专利名称：一种合成手性2,2'－双(二苯磷基) －1,1'－联二萘的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成手性2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘的方法，具体地说涉及一种一步法合成手性2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘的方法。
背景技术：
在上个世纪七十年代末，美国科学家威尔金森首次实现了金属催化的均相反应，他是借助于三苯基磷这样一个简单的金属配体实现的。在此后的二十几年中，一系列具有重大意义的手性催化反应被发明，并被很快就被应用到工业生产中。这些反应的关键在于高效和高活性的手性配体。因此，合成并筛选出这样性质的配体成了这二十年中科学家们研究的一个重要课题。其中手性磷配体是其中一个非常重要的一大类配体。
2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘(Bis(diphenylphosphino)-1，1′-binaphthyl，BINAP)是一个具有C2对称性的手性磷配体，和金属络和之后作为手性催化剂在反应中使潜手性的物质选择性反应后生成手性单一的分子。在上个世纪八十年代初被合成出来后，它就被广泛的应用于各种不对称反应的研究中，迄今已有大量的研究专著报道。在1985-1987年间，由于它参与的一些反应被应用到工业生产中，这些工业过程被连同BINAP一起被申请了专利。需要特别指出的是它是迄今为止少数几个已经在工业领域被广泛应用的高效磷配体之一。以下是BINAP的结构性状等说明。
BINAP包含R-(+)-2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘[CASRN76189-55-4]和S-(-)2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘[CASRN76186-56-4]，结构式分别为 过去的二十年中，由于BINAP在工业生产中有了广泛的应用，对它的合成的工艺研究一直在进行中。实际上，该手性化合物的成熟的拆分工艺在1986年才获得[1]。迄今为止，主要有三条路线获得手性的BINAP。首先是该分子的发明者和其研究小组所提出的路线[2]，该路线是从消旋的BINOL为原料出发经溴化，格式反应，拆份，还原四步获得。虽然在原材料上比较便宜，但是由于在第一步要用到液溴并且要求很高的反应温度，工艺难度较大。此反应为连二奈酚在三苯基磷存在下，加入液溴，初始反应期过后，蒸去溶剂，加热到320度反应。因此对设备有很高的要求，实际操作困难。另一方面，反应的后处理也很麻烦。操作难度很大，要求在反应体系温度降至270度时向体系中加入硅藻土，最后形成粉状固体，再用有机溶剂洗出产品。最后收率在40-45％。但是常常会处理不好导致最后反应体系冷却后凝成坚硬一块，不能从釜中取出。所获得的产品为连二奈溴，在经一步格式反应即可获得氧化的消旋BINAP(O)，因为它是同分子内双格式反应，所以该步反应也比普通格式反应难度大，引发比较困难。
另外有一条从手性连二奈酚出发，以三氟甲磺酸酐，二苯基磷氧为原料，醋酸钯为催化剂经五步获得手性BINAP的路线，虽然反应相对温和，但所用原料成本很高。只适于样品合成，或是在实验室使用时采用[3]。
还有一条合成法是以三氟甲磺酰基保护的BINOL为原料，在NiCl2(DPPE)催化下和二苯基磷氯或二苯基磷氢反应生成产物。如下式所示 但是以上两种方法中，第一种收率很低，重复实验报道只有35％[4，5]。第二种收率略高，但是有很难除去副产物2-diphenylphosphino-2′-hydro-1，1′-binaphthyl，因而难以实现批量生产[6]。
Hidemasa T.，Kazushi M.，Kinko K.J Org.Chem.，1986，51，629-635[2]Hidemasa T.，Susumu A.，Ryoji N.Org.Syn.Coll.Vol.8，57-67[3]Gladiali S.，Pulacchini S.，Fabbri D.，Manassero M.，Sansoni M.TetrahedronAsymmetry 1998，9，391-395；[4]Ager David J.，East Michael B.，Eisenstadt Amihai.Laneman Scott A.Chem.Commun.1997，24，2359-2360 KwongF.，Chan A.，Chan K.，Tetrahedron，2000，56，8893-8900. Cai D.，Payack F.，Bender D.R.，Hughes D.L.，Verhoeven T.R.，Reider P.J.JOrg.Chem.1994，59，7180-7186发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成手性2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘的方法，以解决现有技术中收率低、含有杂质的缺陷。
本发明提供了一种合成手性2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘的方法，该方法包括如下步骤①在反应瓶中分别加入1.1-220克(2-200毫摩尔)2，2’-双(三氟甲磺酸酯基)-1，1’-联二萘(BINOLOTf)、1％-10％摩尔等当量放大的催化剂、4-800毫摩尔相应质量得二苯基磷卤、5-500毫升无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和5-1000毫摩尔相应质量的助催化剂，反应液加热到100-110℃反应12-36小时；②将反应液冷却到室温，加入10-1000毫升二氯甲烷稀释；③将反应液依次用5％稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液；④干燥、纯化，即得所需纯品。
反应方程式如下 (BINOLOTf)(二苯基磷卤) (BINAP)
其中二苯基磷卤中的X是与磷相连的卤素原子，它可以是Cl或Br；催化剂(catalyst)为金属络合物催化剂，一类过度金属和手性磷配体所形成的络合物催化剂和助催化剂组成。其中过度金属和手性磷配体所形成的络合物催化剂是NiCl2(PPh3)2、NiCl2(DPPE)、NiCl2(DPPP)、NiCl2(DPPB)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(DPPF)、PdCl2(DPPE)、PdCl2(DPPP)、PdCl2(DPPB)或PdCl2(DPPF)中的一种；助催化剂为Mg、Ca、Cu、Sn、Fe、Co或Ni中的一种。
干燥所用的方法为常规的无水硫酸钠干燥；纯化是采用常规的硅胶层析柱纯化的方法或用乙醇和二氯甲烷混合溶剂结晶纯化。
反应原料中BINOLOTf是2，2’-双(三氟甲磺酸酯基)-1，1’-联二萘，由1，1’-联二萘酚和三氟甲磺酸酐反应很方便的以定量收率制备得到，1，1’-联二萘酚和三氟甲磺酸酐为商业化试剂由张家港手性药物技术公司购买到。二苯基磷卤为商业试剂，由万凯化学品公司购得。
本发明的核心为采用了新型的催化剂，使得该反应的收率大大提高，在75-85％之间，最高可达85％，并且很重要的是没有文献一步法中生成的非常难除去的副产物2-diphenylphosphino-2′-hydro-1，1′-binaphthyl。且纯化方法简单，适宜大规模工业生产。
具体实施例方式
实施例一在一个二十毫升反应瓶中分别加入1.1克BINOLOTf(2毫摩尔)，0.064克NiCl2(dppe)，二苯基磷氯0.885克(4毫摩尔)，5毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂Cu粉0.602克。把反应液加热到100℃反应24小时。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入20毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干过硅胶层析柱纯化后获1.05克纯品。收率84％。
实施例二在一个二十毫升反应瓶中分别加入2.2克BINOLOTf(4毫摩尔)，0.12克NiCl2(dppe)，二苯基磷氯1.77克(4毫摩尔)，10毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂铁粉0.60克。把反应液加热到100℃反应24小时。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入40毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干过硅胶层析柱纯化后获2.0克纯品。收率83％。
实施例三在一个二十毫升反应瓶中分别加入1.1克BINOLOTf(2毫摩尔)，0.084克PdCl2(DPPF)，二苯基磷氯0.885克(4毫摩尔)，5毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂铁粉0.302克。把反应液加热到110℃反应18小时。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入20毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干过硅胶层析柱纯化后获0.92克纯品。收率75％。
实施例四在一个二十毫升反应瓶中分别加入1.1克BINOLOTf(2毫摩尔)，0.075克NiCl2(PPh3)2，二苯基磷氯0.885克(4毫摩尔)，5毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂铁粉0.302克。把反应液加热到100-110℃反应1天。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入20毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干过硅胶层析柱纯化后获0.92克纯品。收率80％。
实施例五在一个二十毫升反应瓶中分别加入1.1克BINOLOTf(2毫摩尔)，0.075克NiCl2(PPh3)2，二苯基磷溴0.885克(4毫摩尔)，5毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂铁粉0.302克。把反应液加热到100-110℃反应1天。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入20毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干过硅胶层析柱纯化后获0.92克纯品。收率80％。
实施例六在一个二十毫升反应瓶中分别加入110克BINOLOTf(0.4毫摩尔)，20克PdCl2(DPPB)2，二苯基磷氯88克(0.8摩尔)，300毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂铁粉30克。把反应液加热到100-110℃反应3小时。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入1000毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干后，用乙醇和二氯甲烷混合溶剂结晶纯化后获85克纯品。收率76％。
实施例七在一个二十毫升反应瓶中分别加入220克BINOLOTf(0.4毫摩尔)，15克NiCl2(DPPE)2，二苯基磷氯176克(0.8摩尔)，500毫升无水DMF，然后再向其中加入助催化剂铁粉60克。把反应液加热到100-110℃反应4小时。薄层硅胶板展开现色分析表明原料反应完全。将反应液冷却到室温后加入1000毫升二氯甲烷稀释，反应液依次用5％稀盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后分液，用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂旋干后，用乙醇和二氯甲烷混合溶剂结晶纯化后获180克纯品。收率80％。
权利要求
1.一种合成手性2，2’-双(二苯磷基)-1，1’-联二萘的方法，其特征在于该方法包括如下步骤①在反应瓶中分别加入1.1-220克2，2’-双(三氟甲磺酸酯基)-1，1’-联二萘、1％-10％摩尔等当量放大的催化剂、4-800毫摩尔相应质量的二苯基磷卤、5-500毫升无水N，N-二甲基甲酰胺和5-1000毫摩尔相应质量的助催化剂，反应液加热到100-110℃反应3-36小时；②将反应液冷却到室温，加入10-1000毫升二氯甲烷稀释；③将反应液依次用5％稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液；④干燥、纯化，即得所需纯品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于该合成方法的反应方程式为 (BINOLOTf) (二苯基磷卤)(BINAP)。
3.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于所述的二苯基磷卤中的X为Cl或Br；催化剂由一类过度金属和手性磷配体所形成的络合物催化剂和助催化剂组成；其中过度金属和手性磷配体所形成的络合物催化剂是如下所列NiCl2(PPh3)2、NiCl2(DPPE)、NiCl2(DPPP)、NiCl2(DPPB)、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(DPPF)、PdCl2(DPPE)、PdCl2(DPPP)、PdCl2(DPPB)或PdCl2(DPPF)；助催化剂为Mg、Ca、Cu、Sn、Fe、Co或Ni。
4.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于所述的干燥为无水硫酸钠干燥；纯化是采用硅胶层析柱纯化的方法或用乙醇和二氯甲烷混合溶剂结晶纯化。
全文摘要
本发明提供了一种合成手性2，2’－双(二苯磷基)－1，1’－联二萘的方法，该方法是在络合物催化剂和助催化剂的催化作用下，由2，2’－双(三氟甲磺酸酯基)－1，1’－联二萘和二苯基磷卤反应生成手性2，2’－双(二苯磷基)－1，1’－联二萘。该反应的收率在75－85％之间，最高可达85％，并且很重要的是没有副产物；且纯化方法简单，适宜大规模工业生产。
文档编号C07F9/28GK1982318SQ200510111478
公开日2007年6月20日 申请日期2005年12月14日 优先权日2005年12月14日
发明者罗云飞 申请人:上海奥普迪诗化学科技有限公司