合物可以通过以包含药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂经多种方法给药，包括口服、非肠道、吸入喷雾、局部或直肠。在此使用的术语非肠道包括具有多种输注技术的皮下、静脉、肌内和动脉注射。在此使用的术语动脉和静脉注射包括经导管给药。口服给药通常为优选。
包含活性成分的药用组合物可以适于要求的给药方法的任何形式存在。例如当用于口服用途时，可制备片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。按照制备药用组合物领域已知的任何方法，可制备打算用于口服用途的组合物，并且为提供可口性的制剂，这样的组合物可包含一种或更多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。包含与适于制备片剂的非毒性、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。例如，这些赋形剂可为惰性稀释剂例如碳酸钙或钠、乳糖、磷酸钙或钠，成粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸，粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或可经已知技术包衣，包括微囊化以延迟崩解和在消化道中的吸收，从而在更长的时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料例如单独或含有蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服用途的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本发明水性混悬剂包含与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶以及分散或润湿剂例如天然来源的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧亚乙基硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和已糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧亚乙基脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可包含一种或更多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂和一种或更多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
通过在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者在矿物油例如液体石蜡中，将活性成分悬浮，可配制油性混悬剂。口服混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如以上提出的那些甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸可使这些组合物防腐。
适于通过加入水制备水性混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒可提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。通过以上公开的那些，可举例说明适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂。另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。
本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油例如液体石蜡或这些物质的混合物。适宜的乳化剂包括天然来源的树胶例如阿拉伯胶和黄蓍胶、天然来源的磷脂例如大豆卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如单油酸脱水山梨醇酯以及这些部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧亚乙基脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂也可包含润药、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明药用组合物可以灭菌注射制剂的形式存在，例如灭菌注射水性或油性混悬剂。按照已知技术，使用那些适宜的以上提及的分散或润湿剂和悬浮剂，可配制该混悬剂。灭菌注射制剂也可为在非毒性的、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液剂或混悬剂例如1，3-丁-二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可接受的媒介物和溶剂当中，可使用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌固定油可常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸同样可用于注射制剂中。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将依受治疗的宿主和具体给药方式而变化。例如，打算用于口服给予人的定时释放制剂可包含与合适的和便利量的载体材料混合的大约1-1000mg活性物质，载体材料可占总组合物的大约5％至大约95％。能够制备药用组合物以提供易于测定的给药量。例如，打算用于静脉输注的水溶液每毫升溶液应包含大约3-330μg活性成分，以便能以大约30mL/hr的速率输注适宜的量。
如以上提及的那样，适于口服给药的本发明制剂可作为独立的单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂提供，每单位包含预定量的活性成分，它们作为粉末或颗粒剂、作为在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂、或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可作为丸剂、干药糖剂或糊剂给药。
通过压制或模压可制备片剂，片剂任选包含一种或更多种辅助成分。通过在适宜的机械中压制以自由流动形式例如粉末或颗粒形式存在的活性成分，任选与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合，可制备压制片剂。通过在适宜的机械中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物，可制备模压片剂。片剂可任选包衣或刻痕且可例如用变化比例的羟基丙基甲基纤维素(以提供要求的释放特性)配制以便提供其中活性成分缓释或控释。所述片剂任选采用肠溶包衣，以便在肠道部分而不是在胃中提供释放，特别是当活性成分易于酸水解时更是如此。
适用于口中局部给药的制剂包括糖锭剂，它包含在调味基质中的活性成分，该基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜的液体载体中的活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可作为含有适宜的基质的栓剂存在，该基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适于阴道给药的制剂可作为阴道栓剂、塞剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供，除活性成分外，它们还包含例如已知适合于本领域的载体。
适于非肠道给药的制剂包括水性和非水性等渗灭菌注射溶液剂，它们可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，该溶质使制剂与接受者的血液等渗；和可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性灭菌混悬剂。制剂可以单位剂量或多剂量密封容器的形式例如安瓿和管形瓶提供并可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，仅需临使用前要加入灭菌液体载体例如注射用水。可从先前描述的各类灭菌粉末、颗粒和片剂制备注射溶液剂和混悬剂。
适宜的单位剂量制剂包括那些包含果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂化合物的日剂量或单位、日亚剂量或它们的合适部分的制剂。
然而，应理解任何具体患者的具体剂量水平将依以下多种因素而定，包括所使用具体化合物的活性，受治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，给药时间和途径，排泄速率，先前给予的其它药物和所治疗具体疾病的严重性，如本领域技术人员充分理解的那样。
用途本发明一方面涉及FBPase抑制剂的新的双氨基磷酸酯前药以便增加母体药物的口服生物利用度。
FBPase抑制剂和它们的前药可用于治疗糖尿病、降低血糖水平和抑制糖原异生。
FBPase抑制剂和它们的前药也可用于治疗过度糖原贮积疾病。在患有某些糖原贮积疾病的患者中发现过度肝糖原贮积。因为，间接途径明显有助于糖原合成(Shulman，G.I.Phys.Rev.721019-1035，1992)，抑制间接途径(糖原异生通量)可减少糖原过度产生。
FBPase抑制剂和它们的前药也可用于治疗或预防与增加的胰岛素水平有关的疾病。增加的胰岛素水平与增加的心血管并发症和动脉粥样硬化风险有关(Folsom等，Stroke，2566-73，1994；Howard，G.等，Circulation，931809-1817，1996)。期待FBPase抑制剂和它们的前药通过增强肝葡萄糖摄取来减少餐后葡萄糖水平。推测该作用在非糖尿病(或前驱糖尿病，即没有升高的肝葡萄糖产量“在下文中的HGO”或禁食血液葡萄糖水平)的个体中发生。增加的肝葡萄糖摄取将减少胰岛素分泌，因此可减少由升高的胰岛素水平引起的疾病或并发症的风险。
以下更详细地描述这些方面。
实施例1.式IA化合物的合成.
实施例1.
5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛(1)的制备步骤A.在-78℃下，用nBuLi(1mmol)处理2-呋喃甲醛缩二乙醇(1mmol)在THF(四氢呋喃)中的溶液。1小时后，加入氯代磷酸二乙基酯(1.2mmol)并把反应物搅拌40分钟。提取并蒸发，得到棕色油。步骤B.在90℃下，用80％乙酸把产生的棕色油处理4小时。提取并层析，得到为透明的黄色油的化合物1。或者，可如下描述的那样从呋喃制备该醛。
步骤C.在-78℃下，用TMEDA(N，N，N’N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和nBuLi(2mmol)把呋喃(1mmol)在乙醚中的溶液处理0.5小时。向反应混合物中加入氯代磷酸二乙基酯(1.2mmol)并搅拌另外1小时。提取并蒸馏，得到为透明的油的2-呋喃膦酸二乙基酯。
步骤D.在-78℃下，用LDA(1.12mmol，N，N-二异丙基氨化锂)把2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol)在TBF中的溶液处理20分钟。加入甲酸甲酯(1.5mmol)并把反应物搅拌1小时。提取并层析，得到为透明的黄色油的化合物1。优选可如下描述的那样从2-呋喃甲醛制备该醛。
步骤E.将2-呋喃甲醛(1mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(1mmol)在甲苯中的溶液回流，同时通过迪安-斯达克榻分水器收集产生的水。2小时后，真空除去溶剂，蒸馏残余物，得到为透明的无色油的呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。bp 59-61℃(3mmHg)。
步骤F.在-40至-48℃下，用nBuLi(1.3mmol)处理呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)在THF中的溶液。在0℃下，将反应物搅拌1.5小时，然后冷却至-55℃，用氯代磷酸二乙基酯(1.1mmol)在THF中的溶液处理。在25℃下搅拌12小时后，蒸发反应混合物，提取，得到为棕色油的5-二乙基膦酰基-呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。
步骤G.用浓硫酸处理5-二乙基膦酰基呋喃-2-(N，N’-二甲基-咪唑烷)(1mmol)在水中的溶液，直到pH＝1。提取并层析，得到为透明的黄色油的化合物1。
实施例2.
5-二乙基膦酰基-2-1[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]吡啶的制备步骤A.在56℃下，用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和醚合三氟化硼(0.1mmol)将呋喃(1.3mmol)在甲苯中的溶液处理3.5小时。用碳酸氢钠水溶液(1.9mmol)将冷却的反应混合物猝灭，经硅藻土垫过滤。提取，蒸发并蒸馏，得到为棕色油的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(bp 65-77℃，0.1mmHg)。
步骤B.在回流下，用乙二醇(2.1mmol)和对甲苯磺酸(0.05mmol)将2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在苯中的溶液处理60小时，同时经迪安-斯达克榻分水器除去水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)并在回流下把产生的混合物加热另外1小时。提取并蒸发，得到为橙色液体的2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环。
步骤C.在-45℃下，用TMEDA(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)处理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmol)在THF中的溶液，并在-5至0℃下把产生的反应混合物搅拌1小时。将产生的反应混合物冷却至-45℃，并用导管引入到氯代磷酸二乙基酯在THF中的在-45℃下的溶液中。在1.25小时内，将反应混合物逐渐温热至环境温度。提取并蒸发，得到为深色油的2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环。
步骤D.在60℃下，用1N盐酸(0.2mmol)将2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmol)在甲醇中的溶液处理18小时。提取并蒸馏，得到为淡橙色油的5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)(bp 152-156℃，0.1mmHg)。
按照这个方法制备以下化合物(2.2)5-二乙基膦酰基-2-乙酰基呋喃bp 125-136℃，0.1mmHg。
(2.3)5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)丁基]呋喃bp 130-145℃，0.08mmHg。
或者，可使用以下方法制备这些化合物步骤E.在回流下，用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)将2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，如在步骤A中那样制备)在苯中的溶液处理6小时。提取并蒸馏，得到为棕色液体的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙。
步骤F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙经历步骤C的方法，得到为棕色液体的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦酰基呋喃N，N-二甲基腙，在25℃下，用在乙醇-水中的氯化铜(II)(1.1当量)将它处理6小时。提取并蒸馏，得到为浅橙色油的化合物2.1。
使用以下方法，制备一些5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃步骤G.在25℃下，用醚合三氟化硼(0.1mmol)将化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(1.1mmol)在氯仿中的溶液处理24小时。蒸发并层析，得到为淡黄色油的2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷。
将2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)在THF中的溶液冷却至-78℃，并用nBuLi(1.2mmol)处理。1小时后，在-78℃下，用环丙烷甲基溴处理反应混合物，并在-78℃下将反应物搅拌另外1小时。提取并层析，得到为油的2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-环丙烷甲基-1，3-二噻烷。
在25℃下，用[双(三氟乙酰氧基)碘代]苯(2mmol)将2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-环丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)在乙腈-水中的溶液处理24小时。提取并层析，得到为淡橙色油的5-二乙基膦酰基-2-(2-环丙基乙酰基)呋喃。
按照这个方法制备以下化合物(2.4)5-二乙基膦酰基-2-(2-乙氧基羰基乙酰基)呋喃(2.5)5-二乙基膦酰基-2-(2-甲硫基乙酰基)呋喃(2.6)6-二乙基膦酰基-2-乙酰基吡啶实施例3。
4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑的制备步骤A.在回流下，用溴化铜(II)(2.2mmol)将化合物2.1(1mmol)在乙醇中的溶液处理3小时。把冷却的反应混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将产生的深色油经层析法纯化，得到为橙色油的5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃。
步骤B.在回流下，将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)在乙醇中的溶液加热2小时。把冷却的反应混合物蒸发至干，并将产生的黄色泡沫悬浮于饱和碳酸氢钠和水(pH＝8)中。经过滤收集产生的黄色固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤C.在25℃下，用溴代三甲基硅烷(10mmol)将2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液处理8小时。把反应混合物蒸发至干，并将残余物悬浮于水中。经过滤收集产生的固体，得到为灰白色固体的2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(3.1)。mp＞250℃。C11H15N2O4PS+1.25HBr的理论值C32.75；H4.06；N6.94.实测值C32.39；H4.33；N7.18。
按照以上方法或在一些情况中伴随这些方法的较小改进，使用常规化学方法，制备以下化合物(3.2)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS+HBr+0.1 CH2Cl2的理论值C37.20；H4.44；N3.58。实测值C37.24；H4.56；N3.30。
(3.3)4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6NO4PS+0.65HBr的理论值C29.63；H2.36；N4.94。实测值C29.92；H2.66；N4.57。
(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-236℃。C8H8NO4PS+0.25H2O的理论值C38.48；H3.43；N5.61。实测值C38.68；H3.33；N5.36。
(3.5)2-苯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C17H18NO4PS+HBr的理论值C45.96；H4.31；N3.15。实测值C45.56；H4.26；N2.76。
(3.6)2-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp194-197℃。C10H12NO4PS的理论值C43.96；H4.43；N5.13。实测值C43.70；H4.35；N4.75。
(3.7)5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 164-166℃。C11H14NO4PS的理论值C45.99；H4.91；N4.88。实测值C45.63；H5.01；N4.73。
(3.8)2-氨基硫代羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。C8H7N2O4PS2的理论值C33.10；H2.43；N9.65。实测值C33.14；H2.50；N9.32。
(3.9)2-(1-哌啶基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H23N2O4PS+1.3HBr的理论值C40.41；H5.15；N5.89。实测值C40.46；H5.36；N5.53。
(3.10)2-(2-噻吩基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C15H16NO4PS2+0.75H2O的理论值C47.05；H4.61；N3.66。实测值C47.39；H4.36；N3.28。
(3.11)2-(3-吡啶基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H17H2O4PS+3.75HBr的理论值C28.78；H3.13；N4.20。实测值C28.73；H2.73；N4.53。
(3.12)2-乙酰氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C13H17N2O5PS+0.25H2O的理论值C44.76；H5.06；N8.03。实测值C44.73；H5.07；N7.89。
(3.13)2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H7N2O4PS的理论值C34.15；H2.87；N11.38。实测值C33.88；H2.83；N11.17。
(3.14)2-甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 202-205℃。C12H17N2O4PS+0.5H2O的理论值C44.30；H5.58；N8.60。
实测值C44.67；H5.27；N8.43。
(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C12H18N3O4PS+1.25HBr的理论值C33.33；H4.49；N9.72。实测值C33.46；H4.81；N9.72。
(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C8H9N2O4PS+0.65HBr的理论值C30.72；H3.11；N8.96。实测值C30.86；H3.33；N8.85。
(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C9H10NO4PS+0.7HBr的理论值C34.22；H3.41；N4.43。实测值C34.06；H3.54；N4.12。
(3.18)2-氨基硫代羰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H15N2O4PS2+0.1HBr+0.3EtOAc的理论值C41.62；H4.63；N7.35。实测值C41.72；H4.30；N7.17。
(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 163-165℃。C10H10NO6PS+0.5H2O的理论值C38.47；H3.55；N4.49。实测值C38.35；H3.30；N4.42。
(3.20)2-氨基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H13N2O4PS+1HBr的理论值C32.53；H3.82；N7.59。实测值C32.90；H3.78；N7.65。
(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C9H11N2O4PS的理论值C39.42；H4.04；N10.22。实测值C39.02；H4.15；N9.92。
(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C9H7N2O4PS的理论值C40.01；H2.61；N10.37。实测值C39.69；H2.64；N10.03。
(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp177-182℃。C12H16N3O4PS2+0.2己烷+0.3HBr的理论值C39.35；H4.78；N10.43。实测值C39.61；H4.48；N10.24。(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C10H13N2O4PS+0.3H2O的理论值C40.90；H4.67；N9.54。实测值C40.91；H4.44；N9.37。
(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 248-250℃。C10H11N2O6PS+0.1HBr的理论值C36.81；H3.43；N8.58。实测值C36.99；H3.35；N8.84。
(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C8H9N2O4PS2+0.4H2O的理论值C32.08；H3.30；N9.35。实测值C32.09；H3.31；N9.15。
(3.27)2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H11N2O4PS+1H2O+0.75HBr的理论值C32.91；H3.80；N7.68。实测值C33.10；H3.80；N7.34。
(3.28)2-氨基-5-甲烷亚硫酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O5PS2+0.35NaCl的理论值C29.23；H2.76；N8.52。实测值C29.37；H2.52；N8.44。
(3.29)2-氨基-5-苄氧基羰基-4-[2-(5-膦酰.基)呋喃基]噻唑。C15H13N2O6PS+0.2H2O的理论值C46.93；H3.52；N7.30。实测值C46.64；H3.18；N7.20。
(3.30)2-氨基-5-环丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O4PS+0.15HBr+0.15H2O的理论值C41.93；H4.30；N8.89。实测值C42.18；H4.49；N8.53。
(3.31)2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C10H11N2O4PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H2O的理论值C33.95；H3.74；N7.80；S8.93；Br16.24。实测值C33.72；H3.79；N7.65；S9.26；Br16.03。
(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C10H16N3O4Br2PS+0.8CH2Cl2的理论值C24.34；H3.33；N7.88。实测值C24.23；H3.35；N7.64。
(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 227℃(分解)。C9H9N2O6PS+0.1H2O+0.2HBr的理论值C33.55；H2.94；N8.69。实测值C33.46；H3.02；N8.49。
(3.34)2-氨基-5-乙基硫代羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解)。C10H11N2O5PS2的理论值C35.93；H3.32；N8.38。实测值C35.98；H3.13；N8.17。
(3.35)2-氨基-5-丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解)。C11H13N2O6PS的理论值C39.76；H3.94；N8.43。实测值C39.77；H3.72；N8.19。
(3.36)2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C14H13N2O4PS+H2O的理论值C47.46；H4.27；N7.91。实测值C47.24；H4.08；N7.85。
(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C12H20N3O4Br2PS+0.1HBr+1.4MeOH的理论值C29.47；H4.74；N7.69.实测值C29.41；H4.60；N7.32。(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12N3O5PS+1.3HBr+1.0H2O+0.3丙酮的理论值C28.59；H3.76；N9.18。实测值C28.40；H3.88；N9.01。(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H7N2O6PS+0.2HBr+0.1H2O的理论值C31.18；H2.42；N9.09。实测值C31.11；H2.42；N8.83。
(3.40)2-氨基-5-异丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 240℃(分解)。C11H13N2O6PS的理论值C39.76；H3.94；N8.43。实测值C39.42；H3.67；N8.09。
(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12O4PNS+0.75HBr+0.35H2O的理论值C36.02；H4.13；N4.06。实测值C36.34；H3.86；N3.69。
(3.42)2-甲基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H12NO4PS+0.3HBr+0.5CHCl3的理论值C37.41；H3.49；N3.79。实测值C37.61；H3.29；N3.41。
(3.43)2-甲基5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H12NO6PS的理论值C41.64；H3.81；N4.40。实测值C41.61；H3.78；N4.39。
(3.44)2-[(N-乙酰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O6PS+0.15HBr的理论值C38.36；H3.85；N8.13。实测值C38.74；H3.44；N8.13。
(3.45)2-氨基-5-(4-吗啉基)甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C12H18Br2N3O5PS+0.25HBr的理论值C27.33；H3.49；N7.97。实测值C27.55；H3.75；N7.62。
(3.46)2-氨基-5-环丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp238℃(分解)。C12H13N2O6PS的理论值C41.86；H3.81；N8.14。实测值C41.69；H3.70；N8.01。
(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑N，N-二环己基铵盐。Mp＞250℃。C8H9N2O4PS2+1.15C12H23N的理论值C52.28；H7.13；N8.81。实测值C52.12；H7.17；N8.81。
(3.48)2-[(N-丹酰基)氨基]-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C23H26N3O6PS2+0.5HBr的理论值C47.96；H4.64；N7.29。实测值C48.23；H4.67；N7.22。
(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H8N2F3O4PS的理论值C32.94；H2.46；N8.54。实测值C32.57；H2.64；N8.14。
(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H10NO4PS2的理论值C37.11；H3.46；N4.81。实测值C36.72；H3.23；N4.60。
(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑铵盐。C8H12N3O4PS2的理论值C31.07；H3.91；N13.59。实测值C31.28；H3.75；N13.60。
(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H9N2O4PS的理论值C42.26；H3.19；N9.86。实测值C41.96；H2.95；N9.76。(3.53)2-氨基-5-羟基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H9N2O5PS的理论值C34.79；H3.28；N10.14。实测值C34.57；H3.00；N10.04。
(3.54)2-氰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H13N2O4SP+0.09HBr的理论值C46.15；H4.20；N8.97。实测值C44.81；H3.91；N8.51。
(3.55)2-氨基-5-异丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C10H14BrN2O4PS2的理论值C29.94；H3.52；N6.98。实测值C30.10；H3.20；N6.70。
(3.56)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C13H11N2O4PS2的理论值C44.07；H3.13；N.91。实测值C43.83；H3.07；N7.74。(3.57)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS2+0.6CH2Cl2的理论值C36.16；H4.24；N7.27。实测值C36.39；H3.86；N7.21。
(3.58)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C10H14BrN2O4PS2的理论值C29.94；H3.52；N6.98。实测值C29.58；H3.50；N6.84。
(3.59)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H11N2O4PS2+0.25HBr的理论值C33.11；H3.47；N8.58。实测值C33.30；H3.42；N8.60。
(3.60)2-[(N-叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C14H19N2O7PS的理论值C43.08；H4.91；N7.18。实测值C42.69；H4.58；N7.39。
(3.61)2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6NO5PS的理论值C34.02；H2.45；N5.67。实测值C33.69；H2.42；N5.39。
(3.62)2-羟基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H10NO5PS的理论值C39.28；H3.66；N5.09。实测值C39.04；H3.44；N4.93。
(3.63)2-羟基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12NO5PS+0.1HBr的理论值C40.39；H4.10；N4.71。实测值C40.44；H4.11；N4.68。
(3.64)2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H14NO5PS的理论值C43.57；H4.65；N4.62。实测值C43.45；H4.66；N4.46。
(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H10NO6PS的理论值C39.61；H3.32；N4.62。实测值C39.60；H3.24；N4.47。
(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H9N2O4PS+0.28HCl的理论值C37.66；H3.26；N9.46。实测值C37.96；H3.37；N9.10。
(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑氢溴酸盐。
(3.68)2-甲硫基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS2的理论值C43.24；H4.84；N4.20。实测值C43.55；H4.63；N4.46。
(3.69)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(3-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS+0.1H2O的理论值C43.45；H5.04；N9.21。实测值C43.68；H5.38；N8.98。
(3.70)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C11H15N2O4PSe+0.14HBr+0.6EtOAc的理论值C38.93；H4.86；N6.78。实测值C39.18；H4.53；N6.61。
(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C8H9N2O4PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc的理论值C25.57；H2.75；N6.78。实测值C25.46；H2.49；N6.74。
(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C9H11N2O4PSe+HBr的理论值C26.89；H3.01；N6.97。实测值C26.60；H3.16；N6.81。
实施例4.
5-卤代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备步骤A.在25℃下，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.5mmol)将2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(如在实施例3步骤B中那样制备)(1mmol)在氯仿中的溶液处理1小时。提取并层析，得到为棕色固体的2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑。
步骤B.使2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经历实施例3步骤C，得到为黄色固体的2-氨基-5-溴-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]-噻唑(4.1)。mp＞230℃。C7H6N2O4PSBr的理论值C25.86；H1.86；N8.62。实测值C25.93；H1.64；N8.53。
按照这个方法制备以下化合物(4.2)2-氨基-5-氯-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6N2O4PSCl的理论值C29.96；H2.16；N9.98。实测值C29.99；H1.97；N9.75。(4.3)2-氨基-5-碘-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6N2O4PSI的理论值C22.42；H2.28；N6.70。实测值C22.32；H2.10；N6.31。(4.4)2，5-二溴-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H4NO4PSBr2的理论值C21.62；H1.04；N3.60。实测值C21.88；H0.83；N3.66。
实施例5.
2-卤代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备步骤A.在0℃下，用溴化铜(II)(1.2mmol)和亚硝酸异戊酯(1.2mmol)将2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(如在实施例3步骤B中那样制备)(1mmol)在乙腈中的溶液处理1小时。提取并层析，得到为棕色固体的2-溴-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤B.使2-溴-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到为黄色吸湿固体的2-溴-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(5.1)。C11H13NO4PSBr的理论值C36.08；H3.58；N3.83。实测值C36.47；H3.66；N3.69。
按照这个方法制备以下化合物(5.2)2-氯-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13NO4PSCl的理论值C41.07；H4.07；N4.35。实测值C40.77；H4.31；N4.05。(5.3)2-溴-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H7NO4PS2Br的理论值C26.98；H1.98；N3.93。实测值C27.21；H1.82；N3.84。
实施例6.
多种2-和5-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备步骤A.在氮气氛下，于100℃，用三丁基(乙烯基)锡(5mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(0.05mmol)处理2-溴-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(1mmol，如在实施例5步骤A中那样制备)在DMF中的溶液。5小时后，把冷却的反应混合物蒸发，并将残余物层析，得到为黄色固体的2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤B.使2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到为黄色固体的2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]噻唑(6.1)。C13H16NO4PS+1HBr+0.1H2O的理论值C39.43；H4.38；N3.54。实测值C39.18；H4.38；N3.56。
这个方法也可用于从它们相应的卤化物制备多种5-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤C.使用2-三丁基甲锡烷基呋喃作为偶合配体，使2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历步骤A，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(6.2)。mp 190-210℃。C11H9N2O5PS+0.25HBr的理论值C39.74；H2.80；N8.43。实测值C39.83；H2.92；N8.46。
按照这个方法制备以下化合物(6.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H9N2O4PS2+0.3EtOAc+0.11HBr的理论值C40.77；H3.40；N7.79。实测值C40.87；H3.04；N7.45。
实施例7.
2-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备步骤A.在1个气压的氢气下，用披钯碳(0.05mmol)将2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑(1mmol，如在实施例6步骤A中那样制备)在乙醇中的溶液处理12小时。过滤反应混合物，蒸发滤液，经层析法将残余物纯化，得到为黄色泡沫的2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤B.使2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到为黄色固体的2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]噻唑(7.1)。C13H18NO4PS+1HBr的理论值C39.41；H4.83；N3.53。实测值C39.65；H4.79；N3.61。
实施例8.
4-膦酰基甲氧基甲基噻唑的制备步骤A.在0℃下，先后用氢化钠(1.2mmol)和2-甲基-4-氯代甲基噻唑(1mmol)处理羟基甲基膦酸二乙基酯(1mmol)在DMF中的溶液，并在25℃下搅拌12小时。提取并层析，得到2-甲基-4-(二乙基膦酰基甲氧基甲基)噻唑。
步骤B.使2-甲基-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑经历实施例3步骤C，得到2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.1)。C6H10NO4PS+0.5HBr+0.5H2O的理论值C26.43；H4.25；N5.14。实测值C26.52；H4.22；N4.84。
步骤C.使2-甲基-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑经历实施例4步骤A，随后经历实施例3步骤C，得到5-溴-2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.2)。C6H9NO4PSBr+0.5HBr的理论值.C21.04；H2.80；N4.09。实测值C21.13；H2.69；N4.01。
步骤D.将2-[(N-Boc)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至-78℃，并用DIBAL-H(1M，5mL)处理。在-60℃下，把反应物搅拌3小时，并用NaF/H2O(1g/l mL)的悬浮液猝灭。过滤产生的混合物，浓缩滤液，得到为固体的2-[(N-Boc)氨基]-4-羟基甲基噻唑。
步骤E.将2-[(N-Boc)氨基]-4-羟基甲基噻唑(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用NaH(1.1mmol)处理。在室温下，将混合物搅拌30分钟，然后加入三氟甲磺酸膦酰基甲基酯(1.1mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应物蒸发至干。把残余物层析化，得到为固体的2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑。
步骤F.使2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.3)。C5H9N2O4PS+0.16HBr+0.1MeOH的理论值C25.49；H4.01；N11.66。实测值C25.68；H3.84；N11.33。
实施例9.
2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备步骤A.在25℃下，将2-乙氧基羰基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在饱和的氨的甲醇溶液中的溶液处理12小时。蒸发并层析，得到为白色固体的2-氨基甲酰基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤B.使2-氨基甲酰基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基甲酰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.1)。mp 185-186℃。C12H15N2O5PS的理论值C43.64；H4.58；N8.48。实测值C43.88；H4.70；N8.17。
按照这个方法制备以下化合物(9.2)2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 195-200℃。C8H7N2O5PS+0.25H2O的理论值C34.48；H2.71；N10.05。实测值C34.67；H2.44；N9.84。
2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑也可转化为其它2-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤C.在25℃下，用硼氢化钠(1.2mmol)将2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在甲醇中的溶液处理12小时。提取并层析，得到2-羟基甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤D.使2-羟基甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经历实施例3步骤C，得到2-羟基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.3)。mp205-207℃。C8H8NO5PS+0.25H2O的理论值C36.16；H3.22；N5.27。实测值C35.98；H2.84；N5.15。
按照这个方法制备以下化合物(9.4)2-羟基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 160-170℃。C12H16NO5PS+0.75HBr的理论值C38.13；H4.47；N3.71。实测值C37.90；H4.08；N3.60。
步骤E.在25℃下，用三溴化磷(1.2mmol)将2-羟基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液处理2小时。提取并层析，得到2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤F.使2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经历实施例3步骤C，得到2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.5)。mp 161-163℃。C12H15BrNO4PS+0.25HBr的理论值C35.99；H3.84；N3.50。实测值C36.01；H352；N3.37。
按照这个方法制备以下化合物(9.6)2-溴代甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H7BrNO4PS的理论值C29.65；H2.18；N4.32。实测值C29.47；H1.99；N4.16。
步骤G.在25℃下，用亚硫酰氯(1.2mmol)将2-羟基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在二氯甲烷中的溶液处理2小时。提取并层析，得到2-氯代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤H.使2-氯代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例3步骤C，得到2-氯代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.7)。mp 160-162℃。C12H15ClNO4PS+0.45HBr的理论值C38.73；H4.18；N3.76。实测值C38.78；H4.14；N3.73。
步骤I.在25℃下，用苯邻二甲酰亚胺钾(1.2mmol)将2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF中的溶液处理12小时。提取并层析，得到2-苯邻二甲酰亚氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤J.在25℃下，用肼(1.5mmol)将在乙醇中的2-苯邻二甲酰亚氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)处理12小时。过滤，蒸发并层析，得到2-氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤K.使2-氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经历实施例3步骤C，得到2-氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.8)。mp235-237℃。C12H17N2O4PS+0.205HBr的理论值C43.30；H5.21；N8.41。实测值C43.66；H4.83；N8.02。
按照以上方法或在一些情况中伴随对以上方法的小的改进，制备以下化合物(9.9)2-氨基甲酰基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H11N2O5PS+0.15HBr的理论值C40.48；H3.44；N8.58。实测值C40.28；H3.83；N8.34。
(9.10)2-氨基甲酰基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H11N2O5PS+0.75H2O的理论值C38.04；H3.99；N8.87。实测值C37.65；H3.93；N8.76。
实施例10.
4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑的制备步骤A.在回流下，用脲(10mmol)将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃基(1mmol)在t-BuOH中的溶液处理72小时。过滤，蒸发并层析，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。
步骤B.使2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑经历实施例3步骤C，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑(10.1)。mp 250℃(分解)。C11H15N2O5P的理论值C46.16；H5.28；N9.79。实测值C45.80；H5.15；N9.55。
步骤C.使2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经历实施例3步骤C，得到2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(10.14)。mp 205℃(分解)。C11H15N2O5P的理论值C46.16；H5.28；N9.79。实测值C45.80；H4.90；N9.73。
或者，可如下制备4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。
步骤D.在100℃下，用乙酸钠(2mmol)和乙酸铵(2mmol)将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)在乙酸中的溶液处理4小时。蒸发并层析，得到2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噁唑、2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。步骤E.使2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑、2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经历实施例3步骤C，得到以下化合物(10.18)2-甲基4-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。mp＞230℃；C12H17BrNO5P+0.4H2O的理论值C38.60；H4.81；N3.75。实测值C38.29；H4.61；N3.67。
(10.19)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C12H17BrNO5P的理论值C39.36；H4.68；N3.83。实测值C39.33；H4.56；N3.85。
(10.21)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐。C12H18BrN2O4P+0.2NH4Br的理论值C37.46；H4.93；N8.01。实测值C37.12；H5.11；N8.28。
或者，可如下制备4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑步骤F.在80℃下，用三氟乙脒(2mmol)将5-二乙基膦酰基-2-(溴代乙酰基)呋喃(1mmol)在乙醇中的溶液处理4小时。蒸发并层析，得到为油的2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。
步骤G.使2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经历实施例3步骤C，得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]咪唑(10.22)。mp 188℃(分解)。C8H6F3N2O4P+0.5HBr的理论值C29.79；H2.03；N8.68。实测值C29.93；H2.27；N8.30。
或者，可如下制备4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]-咪唑步骤H.在100℃下，将5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛(1mmol)、乙酸铵(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和异丁基胺(3mmol)在冰乙酸中的溶液加热24小时。蒸发并层析，得到为黄色固体的4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑。
步骤I.使4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑经历实施例3步骤C，得到4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(10.23)。C13H19N2O4P+1.35HBr的理论值C38.32；H5.03；N6.87。实测值C38.09；H5.04；N7.20。
按照以上方法或在一些情况中伴随对以上方法的一些小的改进，制备以下化合物(10.2)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 250℃(分解)。C10H13N2O5P的理论值C44.13；H4.81；N10.29。实测值C43.74；H4.69；N9.92。
(10.3)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C9H11N2O5P+0.4H2O的理论值C40.73；H4.48；N10.56。实测值C40.85；H4.10；N10.21。
(10.4)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C8H9N2O5P+0.1H2O的理论值C39.07；H3.77；N11.39。实测值C38.96；H3.59；N11.18。
(10.5)2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C7H7N2O5P+0.6H2O的理论值C34.90；H3.43；N11.63。实测值C34.72；H3.08；N11.35。
(10.6)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C11H16N2O5BrP+0.4H2O的理论值C35.29；H4.52；N7.48。实测值C35.09；H4.21；N7.34。
(10.7)2-氨基-5-苯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C13H11N2O5P的理论值C50.99；H3.62；N9.15。实测值C50.70；H3.43；N8.96。(10.8)2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C14H13N2O5P+1.1H2O的理论值C49.45；H4.51；N8.24。实测值C49.35；H4.32；N8.04。
(10.9)2-氨基-5-环己基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C14H19N2O5P+0.3H2O的理论值C50.70；H5.96；N8.45。实测值C50.60；H5.93；N8.38。
(10.10)2-氨基-5-烯丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C10H11N2O5P+0.4Hbr+0.3H2O的理论值C39.00；H3.93；N9.10。实测值C39.31；H3.83；N8.76。
(10.11)5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C11H14NO5P的理论值C48.72；H5.20；N5.16。实测值C48.67；H5.02；N5.10。(10.12)2-氨基-5-丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C11H15N2O5P+0.2H2O的理论值C45.59；H5.36；N9.67。实测值C45.32；H5.29；N9.50。
(10.13)5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑-2-酮。C11H14NO6P+0.39HBr的理论值C41.45；H4.55；N4.39。实测值C41.79；H4.22；N4.04。
(10.15)5-环己基甲基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C14H19N2O5P+0.05HBr的理论值C50.90；H5.81；N8.48。实测值C51.06；H5.83；N8.25。
(10.16)5-丁基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]。C11H15N2O5P+0.2H2O的理论值C45.59；H5.36；N9.67。实测值C45.77；H5.34；N9.39。
(10.17)5-苄基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C14H13N2O5P的理论值C52.51；H4.09；N8.75。实测值C52.29；H4.15；N8.36。
(10.20)2-甲基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐。C11H16BrN2O4P+0.5H2O的理论值C36.69；H4.76；N7.78。实测值C36.81；H4.99；N7.42。
(10.24)2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C12H11N2O5PS+0.9HBr的理论值C36.12；H3.01；N7.02。实测值C36.37；H2.72；N7.01。
(10.25)2-二甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C13H20BrN2O5P+0.05HBr的理论值C39.11；H5.06；N7.02。实测值C39.17；H4.83；N6.66。
(10.26)2-异丙基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C14H20NO5P+0.8HBr的理论值C44.48；H5.55；N3.71。实测值C44.45；H5.57；N3.73。
(10.27)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 245℃(分解)。C10H11N2O7P的理论值C39.75；H3.67；N9.27。实测值C39.45；H3.71；N8.87。
(10.28)2-甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C12H18BrN2O5P+0.7H2O的理论值C36.60；H4.97；N7.11。实测值C36.50；H5.09；N7.04。
(10.29)2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C13H19BrNO5P的理论值C41.07；H5.04；N3.68。实测值C41.12；H4.84；N3.62。
(10.30)2-乙基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑氢溴酸盐。C13H20BrN2O5P的理论值C39.51；H5.10；N7.09。实测值C39.03；H5.48；N8.90。
(10.31)2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C13H16NO5P+0.25HBr的理论值C49.18；H5.16；N4.41。实测值C48.94；H5.15；N4.40。
(10.32)2-氨基-5-戊基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C12H17N2O5P+0.5H2O的理论值C46.61；H5.87；N9.06。实测值C46.38；H5.79；N9.07。
(10.33)5-戊基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C12H17N2O5P的理论值C48.00；H5.71；N9.33。实测值C48.04；H5.58；N9.26。
(10.45)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 196℃(分解)。C8H9N2O5PS的理论值C34.79；H3.28；N10.14。实测值C34.60；H2.97；N10.00。
(10.35)2-氨基-5-苄氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 230℃(分解)。C15H13N2O7P+0.7H2O的理论值C47.81；H3.85；N7.43。实测值C47.85；H3.88；N7.21。
(10.36)2-氨基-5-异丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 221℃(分解)。C11H13N2O7P+0.9H2O的理论值C39.75；H4.49；N8.43。实测值C39.72；H4.25；N8.20。
(10.37)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 240℃(分解)。C9H9N2O7P+0.3H2O+0.1丙酮的理论值C37.31；H3.43；N9.36。实测值C37.37；H3.19；N9.01。
(10.38)2-氨基-5-[(N-甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 235℃(分解)。C9H10N3O6P的理论值C37.64；H3.51；N14.63。
实测值C37.37；H3.22；N14.44。
(10.39)2-氨基-5-乙基硫代羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。mp 225℃(分解)。C10H11N2O6PS的理论值C37.74；H3.48；N8.80。实测值C37.67；H3.27；N8.46。
(10.40)2-氨基-5-异丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C10H13N2O5PS+0.2HBr的理论值C37.48；H4.15；N8.74。实测值C37.39；H4.11；N8.56。
(10.41)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C13H11N2O5PS+0.25HBr的理论值C43.55；H3.16；N7.81。实测值C43.82；H3.28；N7.59。
(10.42)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C9H11N2O5PS+0.85HBr的理论值C30.11；H3.33；N7.80。实测值C30.18；H3.44；N7.60。
(10.43)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C10H13N2O5+H2O的理论值C37.27；H4.69；N8.69；H2O5.59。实测值C37.27；H4.67；N8.60；H2O5.66。
(10.44)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C11H15N2O5PS+0.25HBr的理论值C39.03；H4.54；N8.28。实测值C39.04；H4.62；N8.06。
(10.34)4，5-二甲基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C9H11N2O4P+1.25H2O的理论值C40.84；H5.14；N10.58。实测值C41.02；H5.09；N10.27。
实施例11.
N-烷基化的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑的制备步骤A.在25℃下，用碘甲烷(1.5mmol)将碳酸铯(1.5mmol)和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑(1mmol)在DMF中的悬浮液处理16小时。提取并层析，得到1，2-二甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]咪唑。
步骤B.使1，2-二甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑和1，2-二甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑经历实施例3步骤C，得到以下化合物(11.1)1，2-二甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐。C13H20N2O4PBr+0.8H2O的理论值C39.67；H5.53；N7.12。实测值C39.63；H5.48；N7.16。
实施例12.
2-[2-(6-膦酰基)吡啶基]吡啶的制备步骤A.在0℃下，用间氯过苯甲酸(2mmol)处理2，2’-联吡啶(1mmol)在二氯甲烷中的溶液，并在25℃下，把反应混合物搅拌2小时。提取并层析，得到2，2’-联吡啶-N-氧化物。
步骤B.(Redmore，D.，J.Org.Chem.，1970，35，4114)在-30℃下，将2，2’-联吡啶-N-氧化物甲基醚的溶液(1mmol，从在亚磷酸二乙酯中的硫酸二甲酯和2，2’-联吡啶-N-氧化物制备)缓慢加入到于-30℃下的正丁基锂(1mmol)在亚磷酸二乙酯中的溶液中。在25℃下，把产生的反应混合物搅拌12小时，提取并层析，得到2-[2-(6-二乙基膦酰基)吡啶基]吡啶。
步骤C.使2-[2-(6-二乙基膦酰基)吡啶基]吡啶经历实施例3步骤C，得到2-[2-(6-膦酰基)吡啶基]吡啶(12.1)。mp 158-162℃。C10H9N2O3P+0.5H2O+0.1HBr的理论值C47.42；H4.02；N11.06。实测值C47.03；H3.67；N10.95。
实施例13.
4，6-二甲基-2-(膦酰基甲氧基甲基)吡啶的制备步骤A.在80℃下，用NBS(5mmol)和过氧化二苯甲酰(0.25mmol)将2，4，6-三甲基吡啶(1mmol)在四氯化碳中的溶液处理12小时。把反应混合物冷却至0℃，过滤沉淀。真空浓缩滤液。层析，得到2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶。
步骤B.在0℃下，用氢化钠(1.1mmol)处理羟基甲基膦酸二乙基酯(1mmol)在甲苯中的溶液，并在15分钟后加入2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶(1mmol)。3小时后，将反应混合物提取并层析，得到2-二乙基膦酰基甲基-4，6-二甲基吡啶。
步骤C.使2-二乙基膦酰基甲基-4，6-二甲基吡啶经历实施例3步骤C，得到4，6-二甲基-2-(膦酰基甲氧基甲基)吡啶(13.1)。mp 109-112℃。
C9H14NO4P+1.0H2O+0.5HBr的理论值C37.32；H5.74；N4.84。
实测值C37.18；H5.38；N4.67。
类似地制备以下化合物(13.2)2-氨基-4-甲基-5-丙基-6-膦酰基甲氧基甲基嘧啶。Mp 153-156℃。C10H18N3O4P+1.25H2O+1.6HBr的理论值C28.11；H5.21；N9.84。实测值C28.25；H4.75；N9.74。
实施例14.
5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二乙基酯的制备步骤A.将2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol，如在实施例1步骤C中那样制备)在THF中的溶液于-78℃冷却，并在15分钟内用套管导入到在-78℃下的N-异丙基-N-环己基氨化锂在THF中的溶液中。在-78℃下，把产生的混合物搅拌2小时，并在20分钟内用套管导入到在-78℃下的氯化三丁基锡(1mmol)在THF中的溶液中。然后在-78℃下，把混合物搅拌1小时，并在25℃下搅拌12小时。提取并层析，得到为浅黄色油的化合物(14)。
实施例15.
6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶的制备步骤A.在160-165℃下，于密封管中，用氨水溶液(28％，过量)将2，6-二氯吡啶(120mmol)在乙醇中的溶液处理60小时。提取并层析，得到为白色固体的2-氨基-6-氯代吡啶。
步骤B.在回流下，用四(三苯基膦)合钯(0.05mmol)将2-氨基-6-氯代吡啶(1mmol)和化合物14(1mmol)在对二甲苯中的溶液处理12小时。提取并层析，得到为浅黄色固体的2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤C.使2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶经历实施例3步骤C，得到2-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.1)。mp 186-187℃。C9H9N2O4P+0.4HBr的理论值C39.67；H3.48；N10.28。实测值C39.95；H3.36；N10.04。
步骤D.在25℃下，用溴在乙酸中的溶液(1N，1mmol)将2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)在乙酸中的溶液处理0.5小时。蒸发并层析，得到2-氨基-5-溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。步骤E.使2-氨基-5-溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶经历实施例3步骤C，得到以下化合物(15.2)6-氨基-3-溴-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8BrN2O4P+0.7H2O+0.9HBr+0.12PhCH3的理论值C28.44；H2.73；N6.74。
实测值C28.64；H2.79；N6.31。
(15.3)6-氨基-3，5-二溴-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 233-235℃。C9H7Br2N2O4P+1.2HBr的理论值C21.84；H1.67；N5.66。实测值C21.90；H1.52；N5.30。
步骤F.在85℃下，用三丁基(乙烯基)锡(1.2mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.2mmol)将2-氨基-3，5-二溴-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)在DMF中的溶液处理4小时。蒸发并层析，得到2-氨基-3，5-双(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤G.在25℃下，于1个大气压氢气下，用披钯碳(10％)将2-氨基-3，5-双(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)在乙酸乙酯中的溶液处理12小时。过滤，蒸发并层析，得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤H.使2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶经历实施例3步骤C，得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.4)。mp 217-218℃。C13H17N2O4P+0.7H2O+1.0HBr的理论值C40.06；H5.02；N7.19。实测值C40.14；H4.70；N6.87。
步骤I.在0℃下，用溴(3mmol)将2-氨基-6-甲基吡啶(1mmol)在48％氢溴酸(4.4mmol)中的溶液处理1小时。然后，加入亚硝酸钠水溶液(2.5mmol)，并在0℃下把反应混合物搅拌0.5小时。然后加入氢氧化钠水溶液(9.4mmol)，并在25℃下把反应混合物搅拌1小时。提取并层析，得到2，3-二溴-6-甲基吡啶和2，3，5-三溴-6-甲基吡啶。
步骤J.使2，3-二溴-6-甲基吡啶经历实施例15步骤B并随后经历实施例3步骤C，得到5-溴-2-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.5)。mp 207-208℃。C10H9BrNO4P+0.6HBr的理论值C32.76；H2.64；N3.88。实测值C32.62；H2.95；N3.55。
按照以上描述的方法或伴随对这些方法的一些小的改进，使用常规化学方法，制备以下化合物。
(15.6)2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 220-221℃。C9H8NO4P+0.1H2O+0.45HBr的理论值C41.05；H3.31；N5.32。实测值C41.06；H3.10；N5.10。
(15.7)2-氨基-3-硝基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 221-222℃。C9H8N3O6P+0.55HBr+0.02PhCH3的理论值C33.12；H2.65；N12.68。实测值C33.22；H2.43；N12.26。
(15.8)2，3-二氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 150-153℃。C9H10N3O4P+1.5HBr+0.05PhCH3的理论值C29.46；H3.15；N11.02。实测值C29.50；H3.29；N10.60。
(15.9)2-氯-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 94-96℃。C9H7ClNO4P+0.25HBr的理论值C38.63；H2.61；N5.01。实测值C38.91；H3.00；N5.07。
(15.10)3，5-二氯-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 180-181℃。C9H6Cl2NO4P+0.7HBr的理论值C31.61；H2.01；N3.94。实测值C31.69；H2.09；N3.89。
(15.11)3-氯-5-三氟甲基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 253-254℃。C10H6ClF3NO4P的理论值C36.67；H1.85；N4.28。实测值C36.69；H1.89；N4.30。
(15.12)2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 220-221℃。C11H13N2O4P+0.6HBr+0.2H2O的理论值C41.24；H4.40；N8.74。实测值C41.02；H4.57；N8.68。
(15.13)6-氨基-3-乙基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C11H13N2O4P+1.0HBr+0.3H2O的理论值C37.27；H4.15；N7.90。实测值C37.27；H4.19；N7.51。
(15.14)6-氨基-3-丙基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 252-253℃。C12H15N2O4P+1.0HBr+1.0H2O+0.32PhCH3的理论值C41.65；H5.05；N6.82。实测值C41.97；H5.19；N6.83。
(15.15)2，4-二甲基-3-溴-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 232-233℃。C11H11BrNO4P+0.45HBr的理论值C35.85；H3.13；N3.80。实测值C35.98；H3.10；N3.71。
(15.16)2-氯-4-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8N2O4PCl+HBr+0.5H2O+MeOH的理论值C30.99；H3.38；N7.23。实测值C31.09；H3.21；N6.96。
(15.17)3-羟基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8NO5P+1.1HBr+0.3CH3Ph的理论值C37.26；H3.24；N3.91。实测值C37.66；H3.55；N3.84。
(15.19)2-氨基-3-环丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4PCl+HBr+0.4H2O的理论值C39.13；H4.05；N7.61。实测值C39.06；H3.85；N7.37。
(15.20)2-氨基-5-环丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4P+HBr+0.7CH3Ph的理论值C47.69；H4.64；N6.58。实测值C47.99；H4.62；N6.91。
(15.21)5-氨基-2-甲氧基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C10H11N2O5P+0.2H2O的理论值C43.87；H4.20；N10.23。实测值C43.71；H3.77；N9.77。
(15.22)2-甲基-5-氰基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C11H9N2O4P+0.75HBr+0.5H2O+0.5MePh的理论值C45.84；H3.91；N7.37。实测值C45.93；H3.56；N7.36。
(15.23)2-氨基-3，5-双(氰基)-4-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H9N4O4P+0.7H2O的理论值C45.49；H3.31；N17.68。实测值C45.48；H 3.06；N17.51。
(15.24)2-氯-4-氰基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C10H6N2O4PCl的理论值C42.20；H2.13；N9.84。实测值C41.95；H2.10；N9.47。
实施例16.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶的制备步骤A.在回流下，将5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)戊基]呋喃在N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的溶液加热12小时。蒸发并层析，得到5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯。
步骤B.在80℃下，用盐酸胍(1.2mmol)和乙醇钠(1mmol)将5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol)在乙醇中的溶液处理12小时。蒸发反应混合物，并把残余物溶于水中。用HCl(2N)中和水溶液，减压浓缩。把残余物用甲苯共蒸发，得到为黄色固体的2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶。
步骤C.在回流下，将2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶(1mmol)和亚硫酰氯加热2小时。把反应混合物蒸发至干，并将残余物溶于二氯甲烷中，在25℃下用过量的吡啶和乙醇处理12小时。蒸发并层析，得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶。步骤D.使2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基磷酰基)呋喃基]嘧啶经历实施例3步骤C，得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶(16.1)。mp 258-259℃。C11H14N3O4P+1.33H2O的理论值C43.01；H5.47；N13.68。实测值C43.18；H5.31；N13.30。
按照这个方法制备以下化合物(16.2)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 218-220℃。C12H16N3O4P+0.75HBr+0.3PhCH3的理论值C43.92；H5.01；N10.90。实测值C44.02；H4.62；N10.69。
或者，按照以下方法可制备其它的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶步骤E.使化合物2.2经历实施例16步骤A，得到为橙色固体的5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯。
步骤F.在55℃下，将5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol)、乙醇钠乙醇溶液(2mmol)和盐酸胍(1.1mmol)加热2小时。把反应混合物在冰浴中冷却，且用1N HCl中和。蒸发并层析化，得到为黄色固体的2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶。步骤G.使2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶经历实施例3步骤C，得到2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]-嘧啶(16.3)。mp＞230℃。C8H8N3O4P+0.75H2O+0.2HBr的理论值C35.48；H3.61；N15.51。实测值C35.42；H3.80；N15.30。
步骤H.在25℃下，用NBS(1.5mmol)将2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶(1mmol)在甲醇和氯仿中的溶液处理1小时。提取并层析，得到为黄色固体的2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶。
步骤I.使2-氨基-5-溴-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶经历实施例15步骤F和G，随后经历实施例3步骤C，得到2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶(16.4)。mp＞225℃。C10H12N3O4P+1.40H2O+0.2HBr+0.25PhCH3的理论值C42.30；H5.14；N12.59。实测值C42.74；H4.94；N12.13。
按照以上描述的方法或伴随一些小的改进，使用常规化学方法，制备以下化合物(16.5)2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 194-196℃。C8H7N2O4P+0.1H2O+0.55HBr的理论值C35.27；H2.87；N10.28。实测值C35.26；H2.83；N9.89。
(16.)2-氨基-6-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 238-239℃。C9H10N3O4P+0.9HBr的理论值C32.96；H3.35；N12.81。实测值C33.25；H3.34；N12.46。
(16.7)2-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 228-229℃。C9H9N2O4PS+0.5H2O的理论值C38.44；H3.58；N9.96。实测值C38.19；H3.25；N9.66。
(16.8)2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 206-212℃。C9H9N2O4P+0.9H2O+0.25HBr的理论值C34.05；H3.30；N8.82。实测值C34.02；H3.06；N8.75。
(16.9)4，6-二甲基-5-溴-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 251-252℃。C10H10BrN2O4P的理论值C36.06；H3.03；N8.41。实测值C35.89；H2.82；N8.11。
(16.10)2-氨基-5-氯-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C8H7ClN3O4P+0.5H2O的理论值C33.76；H2.83；N14.76。实测值C33.91；H2.86；N14.20。
(16.11)2-氨基-6-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C9H10N3O4PS+HBr的理论值C29.36；H3.01；N11.41。实测值C29.63；H3.02；N11.27。
(16.12)2-氨基-5-溴-6-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C9H9N3O4PSBr+0.8HBr+0.2MePh的理论值C27.80；H2.56；N9.35。实测值C27.74；H2.40；N8.94。
(16.13)2-氨基-(4-吗啉代)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。Mp＞230℃。C12H15N4O5P+HBr+0.05MePh的理论值C36.02；H4.01；N13.61。实测值C35.98；H4.04；N13.33。
(16.14)6-氨基-4-氯-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。Mp＞230℃。C8H7N3O4PCl+0.5H2O的理论值C33.76；H2.83；N14.76。实测值C33.83；H2.54；N14.48。
实施例17.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪的制备步骤A.使用常规化学方法，实施例16中描述的方法也可用于合成2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪类似物，并在一些情况中伴随对这些方法的小的改进。
相应地制备以下化合物(17.1)2，5-二甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 212-213℃。C10H11N2O4P+0.75HBr的理论值C38.15；H3.76；N8.90。实测值C38.41；H3.93；N8.76。
(17.2)2-氯-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 204-205℃。C8H6ClN2O4P+0.3HBr+0.02PhCH3的理论值C34.10；H2.27；N9.77。实测值C34.36；H2.07；N9.39。
(17.3)2-氨基-3-丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 227-228℃。C11H14N3O4P+0.7HBr的理论值C38.87；H4.36；N12.36。实测值C39.19；H4.36；N11.92。
(17.4)2-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 235-236℃。C8H8N3O4P+1.15H2O+0.03PhCH3的理论值C37.26；H4.01；N15.88。实测值C37.09；H3.67；N15.51。
(17.5)2-氨基-3-溴-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C8H7N3O4PBr+1HBr的理论值C23.97；H2.01；N10.48。实测值C24.00；H200；N10.13。
(17.6)3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H9N2O4PS+0.3H2O的理论值C38.94；H3.49；N10.09。实测值C38.99；H3.11；N9.67。
(17.7)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.5H2O+1.7HBr+0.25MePh的理论值C27.19；H3.54；N8.85。实测值C27.10；H3.85；N8.49。
(17.8)6-氨基-5-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.1HBr+0.05MePh的理论值C29.49；H3.04；N11.03。实测值C29.23；H2.79；N10.87。
(17.9)6-氨基-5-甲氧基羰基-3-氯-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C10H9N3O6PCl+0.3HBr+0.04MePh的理论值C34.15；H2.68；N11.62。实测值C34.20；H2.90；N11.21。
(17.10)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪铵盐。C9H13N4O4PS+0.8HBr的理论值C29.30；H3.77；N15.18。实测值C29.03；H3.88；N15.08。
(17.11)2-氨基-4-苯基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪。C13H11N4O4P+HBr+0.1EtOAc的理论值C39.45；H3.16；N13.73。实测值C39.77；H3.26；N13.48。
实施例18.
X为甲氧基羰基甲基硫代羰基、甲基氨基羰基和甲基羰基氨基的类似物的制备.
4-膦酰基甲氧基羰基噻唑和4-膦酰基甲氧基羰基噁唑的制备步骤A.在室温下，用二碳酸二叔丁基酯(1.2mmol)、TMEDA(0.1mmol)和DMAP(0.1mmol)处理2-氨基-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液。把反应物搅拌20小时后，将其蒸发至干。提取残余物，得到为黄色固体的2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑。
步骤B.用NaOH(3N，3mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在EtOH∶H2O的2∶1混合物(10mL)中的溶液，并在60℃下把反应物搅拌4小时。将反应物冷却至0℃并用3N HCl中和至pH5，经过滤收集产生的固体，得到为白色固体的2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑。
步骤C.在室温下，用亚硫酰氯(4mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液。搅拌4小时后，把反应物蒸发至干。将残余物溶于CH2Cl2(5mL)中，并在0℃下加入到(羟基甲基)膦酸二乙基酯(1.5mmol)和吡啶(2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。把反应物温热至室温并搅拌4小时。用水猝灭反应，提取混合物，得到为稠的黄色油的2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑。
或者，如在以下方法中举例说明的那样，使用混合酸酐方法可形成酯键在室温下，先后用对甲苯磺酰氯(2mmol)和(羟基甲基)膦酸二乙基酯(2mmol)将2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液处理4小时。蒸发，提取并层析，得到为稠的黄色油的2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑。
步骤D.在0℃下，将2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和苯甲醚(0.1mmol)在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中的溶液搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。蒸发，提取并层析，得到为固体的2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑。
步骤E.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.1)。Mp＞240℃(分解)。C5H7N2O5PS的理论值C25.22；H2.96；N11.76。实测值C25.30；H2.86；N11.77。
步骤F.在室温下，用溴(2mmol)将2-[N-Boc(氨基)]-4--二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液处理4小时。蒸发并提取，得到为橙色油的2-[N-Boc(氨基)]-5-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，使它经历实施例18步骤D，随后经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基-5-溴-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.2)。Mp＞230℃(分解)。C5H6N2O5PSBr的理论值C18.94；H1.91；N8.84。实测值C19.08；H1.76；N8.67。
步骤G.用三丁基(乙烯基)锡(2.5mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-5-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并在60℃下把反应物搅拌2小时。除去溶剂，并用EtOAc处理残余物，与在5ml水中的2mmol NaF搅拌1小时。提取并层析，得到为黄色固体的2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑。
步骤H.在室温下，于一个气压H2(balloon)下，将2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和10％Pd/C(0.5mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液搅拌15小时。过滤并蒸发，得到为黄色固体的2-[N-Boc(氨基)]-5-乙基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，使其经历实施例18步骤D，随后经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基-5-乙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.3)。Mp＞230℃(分解)。C7H11N2O5PS的理论值C31.58；H4.16；N10.52。实测值C31.80；H4.04；N10.18。
步骤I.在-78℃下，将N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯(1mmol)在无水THF(2mL)中的溶液加入到t-BuOK(1.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，将混合物搅拌30分钟。然后，加入异硫氰酸乙酯(1mmol)在无水THF(2mL)中的溶液，并在-78℃下把反应物搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。用水猝灭反应。提取并层析，得到为黄色固体的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-甲氧基羰基噻唑，使其经历实施例18步骤B和C，随后经历实施例3步骤C，得到为固体的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.4)。Mp＞200℃(分解)。C8H13N2O5PS2+0.1HBr的理论值C29.99；H4.12；N8.74。
实测值C29.71；H4.10；N8.60。
步骤J.将1mmol的2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸酰氯(1mmol)和吡啶(2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并把H2S(g)鼓泡通入溶液10分钟。在-78℃下把反应物搅拌30分钟并温热至室温。用3NHCl洗涤混合物。分离有机相，干燥，浓缩，得到为黄色固体的2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸。
步骤K.将得到的2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸(1mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并分小份用NaH(2mmol)处理。10分钟后，用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯在THF(5mL)中的溶液处理反应物。在-78℃下把反应物搅拌1小时，然后用H2O猝灭。提取并层析，得到为稠的油的2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲基硫代羰基噻唑，使其经历实施例18步骤D，随后经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基-4-膦酰基甲基硫代羰基噻唑(18.5)。Mp＞230℃(分解)。C5H7N2O4PS2的理论值C23.62；H2.78；N11.02。实测值C23.77；H2.61；N10.73。
4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑、3-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]异噻唑和2-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶的制备步骤L.在室温下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，1.5mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，随后加入氨基甲基膦酸二乙酯(1.5mmol)达24小时。蒸发反应物，提取并层析，得到为白色固体的2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-二乙基膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑，使其经历实施例18步骤D，随后经历实施例3步骤C，得到为浅棕色固体的2-氨基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑(18.6)。Mp＞245℃(分解)。C5H8N3O4PS+1.05HBr的理论值C18.64；H2.83；N13.04。实测值C18.78；H2.43；N12.97。2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]噻唑和2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶的制备步骤M.在室温下，用EDCI(1.5mmol)、HOBt(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)将2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(2mmol)二乙基膦酰基乙酸(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液处理24小时。蒸发反应物，提取并层析，得到为黄色固体的2-[(N-二乙基膦酰基乙酰基)氨基]-4，5-二甲基噻唑，使其经历实施例18步骤D，随后经历实施例3步骤C，得到为浅棕色固体的4，5-二甲基-2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]噻唑(18.7)。Mp＞250℃。C7H11N2O4PS的理论值C33.60；H4.43；N11.20。实测值C33.62；H4.29；N10.99。
使用以上描述的部分方法或伴随对以上部分方法的小的改进，使用常规化学方法，制备以下化合物(18.8)2-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的理论值C27.20；H3.70；N9.06。实测值C27.02；H3.71；N8.92。
(18.9)2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的理论值C27.20；H3.70；N9.06。实测值C27.05；H3.59；N8.86。
(18.10)4-乙氧基羰基-2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]噻唑。C8H11N2O6PS的理论值C32.66；H3.77；N9.52。实测值C32.83；H3.58；N9.20。
(18.11)2-氨基-5-溴-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp 232℃(分解)。C5H7N3O4PSBr+0.15HBr+0.1己烷的理论值C1997；H2.56；N12.48。实测值C19.90；H2.29；N12.33。
(18.12)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp245℃(分解)。C9H10N3O4PS2+HBr+0.1EtOAc的理论值C27.60；H2.91；N10.27。实测值C27.20；H2.67；N9.98。
(18.13)4，5-二氯-3-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]异噻唑。Mp 189-191℃。C5H5N2O4PSCl2的理论值C20.63；H1.73；N9.62。实测值C20.43；H1.54；N9.51。
(18.14)2-氨基-5-溴-4-{[N-(1-膦酰基-1-苯基)甲基]氨基甲酰基}噻唑。Mp＞250℃。C11H11N3O4PSBr的理论值C33.69；H2.83；N10.71。实测值C33.85；H2.63；N10.85。
(18.15)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解)。C9H9N2O5PS2的理论值C33.75；H2.83；N8.75。实测值C33.40；H2.74；N8.51。
(18.16)2-氨基-5-苄基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解)。C12H13N2O5PS的理论值C43.91；H3.99；N8.53。实测值C43.77；H4.03；N8.25。
(18.17)2-甲硫基-5-甲基氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。C7H11N2O5PS2+0.2HBr的理论值C26.74；H3.59；N8.91。实测值C26.79；H3.89；N8.89。
(18.18)2-氨基-5-乙基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp180℃(分解)。C7H12N3O4PS+HBr+0.4CH2Cl2的理论值C23.49；H3.67；N11.18。实测值C23.73；H3.29；N11.42。
(18.19)2-氨基-5-异丙基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑.Mp247-250℃。C8H14N3O4PS的理论值C34.41；H5.05；N15.05。实测值C34.46；H4.80；N14.68。
(18.20)2-氨基-5-异丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C8H13N2O5PS的理论值C34.29；H4.68；N10.00。实测值C33.97；H4.49；N9.70。
(18.21)2-氨基-5-苯基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C11H11N2O5PS的理论值C42.04；H3.53；N8.91。实测值C42.04；H3.40；N8.72。
(18.22)2-氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C5H7N2O6P+0.09-HBr的理论值C26.18；H3.12；N12.21。实测值C26.29；H3.04；N11.90。
(18.23)2-氨基-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H10N3O4P+1.1HBr+0.25MeOH的理论值C26.54；H3.72；N12.80。实测值C26.79；H3.63；N12.44。
(18.24)2-氨基-5-甲基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp＞250℃。C6H10N3O4PS+0.06EtOAc的理论值C29.22；H4.12；N16.38。
实测值C29.03；H3.84；N16.01。
(18.25)2-氨基-3-溴-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H9N3O4PBr+1.25HBr+0.8EtOAc的理论值C25.43；H3.48；N8.72。实测值C25.58；H3.71；N8.56。
(18.26)2-氨基-3，5-二溴-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H8N3O4PBr2+HBr+0.5EtOAc的理论值C21.03；H2.55；N8.18。实测值C21.28；H2.55；N7.91。
(18.27)2-氨基-5-甲基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C6H9N2O5PS的理论值C28.58；H3.60；N11.11。实测值C28.38；H3.49；N11.10。
(18.28)2-氨基-3，5-二乙基-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C11H18N3O4P+H的MS理论值288。实测值288。
(18.29)2-氨基-3，5-二溴-6-([N-(2，2-二溴-2-膦酰基)乙酰基]氨基}吡啶。C7H6N3O4PBr4+0.5HBr+EtOAc的理论值C19.56；H2.16；N6.22。实测值C19.26；H2.29；N5.91。
(18.30)2-氨基-5-异丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C8H13N2O6P+0.2HBr的理论值C34.27；H4.75；N9.99。实测值C34.47；H4.84；N9.83。
(18.31)2-氨基-5-[1-(2-环己基甲基)乙炔基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C14H19N2O5PS+0.1HBr的理论值C45.89；H5.25；N7.64。实测值C45.85；H4.96；N7.44。
(18.32)2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁炔基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C10H10N3O5PS+0.25HBr的理论值C35.80；H3.08；N12.53。实测值C35.92；H2.99；N12.20。
(18.33)2-氨基-5-甲基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C6H9N2O6P+0.15HBr的理论值C29.03；H3.71；N11.28。实测值C28.98；H3.66；N11.21。
(18.34)2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C10H14N3O5PS的理论值C37.62；H4.42；N13.16。实测值C37.23；H4.18；N12.79。
(18.35)2-氨基-5-戊基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C10H17N2O6P的理论值C41.10；H5.86；N9.59。实测值C41.16；H5.75；N9.50。
(18.36)2-[N-Boc(氨基)]-4-[(2-膦酰基)乙氧基羰基]噻唑。C11H17N2O7PS的理论值C37.50；H4.86；N7.95。实测值C37.10；H4.59；N7.84。
(18.37)2-氨基-4-[(2-膦酰基)乙氧基羰基]噻唑氢溴酸盐。C6H9N2O5PS+HBr的理论值C21.63；H3.03；N8.41。实测值C22.01；H2.99；N8.15。
(18.38)2-氨基-5-丁基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C9H15N2O6P的理论值C38.86；H5.43；N10.07。实测值C38.59；H5.43；N9.96。
(18.39)2-氨基-5-[1-(1-氧代-2，2-二甲基)丙基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。C10H15N2O6PS的理论值C37.27；H4.69；N8.69。实测值C37.03；H4.69；N8.39。
(18.40)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。C8H13N2O6P+0.35EtOAc+0.05HBr的理论值C37.75；H5.34；N9.37。实测值C37.69；H5.21；N9.03。
(18.41)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 134℃(分解)。C8H13N2O5PS的理论值C34.29；H4.68；N10.00。实测值C33.90；H4.30；N9.61。
(18.42)2-氨基-5-戊基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 130℃(分解)。C10H17N2O5PS的理论值C38.96；H5.56；N9.09。实测值C38.69；H5.25；N8.85。
(18.43)2-氨基-5-溴-4-膦酰基甲基硫代羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C5H6N2O5PS2Br的理论值C18.03；H1.82；N8.41。实测值C18.40；H1.93；N8.18。
(18.44)2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C9H9N2O6PS的理论值C35.53；H2.98；N9.21。实测值C35.78；H3.05；N8.11。
(18.45)2-氨基-5-乙基-4-膦酰基甲氧基羰基噁唑。Mp141℃(分解)。C7H11N2O6P的理论值C33.61；H4.43；N11.20。实测值C33.79；H4.47；N11.09。
(18.46)5-甲基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]咪唑。C6H10N3O4P的理论值C32.89；H4.60；N19.18。实测值C33.04；H4.65；N18.84。
实施例19.
3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑的制备步骤A.在80℃下，用肼(1.2mmol)将5-(2-异丁基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰-2-呋喃膦酸二乙基酯(1mmol，按照实施例17步骤A制备)在乙醇中的溶液处理12小时。蒸发并层析，得到4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑。
步骤B.使4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑经历实施例3步骤C，得到4-异丁基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑(19.1)。mp 210-215℃。C11H15N2O4P的理论值C48.89；H5.60；N10.37。实测值C48.67；H5.55；N10.20。
步骤C.使4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑经历实施例11步骤A，得到1-甲基-4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑。步骤D.使1-甲基-4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑经历实施例3步骤C，得到1-甲基-4-异丁基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑(19.2)。C12H17N2O4P+0.85HBr+0.75H2O的理论值C39.32；H5.32；N7.64。实测值C39.59；H5.30；N7.47。
实施例20.
3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑的制备步骤A.在25℃下，用羟胺(1.1mmol)和乙酸钠(2.2mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛(1mmol)在乙醇中的溶液12小时。提取并层析，得到5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛肟。
步骤B.在25℃下，用N-氯代琥珀酰亚胺(1.1mmol)将5-二乙基膦酰基-2-呋喃甲醛肟(1mmol)在DMF中的溶液处理12小时。提取，得到5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃。
步骤C.在25℃下，用三乙胺(2mmol)将5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃(1mmol)和丙炔酸乙酯(5mmol)在乙醚中的溶液处理12小时。提取并层析，得到5-乙氧基羰基-3-{2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基}异噁唑。
步骤D.使5-乙氧基羰基-3-{2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基}异噁唑经历实施例9步骤A，随后经历实施例3步骤C，得到5-氨基甲酰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑(20.1)。mp 221-225℃。C8H7N2O6P+0.25EtOH的理论值C37.86；H3.18；N10.39。实测值C37.90；H3.02；N10.05。
按照这种方法制备以下化合物(20.2)5-乙氧基羰基-4-甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。mp 150-152℃。C11H12NO7P+0.25H2O+0.15HBr的理论值C41.57；H4.01；N4.41。实测值C41.57；H4.20；N4.54。
(20.3)4，5-双(乙氧基羰基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。C13H14NO9P的理论值C43.47；H3.93；N3.90。实测值C43.26；H3.92；N3.97。
(20.4)5-氨基-4-乙氧基羰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。mp 190℃(分解)。C10H11N2O7P+0.25HBr的理论值C37.25；H3.52；N8.69。实测值C37.56；H3.50；N8.85。
(20.5)4，5-双(氨基甲酰基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。mp＞220℃。C9H8N3O7P的理论值C35.90；H2.68；N13.95。实测值C35.67；H2.55；N13.62。
(20.6)4-乙氧基羰基-5-三氟甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。C11H9F3NO7P+0.25HBr的理论值C35.20；H2.48；N3.73。实测值C35.25；H2.34；N3.98。
(20.7)5-氨基-4-(2-呋喃基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。mp＞220℃。C12H9N2O7P+0.1AcOEt的理论值C44.73；H2.97；N8.41。
实测值C45.10；H2.58；N8.73。
(20.8)4-氨基-5-氰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。C8H6N3O5P+0.1H2O+0.2HBr的理论值C35.18；H2.36；N15.39。实测值C35.34；H2.50；N15.08。
(20.9)4-氰基-5-苯基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异噁唑。C14H9N2O5P+0.15HBr的理论值C51.21；H2.81；N8.53。实测值C51.24；H3.09；N8.33。
实施例21.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备步骤A.使5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14)和2-溴-4-乙氧基羰基噻唑经历实施例6步骤A，得到4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤B.使4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历实施例9步骤A，随后经历实施例3步骤C，得到4-氨基甲酰基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(21.1)。mp 239-240℃。C8H7N2O5PS+0.2H2O的理论值C34.59；H2.68；N10.08。实测值C34.65；H2.69；N9.84。
实施例22.
4-(3，3-二氟-3-膦酰基-1-丙基)噻唑的制备步骤A.在0℃下，用粉末状分子筛(4A，0.5当量，wt/wt)和氯铬酸吡啶鎓(1.5mmol)处理3-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醇(1mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。在室温下，把产生的混合物搅拌2小时，并用乙醚(7mL)稀释，在室温下搅拌另外30分钟。过滤，蒸发并层析，得到为透明的油的3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醛。
步骤B.在-78℃下，用二氟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的溶液将LDA(1.06mmol)在THF中的溶液处理45分钟。然后用3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-丙醛(1.07mmol)的THF溶液处理反应物，并在-78℃下将产生的溶液搅拌另外4小时。用氯代硫代甲酸苯基酯(2.14mmol)猝灭反应，提取反应混合物并层析，得到为透明的油的4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯。
步骤C.用氢化三正丁基锡(1.5mmol)和AIBN(0.1mmol)处理4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯(1mmol)在甲苯(1mL)中的溶液，并把产生的反应混合物加热至回流2小时。蒸发并层析，得到为透明的油的4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯。
步骤D.在0℃下，用盐酸(4N，4mmol)处理4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯(1mmol)在甲醇(1mL)中的溶液，并在室温下把产生的反应物搅拌2小时。蒸发并层析，得到为透明的油的4-羟基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯。
步骤E.在0℃下，用Jones’s试剂(10mmol)将得到的4-羟基-2，2-二氟丁基膦酸二乙基酯(1mmol)在丙酮(10mL)中的溶液处理30分钟。用2-丙醇(10mL)猝灭反应，经硅藻土垫过滤产生的混合物。蒸发滤液，随后提取，得到为油的3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙基酯。
步骤F.将3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙基酯(1mmol)在亚硫酰氯(3mL)中的溶液加热至回流2小时。把反应物蒸发至干，并在0℃下用重氮甲烷(10mmol)的乙醚溶液将溶于乙醚(1mL)中的残余物处理30分钟。向反应物中加入HBr在乙酸中的溶液(30％，1mL)，并在室温下把产生的溶液搅拌1小时。把反应物蒸发至干，并把残余物溶于THF-EtOH(11，5mL)中，且用硫脲(1mmol)处理。将产生的反应混合物加热至75℃1小时。蒸发，随后提取，层析，得到为固体的2-氨基-4-[1-(3-二乙基膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑，使其经历实施例3步骤C，得到为固体的2-氨基-4-[1-(3-膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑(22.1)。C6H9N2O3PSF2+HBr的理论值C21.25；H2.97；N8.26。实测值C21.24；H3.25；N8.21。
以类似方法制备以下化合物2-氨基-5-甲硫基-4-[1-(3-膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑(22.2)。MS m/e 305(M+N)。
实施例23.
2-甲硫基-5-膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑和2-膦酰基甲硫基吡啶的制备步骤A.在0℃下，用氢化钠(60％，1.1mmol)处理2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(1mmol)在THF(5mL)中的溶液，并在室温下把产生的混合物搅拌30分钟。然后，将反应物冷却至0℃，并用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(1.1mmol)处理。在室温下搅拌12小时后，用饱和氯化铵猝灭反应。提取并层析，得到为油的2-甲硫基-5-二乙基膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑。
步骤B.使2-甲硫基-5-二乙基膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑经历实施例3步骤C，得到为黄色固体的2-甲硫基-5-膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑(23.1)。C4H7N2O3PS3+0.2HBr的理论值C17.50；H2.64；N10.21。
实测值C17.64；H2.56；N10.00。
或者，使用以下通过2-膦酰基甲硫基吡啶的合成举例说明的方法，制备膦酰基甲硫基取代的杂芳族化合物步骤C.在0℃下，用三正丁基膦(1mmol)和羟基甲基膦酸二乙基酯处理2，2’-二吡啶基二硫化物(1mmol)在THF中的溶液。在室温下，把产生的反应物溶液搅拌18小时。提取并层析，得到为黄色油的2-二乙基膦酰基甲硫基吡啶。
步骤D.使2-二乙基膦酰基甲硫基吡啶经历实施例3步骤C，得到为黄色固体的2-膦酰基甲硫基吡啶(23.2)。C6H8NO3PS+O.62HBr的理论值C28.22；H3.40；N5.49。实测值C28.48；H3.75；N5.14。
实施例24.
2-[(2-膦酰基)乙炔基]吡啶的制备步骤A.在0℃下，用LDA(1.2mmol)将2-乙炔基吡啶(1mmol)在THF(5mL)中的溶液处理40分钟。向反应物中加入氯代磷酸二乙基酯(1.2mmol)，并在室温下把产生的反应物溶液搅拌16小时。用饱和氯化铵猝灭反应物，随后提取并层析，得到为黄色油的2-[(2-二乙基膦酰基)乙炔基]吡啶。
步骤B.使2-[(2-二乙基膦酰基)乙炔基]吡啶经历实施例3步骤C，得到为棕色固体的2-[1-(2-膦酰基)乙炔基]吡啶(24.1)。Mp 160℃(分解)。MS m/e 184(M+H)。
实施例25.
5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑的制备步骤A.向冷却至0℃的四唑(1mmol)和粉末状的K2CO3(1.5mmol)在1mL DMF中的混合物中加入苄基氯甲基醚(1.2mmol)，并在0℃下把产生的混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。用水和乙醚稀释混合物。提取并层析，得到为无色油的2-苄氧基甲基四唑。
步骤B.向在-78℃下的2-苄氧基甲基四唑(1mmol)和TMEDA(2mmol)在3mL乙醚中的溶液中加入在已烷中的n-BuLi(1mmol)。在-78℃下将其搅拌5分钟，然后加入到预先冷却(-78℃)的(n-Bu)3SnCl(1mmol)在2mL乙醚中的溶液中。在-78℃下拌30分钟后，用水和乙醚将它稀释。提取并层析，得到为无色油的2-苄氧基甲基-5-(三丁基甲锡烷基)四唑。
步骤C.在110℃下，将5-碘-2-二乙基膦酰基呋喃(1mmol)、2-苄基氧基甲基-5-(三丁基甲锡烷基)四唑(1.05mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.03mmol)和碘化铜⑴(0.07mmol)在3mL甲苯中的混合物回流20小时。蒸发并层析，得到为油的2-苄氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑。
步骤D.在70℃下，将2-苄氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)和6M HCl(1mL)在10mL乙醇中的混合物加热20小时，然后通过蒸发浓缩溶剂，用1N NaOH使之呈碱性，并用EtOAc提取。使水层呈酸性，并用EtOAc提取。蒸发EtOAc提取液，得到为固体的5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑，使其经历实施例3步骤C，得到为固体的5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑(25.1)。mp 186-188℃。C5H5N4O4P+1.5H2O的理论值C24.70；H3.32；N23.05。实测值C24.57；H2.57；N23.05。
步骤E.
步骤1.在80℃下，将5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(2mmol)和粉末状的K2CO3(2mmol)在5mL DMF中的混合物搅拌48小时，然后用CH2Cl2和水稀释，分离各层。蒸发CH2O2层，并与以下反应物的产物合并用于层析法。
步骤2.使步骤1的水层呈酸性，并用EtOAc提取。蒸发该提取液，并在80℃下将残余物在2mL的SOCl2中加热3小时，然后蒸发溶剂。把残余物溶于5mL的CH2Cl2中，并加入0.3mL NEt3和0.5mL的EtOH。在室温下搅拌1小时后，用CH2Cl2和水稀释混合物。将该有机提取掖与来自步骤1的产物合并，且层析化，得到分别为油的1-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑和2-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑。
步骤3.使1-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑经历实施例3步骤C，得到为固体的1-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑(25.2)mp 200-202℃。C9H13N4O4P的理论值C39.71；H4.81；N20.58。
实测值C39.64；H4.63；N20.21。
步骤F.在室温下，将2-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)和TMSBr(10mmol)在10mL的CH2Cl2中的混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，把残余物溶于10∶1CH3CN∶水中，蒸发溶剂，并通过加入二环己基胺(2mmol)把残余物从丙酮中沉淀，得到为固体的2-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑N，N-二环己基铵盐(25.3)mp 226-228℃。C9H13N4O4P+C12H23N的理论值C55.62；H8.00；N15.44。
实测值C55.55；H8.03；N15.07。
实施例26.
多种2-(5-膦酰基)呋喃基取代的杂芳族化合物的高产率的合成。步骤A.以与实施例15的步骤B类似的方法，制备多种2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基取代的杂芳族化合物，并且这些化合物中的一些用于以高产率合成列于表26.1和表26.2中的化合物。
步骤B.在室温下，将2-氯-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和TMSBr(0.1mL)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物搅拌16小时，然后蒸发，用0.5mL的9∶1CH3CN∶水稀释。蒸发，得到2-氯-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤C.在85℃下，将2-氯-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和新制备的丙醇钠在丙醇中的溶液(0.25M，0.4mL)的混合物放置14小时。蒸发反应混合物，并使残余物经历实施例26步骤B，得到2-丙氧基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤D.在145℃下，将2-氯-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和1-甲基哌嗪(0.2mL)在乙二醇(0.2mL)中的混合物加热24小时。另外用0.5mL的CH3CN和0.1mL水稀释该混合物，然后加入150mg的Dowex 12-100甲酸酯树脂。把该混合物搅拌30分钟后，过滤，先后用DMF(2×10mL)、CH3CN(2×10mL)和9∶1CH3CN∶水(1×10mL)洗涤树脂。最后，用9∶1TFA∶水把树脂搅拌30分钟，过滤，蒸发滤液。使得到的残余物经历实施例26步骤B，得到2-[1-(4-甲基)哌嗪基]-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤E.在85℃下，将3-氯-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、5-三丁基甲锡烷基噻吩(0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和CuI(0.002mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物加热16小时，然后蒸发溶剂。在室温下，把在0.5mL CH2Cl2中的产生的残余物和TMSBr(0.1mL)搅拌16小时，蒸发，用0.5mL的9∶1CH3CN∶水稀释。向该溶液中加入150mg的Dowex 12-100甲酸酯树脂，搅拌30分钟后，过滤，先后用DMF(2×10mL)、CH3CN(2×10mL)和9∶1CH3CN∶水(1×10mL)洗涤树脂。最后，用9∶1TFA∶水把树脂搅拌30分钟，过滤，蒸发滤液，得到3-(2-噻吩基)-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。步骤F.在85℃下，将3-氯-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、1-己炔(0.04mmol)、二异丙基乙基胺(0.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和CuI(0.002mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物加热16小时，然后蒸发溶剂。使产生的残余物经历实施例26步骤B，得到3-(1-己炔-1-基)-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。
羧基甲基膦酸酯树脂的制备步骤G.在N2下，将三甲基膦酰基乙酸酯(30.9mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(10.4mmol)和DMAP(3.1mmol)在甲苯(25mL)中的溶液回流48小时。冷却后，用EtOAc稀释该溶液，并先后用1N HCl和水洗涤。经硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩，得到油。用在2-丁酮(30mL)中的LiI(10.4mmol)处理残余物，并在N2下回流过夜。用EtOAc稀释该溶液，用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到为无色油的SEM保护的羧基单甲基膦酸酯。
步骤H.通过与无水THF(40mL)混合，轻轻地振摇20分钟，然后通过套管除去过量的溶剂的偶合过程，制备羟基甲基聚苯乙烯(2.35mmol)。将该方法重复三次。然后把溶胀的树脂悬浮于THF(40mL)和DIPEA(21.2mmol)中。通过套管向该混合物中加入SEM保护的羧基单甲基膦酸酯(在步骤G中制备)(7.1mmol)、DIAD(7.1mmol)和三(4-氯苯基)膦(7.1mmol)在THF(15mL)中的溶液，在加入前，已将其搅拌15分钟。在N2氛下，把混合物振摇过夜，过滤树脂，用THF(3×40mL)、DMF(3×40mL)，再用THF(3×40mL)漂洗，真空干燥，得到3.8g偶合的膦酸酯树脂。
步骤I.向在THF(100mL)中的偶合的膦酸酯树脂(2.41mmol)中加入在THF中的1M TBAF溶液(12mL)。将混合物振摇过夜，然后过滤并用THF(3×40mL)漂洗树脂，得到要求的作为四丁基铵盐的羧基甲基膦酸酯树脂。
羧基甲基膦酸酯树脂与杂芳族胺的偶合步骤J.在2mL的管中，将在DMF(1.45mL)中的杂芳族胺(0.14mmol)、树脂(0.014mmol)、PyBOP(0.14mmol)和TEA(0.36mmol)混合，并在室温下振摇48小时。然后过滤处理的树脂，用DMF(3x)和CH2Cl2(3x)洗涤。把分离的树脂再悬浮于CH2Cl2(900μL)中，与TMSBr(100μL)合并且混合6小时。过滤混合物，用无水CH2Cl2(500μL)洗涤树脂，真空浓缩滤液。向分离的残余物中加入CH3CN/H2O的溶液(9∶1，300μL)。振摇30分钟后，除去溶剂，得到要求的[{N-(膦酰基)乙酰基]氨基)取代的杂芳族类似物。按照这些方法，合成化合物26.97-26.119和26.146-26.164，并且它们列于表26.1和表26.2中。
制备氨基甲基膦酸酯树脂步骤K.向苯二甲酰亚氨基甲基膦酸二甲基酯(37mmol)在2-丁酮(150mL)中的溶液中加入LiI(38.9mmol)。在N2氛下回流过夜后，用EtOAc稀释该溶液，用1NHCl洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到为白色固体的苯二甲酰亚氨基甲基膦酸单甲基酯。
步骤L.如在以上步骤H中描述的那样，使苯二甲酰亚氨基甲基膦酸单甲基酯与羟基甲基聚苯乙烯偶合，得到树脂偶合的苯二甲酰亚氨基甲基膦酸单甲基酯。
步骤M.向在DMF(7mL)中的树脂偶合的苯二甲酰亚氨基甲基膦酸单甲基酯(6.8mmol)中加入无水肼(3mL)。在室温下振摇24小时后，过滤树脂，用DMF(3×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)漂洗，然后真空干燥，得到832mg要求的树脂偶合的氨基甲基膦酸单甲基酯。多种杂芳族羧酸与树脂偶合的氨基甲基膦酸单甲基酯的偶合步骤N.在2mL的管中，将在DMF(0.5mL)中的杂芳族羧酸(0.2mmol)、树脂(0.02mmol)、EDC(0.2mmol)和HOBT(0.2mmol)合并，并在室温下振摇24小时。然后过滤处理的树脂，用DMF(3x)和CH2Cl2(3x)洗涤。把分离的树脂再悬浮于CH2Cl2(500μL)中，与TMSBr(50μL)合并且混合6小时。过滤混合物，用无水CH2Cl2(500μL)洗涤树脂，真空浓缩滤液。向分离的残余物中加入CH3CN/H2O的溶液(9∶1，300μL)。振摇30分钟后，蒸发溶剂，得到要求的(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基取代的杂芳族类似物。按照这些方法，合成化合物26.120-26.145，并且将它们列于表26.2中。
按照以上描述方法的部分或所有方法，制备以下化合物。通过HPLC(如同以下描述的那样)和质谱(APCI负离子)鉴定这些化合物，这些特征数据列于表26.1和表26.2中。
使用YMC ODS-Aq，Aq-303-5，2504.6mm ID，S-5μm，120A柱实施HPLC，UV检测器设定在280nm。
HPLC洗脱程序1.5mL/min流速时间(min) ％乙腈(A)％缓冲液a(B)0 10 907.5 90 1012.490 1012.510 9015 10 90a缓冲液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸表26.1
表26.2
部分2.
式X化合物的合成。
实施例27.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴苯并噻唑的制备。
步骤A.将AlCl3(5mmol)在EtSH(10mL)中的溶液冷却至0℃，并用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)处理。在0-5℃下，将混合物搅拌2小时。蒸发并提取，得到为白色固体的2-氨基-4-羟基苯并噻唑。
步骤B.在0℃下，将2-氨基-4-羟基苯并噻唑(1mmol)和NaH(1.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌10分钟，然后用二乙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸酯(1.2mmol)处理。在室温下搅拌8小时后，将反应物提取并层析，得到为油的2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基苯并噻唑。
步骤C.将2-氨基-4-(二乙基膦酰基甲氧基)苯并噻唑(1mmol)在AcOH(6mL)中的溶液冷却至10℃，并用在AcOH(2mL)中的溴(1.5mmol)处理.5分钟后，在室温下把混合物搅拌2.5小时。经过滤收集黄色沉淀，并用CH2Cl2洗涤，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑。
步骤D.在0℃下，用TMSBr(10mmol)处理2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑(1mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液。在室温下搅拌8小时后，将反应物蒸发至干，并把残余物溶于水(5mL)中。经过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，得到为白色固体的2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑(27.1)。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSBr的理论值C28.34；H2.38；N8.26。实测值C28.32；H2.24；N8.06。
类似地，按照以上描述的方法制备以下化合物(27.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O4PS+0.4H2O的理论值C35.93；H3.69；N10.48。实测值C35.90；H3.37；N10.37。
实施例28.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴-7-氯代苯并噻唑的制备。
步骤A.将1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)在氯仿(10mL)中的溶液冷却至10℃，并用在氯仿(10mL)中的溴(2.2mmol)处理。在10℃下把反应物搅拌20分钟，并在室温下搅拌0.5小时。在回流下，将产生的悬浮液加热0.5小时。经过滤收集沉淀(用CH2Cl2洗涤)，得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯代苯并噻唑，使其经历实施例27步骤A、B、C和D，得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴-7-氯代苯并噻唑(28.1)。mp＞220℃(分解)。C8H7N2O4PSClBr的理论值C25.72；H1.89；N7.50。实测值C25.66；H1.67；N7.23。
类似地，按照以上描述的方法制备以下化合物(28.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H10N2O4PSBr的理论值C30.61；H2.85；N7.93。实测值C30.25；H2.50；N7.77。
(28.3)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H11N2O4PS+1.0H2O的理论值C36.99；H4.48；N9.59。实测值C36.73；H4.23；N9.38。
(28.4)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-氯代苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSCl+0.1H2O的理论值C32.41；H2.79；N9.45。实测值C32.21；H2.74；N9.22。
实施例29.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑的制备.
步骤A.使3-氨基-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘经历实施例27步骤B，得到3-氨基-2-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘。
步骤B.在室温下，用3-氨基-2-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘(1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液处理KSCN(16mmol)和CuSO4(7.7mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。在回流下，将混合物加热2小时。过滤，提取并层析，得到为浅棕色固体的2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。
步骤C.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑经历实施例27步骤D，得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(29.1)。mp＞220℃(分解)。C12H15N2O4PS+0.5H2O的理论值C45.86；H4.81；N8.91。实测值C44.68；H4.77；N8.73。
按照以上方法也可制备以下化合物(29.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-[1，2-d]萘并噻唑。mp＞240℃(分解)。C12H11N2O4PS+0.2HBr的理论值C44.15；H3.46；N8.58。实测值C44.13；H3.46；N8.59。
(29.3)2-氨基-5，7-二甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞240℃(分解)。C11H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2的理论值C37.13；H3.45；N11.60。实测值C37.03；H3.25；N11.65。
(29.4)用2-羟基-5-苯基苯胺开始，使用如同以上的反应顺序，得到2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2+0.2H2O的理论值C45.38；H3.15；N10.58。实测值C45.25；H3.21；N10.53。
(29.5)用2-羟基-3，5-二氯-4-甲基苯胺开始，使用如同以上的反应顺序(除了使用B2、AcOH方法即实施例33步骤A进行环合步骤外)，得到2-氨基-5，7-二氯-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞230℃(分解)。C9H9N2O4PSCl2的理论值C31.50；H2.64；N8.16。实测值C31.61；H2.66；N8.08。
(29.6)用2-羟基-4-甲氧基羰基苯胺开始，使用如同以上的反应顺序，得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-羧基苯并噻唑。mp＞230℃(分解)。C9H9N2O6PS的理论值C35.53；H2.98；N9.21。实测值C35.56；H3.26；N9.03。
实施例30.
2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基-苯并噻唑的制备.
步骤A.使2-羟基-5-甲氧基硝基苯经历实施例27步骤B，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯。
步骤B.将SnCl2(4mmol)在新制备的HCl的甲醇溶液(10mL)中的溶液加入到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯(1mmol)在MeOH(5mL)中的冷的(0℃)溶液中。把混合物温热至室温，并搅拌3小时。蒸发，提取并层析，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基苯胺。步骤C.使2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基苯胺经历实施例29步骤B，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-氰硫基-7-甲氧基苯并噻唑，使其经历实施例27步骤D，得到2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(30.1)。mp＞170℃(分解)。C10H10N3O5PS2的理论值C34.58；H2.90；N12.10。实测值C34.23；H2.68；N11.77。
类似地，按照以上方法制备以下化合物(30.2)2-氨基-5，6-二氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞240℃(分解)。C8H7N2O4PSF2的理论值C32.44；H2.38；N9.46。实测值C32.30；H2.26；N9.17。
(30.3)2-氨基-5-氟-7-溴-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞190℃(分解)。C8H2N2O4PSBrF的理论值C26.91；H1.98；N7.84。实测值C27.25；H1.92；N7.54。
(30.4)2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞240℃(分解)。C11H13N2O6PS+0.2HBr+0.1DMF的理论值C38.15；H3.94；N8.27。实测值C38.51；H3.57；N8.66。
实施例31.
2-氨基-7-溴-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.将2-氟-5-溴硝基苯(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，并用新制备的二乙基羟基甲基膦酸酯的钠盐(1.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液处理。在室温下，把混合物搅拌16小时。蒸发，提取并层析，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴硝基苯。
步骤B.使2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴硝基苯经历实施例30步骤B、实施例29步骤B和实施例27步骤D，得到2-氨基-7-溴-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(31.1)。mp＞250℃(分解)。C9H7N3O4PS2Br的理论值C27.29；H1.78；N10.61。实测值C26.90；H1.58；N10.54。
类似地，按照以上方法制备以下化合物(31.2)2-氨基-7-氟-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞136℃(分解)。C9H7N3O4PFS2+0.3HBr的理论值C30.07；H2.05；N11.69。实测值C30.27；H2.01；N11.38。
(31.3)用2-氟-4-氯硝基苯开始并使用与以上相同的反应顺序，得到2-氨基-6-氯-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C8H8N2O4PSCl的理论值C32.61；H2.74；N9.51。实测值C32.27；H2.67；N9.18。
(31.4)用2-氟-4，5-二氯硝基苯开始并使用与以上相同的反应顺序，得到2-氨基-6，7-二氯-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C8H7N2O4PSCl2的理论值C29.20；H2.14；N8.51。实测值C29.11；H2.11；N8.36。
实施例32.
2-氨基-7-羟基甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.使2-氯-5-甲酰基硝基苯经历实施例31步骤A，得到2-二乙基膦酰基甲氧基5-甲酰基硝基苯。
步骤B.在室温下，于1个大气压氢气下，用10％披钯碳(0.05mmol)将2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲酰基硝基苯(1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液处理12小时。过滤，随后蒸发，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-羟基甲基苯胺，使其经历实施例29步骤B，随后经历实施例27步骤D，得到2-氨基-7-羟基甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(32.1)。mp 181-184℃。C10H10N3O5PS2+0.35H2O的理论值C33.97；H3.05；N11.88。实测值C33.76；H2.66；N11.61。
类似的方法用于制备以下化合物(32.2)用2-氟-4-甲基硝基苯开始并使用与以上相同的反应顺序，得到2-氨基-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C9H11N2O4PS+0.2CH2Cl2的理论值C37.94；H3.95；N9.62。实测值C38.16；H4.18；N9.39。
(32.3)用2-氯-5-氰基硝基苯开始并使用与以上相同的反应顺序，得到2- 氨基-7-氰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C9H8N3O4PS+0.9H2O的理论值C35.86；H3.28；N13.94。实测值C35.07；H2.88；N13.58。
实施例33.
2-氨基-6-溴-7-氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.将2-二乙基膦酰基甲氧基-4-溴-5-氟苯胺(1mmol，如在实施例4步骤B中那样制备)和KSCN(2mmol)在AcOH(8mL)中的溶液冷却至10℃，并用溴(2mmol)在AcOH(5mL)中的溶液处理。在室温下搅拌0.5小时后，把反应混合物蒸发至干，经层析法纯化残余物，得到2-氨基-7-氟-6-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基苯并噻唑，使其经历实施例27步骤D，得到2-氨基-6-溴-7-氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(33.1)。C8H7N2O4PSBrF+0.1HBr的理论值C26.31；H1.96；N7.67。实测值C25.96；H1.94；N7.37。
实施例34.
2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.用三丁基(乙烯基)锡(1.2mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(0.1mmol)处理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯(1mmol，如同在实施例31，步骤A中那样从2-氟-5-溴硝基苯制备)在DMGF(5mL)中的溶液，在60℃下，于氮气氛下，把混合物加热6小时。蒸发并层析化，得到为油的2-二乙基膦酰基甲氧基-5-乙烯基硝基苯，使其经历实施例31的步骤B、实施例29的步骤B和实施例27的步骤D，得到2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(34.1)。mp＞167℃(分解)。C11H12N3O4PS2的理论值C38.26；H3.50；N12.17。实测值C37.87；H3.47；N11.93。
类似的方法用于制备以下化合物(34.2)2-氨基-7-丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C12H14N3O4PS2的理论值C40.11；H3.93；N11.69。实测值C39.72；H3.82；N11.50。使用烯丙基三丁基锡。
(34.3)2-氨基-7-(2-呋喃基)-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。C14H11N3O5BrPS2+0.6MeOH的理论值C33.79；H2.79；N8.69。实测值C34.10；H2.83；N8.35。使用2-呋喃基三丁基锡。
(34.4)2-氨基-6-氰硫基-7-(2-噻吩基)-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C13H10N3O4PS3的理论值C39.09；H2.52；N10.52。实测值C38.91；H2.41；N10.34。使用2-噻吩基三丁基锡。
(34.5)以相同方法处理2，5-二氟-4-溴硝基苯，得到2-氨基-6-乙基-7-氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C10H12N2O4PSF的理论值C39.22；H3.95；N9.15。实测值C38.83；H3.55；N9.02。
(34.6)在第二步中，用2-噻吩基三丁基锡处理2，5-二氟-4-溴硝基苯，得到2-氨基-7-氟-6-[2-(5-氰硫基)噻吩基]-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C13H9N3O4PS3F+0.6H2O的理论值C36.46；H2.40；N9.81。实测值C36.16；H2.10；N9.68。
实施例35.
2-氨基-7-环丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备.
步骤A.在0℃下，用重氮甲烷(从3.0g的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍产生)在乙醚中的溶液处理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-乙烯基硝基苯(1mmol，如在实施例33步骤A中那样制备)和Pd(OAc)2(0.1mmol)在乙醚(8mL)中的悬浮液。在室温下搅拌20小时后，把反应物蒸发至干，将残余物层析化，得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-环丙基硝基苯，使其经历实施例30步骤B、实施例29步骤B和实施例27步骤D，得到2-氨基-7-环丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑氢溴酸盐(35.1)。C12H13N3O4PS2Br+0.1HBr的理论值C27.76；H2.72；N8.09。实测值C27.54；H3.05；N7.83。
实施例36.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑的制备。
步骤A.使2-甲氧基-4-氯-5-甲基苯胺经历实施例27步骤A和B、实施例29步骤B和实施例27步骤D，得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑(36.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O+0.4NBr的理论值C31.20；H3.20；N8.09。实测值C31.37；H2.87；N7.89。
类似地，按照以上方法制备以下化合物(36.2)2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2+0.2H2O的理论值C45.38；H3.15；N10.58。实测值C45.25；H3.21；N10.53。
实施例37.
2-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑的制备.步骤A.将2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液冷却至0℃，并用CuBr2(1.2mmol)处理，随后滴加亚硝酸异戊基酯(1.5mmol)。把产生的深色混合物搅拌3.5小时。蒸发并层析，得到为油的2-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。
步骤B.使2-溴-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑经历实施例27步骤D，得到为固体的2-溴-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(37.1)。Mp 220-230℃。C12H13NO4PSBr的理论值C38.11；H3.46；N3.70。实测值C37.75；H3.26；N3.69。(37.2)采用相同的方法，使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑与CuCl2反应，得到2-氯-4-膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C9H8NO4PSCl2+0.7HBr的理论值C28.10；H2.28；N3.64。实测值C28.23；H2.20；N3.79。
实施例38.
4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑的制备。
步骤A.在65℃下，用2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(3mL)中的溶液处理亚硝酸异戊基酯(1.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液。30分钟后，将冷却的反应物溶液蒸发并层析，得到为油的4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑，使其经历实施例27步骤D，得到为固体的4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(38.1)。Mp215-220℃。C12H14NO4PS+1.3HBr的理论值C35.63；H3.81；N3.46。实测值C35.53；H3.46；N3.40。
(38.2)采用相同的反应顺序，将2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑转化为4-膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基苯并噻唑。mp195-198℃。C9H9NO4PSCl+0.5H2O的理论值C35.71；H3.33；N4.63。
实测值C35.49；H3.19；N4.65。
实施例39.
2-氨基-4-膦酰基甲硫基苯并噻唑的制备。
步骤A.使按照实施例27步骤B制备的2-二乙基膦酰基甲硫基苯胺经历实施例29步骤B，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲硫基-苯并噻唑。
步骤B.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲硫基苯并噻唑经历实施例34步骤D，得到为泡沫的2-氨基-4-膦酰基甲硫基苯并噻唑(39.1)。C8H10N2O3PS2+0.4H2O的理论值C35.63；H3.81；N3.46。实测值C35.53；H3.46；N3.40。
实施例40.
2-氨基-7-己基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.用1-己炔(1.2mmol)、CuI(0.1mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(0.1mmol)处理1mmol的2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯(如在实施例30步骤A中那样制备)在二乙胺(5mL)中的溶液，并在60℃下，于氮气氛下将混合物加热14小时。蒸发并层析，得到为油的2-二乙基膦酰基甲氧基-5-(1-已炔)苯，使其经历实施例32步骤B、实施例29步骤B和实施例27步骤D，得到2-氨基-7-己基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。
(40.1)2-氨基-6-氰硫基-7-(正己基)-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C15H20N3O4PS2的理论值C44.88；H5.02；N10.47。实测值C44.54；H4.75；N10.37。
类似地，制备以下化合物(40.2)使1mmol的2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯(如在实施例30步骤A中那样制备)的溶液经历实施例27步骤C，随后经历与化合物40.1类似的程序，得到2-氨基-6-甲基-7-(正己基)-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C15H23N2O4PS+0.25HBr的理论值C47.58；H6.19；N7.40。实测值C47.40；H6.07；N7.54。
实施例41.
2-氨基-6-甲氧基-7-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.用新的甲醇钠(1.1mmol)处理2-氯-4-氟-5-甲基硝基苯(1mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并把混合物搅拌6小时。蒸发并层析，得到2-氯-4-甲氧基-5-甲基硝基苯。
步骤B.使2-氯-4-甲氧基-5-甲基硝基苯经历实施例31步骤A、实施例32步骤B、实施例33步骤A和实施例27步骤D，得到2-氨基-6-甲氧基-7-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑41.1。mp＞250℃(分解)。C10H13N2O4PS的理论值C39.48；H4.31；N9.21。实测值C39.39；H4.17；N8.98。
类似地，制备以下化合物(41.2)2-氨基-7-甲基-6-甲硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C10H13N2O4PS2+0.45HBr的理论值C33.67；H3.80；N7.85。实测值C33.62；H3.86；N7.76。
(41.3)2-氨基-6-乙氧基-7-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C11H15N2O5PS的理论值C41.51；H4.75；N8.80。实测值C41.80；H4.59；N8.95。
(41.4)2-氨基-6-异丁氧基-7-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C13H19N2O5PS+0.15HBr的理论值C43.56；H5.38；N7.81。实测值C43.59；H5.38；N7.86。
实施例42.
2-氨基-6-乙基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.在-10℃下，向1mmol的3-溴代氯苯在2mL浓H2SO4中的溶液中加入1.5mmol的79％HNO3。搅拌30分钟后，把混合物倾入到冰/水混合物中。过滤黄色沉淀，干燥，得到2-氯-4-溴硝基苯(要求的)和4-氯-2-溴硝基苯的混合物。
步骤B.使2-氯-4-溴硝基苯经历实施例34步骤A、实施例32步骤B、实施例29步骤B和实施例27步骤D，得到2-氨基-6-乙基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(42.1)。mp＞220℃(分解)。C10H13N2O4PS+0.3HBr的理论值C38.43；H4.29；N8.96。实测值C38.35；H4.44；N8.75。
类似地，制备以下化合物(42.2)2-氨基-6-丙基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C11H15N2O4PS+0.2HBr的理论值C41.49；H4.81；N8.80。实测值C41.85；H4.12；N8.31。
实施例43.
2-氨基-6-硫代-7-乙基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备.
步骤A.在90℃下，将1mmol的2-氨基-6硫代-7-乙基-4-二乙基膦酰基甲氧基苯并噻唑(制备参见实施例34)在3mL于AcOH中的48％HBr中的溶液加热16小时。除去溶剂，并用水洗涤残余物，得到2-氨基-6-硫代-7-乙基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(43.1)。mp＞220℃(分解)。C10H13N2O4PS2+0.2HBr的理论值C35.69；H3.95；N8.33。实测值C35.49；H3.74；N8.33。
实施例44.
2-氨基-7-丙氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备.
步骤A.在0℃下，向1mmol的2-氯-5-羟基硝基苯在5mL的DMF中的溶液中加入1.2mmol的NaH。30分钟后，加入烯丙基溴，并在室温下搅拌混合物16小时。除去溶剂，并用水洗涤残余物，且用EtOAc提取，得到2-氯-5-丙烯氧基硝基苯。
步骤B.使2-氯-5-丙烯基氧基硝基苯经历实施例31步骤A、实施例32步骤B、实施例33步骤A和实施例27步骤D，得到2-氨基-7-丙氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(44.1)。mp＞220℃(分解)。C12H14N3O5PS2+0.15HBr+0.08H2O的理论值C37.06；H3.71；N10.8。实测值C37.46；H3.48；N10.38。
实施例45.
2-氨基-6-甲氧基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备.
步骤A.使2-羟基-4-甲氧基硝基苯经历实施例32步骤B、实施例27步骤B、实施例29步骤B和实施例27步骤D，得到2-氨基-6-甲氧基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(45.1)。mp＞230℃(分解)。C9H11N2O5PS+0.5H2O的理论值C36.12；H4.04；N9.36。实测值C36.18；H3.81；N9.47。
实施例46.
2-氨基-7-乙基-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备。
步骤A.使2-氟-4-甲基硝基苯经历实施例31步骤A、实施例27步骤C、实施例34步骤A、实施例32步骤B、实施例29步骤B、实施例27步骤D，得到(46.1)2-氨基-7-乙基-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C11H15N2O4PS+0.1HBr的理论值C42.57；H4.90；N9.03。实测值C42.32；H4.71；N8.87。
实施例47.
2-氨基-7-溴-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。
步骤A.使2-氟-4-甲基硝基苯经历实施例31步骤A、实施例27步骤C、实施例30步骤B、实施例33步骤A、实施例27步骤D，得到2-氨基-7-溴-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(47.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PSBr+0.3HBr的理论值C28.64；H2.75；N7.42。实测值C28.62；H2.60；N7.42.
实施例48.
2-氨基-7-氟-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。
步骤A.使2-羟基-4-甲基-5-氟硝基苯经历实施例27步骤B、实施例32步骤B、实施例33步骤A、实施例27步骤D，得到(48.1)2-氨基-7-氟-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PSF+0.1HBr的理论值C35.99；H3.39；N9.33。实测值C35.84；H3.32；N9.31。
(48.2)用2-羟基-5-氯-4-甲基苯胺开始，并使用与以上相同的反应顺序(除使用SnCl2方法以外，即实施例30步骤B，进行NO2还原步骤)，得到2-氨基-7-氯-6-甲基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(48.2)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PSCl+0.6H2O的理论值C34.62；H3.36；N8.97。实测值C34.48；H3.40；N8.72。
实施例49.
2-氨基-6-溴-7-甲氧基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。
步骤A.使2-氨基-4，7-二甲氧基苯并噻唑[使用实施例28步骤A方法，从1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硫脲制备]经历步骤C，得到2-氨基-4，7-二甲氧基-6-溴苯并噻唑。
步骤B.在0℃下，于16小时内向1mmol的2-氨基-4，7-二甲氧基-6-溴苯并噻唑在CH2Cl2中的溶液中加入在CH2Cl2中的2.2mmol的BBr3。用水处理，层析，得到2-氨基-4-羟基-6-溴-7-甲氧基苯并噻唑。步骤C.使2-氨基-4-羟基-6-溴-7-甲氧基苯并噻唑经历实施例27步骤B、实施例27步骤D，得到(49.1)2-氨基-6-溴-7-甲氧基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O5PSBr的理论值C29.28；H2.73；N7.59.实测值C28.90；H3.05；N7.20。
实施例50.
用于双磷酰胺(bis-phosphoroamide)前药的通法二氯化物形成.
向1mmol的膦酸在5mL二氯乙烷中的悬浮液中加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol的DMF)，随后加入6mmol亚硫酰氯，并加热至回流2.5小时。减压除去溶剂和过量的亚硫酰氯，干燥，得到二氯化物。
偶合反应方法A将粗品二氯化物溶于5mL干燥CH2Cl2中，并在0℃下加入8mmol氨基酸酯。使产生的混合物回升至室温，搅拌16小时。使反应混合物经历水处理，层析。
方法B将粗品二氯化物溶于5mL干燥CH2Cl2中，并在0℃下加入4mmol氨基酸酯和4mmol的N-甲基咪唑的混合物。使产生的混合物回升至室温，搅拌16小时。使反应混合物经历水处理并层析化。
以这个方法制备以下化合物。
(50.1)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-N，N-双(L-谷氨酸二乙基酯)膦酰胺基)呋喃基]噻唑。C29H45N4O10PS的理论值C51.78；H6.74；N8.33。实测值C51.70；H6.64；N8.15。
(50.2)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-N，N-双(L-丙氨酸二苄基酯)膦酰胺基)呋喃基]噻唑。C31H37N4O6PS的理论值C59.60；H5.97；N8.97。实测值C59.27；H5.63；N8.74。
(50.3)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-N，N-双(苄氧基羰基甲基)膦酰二胺基]呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2的理论值C46.93；H5.22；N11.34。实测值C46.92；H5.00；N11.22。
(50.4)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N-双(苄氧基羰基甲基)膦酰二胺基]呋喃基}噻唑。C29H33N4O6PS的理论值C58.38；H5.57；N9.39。实测值C58.20；H5.26；N9.25。
(50.5)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(R)-1-甲氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C19H29N4O6PS+0.6CH2Cl2的理论值C44.97；H5.82；N10.70。实测值C44.79；H5.46；N10.48。
(50.6)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 164-165℃。C21H33N4O6PS+0.61CH2Cl2的理论值C46.99；H6.24；N10.14。实测值C47.35；H5.85；N9.85。(50.7)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((叔丁氧基羰基)甲基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS+0.15CH2Cl2的理论值C51.36；H6.94；N10-35。实测值C51.34；H6.96；N10.06。
(50.8)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(乙氧基羰基)甲基)磷酰胺基)]呋喃基}噻唑。C19H29N4O6PS+0.1EtOAc+0.47CH2Cl2的理论值C45.79；H5.94；N10.75。实测值C46.00；H5.96；N10.46。
(50.9)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(2-双(N-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 142-145℃。C23H37H4O6PS的理论值C52.26；H7.06；N10.60。实测值C52.21；H6.93；N10.62。
(50.10)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双(乙氧基羰基甲基)-N，N’-二甲基磷酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H33N4O6PS的理论值C50.39；H6.65；N11.19。实测值C50.57；H6.56；N11.06。
(50.11)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-苄氧基羰基-2-甲基)丙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C35H45N4O6PS+0.5H2O的理论值C60.94；H6.72；N8.12。实测值C61.01；H6.48；N7.82。
(50.12)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基)丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C25H41N4O6PS的理论值C53.94；H7.42；N10.06。实测值C54.12；H7.62；N9.82。
(50.13)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((R)-1-乙氧基羰基-2-(S-苄基))乙基)磷酰胺基]呋喃基)噻唑。C35H4N4O6PS3+0.4甲苯的理论值C58.07；H6.21；N7.17。实测值C57.87；H6.14；N6.81。
(50.14)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-3-(S-甲基))丁基)磷酰胺基]呋喃基)噻唑。C23H37N4O6PS3的理论值C46.61；H6.92；N9.45。实测值C46.26；H6.55；N9.06。
(50.15)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-(1-(S)乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C20H31N4O6PS2的理论值C46.32；H6.03；N10.80。实测值C46.52；H6.18；N10.44。
(50.16)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-苄氧基羰基-2-甲基)异丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C37H49N4O6PS的理论值C62.69；H6.97；N7.90。实测值C62.85；H7.06；N7.81。
(50.17)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-3-甲基)丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C27H45N4O6PS的理论值C55.46；H7.76；N9.58。实测值C55.35；H7.94；N9.41。
(50.18)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C25H41N4O6PS的理论值C53.94；H7.42；N10.06。实测值C54.01；H7.58；N9.94。
(50.19)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C33H41N4O6PS+0.15CH2Cl2的理论值C59.83；H6.26；N8.42。实测值C59.88；H6.28；N8.32。
(50.20)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-(1-甲基-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp.110-115℃。C22H35N4O6PS2+0.4HCl+0.5Et2O的理论值C48.18；H6.81；N9.36。实测值C48.38；H6.60；N8.98。
(50.21)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-双(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C20H31N4O6PS2+0.5H2O的理论值C45.53；H6.11；N10.62。实测值C45.28；H5.85；N10.56。
实施例51.
用于混合双氨基磷酸酯前药的通法。
在0℃下，向粗品二氯化物(1mmol，如在实施例50中描述的那样制备)在5mL干燥CH2Cl2中的溶液中加入胺(1mmol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。使产生的混合物温热至室温且搅拌1小时。把反应物冷却回到0℃，之后加入氨基酸酯(2mmol)，并在室温下放置16小时。把反应混合物进行水处理，经柱层析法将混合双氨基磷酸酯前药纯化。
以这个方法制备以下化合物。
(51.1)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N-吗啉代-N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 182-183℃。C21H33N4O5PS的理论值C52.05；H6.86；N11.56。实测值C51.66；H6.68；N11.31。
(51.2)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N-吡咯烷基-N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 189-190℃。C21H33N4O4PS的理论值C53.83；H7.10；N11.96。实测值C54.15；H7.48；N12.04。
实施例52.
使用Mukaiyama氏方法伴随一些改进的双磷酰胺前药的合成.
J.Am Chem.Soc.1972，94，8528.
向1.0mmol膦酸和2.0mmol氨基酸酯盐(例如丙氨酸乙酯HCl盐)在9mL的吡啶、Et3N和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(1∶1∶1)中的悬浮液中加入预先混合的4mmol aldrithiol和4mmol PPh3在3mL的吡啶中的溶液。在90℃下16小时后，减压除去溶剂吡啶和Et3N。用已烷(100mL)稀释剩余的溶液，使粗品产物融化并经层析纯化。
使用这个方法制备以下化合物。
(52.1)2-氨基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基)膦酰二胺基甲氧基]-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。Mp.153-156℃。C22H33N4O6PS的理论值C51.55；H6.49；N10.93。实测值C51.39；H6.24；N10.96。
(52.2)2-氨基-5-异丙基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基)膦酰二胺基甲氧基羰基]-噻唑。C18H31N4O7PS的理论值C:45.18；H6.53；N11.71。实测值C45.33；H6.56；N11.46。
(52.3)4-氨基-7-乙基-5-氟-1-异丁基-2-[5-({N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰二胺基)呋喃基]苯并咪唑。C27H39N5O6PF的理论值C55.95；H6.78；N12.08。实测值C55.73；H6.65；N11.72。
(52.4)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-(S)乙氧基羰基)乙基}膦酰基)呋喃基]噻唑。C20H29N4O8PS+0.3CH2Cl2的理论值C44.99；H5.50；N10.34。实测值C44.68；H5.30；N10.37。
(52.5)2-氨基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)甲基)膦酰二胺基甲氧基]-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。Mp.177-178℃。C20H29N4O6PS的理论值C49.58；H6.03；N11.56。实测值C49.20；H5.95；N11.51。
(52.6)2-氨基-5-异丙基-4-[(N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)甲基)膦酰二胺基甲氧基羰基]-噻唑。Mp.122-125℃。C16H27N4O7PS的理论值C42.66；H6.04；N12.44。实测值C42.60；H6.08；N12.43。
(52.7)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-溴-7-氯-苯并噻唑。Mp.210-212℃。C18H25N4O6PSBrCl的理论值C37.81；H4.41；N9.80。实测值C37.88；H4.35；N9.84。
(52.8)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-双(S)-1-甲氧基羰基-2-(叔丁氧基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C26H43N4O8PS2的理论值C49.20；H6.83；N8.83。实测值C49.38；H6.68；N8.65。
(52.9)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-双(S)-1-乙氧基羰基-2-甲基丁基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。C26H43N4O6PS2的理论值C51.81；H 7.19；N9.30。实测值C52.03；H6.78；N9.04。
(52.10)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双(S)-1-乙氧基羰基-2-甲基丙基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理论值C50.16；H6.84；N9.75。实测值C50.01；H6.76；N9.66。
(52.11)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双(S)-1-甲氧基羰基-2-(叔丁氧基)丙基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C28H47N4O8PS2的理论值C50.74；H7.15；N8.45。实测值C51.08；H7.33；N8.25。
(52.12)2-氨基-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双(1-乙氧基羰基)环戊基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C26H39N4O6PS2的理论值C52.16；H6.57；N9.36。
实测值C52.55；H6.53；N9.31。
(52.13)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双(S)-1-乙氧基羰基)丙基磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C22H35N4O6PS2的理论值C48.34；H6.45；N10.25。实测值C48.65；H6.29；N10.23。
(52.14)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基-苯并噻唑。Mp.178-180℃。C19H28N4O6PSCl的理论值C45.02；H5.57；N11.05。实测值C45.12；H5.49；N10.92。
(52.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噻唑。Mp.94-95℃。C18H27N4O6PS2的理论值C44.07；H5.55；N11.42。实测值C44.42；H5.44；N11.29。
(52.16)2-氨基-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)1-乙氧基羰基)丁基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理论值C50.16；H6.84；N9.75。
实测值C49.96；H6.91；N9.68。
(52.17)2-氨基-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)1-乙氧基羰基)环己基甲基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C30H47N4O6PS2的理论值C55.03；H7.23；N8.56。实测值C54.89；H7.14；N8.42。
(52.18)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-甲氧基-苯并噻唑。Mp.144-146℃。C19H29N4O7PS的理论值C46.72；H5.98；N11.47。实测值C46.76；H5.72；N11.33。
(52.19)2-氨基-4-{N，N’-(乙氧基羰基)甲基}膦酰基甲氧基-6-甲氧基-苯并噻唑。Mp.150-152℃。C17H25N4O7PS的理论值C44.35；H5.47；N12.17。实测值C44.74；H5.45；N11.99。
(52.20)2-氨基-7-乙基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-甲基-苯并噻唑。C21H33N4O6PS的理论值C50.39；H6.65；N11.19。实测值C50.22；H6.34；N11.30。
(52.21)2-氨基-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-甲基-苯并噻唑。C19H29N4O6PS的理论值C48.30；H6.19；N11.86。实测值C48.67；H5.90；N11.86。
(52.22)2-氨基-4-{N，N’-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-氯-7-甲基-苯并噻唑。Mp.170-172℃。C21H32N4O6PSCl的理论值C47.15；H6.03；N10.47。实测值C47.22；H5.87；N10.08。
(52.23)2-氨基-7-乙基-4-{N，N’-双(乙氧基羰基甲基)}膦酰基甲氧基-6-甲基-苯并噻唑。C19H29N4O6PS的理论值C48.30；H6.19；N11.86。
实测值C47.98；H6.36；N11.88。
(52.24)2-氨基-4-{N，N’-双(乙氧基羰基甲基)}膦酰基甲氧基-6-甲基-苯并噻唑。C17H25N4O6PS+0.5H2O的理论值C45.03；H5.78；N12.36。实测值C44.80；H6.10；N12.40。
(52.25)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{S-(N，N’-双((S)1-叔丁氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理论值C50.16；H6.84；N9.75。实测值C50.26；H6.71；N9.51。
(52.26)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)1-正丁氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C24H39N4O6PS2的理论值C50.16；H6.84；N9.75。实测值C50.38；H6.64；N9.64。
(52.27)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)丙基}膦酰基)呋喃基]噻唑。C22H33N4O8PS的理论值C48.52；H6.11；N10.29。实测值C48.62；H6.02；N10.26。
(52.28)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)丁基}膦酰基)呋喃基]噻唑。C24H37NN4O8PS的理论值C50.34；H6.51；N9.78。实测值C50.34；H6.57；N9.65。
(52.29)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-({N，N’-(1-乙氧基羰基)环戊基}膦酰基)呋喃基)噻唑。C26H37N4O8PS的理论值C52.34；H6.25；N9.39。实测值C52.02；H6.20；N9.34。
(52.30)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-{5-(N，N’-双(S)-1-乙氧基羰基-2-甲基丙基)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C24H37N4O8PS的理论值C50.34；H6.51；N9.78。实测值C50.56；H6.40；N9.65。
(52.31)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双香豆素)磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C28H23N4O6PS2的理论值C55.44；H3.82；N9.24。实测值C55.52；H3.66；N9.01。
(52.32)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)1-异丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C22H35N4O6PS2的理论值C48.34；H6.45；N10.25。实测值C48.03；H6.45；N10.09。
(52.33)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)1-正丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C22H35N4O6PS2的理论值C48.34；H6.45；N10.25。实测值C48.39；H6.27；N10.20。
(52.34)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)1-环庚氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C26H39N4O6PS2的理论值C52.16；H6.57；N9.36。实测值C52.07；H6.51；N9.10。
(52.35)2-氨基-6-乙基-7-氟-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基苯并噻唑。C20H30N4O6PSF的理论值C47.61；H5.99；N11.10。实测值C47.59；H5.79；N10.90。
(52.36)2-氨基-6-乙基-7-氟-4-{N，N’-(1-乙氧基羰基)甲基}膦酰基甲氧基苯并噻唑。C18H26N4O6PSF的理论值C45.38；H5.50；N11.76。实测值C45.07；H5.25；N11.49。
(52.37)2-氨基-7-溴-4-{N，N’-(1-(S)-乙氧基羰基)乙基}膦酰基甲氧基-6-甲基苯并噻唑。C19H28N4O6PSBr的理论值C41.39；H5.12；N10.16。实测值C41.40；H5.05；N9.94。
(52.38)2-氨基-4-{N，N’-(1-乙氧基羰基)甲基乙基}膦酰基甲氧基-6-甲基苯并噻唑。C21H33N4O6PS+0.5H2O的理论值C49.50；H6.73；N11.00。实测值C49.18；H6.61；N11.39。
(52.39)2-氨基-5-异丁基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)-1-(1-乙氧基羰基)丙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C23H37N4O6PS的理论值C52.26；H7.06；N10.60。实测值C52.47；H7.29；N10.77。
(52.40)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)-1-环己基甲氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C30H47N4O6PS2的理论值C55.03；H7.23；N8.56。实测值C55.08；H7.35；N8.39。
(52.41)2-氨基-5-异丁基-4-[2-{5-(1-乙氧基羰基)环戊基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C27H41N4O6PS的理论值C55.85；H7.12；N9.65。实测值C55.62；H6.81；N9.66。
(52.42)2-氨基-4-{N，N’-(1-乙氧基羰基)环戊基}膦酰基甲氧基-7-氟-6-甲基苯并噻唑。C26H38N4O6PSF+0.15Et2O的理论值C53.63；H6.68；N9.40。实测值C53.93；H6.39；N9.50。
(52.43)2-氨基-5-异丁基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)-1-(1-新戊氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C27H45N4O6PS+0.1H2O的理论值C55.29；H7.77；N9.55。实测值C54.90；H7.68；N9.44。
(52.44)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-双((R，S)-1-(1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)]呋喃基}噻唑。Mp.143-146℃。C21H33N4O6PS的理论值C50.39；H6.65；N11.19。实测值C50.33；H6.58；N11.00。
(52.45)2-氨基-5-异丁基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)-1-(1-异丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C23H37N4O6PS的理论值C52.26；H7.06；N10.60。实测值C52.34；H7.02；N10.50。
(52.46)2-氨基-5-异丁基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)-1-(1-丙氧基羰基)乙基)磷酰胺基)}呋喃基]噻唑。C23H37N4O6PS+0.1CH2Cl2的理论值C51.66；H6.98；N10.43。实测值C51.50；H7.01；N10.63。
(52.47)2-氨基-5-异丁基-4-[2-{5-(N，N’-双((S)-1-(1-异丁氧基羰基)乙基)磷酰胺基}}呋喃基]噻唑。C25H41N4O6PS的理论值C53.94；H7.42；N10.06。实测值C53.59；H7.64；N9.98。
(52.48)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-双((S)-1-乙氧基羰基)乙基)磷酰胺基]呋喃基}噁唑。C20H31N4O7PS的理论值C47.80；H6.22；N11.15。实测值C47.90；H6.17；N10.92。
(52.49)2-氨基-5-丙硫基-4-{2-[5-(N，N’-双-1-乙氧基羰基)甲基)磷酰胺基]呋喃基}噁唑。C18H27N4O7PS的理论值C45.57；H5.74；N11.81。
实测值C45.87；H5.68；N11.68。
(52.50)2-氨基-5-(异丁基-d9)-4-[2-{5-(N，N’-双(S)-1-(1-乙氧基羰基)乙基磷酰胺基}呋喃基]噻唑。C21H24D9N4O6SP的理论值C49.50；H4.75；N10.99。实测值C49.89；H6.55；N10.97。
采用本发明方法的实施例包括如下。应理解这些实施例仅是举例说明，本发明方法不仅局限于这些实施例。
为了清楚和简洁起见，在以下生物实施例中由合成实施例编号代表化合物。
化合物A为4-氨基-5-氟-7-乙基-1-异丁基-2-(2-膦酰基-5-呋喃基)苯并咪唑；化合物B为4-氨基-5-氟-1-环丙基甲基-2-(2-膦酰基-5-呋喃基)苯并咪唑。
化合物C为2-氨基-5-异丁基-4-{2-[N-(1-甲基-1-羧基)乙基单磷酰胺基]呋喃基}噻唑。
除以下实施例以外，可用于鉴定抑制糖原异生的化合物的测试包括以下糖尿病动物模型i.具有由特定的化学细胞毒素例如四氧嘧啶或链脲菌素破坏的胰腺b-细胞的动物(例如链脲菌素处理过的小鼠、大鼠、狗和猴子)。Kodama，H.，Fujita，M.，Yamaguchi，I.，Japanese Journal ofPharmacology 66 331-336(1994)(小鼠)；Youn，J.H.，Kim，J.K.，Buchanan，T.A.，Diabetes 43，564-571(1994)(大鼠)；Le Marchand，Y.，Loten，E.G.，Assimacopoulos-Jannet，F.等，Diabetes 27，1182-88(1978)(狗)；和Pitkin，R.M.，Reynolds，W.A.，Diabetes 19，70-85(1970)(猴子)。
ii.突变型小鼠例如来自Jackson实验室(Bar Harbor)的C57BL/Ksdb/db、C57BL/Ks ob/ob和C57BL/6J ob/ob品系，及其它例如YellowObese、T-KK和新西兰Obese。Coleman，D.L，Hummel，K.P.，Diabetologia 3，238-248(1967)(C57BL/Ks db/db)；Coleman，D.L，Diabetologia 14，141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)；Wolff，G.L.，Pitot，H.C.，Genetics 73，109-123(1973)(Yellow Obese)；Dulin，W.E.，Wyse，B.M.，Diabetologia 6，317-323(1970)(T-KK)和Bielschowsky，M.，Bielschowsky，F.Proceedings ofthe University of Otago Medical School31，29-31(1953)(新西兰Obese)。
iii.突变型大鼠例如用链脲菌素或地塞米松使成为糖尿病的Zucker fa/fa大鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠和Wistar Kyoto肥胖大鼠。Stolz，K.J.，Martin，R.J.Journal of Nutrition 112，997-1002(1982)(链脲菌素)；Ogawa，A.，Johnson，J.H.，Ohnbeda，M.，McAllister，C.T.，Inman，L.，Alam，T.，Unger，R.H.，THe Journal of Clinical Investigation 90，497-504(1992)(地塞米松)；Clark，J.B.，Palmer，C.J.，Shaw，WN.，Proceedings of the Society for Experimental Biology and dMedicine 173，68-75(1983)Zucker糖尿病肥胖大鼠)和Idida，H.，Shino，A，Matsuo，T.等，Diabetes 30，1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥胖大鼠)。
iv.患有自发性糖尿病的动物例如中国仓鼠、豚鼠、新西兰白兔和非人灵长类例如恒河猴和鼠猴(Squirrel monkey)。Gerritsen，G.C.，Connel，M.A.，Blanks，M.C.，Proceedings of the Nutrition Society40，237245(1981)(中国仓鼠)；Lang，C.M.，Munger，B.L.，Diabetes 25，434-443(1976)(豚鼠)；Conaway，H.H.，Brown，C.J.，Sanders，L.L.等，Journal of Heredity 71，179-186(1980)(新西兰白兔)；Hansen，B.C.，Bodkin，M.L.，Diabetologia 29，713-719(1986)(恒河猴)和Davidson，I.W.，Lang，C.M.，Blackwell，W.L.，Diabetes 16，395-401(1967)(鼠猴)。
v.患有营养诱导的糖尿病的动物例如Sand大鼠、Spiny小鼠、蒙古沙土鼠和Cohen蔗糖诱导糖尿病大鼠。Schnidt-Nielsen，K.，Hainess，H.B.，Hackel，D.B.，Science 143，689-690(1964)(Sand大鼠)；Gonet，A.E.，Stauffacher，W.，Pictet，R.等，Diabetologia1，162-171(1965)(Spiny小鼠)；Boquist，L.，Diabetologia 8，274-282(1972)(蒙古沙土鼠)；和Cohen，A.M.，Teitebaum，A.，Saliternik，R.，Metabolism 21，235-240(1972)(Cohen蔗糖诱导糖尿病大鼠)。
vi.任何具有由遗传诱因、遗传工程、选择性出血或者化学或营养诱导产生的以下特征或以下特征组合之一的其它动物葡萄糖耐受性损伤、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症、加速的糖原异生、增加的肝葡萄糖输出量。
实施例A人肝FBPase抑制作用从在Stony Brook的纽约州立大学M.R.El-Maghrabi博士处得到用编码人肝FBPase的质粒转化的大肠杆菌(E.coli)菌株BL21。如文献描述的那样该酶一般从10升重组大肠杆菌培养液中纯化(M.Gidh-Jain等，1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738页)。使用磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶作为偶合酶，在经NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的产物(果糖6-磷酸)偶合至溴化二甲基噻唑二苯基四唑鎓(MTT)的还原产物的反应中，经分光光度法测定酶活性。将反应混合物(200μl)加到96孔微滴板上，该混合物由以下物质组成，包括50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM KCl、5mMEGTA、2mM MgCl2、0.2mM NADP、1mg/ml BSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1单位/ml磷酸葡萄糖异构酶、2单位/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和0.150mM底物(果糖-1，6-二磷酸)。抑制浓度从0.01μM变化至10μM。通过加入0.002单位的纯hlFBPase开始反应，且在MolecularDevices板读数器(37℃)上，于590nm下监测7分钟。
下表提供所制备的几个化合物的IC50值。AMP的IC50为1μLM。
化合物编号 IC50(hlFBPase)，μM3.10.0253.20.13.25 0.014
化合物编号IC50(hlFBPase)，μM3.26 0.0153.58*0.018(*非HBr盐)3.67 23.69 13.70 0.046.3 0.04410.1 0.1210.27 0.03810.43 0.0715.20 0.0415.14 0.03216.1 0.0617.6 0.6217.11 0.7818.3 0.0518.11 0.3318.20 0.03918.25 219.2 0.422.2 2.834.1 0.022A 0.055B 0.055对大鼠肝FBPase抑制作用从在Stony Brook的纽约州立大学M.R.El-Maghrabi博士处得到用编码大鼠肝FBPase的质粒转化的大肠杆菌菌株BL21。如文献所描述的那样纯化重组FBPase(El-Maghrabi，M.R.和Pilkis，S.J.(1991)BioChem.Biophys.Res.Commun.176，137-144)。酶测试结果与以上描述的人肝FBPase的结果一致。
以下表提供所制备的几个化合物的IC50值。AMP的IC50为20μM。
化合物编号 IC50(rlFBPase)，μM3.1 0.183.2 2.53.250.53.260.253.58*0.05(*非HBr盐)3.700.156.3 0.510.1210.22.510.27 2.910.43 0.815.21.315.44.115.6715.20 0.615.14 0.6816.11.818.20 0.2818.30.4934.10.16A 0.55B 2.1实施例BAMP位点结合为评价化合物是否结合于hlFBPase的别构AMP结合位点，在一定范围内的受试化合物浓度下，将酶与放射性标记的AMP一起孵育。反应混合物由25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和在25mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM KCl和l mM MgCl2中的0-1000mM受试化合物组成。最后加入1.45mg均相FBPase(±nmol)。孵育1分钟后，按照制造商的说明，通过所使用的离心超滤装置(“Ultrafree-MC”，Millipore)将与FBPase结合的AMP和未结合的AMP分离。使用Beckman液体闪烁计数器，将装置上部隔室(存留液，其包含酶和标记物)和下部隔室(滤液，其包含未结合的标记物)的等分试样(100μl)的放射活性定量。通过把滤液(未结合的标记物)中的读数同存留液中的总读数相比较，可估计结合酶的AMP的量。
实施例C.对大鼠肝细胞中糖原异生的抑制作用按照如由Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.BioChem.122，87-93)改进的Berry和Friend的方法(Berry，M.N.，Friend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)，从禁食过夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备肝细胞。在1ml包含10mM乳酸盐、10mM丙酮酸盐、1mg/ml BSA和1-500μM浓度的受试化合物的Krebs-碳酸氢盐缓冲液中孵育肝细胞(75mg湿重/ml)。在浸没在迅速振摇的水浴(37℃)中的密闭的50ml的Falcon试管中，于95％氧、5％二氧化碳气氛下进行孵育。1小时后，移出一份等分试样(0.25ml)，把它转移至Eppendorf试管中，离心。然后，按照制造商的说明，使用Sigma葡萄糖氧化酶试剂盒，测试50μl上清液的葡萄糖含量。
在以下表中显示所选择化合物在该测试中的C50值。
化合物编号IC50葡萄糖产生，μM3.1 2.53.2 263.26 103.58*2.0(*非HBr盐)10.1 1510.2 1616.1 1050.6 2.050.9 2.250.2 2.1实施例D对葡萄糖产生的抑制作用和大鼠肝细胞中果糖-1，6-二磷酸的蓄积如在实施例C中描述的那样制备分离的大鼠肝细胞且在所描述的同样条件下孵育。经移出细胞悬浮液的等分试样(250μl)并将其旋转通过油层(0.8ml硅氧烷/矿物油，4/1)进入10％高氯酸层(100μl)终止反应。移去油层后，通过加入三分之一体积的3M KOH/3M KHCO3中和酸性细胞提取液层。通过混合和离心后，如在实施例C中描述的那样，分析上清液的葡萄糖含量，并且也分析果糖-1，6-二磷酸。通过使其酶促转化为甘油3-磷酸酯与NADH氧化形式偶联(在340nm下监测它)，经分光光度法测试果糖-1，6-二磷酸。反应混合物(1ml)由200mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.3mM NADH、2单位/ml甘油3-磷酸酯脱氢酶、2单位/ml丙糖磷酸异构酶和50-100μl细胞提取液组成。在37℃下预先孵育30分钟后，加入1单位/ml醛缩酶并测定吸收度的变化直到获得稳定的值。在该反应中，存在于所述细胞提取液中的每摩尔果糖-1，6-二磷酸将2摩尔的NADH氧化。
伴随剂量-依赖性蓄积果糖-1，6-二磷酸(FBPase的底物)的葡萄糖产生的剂量-依赖性抑制作用说明糖原异生途径中的靶酶FBPase受到抑制。
实施例E化学稳定性目标评价前药50.6、50.9、50.15和50.20在磷酸盐缓冲的中性pH下水溶液中的稳定性。
方法每天取样50或100μg/mL的前药在pH 7的磷酸钾缓冲液中的溶液(室温)直到10天。使用Beckman Ultrasphere C18柱(4.6X250mm)经反相HPLC分析样品。使柱平衡，并在1.5mL/min的流速下，用50mM磷酸钠(pH 5.5)至70％乙腈的梯度洗脱。在300或315nm下检测，柱温40℃。在这些条件下，将前药与母体化合物标准物很好地分离；前药的保留时间介于16-18分钟之间，而母体化合物3.1和3.58(非HBr盐)分别在9和10分钟时洗脱。
结果在中性pH下所评价的前药呈现良好的稳定性。孵育4天期间注意到少于10％的前药分解。因此，50.6、50.9、50.15和50.20在pH 7下的t90值大于96小时。
实施例F大鼠口服生物利用度的评价目标通过大鼠尿母体化合物排泄方法，评价前药的口服生物利用度。
方法将前药溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw 400)中，在10-40mg/kg母体化合物等同物的剂量下，经管饲法口服给予禁食6小时的Sprague-Dawley大鼠(220-240g)。通常将母体化合物溶于去离子水中，用氢氧化钠中和，之后以～10mg/kg经尾静脉给予用氟烷短暂麻醉的大鼠。接着将大鼠放置于代谢笼中，收集尿24小时。经HPLC分析测定母体化合物排泄到尿中的量。如在实施例E中描述的那样进行分析。通过将尿中回收的口服给予前药产生的母体化合物与静脉给药后尿中回收的未取代的母体化合物做比较，可评价口服生物利用度百分比。
结果所评价的选择的前药的％口服生物利用度显示如下。
前药 母体化合物 口服生物利用度，％50.2 3.1 1150.3 31 750.4 3.1 1750.5 3.1 2250.6 3.1 21.550.8 3.1 2650.9 3.1 4050.15 3.8 2250.20 3.8 4250.17 3.1 750.21 3.264551.2 3.1 3752.1 29.11652.4 3.253052.15 3.262352.18 45.12252.21 32.22452.22 36.11852.32 3.581752.33 3.581952.38 32.23052.41 3.1 2752.43 3.1 1852.44 3.1 2852.45 3.1 3152.46 3.1 16实施例G大鼠口服药物代谢动力学目标测定大鼠口服给药后50.6和50.9(3.1的前药)及50.2(3.58的前药)的药物代谢动力学参数。
方法以10mg/kg，将前药口服给予禁食通过仪器与尾动脉导管相连的大鼠。在给药后合适的时间点，经尾静脉导管取血样。通过离心从血样中制备血浆，随后经将甲醇加至60％沉淀血浆蛋白。经离心澄清甲醇提取液，然后如在实施例E中描述的那样，经HPLC分析前药和母体化合物含量。使用非室性分析(WinNonLin v.1.1软件)，从母体化合物血浆浓度-时间分布图计算药物代谢动力学参数。
结果在血浆中未检测到前药，说明体内迅速转变为它们各自的母体化合物。药物代谢动力学参数概述如下。
母体化合物
实施例HZDF大鼠的急性口服有效性目的测定急性给予50.6、50.9和50.2在Zucker糖尿病肥胖(ZDF大鼠)上的降血糖作用。
方法从Genetics公司(Indianapolis，Indiana)购买8周龄ZDF大鼠。在标准动物园条件下维持动物，提供Purina 5008食物且允许自由饮水。在10-12周龄，选择血糖水平＞500mg/dl的大鼠，并口服给予媒介物(PEG 400)或前药(60mg/kg)。给药后，于规定时间间隔监测血糖水平6小时。从尾静脉切口采集血样，并经HemoCue葡萄糖分析仪(Hemocue，Mission Viejo，CA)分析。使用斯氏t检验，进行统计学分析。显示平均值±平均值的标准误差。
结果如经所观察到的明显的降血糖作用(参见下表)所表明的，三种前药口服有效。
血糖，mg/dl
*P＜0.005对照媒介物实施例IZDF大鼠的慢性口服有效性目的测定3周慢性口服治疗期间50.6在ZDF大鼠中的降血糖作用。
方法依靠粉末化Purina 5008大鼠食物(n＝10)或用补充0.4％的50.6的相同粉末化食物(n＝8)维持ZDF大鼠(10周龄)。如在实施例E中描述的那样，在基线和之后每周间隔总共3周进行血糖测定。使用斯氏t检验，进行统计学分析。显示平均值±平均值的标准误差。
结果如在以下表中阐明的那样，整个3周治疗期间维持有效性，研究结束时，药物治疗组具有血糖降低45％的事实(相对媒介物)。
血糖，mg/dl
*P＜0.0001对照媒介物实施例J激活50.6期间形成的中间体的鉴定使用配备有Alltech All-Guard柱的Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×150mm)，经反相HPLC评价50.6在大鼠、猴子和人血浆中的代谢作用。用20mM磷酸钾(pH 6.2)使柱平衡，于20分钟内，在1.5mL/min的流速和40℃的温度下用0-60％乙腈线性梯度洗脱。在300nm下监测UV吸收。将50.6(100μM)暴露于血浆样品导致形成单一代谢物。该代谢物与以下前药与猪肝酯酶(Sigma Chemical Co，MO)孵育形成的产物具有相同的保留时间和UV光谱，提示它是酯酶催化反应的产物。收集在大鼠血浆中形成的代谢物并经历在Mass Consortium公司(San Diego，CA)的质谱分析。样品产生在372下的阴离子峰，表明所形成的代谢物具有373的分子量。该分子量与单氨基磷酸酯中间体的一致。这个中间体可能经以下反应机制形成，其中前药首先经历完全脱酯化随后氨基酰基取代基中的一个经历分子内水解裂解。按照合成标准化合物C的合成，证实所推测单氨基磷酸酯中间体的形成。标准物具有与血浆样品中形成的代谢物相同的HPLC和UV图。
实施例K50.6在人肝细胞中的代谢从In Vitro Technologies得到冷藏人肝细胞并按照售方的建议解冻。在37℃下，于含有10μM的50.6的Krebs-碳酸氢盐碱化缓冲液中孵育细胞。在4小时的过程的多个时间点上，移出细胞的等分试样并经将甲醇加至60％提取。经离心澄清细胞提取液，并使用配备有Alltech Alll-Guard柱的Beckman Ultrasphere ODS柱(4.6×150mm)，经反相HPLC分析。用20mM磷酸钾(pH 6.2)使柱平衡，于20分钟内，在1.5mL/min的流速和40℃的温度下用0-60％乙腈线性梯度洗脱。在300nm下监测UV吸收。经与真实标准品比较，将50.6、化合物C和3.1定量。50.6消失迅速且在60分钟的孵育期间内基本完成。检测到50.6的两个代谢物化合物C和3.1。3.1形成的初始速率为24pmol/百万细胞/分钟。该研究表明在完整的人肝细胞中50.6转变为活性FBPase抑制剂3.1。
实施例L人肝磷酰胺酶的构效关系在Krebs-碳酸氢盐缓冲液中，将从Anatomic Gift Foundation(Laurel，MD)购买的人肝匀浆化且经慢速离心澄清。在包含人肝匀浆(4mgs蛋白)、50mM Tris-HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2和10mM二硫苏糖醇的反应混合液中评价前药代谢作用。在2小时内的多个时间间隔，从反应混合液移出等分试样且经将甲醇加至60％去蛋白。经离心澄清后，使用配备有Alltech All-Guard柱的Beckman UltrasphereODS柱(4.6×150mm)，经反相HPLC分析代谢物。用20mM磷酸钾(pH 6.2)使柱平衡，于20分钟内，在1.5mL/min的流速和40℃的温度下用0-60％乙腈线性梯度洗脱。在300nm下监测UV吸收。在5分钟的孵育期间，所评价的大多数前药经非限速的酯酶催化步骤代谢为它们的单氨基磷酸酯形式。因此膦酸出现的速率基本上反映最终氨基磷酸酯催化裂解步骤的速率。对酯酶催化步骤是非限速的代表性前药的结果显示如下磷酰胺酶的活性(3.1或3.58产生的速率，前药 nmol/mn/mg肝蛋白)50.66 0.02250.8 0.01950.10 0.00550.12 0.02250.20 0.08550.19 0.02952.8 0.02552.12 0.03252.16 0.033这些结果表明人肝氨基磷酰胺酶易于裂解多种膦酸-单酰胺底物的磷-氮键，因而可释放出游离的膦酸FBPase抑制剂。采用仲胺底物即50.10的单氨基磷酸酯观察到最低的P-N裂解速率。前药活化中的第一个步骤，酯酶催化的脱酯化对大部分受评价的底物而言是非限速的。
尽管就本专利状态而言，已提供多种实施方案和操作条件的描述，然而本发明范围并不局限于此。在不背离本发明的范围和精神下，本发明的改进和变化对本领域技术人员应是显而易见的。因此，应意识到本发明范围由附带的权利要求书所定义，而不是由已借助实施例方式呈现的具体实施例定义。
权利要求
1.一种式IA化合物及其药学上可接受的盐 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中M为R5-X-，其中R5为 其中每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；条件是1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；3、)当G为N时，则相应的A或B不为卤素或经杂原子直接连接于G的基团；或M为 其中G”选自-O-和-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2选自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或L2和E2或E2和J2一起形成成环的环状基团；X2选自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R20选自低级烷基、-H和-COR2；或M为 其中A3、E3和L3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基和低级脂环，或A3和L3一起形成环状基团，或L3和E3一起形成环状基团，或E3和J3一起形成环状基团，包括芳基、环烷基和杂环基；J3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环、芳基和芳烷基，或与Y3一起形成包括芳基、环烷基和杂环烷基在内的环状基团；X3选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基团可任选取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R7独立选自-H、低级烷基、低级脂环、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R10；R8独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环、-C(O)R10，或它们一起形成二配位烷基；每个R9独立选自-H、-烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R10选自-H、低级烷基、-NH2、低级芳基和低级全卤代烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中M为R5-X-，其中R5选自 其中每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；条件是1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；3)当G为N时，则相应的A或B不为卤素或经杂原子直接连接于G的基团。
3.权利要求2的化合物，其中R5选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基，所有上述基团包含至少一个取代基。
4.权利要求2的化合物，其中A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤代烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；和每个R4独立选自-H和C1-C2烷基。
5.权利要求2化合物，其中R5为
6.权利要求2化合物，其中R5选自 和 其中A”选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全卤代烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；B”和D”独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基和卤代基，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；E”选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全卤代烷基和卤代基，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；和每个R4独立选自-H和C1-C2烷基。
7.权利要求2的化合物，其中X选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-。
8.权利要求6的化合物，其中A”选自-NH2、-CONH2、卤代基、-CH3、-CF3、-CH2-卤代基、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；B”选自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂环、卤代基、-CN、-SR3、-OR3和-NR92；D”选自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂环、卤代基和-SR3；E”选自-H、C1-C6烷基、低级脂环、卤代基、-CN、-C(O)OR3和-SR3；X选自-杂芳基-、-烷氧基羰基-和-烷基氨基羰基-，所有基团可任选取代；R2选自R3和-H；R3选自C1-C4烷基、C4-C6芳基、C2-C7脂环和C5-C7芳烷基，其中所述芳基、脂环和芳烷基可由1-2个杂原子任选取代；每个R12和R13独立选自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基，和苄基，或R12和R13经2或4个碳原子连接在一起形成环丙基或环戊基；n为1；每个R14独立选自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15选自-H、甲基、乙基、丙基；R16为-(CR12R13)n-C(O)-R14；R17选自C1-C7烷基、苯基、吲哚基和苄基，其中所述苯基、吲哚基和苄基可由1-3个选自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、卤代基和低级烷基的基团任选取代；R18选自-H和甲基；和R19选自-H、C1-C4烷基、C4-C6芳基、C2-C7脂环、C5-C7芳烷基、-COR3。
9.权利要求8的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5为 A”为-NH2，E”和D”为-H，B”选自环丙基和正丙基，X选自亚甲氧基羰基和呋喃-2，5-二基。
10.权利要求8的化合物及其药学上可接受的盐，其R5为 A”为-NH2，D”为-H，B”选自正丙基和环丙基，X选自呋喃-2，5-二基和亚甲氧基羰基。11.式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用，其中式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中R5选自 其中每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；条件是1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
12.式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病并发症或心血管疾病的药物中的应用， 其中R5为 其中每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NH92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；条件是1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
13.式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于降低血糖的药物中的应用，其中式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中R5为 其中每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；条件是1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
14.式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖原贮积疾病的药物中的应用， 其中R5选自 其中每个G’独立选自C和N，其中不多于两个G’基团为N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代基、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR2、-SR2、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基、-NO2和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤代基以外的所有基团可任选取代；E选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤代基和不存在，除-H、-CN、全卤代烷基和卤代基以外的所有基团可任选取代；X为经2-4个包含0-1个选自N、O和S的杂原子的原子把R5连接于磷原子的任选取代的连接基团，除非如果X为脲或氨基甲酸酯时，通过R5与磷原子之间的最短途径测定存在2个杂原子，其中连接于磷的原子为碳原子，且其中X选自-烷基(羟基)-、-炔基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；条件是1)当G’为N时，则相应的A、B、D或E为不存在；2)A和B中至少一个，或A、B、D和E不选自-H或不存在；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
15.权利要求1的化合物，其中M为 其中G”选自-O-和-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2选自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或L2和E2或E2和J2一起形成成环的环状基团；X2选自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；R20选自低级烷基、-H和-COR2。
16.权利要求15的化合物，其中G”为-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-CN、卤素、-OR3、-C(O)NR42、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；和L2、E2和J2独立选自-H、-NR42、-NHAc、-NO2、-S-C≡N、-CN、卤素、-OR3、羟基、低级烷氧基亚甲基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-CO(OH)、-SR3、-SH、低级全卤代烷基、杂芳基、低级脂环和C1-C6烷基，或L2和E2一起形成成环的环状基团。
17.权利要求16的化合物，其中A2选自-H、-NR42、卤素、C1-C5烷基；和L2、E2和J2独立选自-H、-NR42、-S-C≡N、-CN、-C(O)OH、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、低级烷基(羟基)、低级烷氧基亚甲基、低级芳基、低级杂芳基和C1-C5烷基，或L2和E2一起形成成环的环状基团；且R4独立选自-H和C1-C4烷基，或R4和R4通过4-5个原子连接形成环状基团。
18.权利要求17的化合物，其中A2选自-NH2、-H、-Cl、-Br和-CH3。
19.权利要求17的化合物，其中L2和E2独立选自-H、-NR42、-S-C≡N、-CN、-C(O)OH、低级烷氧基、低级烷硫基、C1-C5烷基、低级烷基(羟基)、低级芳基和卤素，或L2和E2一起形成成环的包含另外4个碳原子的环状基团。
20.权利要求17的化合物，其中J2选自-H、卤代基和C1-C5烷基。
21.权利要求15的化合物，其中X2选自-CF2-、-CH2-、-C(O)-O-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-和-CH2-N(C(O)CH3)-。
22.权利要求21的化合物，其中X2为-CH2-O-。
23.权利要求15的化合物及其药学上可接受的盐，其中A2选自-H、-NH2、-CH3、Cl和Br；L2为-H、-CN、脂环、芳基、-SCN、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、-亚烷基-OH，或与E2一起形成包括芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基的环状基团；E2选自H、-CN、低级烷硫基、低级烷基、卤素、-SCN、-OR3、低级烷氧基羰基、低级烷氧基，或与L2一起形成包括芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基的环状基团；J2选自-H、卤代基和C1-C5烷基；G”为-S-；X2为-CH2-O-。
24.权利要求15的化合物，其中每个R12和R13独立选自-H、低级烷基、低级全卤代烷基、低级芳烷基、低级芳基，它们可由-OR19、-NR192、SR19、-C(O)NR2R3、卤代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基或胍基任选取代；或R12和R13经2-5个碳原子连接在一起形成环烷基。
25.权利要求24的化合物，其中每个R12和R13独立选自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基和苄基；或R12和R13经2或4个碳原子连接在一起形成环丙基或环戊基。
26.权利要求25的化合物，其中每个R12和R13独立选自-H和甲基，或R12和R13经4个碳原子连接在一起形成环戊基。
27.权利要求25的化合物，其中R12和R13均为-H，均为甲基，或R12为H和R13选自甲基、异丙基和苄基。
28.权利要求27的化合物，其中n为1，且R12为-H，则连接于R12和R13的碳具有S立体化学。
29.权利要求15的化合物，其中n为1-2的整数。
30.权利要求29的化合物，其中n为1。
31.权利要求15的化合物，其中每个R14独立选自-OR17、-SR17和-NR2OR19，且R17选自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和苄基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和苄基可由1-3个选自-CO2R2、-OR2、-NHC(O)R3、卤代基和低级烷基的基团任选取代。
32.权利要求31的化合物，其中R14为-OR17。
33.权利要求32的化合物，其中R17选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、新戊基、环戊基和未取代的苄基。
34.权利要求15的化合物，其中R15和R16独立选自-H和C1-C6烷基，或R15和R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起。
35.权利要求34的化合物，其中-NR15R16选自吗啉基和吡咯烷基。
36.权利要求15的化合物，其中R16为-(CR12R13)n-C(O)-R14，且每个n为1。
37.权利要求15的化合物，其中n为1；R12和R13独立选自-H、低级烷基、低级全卤代烷基和低级芳基，它们可由-OR19、-NR192、SR19、-C(O)NR2R3、卤代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基和胍基任选取代，或R12和R13经2-5个碳原子连接形成环烷基；R14选自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15选自-H和C1-C6烷基；R16选自-H、C1-C6烷基和-(CR12R13)n-C(O)-R14，或R15与R16经2-6个任选包含1个选自N、O和S的杂原子的原子连接在一起；R17选自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和苄基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和苄基可由1-3个选自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、卤代基和低级烷基的基团任选取代；和R18选自-H、C1-C6烷基和苄基。
38.权利要求37的化合物，该化合物为下式化合物
39.权利要求38的化合物，其中n为1。
40.权利要求39的化合物，其中当R12和R13不相同时，则R18HN-CR12R13-C(O)-R14为天然来源的氨基酸的酯或硫代酯；且R14选自-OR17和-SR17。
41.权利要求23的化合物，其中A2为NH2，L2选自-H、甲基、乙基、丙基、-SCN和-Cl，E2选自-SCN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和-Br，且J2为-H。
42.权利要求41的化合物，其中 选自 和 其中R17选自乙基、异丙基、正丙基、正丁基和新戊基。
43.权利要求42的化合物，其中C*具有S立体化学。
44.权利要求15的化合物，其中A2选自-H、-NH2、-CH3、-Cl和-Br；L2选自-H、-CN、-SCN、C1-C6烷基、卤素、低级烷氧基，或与E2一起形成环状基团，包括芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；E2选自-H、-SCN、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或与L2一起形成环状基团，包括芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；J2选自-H、-Cl和-CH3；n为1；每个R12和R13独立选自-H、C1-C4烷基、-CH2-O-C(CH3)3、苯基和苄基，或R12和R13经2或4个碳原子连接在一起形成环丙基或环戊基，R14选自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15选自-H、甲基、乙基、丙基；R16为-(CR12R13)n-C(O)-R14；R17选自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和苄基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和苄基可由1-3个选自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、卤代基和低级烷基的基团任选取代；R18选自-H和甲基；和R19选自-H、C1-C4烷基、C4-C6芳基、C2-C7脂环、C5-C7芳烷基和-COR3。
45.权利要求44的化合物，其中 选自 和 其中R17选自乙基、异丙基、新戊基和正丙基。
46.权利要求45的化合物，其中C*具有S立体化学。
47.权利要求44的化合物，其中A2为-NH2，L2为-H，E2为甲基和J2为-H。
48.权利要求44的化合物，其中A2为-NH2，L2为-H，E2为甲氧基和J2为-H。
49.权利要求44的化合物，其中A2为-NH2，L2为甲基，E2为乙氧基和J2为-H。
50.权利要求44的化合物，其中A2为-NH2，L2为甲基，E2为-(O)-CH2-CH-(CH3)2和J2为-H。
51.权利要求47的化合物及其药学上可接受的盐，其中 为
52.权利要求47的化合物及其药学上可接受的盐，其中 为 其中C*具有S立体化学。
53.权利要求48的化合物及其药学上可接受的盐，其中 选自 和 其中R17为乙基、正丙基、异丙基和新戊基，且其中C*具有S立体化学。
54.式(X)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于在动物体上抑制果糖-1，6-二磷酸酶的药物中的应用，其中式(X)化合物及其药学上可接受的盐 其中G”选自-O-和-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2选自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或者L2和E2或E2和J2一起形成成环的环状基团；X2选自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有的基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；R20选自低级烷基、-H和-COR2；其中，所述任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
55.式(X)的FBPase抑制剂及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用，其中式(X)的FBPase抑制剂及其药学上可接受的盐 其中G”选自-O-和-S-；A2选自-H、-NR42、-NHAc、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-CN、全卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；L2、E2和J2选自-NR42、-NHAc、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C6烷基(OH)、C1-C6烷基(SH)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂芳基和低级脂环，或L2和E2或E2和J2一起形成成环的环状基团；X2选自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、-CH2-C(O)-O-和-CR22-NR20-，其中连接于磷的原子为碳原子；条件是X2不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；R20选自低级烷基、-H和-COR2；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
56.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中M为 其中A3、E3和L3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基和低级脂环，或A3和L3一起形成环状基团，或L3和E3一起形成环状基团，或E3和J3一起形成环状基团，包括芳基、环烷基和杂环基；J3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环、芳基和芳烷基，或与Y3一起形成包括芳基、环烷基和杂环烷基在内的环状基团；X3选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基团可任选取代；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R7独立选自-H、低级烷基、低级脂环、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R10；R8独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环、-C(O)R10，或它们一起形成二配位烷基；每个R9独立选自-H、-烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基；R10选自-H、低级烷基、-NH2、低级芳基和低级全卤代烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
57.权利要求56的化合物，其中A3、L3和E3独立选自-H、-NR82、-NO2、羟基、卤素、-OR7、烷基氨基羰基、-SR7、低级全卤代烷基和C1-C5烷基，或E3和J3一起形成环状基团；及其中J3选自-H、卤素、低级烷基、低级羟基烷基、-NR82、低级R82N-烷基、低级卤代烷基、低级全卤代烷基、低级链烯基、低级炔基、低级芳基、杂环和脂环；和其中Y3选自脂环和低级烷基；其中X3选自-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-。
58.权利要求57的化合物，其中n为1；R12和R13独立选自-H、低级烷基、低级全卤代烷基和低级芳基，它们由-OR19、-NR192、-SR19、-C(O)NR2R3、卤代基、-CO2R2、3-吲哚基、4-咪唑基和胍基任选取代，或R12和R13经2-5个碳原子连接形成环烷基；R14选自-OR17、-SR17和-NR2OR19；R15选自-H和C1-C6烷基；R16选自-H、C1-C6烷基和-(CR12R13)n-C(O)-R14；或R15和R16经2-6个任选包含1个选自N、O和S的杂原子的原子连接在一起；R17选自C1-C7烷基、苯基、吲哚基、sesimol和苄基，其中所述苯基、吲哚基、sesimol和苄基可由1-3个选自-CO2R2、-OR3、-NHC(O)R3、卤代基和低级烷基的基团任选取代；和R18选自-H、C1-C6烷基和苄基。
59.权利要求58的化合物，其中A3选自-H、-NH2、-F和-CH3；L3选自-H、-F、-OCH3、Cl和-CH3；E3选自-H和-Cl；J3选自-H、卤代基、C1-C5羟基烷基、C1-C5卤代烷基、R82N-Cl-C5烷基、C1-C5脂环和C1-C5烷基；X3选自-CH2OCH2-、-亚甲氧基羰基-和-呋喃-2，5-二基-；和Y3为低级烷基。
60.权利要求59的化合物，其中A3为-NH2，L3为-F，E3为-H，J3为乙基，Y3为异丁基，和X3为-呋喃-2，5-二基-。
61.权利要求59的化合物，其中A3为-NH2，L3为-F，E3为-H，J3为N，N-二甲基氨基丙基，Y3为异丁基，和X3为-呋喃-2，5-二基-。
62.权利要求60的化合物，其中 选自 和 其中C*具有S立体化学。
63.权利要求61的化合物，其中 选自 和 其中C*有S立体化学。
64.式XI化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物的糖尿病的药物中的应用，其中式XI化合物及其药学上可接受的盐 其中A3、E3和L3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R3、-SO2NR42、-CN、亚砜、全卤代酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基和低级脂环，或A3和L3一起形成环状基团，或L3和E3一起形成环状基团，或E3和J3一起形成环状基团，包括芳基、环烷基和杂环基；J3选自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、卤代基、-C(O)R11、-CN、磺酰基、亚砜、全卤代烷基、羟基烷基、全卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基烷基、链烯基、炔基、脂环、芳基和芳烷基，或与Y3一起形成包括芳基、环烷基和杂环烷基在内的环状基团；X3选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团可任选取代；条件是X3不由-COOR2、-SO3H或-PO3R22取代；Y3选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、脂环、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H以外所有基团可任选取代n为1-3的整数；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环和芳烷基；每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环状烷基；R7独立选自-H、低级烷基、低级脂环、低级芳烷基、低级芳基和-C(O)R10；R8独立选自-H、低级烷基、低级芳烷基、低级芳基、低级脂环、-C(O)R10，或它们一起形成二配位烷基；每个R9独立选自-H、-烷基、芳烷基和脂环，或R9和R9一起形成环状烷基R10选自-H、低级烷基、-NH2、低级芳基和低级全卤代烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环、低级芳烷基和COR3；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
65.权利要求56的化合物在制备用于在动物体上降低血糖水平的药物中的应用。
66.权利要求15的化合物在制备用于在动物体上抑制糖原异生的药物中的应用。
67.权利要求15的化合物在制备用于在动物体上降低血糖的药物中的应用。68.式IA化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防动物的糖尿病的药物中的用途 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
69.式IA的FBPase抑制剂及其药学上可接受的盐在制备用于治疗葡萄糖耐受性损伤的药物中的用途 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
70.式IA的FBPase抑制剂及其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰岛素抗性的药物中的用途 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
71.权利要求68的用途，其中所述动物具有选自葡萄糖耐受性损伤、胰岛素抗性、高血糖、肥胖症、加速的糖原异生和增加的肝葡萄糖输出量的疾病或症状。
72.式IA的FBPase抑制剂及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自高脂血症、动脉粥样硬化、局部缺血损伤和高胆固醇血症的疾病或症状的药物中的用途 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
73.含有药学有效量的式IA的FBPase抑制剂及其药学上可接受的盐的药物组合物 其中，式IA化合物在体内或体外可转化成为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的M-PO3H2，和n为1-3的整数；R2选自-R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有基团可任选取代，或R12和R13经2-6个任选包含1-2个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起，形成环状基团；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-NR2OR19和-SR17；R15选自-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R16经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或与R15经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，所有基团可任选取代，或N上的R17和R17经2-6个任选包含1个选自O、N和S的杂原子的原子连接在一起；R18独立选自H、低级烷基、芳基、芳烷基，或与R12经1-4个碳原子连接在一起，形成环状基团；每个R19独立选自-H、低级烷基、低级芳基、低级脂环基、低级芳烷基和COR3；其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自以下的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂环烷基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代基、低级烷硫基、氧代基、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基；取代芳基和取代杂芳基指的是用1-2、1-3或1-4个取代基取代的芳基和杂芳基；其中，所述低级在此指的是分别与有机基团或化合物组合来定义，具有可达10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、分支或环状。
全文摘要
式(IA)的FBPase抑制剂的新的双氨基化膦酸酯前药及其在治疗糖尿病及其它与升高的血糖有关的症状中的用途。
文档编号C07F9/6509GK1740182SQ200510093059
公开日2006年3月1日 申请日期2000年12月22日 优先权日1999年12月22日
发明者T·蒋, S·R·卡斯布哈特拉, K·R·雷迪 申请人:症变治疗公司