专利名称：2－巯基－5－甲氧基咪唑[4,5－b]并吡啶的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种生产药物泰妥拉唑时的中间体2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺。
背景技术：
2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶(简称MIPT)是药物泰妥拉唑(TU-199)Tenatoprazole[CAS113712-98-4])5-Methoxy-2-{[(4-Methoxy-3，5-Dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulphinyl}-1H-imidazo[4，5-b]pyridine.5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)-咪唑并(4，5-b)吡啶，分子式为C16H18N4O3S。)重要的中间体。Tenatoprazole最初由日本东京田边，日本三菱制药公司，日本北陆制药公司联合开发的一种质子泵抑制剂，授权给法国Negma公司开发该药物1999年4月在日本提交新药申请，2002年4月获准上市。泰妥拉唑与目前已经上市的奥美拉唑等质子泵抑制剂相比稳定性和安全性更好、长期治疗无副作用，且能显著地抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。但是，其生产过程中的中间体MIPT生产的厂家非常少，国内几乎没有，国外也大都处在实验室水平，其工艺特点无法满足工业化生产。日本专利曾有相关合成报道，但是其工艺中用到大量金属钠，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述现有技术中存在的不足，而提供一种2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺，该工艺方法温和、环保并且经济的、适合工业化生产。
本发明的技术方案是一种2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺，其特征在于依照下列步骤完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶制备2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；将2，6-二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中并通氨气，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然后用无水乙醇重结晶得到含量大于99％的产品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制备2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入无水甲醇，然后再加入克氢氧化钠反应放热，同时搅拌冷却；再加入步骤①的产品，在搅拌下回流后冷却，析出黄色固体，过滤水洗至中性，用丙酮重结晶得到含量＞99％的产品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT；将步骤②所得产品、硫化钠、水以及聚乙二醇催化剂混合，回流搅拌后冷却，然后加入二硫化碳，在冷却温度下，搅拌反应1-2小时；用醋酸酸化至中性，析出大量的固体，滤出，用水洗，烘干，用95％的乙醇重结晶，活性炭脱色，冷却由固体析出，过滤，滤液放置后又有固体析出，在过滤，合并固体得到最终产物。
上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80％乙醇中并通氨气，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比为1∶3-1∶10。
上述步骤②中加入无水甲醇的重量为200-400ml，加入氢氧化钠的重量为30-50克，搅拌回流的时间为4-6小时。
上述步骤③中所用硫化钠的重量为300-600G、所用水的重量为300-400ml、所用聚乙二醇催化剂的重量为15-25ml，回流搅拌时间为2-3小时、冷却温度在30-35度之间；加入的二氧化碳量为70-100ml。
本发明的优点是1.本发明用氨气和乙醇为溶剂极大地缩小了反应体积、加快了反应时间，提高了反应效率，并且所有溶剂均可以回收利用，节约了成本并且非常环保。2.甲氧基化用氢氧化钠和甲醇取代金属钠和甲醇体系，在反应过程中降低了风险，使工业化生产变成可能。3.本发明用聚乙二醇作催化剂，在硫化钠溶液中和二硫化碳反应，使得还原和环化同时完成。大大简化了反应进程，节约了反应成本，并且避免了使用高压反应和昂贵的钯碳催化剂。
具体实施例方式本发明的工艺路线为2，6-二氯-3-硝基吡啶------2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶--------2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT。
具体工艺过程为①100G2，6-二氯-3-硝基吡啶在500ML80％乙醇中通氨气，HPLC检测反映进程，直到反应转化率达到98％以上，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶。
无水乙醇重结晶得到含量大于99％，得到85G产品。
②在四口烧瓶中加入300ml无水甲醇，再加入40克的氢氧化钠，反应放热，搅拌注意冷却，然后加入80克以上原料。搅拌下回流5小时，冷却，析出黄色固体，过滤水洗至中性，丙酮重结晶得到含量＞99％产品78克。
③将步骤②所得原料与300G硫化钠、300毫升水以及15毫升聚乙二醇催化剂混合，回流搅拌2.5小时，冷却到30-35度加入100ml二硫化碳，在30-35度条件下，搅拌反应1.5小时。用醋酸酸化至中性，析出大量的固体，滤出，用水洗，烘干，用95％的乙醇重结晶，活性炭脱色，冷却由固体析出，过滤，滤液放置后又有固体析出，在过滤，合并固体得到约130g产物。
权利要求
1.一种2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺，其特征在于依照下列步骤完成依照下列步骤完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶制备2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；将2，6-二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中并通氨气，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然后用无水乙醇重结晶得到含量大于99％的产品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制备2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入无水甲醇，然后再加入克氢氧化钠反应放热，同时搅拌冷却；再加入步骤①的产品，在搅拌下回流后冷却，析出黄色固体，过滤水洗至中性，用丙酮重结晶得到含量＞99％的产品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT；将步骤②所得产品、硫化钠、水以及聚乙二醇催化剂混合，回流搅拌后冷却，然后加入二硫化碳，在冷却温度下，搅拌反应1-2小时；用醋酸酸化至中性，析出大量的固体，滤出，用水洗，烘干，用95％的乙醇重结晶，活性炭脱色，冷却由固体析出，过滤，滤液放置后又有固体析出，在过滤，合并固体得到最终产物。
2.根据权利要求1所述的2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺，其特征在于上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80％乙醇中并通氨气，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比为1∶3-----1∶10。
3.根据权利要求1所述的2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺，其特征在于上述步骤②中加入无水甲醇的重量为200-400ml，加入氢氧化钠的重量为30-50克，搅拌回流的时间为4-6小时。
4.根据权利要求1所述的2-巯基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工艺，其特征在于上述步骤③中所用硫化钠的重量为300-600G、所用水的重量为300-400ml、所用聚乙二醇催化剂的重量为15-25ml，回流搅拌时间为2-3小时、冷却温度在30-35度之间；加入的二氧化碳量为70-100ml。
全文摘要
一种2－巯基－5－甲氧基咪唑[4，5－b]并吡啶的合成工艺，依照下列步骤完成①由2，6－二氯－3－硝基吡啶制备2－氨基－3－硝基－6－氯吡啶；②由2－氨基－3－硝基－6－氯吡啶制备2－氨基－3－硝基－6－甲氧基吡啶；③2－氨基－3－硝基－6－甲氧基吡啶－2，3－二氨基－6－甲氧基吡啶－MIPT；本发明的优点是1.缩小了反应体积、加快了反应时间，提高了反应效率，并且所有溶剂均可以回收利用，节约了成本并且非常环保。2.在反应过程中降低了风险，使工业化生产变成可能。3.大大简化了反应进程，节约了反应成本，并且避免了使用高压反应和昂贵的钯碳催化剂。
文档编号C07D471/00GK1982311SQ20051012230
公开日2007年6月20日 申请日期2005年12月13日 优先权日2005年12月13日
发明者贾栋 申请人:天津维智精细化工有限公司