专利名称：选择性合成氟伐他汀的中间体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及合成氟伐他汀(Fluvastatin)药物的中间体化合物及其制备方法和用途。本发明涉及选择性合成顺-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及药学上可接受的酯及盐的新的合成中间体和新的合成方法。特别是，本发明涉及选择性制备氟伐他汀钠(I-Na)的方法，该氟伐他汀钠盐用于降低总胆固醇水平以及血浆中的低密度脂蛋白水平。
背景技术在制备化合物I中存在一个特殊的问题是3，5-二羟基侧链的形成，反应需形成顺式立体异构体，即形成3R，5S/3S，5R-对映体，不需要的反式异构体只允许以很低的浓度存在。根据美国药典草案(药典论坛，(Pharmacopeial Previews，Pharmacopeial Forum)VOL.25，No.4，8420-8426)，药物化合物氟伐他汀钠中所含反式异构体含量不应超过0.8％。
现有文献已知氟伐他汀及其钠盐的制备方法。公开出版物《四面体快报》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文献中披露，氟伐他汀甲基酯可通过混合(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-5-羟基-3-氧代-6-庚酸甲酯(II-Me)与甲氧基二乙基硼烷混合，然后用硼氢化钠还原所得的产物。利用该方法反应5小时后所得产物收率达90％，并且顺/反异构体的比例为98∶2，但工艺选择性较低，需要对初级反应产物作进一步纯化。
欧洲专利EP-A-0363934披露了一种类似的方法，但稍微作了改进，其中5-羟基-3-氧代-6-庚酸酯衍生物II-R与预先制备的甲氧基二乙基硼烷以及硼氢化钠进行还原反应，在四氢呋喃/甲醇混合溶剂中进行反应。根据该文献的教导，改变加料的次序，其中增加了硼烷化合物(与K.-M.Chen，Vol.28，No.2，155-188，《四面体快报》中披露的方法比较)则会大大改进还原反应的选择性。但这一方法只有在采用叔丁酯(II-tert-Bu)时所得的选择性才可以接受。但采用叔丁基酯则存在许多严重问题，如在氟伐他汀钠皂化后特丁醇的去除问题。而采用甲基酯(II-Me)，尽管在工业生产中存在一些优势，但所得总收率仅为80％，反式异构体高达1％以上。因此，EP-A-0363934披露的反应终产物在被用作药物组合物的活性成分之前，需要进行立体异构体分离，以去除反式异构体。
由于大规模工业生产中处理的量很大，立体异构体的分离也十分困难。重结晶以及色谱分离则会增加溶剂的消耗量，不仅不经济，从生态学角度讲也不合理。
本发明人对氟伐他汀的合成工艺进行了深入研究，本发明人惊奇地发现，通过改进合成路线，使用下面的式(III)化合物作为合成中间体，可以高选择性制备得到顺-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀，I)以及药学上可接受的酯及盐，所得化合物无需进行立体异构体的分离，即可用作药物组合物的活性成分。由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供了一种下面通式(III)的化合物、制备方法、及其在制备氟伐他汀中的应用
其中R是H或C1-C6的烷基，优选甲基或叔丁基；R1是氢或者羟基保护基R2，其中R2优选三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最优选的是TBS-保护基；本发明的另一目的是提供了一种制备式(III)化合物的方法；本发明的另一目的是提供了式(III)化合物用于制备顺式氟伐他汀药物的用途；本发明的另一目的是提供了一种制备式(III)化合物的式(IV)的中间体化合物 其中R是H或C1-C6的烷基，优选甲基或叔丁基；R1是氢或者羟基保护基R2，其中R2优选三甲基硅烷基(TMS-)，叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS-)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS-)，最优选的是TBS-保护基；R3是C1-C6的烷基，优选甲基。
现有文献中已知的生产氟伐他汀采用的合成方法，所得产物则不能直接用作药物组合物的活性成分，所有这些方法都是以(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-5-羟基-3-氧代-6-庚酸(II)或其酯(II-R)为起始原料。令人惊奇的是，本发明采用(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3-羟基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)作为制备顺式氟伐他汀的中间体时，其立体选择性则大大改进，所得产物则可直接用作药物组合物的活性成分，而无需进行顺/反异构体的分离。即使采用在工业生产中有许多优点的甲基酯(III-Me)，所得选择性仍然达到药物要求。而且，与现有文献相比，本发明所述的方法的收率提高，而反应时间则缩短。
本发明中选择性还原的起始原料3-羟基-5-氧代-6-庚酸酯(III-R)则可通过Wittig或Wittig的类似反应得到，通过醛与6-位有功能基团的己酸酯偶合，后者可被活化成内嗡盐或负碳离子。而通过不对称的3位被保护的1，5-戊二酸单烷基酯的链增长，例如通过使用甲基磷酸酯，可以得到适当的具有6-位磷官能团的3位被保护的3-羟基-5-氧代-己酸酯。本发明中，可得3-羟基-5-氧代-己酸的6-磷-内嗡盐或6-磷-负碳离子的其它基团也同样适用。由于保护的是3-羟基功能基，各个适用的保护基团均可用。根据本发明，硅醚，如TMS-(三甲基硅烷基-)，TBDPS-(叔丁基二苯基硅烷基-)或TBS-(叔丁基二甲基硅烷基)醚优选作3-羟基的保护基，最优选的是TBS-保护基。
不对称的3位被保护的1，5-戊二酸单烷基酯，如单甲基酯，可通过3位保护的1，5-戊二酸酐与相应的烷基醇(如甲醇)进行醇解反应得到。
己酸衍生物的6位功能基最好为膦盐，它可被活化成相应的嗡盐，通过Wittig反应与醛偶合。本发明另一优选的方面是己酸衍生物的6位功能基是磷酸酯，它可被去质子成磷酸盐负碳离子，并且可通过Horner-Wadsworth-Emmons反应与醛偶合。本发明另一特别优选的方面是6位功能基是磷酸二烷基酯(式(IV)化合物)，如式(IV-TBS)化合物。
链加长后，游离酸功能基被保护，优选的是用酯保护。特别优选的是通过与碘甲烷在无水碳酸钾中反应。
3位被保护的3-羟基-5-氧代己酸衍生物的6位磷功能基团的活化，则可采用适当的碱，如碱金属碳酸盐，碱金属氢化物或碱金属醇化物。最优选的是可采用碱金属碳酸盐，如采用无水碳酸钾。
3-羟基-5-氧代-己酸衍生物(IV)与[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-醛(F1)的偶合以及3-羟基功能基的脱保护可通过现有文献的方法进行。在采用硅烷基保护基的情况下，最好采用加入氟化物脱保护。本发明特别好的一方面，脱保护是通过加入氟化氢铵来进行。
上述工艺所得的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3-羟基-5-氧代-6-庚酸烷基酯(III)的立体选择性还原是通过将III-R与烷氧基二烷基硼烷混合，形成硼烷复合物。烷氧基二烷基硼烷可以是准备好的原料，也可以用三烷基硼烷通过合适的方法制备而来。优选的是三烷基硼烷在空气催化下和一种醇反应制备得到。一个最优的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空气作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一个最优的方法是在3-羟基-5-氧代-化合物加入之前，用空气催化三乙基硼烷和甲醇的四氢呋喃溶液来制备甲氧基二乙基硼烷。
在下一步中，该硼复合物可通过加入还原剂还原，特别是在这些反应中适当的溶剂是醇、醚、或两者的混合物。本发明中，优选的是还原反应在四氢呋喃与含1-4个碳的醇(线性或带支链)的混合物中进行，特别优选的是甲醇与四氢呋喃的混合物。烷氧基二烷基硼烷可以直接加入也可以是在装置中反应生成的。关于还原剂，每一个合适的还原剂都是可以用的，在本发明中，应用的最优选的还原剂是硼氢化钠或硼氢化钾。
这个用上述方法高顺式选择性还原得到的(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-6-庚酸烷基酯(I-R)，可以转化为合适的酸的形式(Fluvastatin，I)。另外，也可以用碱直接转化为药理上可以接受的盐的形式。最优选的是用氢氧化钠皂化得到氟伐他汀钠(I-Na)本发明的式(III)化合物是新化合物，该化合物是选择性合成顺式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀，I)及其可药用盐或酯的重要中间体，使用本发明的式(III)化合物可以高选择性制备得到上述顺式的式(I)化合物，所得化合物无需进行立体异构体的分离，即可用作药物组合物的活性成分。本发明的式(III)化合物可以通过Wittig反应或者其类似反应制备，优选由式(IV)的侧链化合物通过与式(F1)的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-醛基-吲哚化合物在碱性条件下反应制备得到
其中R，R1和R3的定义同上。
本发明的式(IV)化合物是新化合物，是制备式(III)化合物的重要中间体化合物，其构成本发明的另一方面。
本发明的式(IV)化合物可以通过下面的式(S-3)化合物在碱性条件下与式RX化合物进行酯化制备得到 其中R，R1和R3定义的同上，X是离去基团，优选I，Br，Cl，或对甲苯磺酸酯基。
式(S-3)化合物可以通过下面的式(S-2)化合物在碱存在下与甲基磷酸二烷基酯反应制备得到 其中R1和R3定义同上；R′是C1-C6的烷基，优选甲基；甲基磷酸二烷基酯优选甲基磷酸二甲基酯；碱优选烷基锂化合物，最优选丁基锂化合物。
式(S-2)化合物可以通过下面的3-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸酐(S-1)化合物醇解制备得到 本发明的式(III)化合物是是选择性合成顺式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀)及其可药用盐或酯的重要中间体，使用本发明的式(III)化合物可以高选择性制备得到上述顺式化合物，这是本发明的另一重要方面，所得化合物无需进行立体异构体的分离，即可用作药物组合物的活性成分。
本发明的式(III)化合物可以通过下列步骤制备得到顺式-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-6-庚酸(氟伐他汀)及其可药用盐或酯。
(1).将下面式(III-1)化合物的侧链3-位被保护的羟基在酸性条件下脱保护得到式(III-R)化合物 和/或(2).在烷氧基二烷基硼存在下，用还原剂还原式(III-R)化合物得到顺式的式(I-R)化合物 其中，烷氧基二烷基硼烷可以是准备好的原料，也可以用三烷基硼烷通过合适的方法制备而来。优选的是三烷基硼烷在空气催化下和一种醇反应制备得到，更优选的方法是，三烷基硼烷和甲醇的溶液在空气作用下，生成二烷基甲氧基硼烷；另一个更优选的方法是在3-羟基-5-氧代-化合物加入之前，用空气催化三乙基硼烷和甲醇的四氢呋喃溶液来制备甲氧基二乙基硼烷；和/或(3).在碱性条件下(如氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙存在下)水解式(I-R)化合物得到相应的酸或盐，如钠盐 本发明披露的工艺制备所得的顺式氟伐他汀或其钠盐化合物，可直接用作药物组合物的活性成分，而无需去除不需要的对映异构体。采用本发明工艺，所得产物的顺/反立体选择性可达99.2/0.8、或更高，优选的是99.5/0.5，特别优选的是顺式异构体的比例为99.8％。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
具体的实施方式实施例13-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸单甲酯(S-2-TBS) 氮气保护下，将18kg 3-叔丁基二甲基硅氧基-1，5-戊二酸酐(S1)溶解于90L无水甲醇，加热回流24小时后，TLC检查，无原料时，浓缩至干得到20.0kg单甲酯。
实施例23-叔丁基二甲基硅氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸(S-3-TBS) 氮气保护，-78℃下，于15分钟内将168.6L正丁基锂/乙醚滴加到35.9kg甲基磷酸二甲酯/THF的溶液中，加完后，在-78℃搅拌反应30分钟。再将20.0kg S-2-TBS/THF溶液于5分钟内滴加入其中，于-78℃搅拌保温3小时后，滴加入饱和氯化铵溶液中止反应，用2N盐酸酸化，乙酸乙酯提取，分层，水层用乙酸乙酯反提一次，合并有机层，用饱和食盐水洗二次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得27.6kg S-3-TBS。
实施例33-叔丁基二甲基硅氧基-6，6-二甲氧基膦基-5-氧代-己酸甲酯(IV-TBS)
将27.6kg S-3-TBS溶于220L丙酮中，然后依次加入53.3kg碘甲烷和10.4kg碳酸钾，室温搅拌反应24h小时(TLC检查)，加入水终止反应。用乙酸乙酯提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩至干得24.7kg IV-TBS。
实施例4(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代-己酸甲酯(III-TBS) 氮气保护下，24.7kg IV-TBS、8.9kg碳酸钾和15.1kg F1，都投入到150L的无水乙醇中，搅拌反应约24小时(HPLC跟踪反应)。反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌，分层，水层用乙酸乙酯反提一次，合并有机层，饱和食盐水洗二次，无水硫酸钠干燥过夜，有机相浓缩至干，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5结晶，得到化合物18.2kg III-TBS。
实施例5(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3-羟基-5-氧代-己酸甲酯(III-Me) 在氮气保护下，将18.2kg III-TBS用乙酸溶解，投入3.9kg氢氟酸铵，反应24小时(HPLC跟踪反应进程)，反应结束后，加入水和乙酸乙酯提取分层，有机层用水洗一次，饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH＞7，在用饱和食盐水溶液洗一次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用正己烷结晶得到III-Me 12.2kg。
实施例6(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-3，5-二羟基-己酸甲酯(I-Me) 在搅拌状态下，45.2kg三乙基硼/四氢呋喃溶液加入到120L四氢呋喃和44L无水甲醇溶液中。鼓入空气2分钟，搅拌30分钟后，投入12.2kg III-Me，搅拌30分钟使其溶解。然后降温至-78～-80℃下加入1.5kg硼氢化钠。当反应结束后，滴加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。提取分层，水层用乙酸乙酯反提一次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤有机层两次后，无水硫酸钠干燥12小时以上，过滤浓缩。
将浓缩物，加甲醇溶解加热至50℃，搅拌60分钟后，减压浓缩出去甲醇。如此反复操作四次。加入无水乙醚加热回流，冷却结晶，得10.4kgI-Me。
实施例7氟伐他汀钠盐(I-Na) 将10.4kg I-Me投入到50L无水乙醇和24.6L氢氧化钠水溶液(1.0N)的混合溶液中，搅拌反应30分钟后，HPLC跟踪分析，当原料反应完全后，减压浓缩至干。加入无离子水搅拌溶解，加入无水乙醚提取分层，水层用真空预抽30分钟后，水溶液冻干至氟伐他汀成品10.0kg。(其中顺/反羟基异构体比例99.5∶0.5)
权利要求
1.一种式(III)化合物 III其中R是H或C1-C6的烷基；R1是H或者R2，其中R2是羟基保护基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自三甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是H或者叔丁基二甲基硅烷基。
4.根据权利要求1-3之一的式(III)化合物的制备方法，该方法是将式(IV)的侧链化合物与式(F1)的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-醛基-吲哚化合物在碱性条件下反应制备得到式(III)化合物 F1 IV III其中，基团R和R1定义同上。
5.一种下面的式(IV)化合物 IV其中R是H或C1-C6的烷基，R1是H或者R2，其中R2是羟基保护基，R3是C1-C6的烷基。
6.根据权利要求5的式(IV)化合物，其中R是H、甲基或叔丁基；R1是氢或者羟基保护基R2，其中R2选自三甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基；R3是甲基。
7.根据权利要求5或6的式(IV)化合物的制备方法，该方法包括将下面的式(S-2)化合物在碱存在下与甲基磷酸二烷基酯反应制备得到式(IV)化合物中R是H的式(S-3)化合物 S-2S-3其中R1和R3定义同上，R′是C1-C6的烷基；如果需要，将式(S-3)化合物在碱性条件下与式RX化合物进行酯化制备得到式(IV)化合物中R是C1-C6的烷基的式(IV′)化合物 S-3IV′其中R1和R3的定义同上，R是C1-C6的烷基，X是离去基团。
8.根据权利要求7的式(IV)化合物的制备方法，其中式(S-2)化合物在烷基锂化合物存在下与甲基磷酸二甲酯反应。
9.根据权利要求8的制备方法，其中R是甲基，R1是叔丁基二甲基硅烷基，X是I，Br，Cl，或对甲苯磺酸酯基。
10.根据权利要求9的制备方法，其中烷基锂化合物是丁基锂。
11.权利要求1-3之一的式(III)化合物用于制备氟伐他汀化合物或其盐的用途。
12.根据权利要求11的用途，该用途通过下列方法实现(1).将下面式(III-1)化合物的侧链3-位被保护的羟基在酸性条件下脱保护得到式(III-R)化合物 III-1III-R和/或(2).在烷氧基二烷基硼存在下，用还原剂还原式(III-R)化合物得到顺式的式(I-R)化合物 III-RI-R和/或(3).在碱性条件下水解式(I-R)化合物得到相应的酸或盐，如钠盐 I-R I-Na其中R和R2的定义同上。
13.根据权利要求12的用途，其中步骤(2)中式(III-R)化合物先与烷氧基二烷基硼反应形成硼烷复合物，然后再被还原剂还原。
14.根据权利要求13的用途，其中步骤(2)中的烷氧基二烷基硼由三烷基硼烷在实地经氧化制备得到。
15.根据权利要求12-14之一的用途，烷氧基二烷基硼、式(III-R)化合物和还原剂是按照顺序加入的。
16.根据权利要求15的用途，其中R是甲基，R2是叔丁基二甲基硅烷基。
17.根据权利要求16的用途，其中烷氧基二烷基硼是甲氧基二乙基硼，还原剂是硼氢化钠。
全文摘要
本发明涉及氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途。本发明通过选择使用式F1化合物与式IV化合物反应制备得到氟伐他汀的重要的合成中间体式III化合物，由式III化合物经过选择性还原制备得到顺式(E)－氟伐他汀光活性异构体。本发明还涉及使用式III化合物制备顺式(E)－氟伐他汀光活性异构体的方法和用途。本发明的方法制备得到的顺式(E)－氟伐他汀光活性异构体纯度高，产物可以不经立体异构体分离，即可用作药物活性成分。
文档编号C07F9/40GK1740155SQ20051009329
公开日2006年3月1日 申请日期2005年8月24日 优先权日2004年8月27日
发明者朱国荣, 斯蒂芬·贝克尔 申请人:浙江海正药业股份有限公司