专利名称：双脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阻断细胞内信号转导并抑制白介素-2(IL-2)产生的双脲衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物以及用于自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥和与IL-2介导的免疫响应有关的其它病症以及恶性瘤形成的临床治疗的方法和应用。由于它们具有选择性免疫调节性，所以本发明的这些化合物以及药物组合物可用于预防和治疗急性或慢性炎症、自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣)、移植物抗宿主病(以及其它形式的器官或骨髓移植排斥)和恶性瘤形成病。本发明更特定地涉及适用于治疗例如类风湿性关节炎和移植物抗宿主病的新型双脲衍生物。
背景技术：
T淋巴细胞在免疫响应中起着重要作用，其既可作为直接效应细胞又可作为调节许多其它类型细胞的细胞功能的调节细胞，所说的其它类型的细胞主要是参与机体防御机理的细胞。这种调节功能是通过直接的细胞-细胞接触或者通过分泌各种细胞因子而提供的。因此，T细胞的适宜功能对于维持免疫系统内外的正常内环境稳定而言是很重要的。相反，其功能异常可导致免疫疾病，例如自身免疫性、变应性和免疫缺陷。实际上，在许多炎性和自身免疫性疾病中，最初常常发生T-细胞活化。
1型T辅助细胞(Th1)的CD4+T细胞在和谐的炎性免疫响应中起着关键作用。Th1细胞产生致炎细胞因子，这些致炎因子常常与细胞介导的免疫性有关并常常诱导器官特异性的自身免疫性疾病(Abbas等人，1996)。细胞因子IL-2是Th1活性的主要调节剂(Waldmann等人，2001)。IL-2是一种在调节T-细胞的活化和增殖中起着重要作用的自分泌生长因子。当机体对其自己的细胞发动Th1响应时，会发生自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病和牛皮癣。类似地，细胞介导的免疫造成了移植器官的排斥(同种异体移植物排斥)和移植物抗宿主病(GVHD)——一种在骨髓移植后发生的严重的并发症。除IL-2外，表明在炎性和自身免疫性疾病的发病机理中还涉及其它致炎性Th1细胞因子(包括TNF-α和IFN-γ)失调(Sacca等人，1997)。临床研究已经表明干扰IL-2活性有效抑制了体内免疫响应(Waldmann等人，1993)。因此，抑制IL-2产生的物质在治疗上可用于选择性抑制需要该类免疫抑制的患者体内的免疫响应。
许多自身免疫性炎性疾病的常见的免疫病理学标志为发炎组织中的T-细胞侵入和积聚。这种过程中涉及的一种机理是由于激活诱导的细胞死亡方面的缺陷而使得不能除去自体反应性的T-细胞(Eguchi等人，2001)，这表明在自身免疫性的发病机理中涉及细胞凋亡的缺乏。因此，努力纠正导致自身免疫性疾病的免疫调节缺陷的方法可能包括目标在于抑制细胞因子(如IL-2)和/或消除自体反应性Th1细胞的发明。淋巴细胞不适当的存活也与淋巴瘤的发生增加有关(Bleesing等人，2003)。此外，肿瘤发育的一个重要方面通常是抑制细胞凋亡，并且人类的肿瘤似乎利用了一些不同的机理来逃避细胞自杀(White等人，2001)。因此，克服抗细胞凋亡机理以及激活肿瘤细胞细胞凋亡的策略将抑制肿瘤形成。
在文件WO03051797中描述了一些IL-2/IL-2受体(IL-2R)结合的小分子抑制剂。这种方法可阻断IL-2/IL-2R结合的增殖活性，但是其不能抑制其它致炎细胞因子。此外，还对抗IL-2Rα的抗体的应用进行了描述。但是，这些抗体不能被口服利用。还可以通过使用多种常见的免疫抑制药，如糖皮质激素、环孢菌素、硫唑嘌呤或麦考酚酸莫酯来抑制IL-2的作用。这些化合物相对没有选择性并且具有限制剂量的副作用。因此，需要可有效抑制IL-2产生从而可用来预防和治疗免疫病症的化合物。
用小分子抑制IL-2的现有技术没有描述与本发明的双脲化合物结构相关的化合物。但是，在文献中已经对一些涉及相关双脲衍生物的其它应用进行了描述。
在US 5,358,946中描述了一些作为酰基-辅酶A胆固醇酰基-转移酶(ACAT)抑制剂的脲衍生物以及其用于治疗动脉粥样硬化的应用。
在US 6,316,623中描述了用于在生物学试验中进行筛选以确定药用化合物的乙二胺化合物库。
在EP 0325397中描述了用于制备用来抑制个体的酰基-辅酶A胆固醇酰基-转移酶(ACAT)的药物的双脲衍生物。
在J.Am.Chem.Soc.1995，117，89-99中描述了1，2-二氨基乙烷和1，3-二氨基丙烷双脲的合成和构象。
在CA Chem-cat数据库中也可以找到双脲衍生物。但是没有明确这些化合物的药理学活性。
特定提及的上述取代方式和应用、双脲类物质都在本发明的范围之外。
本发明的概述本发明的化合物通过抑制细胞内信号转导而抑制了由T-细胞进行的IL-2和其它致炎细胞因子的产生。IL-2的这种抑制作用在治疗学上可用于选择性抑制免疫功能。这些化合物还可促进诱导活化T-细胞中的细胞凋亡。该类选择性抑制免疫性的结果包括降低了外周血淋巴细胞的细胞增殖和细胞免疫响应，并且同时不会产生严重的毒性或者不希望的副作用。因此，抑制IL-2产生和/或诱导活化T-细胞中的细胞凋亡是有吸引力的预防和治疗各种免疫病症的方法，所说的免疫病症包括炎性疾病、自身免疫性疾病、器官和骨髓移植排斥和与IL-2介导的免疫响应和细胞调节缺陷有关的其它病症。这些化合物特别是可用于预防或治疗急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病(和其它形式的器官或骨髓移植排斥)以及恶性瘤形成病。
图1.化合物A对PMA/伊屋诺霉素刺激的人T-细胞中IL-2产生的作用(未进行处理的受刺激的细胞的％)。该曲线得自一种典型的实验。
本发明的描述本发明要解决的问题是要提供一些由于其药理学性质、在实验模型中的高功效和低水平的副作用而被认为在与病理性炎症、自身免疫性或其它病理性细胞调节有关的疾病的治疗中很有价值的化合物。本发明还包括所说化合物用于制备抑制IL-2产生的药物的应用。这些化合物还抑制了其它致炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和干扰素-γ(IFN-γ)的产生并促进细胞凋亡(激活诱导的细胞死亡)。在一个特定的方面，本发明提供了用于抑制IL-2产生的药物的制备、治疗其中可以通过抑制IL-2产生和T-细胞活化来在治疗学上改变所说疾病病理学的疾病的方法。该类疾病的实例有炎性和自身免疫性疾病、器官移植排斥以及恶性瘤形成病。这些化合物特别是可用于预防或治疗急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病(以及其它形式的器官或骨髓移植排斥)和恶性瘤形成疾病。本发明更特定地涉及适用于治疗例如类风湿性关节炎和移植物抗宿主病的新型双脲衍生物。
本发明的一个方面涉及通式I的化合物或通式I化合物的可药用的盐 其中A是Ph-Y(1-3)或Ar-X(0-2)；R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基，以及未被取代或被选自氟、氯、溴和甲基的取代基取代的苯基；
Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基和5-嘧啶基；X(0-2)表示0至2个选自C1-C6支链或直链的烷基、C1-C6支链或直链的烷氧基、C1-C6支链或直链的酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基、二乙基氨基和三氟甲氧基的取代基；Y(1-3)表示1至3个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Z是O或S；n是1-3；并且m是1-4，优选地是2-4。
在一个实施方案中，所说的化合物为通式Ia的化合物或通式Ia化合物的可药用的盐 其中R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基；Y(1-3)表示1至3个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Z是O或S；n是1-3；并且m是2-4。
在另一个实施方案中，所说的化合物为通式Ib的化合物或通式Ib化合物的可药用的盐
其中R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基和5-嘧啶基；X(0-2)表示0至2个选自C1-C6支链或直链的烷基、C1-C6支链或直链的烷氧基、C1-C6支链或直链的酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基、二乙基氨基和三氟甲氧基的取代基；Y(1-3)表示1至3个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Z是O或S；n是1-3；并且m是2-4。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基；m选自2和3；n选自1和2；Y(1-3)是一个选自氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基。
在本发明的另一个实施方案中，Ar选自苯基、2-萘基和4-吡啶基，m选自2和3；Y(1-3)是选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基之一。
在本发明的另一个实施方案中，所说的化合物选自1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；3-(4-氯-苯基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-{2-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二甲基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；3-(4-溴-苯基)-1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲；3-(4-氯-苯基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲；
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-氟-苯基)-1-{2-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二乙基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二-乙基氨基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲；1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(3-二乙基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(4-溴-苯基)-3-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-丙基}-脲；1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；
3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲；3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(3-二乙基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；并且1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基)-脲。
本发明第二方面涉及用作药物的上述化合物。
本发明第三方面涉及上述化合物在制备用于治疗可以由抑制IL-2和其它致炎细胞因子的产生和/或诱导活化T-细胞中的细胞凋亡而受益的免疫病症的药物中的应用。
在所说应用的一个实施方案中，所说的免疫病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、器官和骨髓移植排斥以及与致炎细胞因子，尤其是IL-2介导的免疫响应和细胞调节缺陷有关的其它病症。
在所说应用的另一个实施方案中，所说的免疫病症选自急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病和恶性瘤形成疾病。
本发明第四方面涉及一种包含上述化合物和一种或多种可药用的赋形剂或载体的药物组合物。
在所说药物组合物的一个实施方案中，所说的赋形剂选自填充剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、缓冲剂、酸化剂、稀释剂和防腐剂。
在另一个实施方案中，所说的药物组合物被口服给药、肌内给药、静脉内给药、腹膜内给药或皮下给药、通过植入物给药、直肠给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、或胃肠外给药。
本发明第五方面涉及一种治疗方法，其包括给患有可以由抑制IL-2或其它致炎细胞因子的产生和/或诱导自体反应性T-细胞中的细胞凋亡而受益的免疫病症的患者施用药学有效量的上述化合物或药物组合物。
在一个实施方案中，所说的免疫病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、器官和骨髓移植排斥和与致炎细胞因子，尤其是IL-2介导的免疫响应和细胞调节缺陷有关的其它病症。
在另一个实施方案中，所说的免疫病症选自急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病和恶性瘤形成病。
权利要求中所公开的本发明的所有实施方案由此被包括在本说明书中。用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。
通式(I)的化合物可以用文献中已知的方法和下面的方法来进行制备。
方法A通式(I)的化合物可以用现有技术中众所周知的方法来进行制备。制备的一般方法如流程图A(“对称的”双脲衍生物)和流程图B(“不对称的”双脲衍生物)所示。
流程图A
流程图B 式(Ia)的“对称的”双脲衍生物可以用常规方法来进行制备，例如，可以通过将异氰酸酯衍生物(II)与二胺衍生物(III)在惰性溶剂如二氯甲烷中进行反应(流程图A)来进行制备。可以首先用常规方法，如t-BOC对该二胺(III)进行保护(中间体(V))，或者其可以过量使用以降低二酰化，从而制得一种“不对称的”双脲衍生物(Ib)(流程图B)。
在下面的实验描述中，用AutoNom Standard来产生所说的化合物名称。
中间体衍生物(III)的合成实施例1N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺将1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(34g，0.2mol)在水(20mL)中的溶液加入到乙二胺(24g，1mol)在水(70mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌回流一整夜。向其中加入NaOH(约20g)直至该溶液饱和。将该溶液用乙醚萃取几次。将所合并的有机层用碳酸钾干燥并对其进行蒸发。将所得的油状物蒸馏(108-109℃/9mbar)，得到标题化合物(16g，51％)。
用与上面方法相似的方法来合成不能通过商业途径获得的其它中间体衍生物(III)。
N-(2-氨基-乙基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺b.p.75-80℃/12-10mbar，收率为40％。
N1-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺b.p.118℃/14mbar，收率为71％。
N-(2-氨基-乙基)-N′，N′-二甲基-丙烷-1，3-二胺b.p.92-95℃/12-15mbar。
N-(2-氨基-乙基)-N′，N′-二异丙基-乙烷-1，2-二胺b.p.110-113℃/11-14mbar。
N1-(2-二甲基氨基-乙基)-丙烷-1，3-二胺b.p.82℃/10mbar。
N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-丙烷-1，3-二胺b.p.114-120℃/11mbar。
式(I)的双脲衍生物的合成流程图A(式Ia的“对称的”双脲)实施例21-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲，(化合物J)在N2下，在0℃下，将1-异氰酸酯-4-三氟甲基-苯(1.05g，5.6mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液滴加到N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺(0.4g，2.5mol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。将该溶液减压浓缩并将残余物用CHCl3进行处理。标题化合物沉淀出来，对其进行收集，得到标题化合物(0.9g，80％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.83-1.90(4H，m)，2.69(4H，s)，2.81(2H，t)，3.43(2H，t)，3.55(4H，q)，7.44-7.60(8H，m)。
用实施例2中所述的方法制得的其它“对称的”双脲衍生物有1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲；收率为81％。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(6H，t)，2.65(4H，q)，2.74(2H，d)，3.66(2H，d)，3.95(2H，s)，4.11(2H，s)，7.11(2H，d)，7.16-7.30(4H，m)，7.35(2H，d)，7.50(1H，s，宽峰)，7.70(1H，s，宽峰)，12.41(1H，s，宽峰)。
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲，(化合物K)；收率为77％。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.70(6H，m)，2.50-2.67(6H，m)，3.40-3.54(6H，m)，6.37(1H，s，宽峰)，7.14-7.26(4H，m)，7.35(1H，t)，7.53-7.71(4H，m)，11.07(1H，s，宽峰)。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲，盐酸盐，(化合物A)；收率为65％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，t)，3.1-3.4(8H，m)，3.51(2H，t)，3.72(2H，t)，6.9(1H，s)，7.23(1H，d)，7.28(1H d)，7.42(2H，t)，7.51(1H，d)，7.87(1H，d)，8.02(2H，d)，9.14(1H，s)，9.6(1H，s)，9.94(1H，s，宽峰)。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为82％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(6H，t)，2.54-2.67(6H，m)，3.28-3.48(6H，m)，6.40(H，s，宽峰)，7.54-7.64(8H，m)，9.13(1H，s)。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-氟-苯基)-1-{2-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-乙基}-脲，盐酸盐，收率为83％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(6H，t)，3.3-3.4(8H，m)，3.50(2H，t)，3.68(2H，t)，6.68-6.8(3H，m)，7.1(1H，d)，7.21-7.28(2H，m)，7.38(1H，d)，7.48(1H，t)，7.53(1H，d)，8.96(1H，s)，9.34(1H，s)，9.77(1H，s，宽峰)。
3-(4-氯-苯基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，t)，2.58-2.73(6H，m)，3.35-3.50(6H，m)，6.67(1H，s宽峰)，6.93(2H，d)，7.05(2H，d)，7.08-7.20(4H，m)，7.67(1H，s宽峰)，11.34(1H，s，宽峰)。
3-(4-溴-苯基)-1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲，(化合物E)；收率为72％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(6H，s)，2.48(2H，t)，3.22-3.42(8H，m)，6.34(1H，s)，7.36-7.42(8H，m)，8.81(1H，s)。
3-(4-氯-苯基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；用CHCl3结晶，(化合物C)；收率为71％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(4H，s)，2.54(4H，s)，2.64(2H，t)，3.21-3.29(2H，t)，3.35-3.45(4H，m)，6.31(1H，s)，7.23-7.30(4H，m)，7.40-7-46(4H，m)，8.79(1H，s)，9.67(1H，s，宽峰)。
1-(3-氟-苯基)-3-(2-[3-(3-氟-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-脲；用乙醚结晶；收率为85％。
1H NMR(CDCl3)δ1.66(2H，s)，1.90(4H，s)，2.73(4H，s)，2.83(2H，d)，3.40-3.50(4H，m)，6.59(1H，s，宽峰)，6.61(1H，t)，6.67(1H，t)，6.74(1H，d)，6.91(1H，d)，7.00-7.20(4H，m)，7.52(1H，s，宽峰)，11.26(1H，s，宽峰)。
1-{2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；用CH2Cl2结晶；收率为85％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.89(6H，m)，2.55-2.60(6H，m)，3.47-3.54(6H，m)，6.25(1H，s，宽峰)，7.35(2H，d)，7.43(4H，d)，7.51(2H，d)，10.32(1H，宽峰)。
1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为52％。
1H NMR(CD3OD)δ1.78-1.88(2H，m)，2.28(6H，s)，2.39(2H，t)，3.40-3.54(6H，m)，7.24(2H，s)，7.40(2H，t)，7.53(1H，d)，7.64(1H，d)，7.88(2H，d)。
1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为78％。
1H NMR(CD3OD)δ1.10(12H，d)，2.77(2H，s)，3.10-3.22(2H，m)，3.43-3.54(6H，m)，7.45-7.59(8H，m)。
1-苯乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为91％。
1H NMR(CDCl3)δ2.88(2H，t)，3.17(2H，s)，3.35(2H，t)，3.53(2H，t)，6.60(1H，s)，7.18(2H，d)，7.21-7.40(6H，m)，7.41-7.49(5H，m)，7.90(1H，s)。
流程图B(式Ib的“不对称的”双脲)中间体衍生物(V)的合成，方法1实施例3[2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(690mg，3.1mmol)在甲醇(15mL)中的溶液滴加到进行着搅拌的N1-(2-二乙基氨基-乙基)-乙烷-1，2-二胺(570μl，3.1mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌3小时，然后将其浓缩。将该粗品用快速硅胶色谱纯化，用MeOH和MEOH/TEA 99∶1作为洗脱剂。将富含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物(728mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(6H，t)，1.46(9H，s)，2.48-2.58(6H，m)，2.67(2H，t)，2.74(2H，t)，3.17-3.29(2H，m)，3.40-3.51(1H，s)，5.19(1H，s，宽峰)。
如实施例3所述的那样合成下面的(V)型中间体[2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
-氨基甲酸叔丁酯。
-氨基甲酸叔丁酯。
-氨基甲酸叔丁酯。
-氨基甲酸叔丁酯。
-氨基甲酸叔丁酯。
-氨基甲酸叔丁酯。
中间体衍生物(V)的合成，方法2实施例4[2-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯将(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)加入到进行着搅拌的3-吡咯烷-1-基-丙基胺(250mg，2.0mmol)、NaCO3(504mg，3.6mmol)和NaI(166mg，1.0mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。将该反应混合物回流一整夜。向其中加入水(50mL)并将该混合物用CH2Cl2进行萃取。将有机层用Na2SO4干燥并将其减压浓缩，得到标题化合物(411mg，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.67(2H，t)，1.76(4H，s)，2.49(4H，s)，2.55(2H，m)，2.65(2H，t)，2.71(2H，t)，3.20(2H，t)。
如实施例4所述的那样合成下面的(V)型中间体[2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
中间体衍生物(VII)的合成实施例5{2-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯将[2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.0mmol)和1-异氰酸酯-4-三氟甲基-苯(188mg，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于氯仿中并使其通过一根Bond Elute NH2柱。将该粗品用快速色谱进行纯化(SiO2，首先用EtOAc，然后用MeOH进行洗脱)，得到标题化合物(180mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(6H，t)，1.40(9H，s)，2.66(6H，q)，3.30(2H，q)，3.38(2H，d)，3.45(2H，t)，5.33(1H，s)，7.41(2H，d)，7.48(2H，d)，11.21(1H，s，宽峰)。
用实施例5所述的方法来合成下面的(V)型中间体{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-硫脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-硫脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-二乙基氨基-苯基)-硫脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
{2-[1-(3-二乙基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
中间体衍生物(VIII)的合成实施例61-(2-氨基-乙基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲将[2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.4mmol)混悬于2M HCl在乙醇中的溶液中并将其在环境温度下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶解于CHCl3中并用饱和NaHCO3溶液对其进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥并将其减压浓缩，得到标题化合物粗品(124mg，89％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(6H，t)，1.43(2H，s)，2.60-2.70(6H，m)，2.90(2H，t)，3.36-3.43(4H，m)，7.40(2H，d)，7.46(2H，d)，11.15(1H，s)。
用实施例6的方法合成其它(VIII)型的中间体。
1-(2-氨基-乙基)-3-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基乙基)-硫脲。
1-(2-氨基-乙基)-3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲。
1-(2-氨基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲。
1-(2-氨基-乙基)-3-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲。
式(Ib)的“不对称的”双脲衍生物的合成实施例71-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲，(化合物B)将1-(2-氨基-乙基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(78.5mg，0.23mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在环境温度下进行搅拌并向其中加入1-异氰酸酯-3-三氟甲基-苯(31.2μl，0.23mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其减压浓缩。将该粗品材料通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH作为洗脱剂。将富含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物(92mg，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(6H，2t)，2.65-2.77(6H，m)，3.45(6H，s)，6.64(1H，s，宽峰)，7.06-7.23(3H，m)，7.35(2H，d)，7.46(2H，d)，7.58(1H，s)，7.98(1H，s，宽峰)，11.70(1H，s，宽峰)。
用实施例7的方法制得的其它式(I)的“不对称的”双脲衍生物有1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二-乙基氨基-乙基)-硫脲基]-乙基}-脲；收率为51％。
1H NMR(CDCl3)δ1.01(6H，t)，2.63(4H，q)，2.72(2H，d)，3.55-3.69(4H，m)，4.04(2H，t)，6.18(1H，s，宽峰)，7.18(4H，t)，7.25-7.32(2H，m)，12.6(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二甲基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，盐酸盐(化合物L)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(6H，2s)，3.20-3.40(4H，m)，3.49(2H，t)，3.71(2H，t)，6.79(1H，t)，7.26(2H，d)，7.43(2H，d)，7.58(2H，d)，7.81(2H，d)，9.14(1H，s)，9.31(1H，s)，9.91(1H，s，宽峰)。
1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为71％。
1H NMR(CDCl3)δ2.37(6H，s)，2.60(2H，s)，3.34(6H，s)，6.52(1H，s)，6.91-6.99(1H，m)，7.15(4H，d)，7.34(2H，d)，7.46(2H，d)，7.71(1H，s)，11.58(1H，s，宽峰)。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，(化合物F)；收率为74％。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(6H，t)，2.59-2.71(6H，m)，3.45(6H，s)，6.54(1H，s)，6.89-6.97(1H，m)，7.14(4H，d)，7.35(2H，d)，7.46(2H，d)，7.77(1H，s)，11.55(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二乙基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为45％。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(6H，t)，2.61-2.74(6H，m)，3.45(6H，s)，6.59(1H，s)，6.96-7.10(4H，m)，7.32(2H，d)，7.46(2H，d)，7.80(1H，s)，11.64(1H，s，宽峰)。
1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2哌啶-1-基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲。
1H NMR(CDCl3)δ1.45-2.07(6H，m)，3.06(2H，s，宽峰)，3.47(2H，s)，3.63(2H，s，宽峰)，3.77(3H，s)，3.87(2H，d)，3.93(2H，d)，4.34(2H，s)，6.79(1H，d)，7.00(1H，d)，7.06(1H，s)，7.23(1H，t)，7.28-7.39(4H，m)。
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为100％，(化合物G)。
1H NMR(CDCl3)δ1.54(2H，s)，1.65(4H，s)，2.61(6H，d)，3.47(6H，d)，6.66(1H，s)，7.03(1H，s)，7.11-7.21(2H，m)，7.38-7.52(4H，m)，7.63(1H，s)，8.05(1H，s，宽峰)，11.04(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为51％。
1H NMR(CDCl3)δ1.53(2H，s)，1.64(4H，m)，2.68(6H，s)，3.45(6H，d)，6.61(1H，s)，7.01(4H，d)，7.45(4H，d)，7.75(1H，s)，10.97(1H，s，宽峰)。
1-(4-氯-苄基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为73％。
1H NMR(CD3OD)δ3.30(2H，t)，3.51(2H，t)，4.65(2H，s)，7.23(2H，d)，7.29-7.39(6H，m)，7.52(2H，d)，7.71(2H，d)。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲，(化合物M)；收率为21％。
Esi-Ms m/z 547(M+H+)1-{3-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-丙基}-1-(2-二甲基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为87％。
1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.79(2H，m)，2.39(6H，s)，2.56-2.65(2H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.38(2H，t)，6.44(1H，t)，6.89(1H，d)，7.03-7.15(2H，m)，7.33(2H，d)，7.40(1H，s)，7.45(2H，d)，7.86(1H，s)，11.47(1H，s，宽峰)。
1-{2-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-萘-1-基-脲；收率为69％。
1H NMR(CDCl3)δ1.01(6H，2t)，2.52-2.63(6H，m)，3.28(2H，d)，3.39-3.49(4H，m)，6.27(1H，s)，7.16(2H，d)，7.25-7.37(3H，m)，7.42(2H，t)，7.56-7.71(3H，m)，7.82(1H，d)，7.98(1H，d)，11.25(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-3-萘-1-基-脲；收率为69％。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(6H，t)，2.43-2.58(6H，m，宽峰)，3.22(2H，s)，3.39(4H，s)，6.47(1H，s)，6.96(2H，d)，7.10(2H，d)，7.29(1H，t)，7.35-7.44(2H，m)，7.64(2H，t)，7.80(1H，d)，7.91-7.99(2H，m)，10.98(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基)-乙基}-1-(3-二乙基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为100％。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，t)，1.79-1.90(2H，m)，2.53(2H，t)，2.65(4H，q)，3.46(6H，s)，6.47(1H，s，宽峰)，6.90(1H，d)，6.96(1H，s，宽峰)，7.04(1H，t)，7.33(1H，s)，7.41(2H，d)，7.48(2H，d)，7.72(1H，s，宽峰)，10.32(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(3-二乙基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为100％。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(6H，t)，1.79-1.89(2H，m)，2.52(2H，t)，2.65(4H，q)，3.45(6H，s)，6.40(1H，s，宽峰)，7.06(2H，d)，7.25(2H，d)，7.37-7.57(5H，m)，10.30(1H，s，宽峰)。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-硫脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；收率为70％。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(6H，t)，1.16(6H，t)，2.61-2.74(6H，m)，3.30-3.45(6H，m)，3.53(2H，t)，3.80(2H，q)，6.64(2H，d)，7.04(2H，m)，7.22(2H，d)，7.43(1H，s)，7.45(2H，d)，11.26(1H，s，宽峰)。
3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为78％。
1H NMR(CD3OD)δ1.79-1.90(4H，m)，2.69(4H，s)，2.80(2H，t)，3.41(2H，t)，3.48-3.59(4H，m)，7.16-7.28(3H，m)，7.34-7.45(3H，m)，7.49(1H，d)，7.91(1H，s)。
1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-脲；收率为25％。
1H NMR(CDCl3)δ1.52(2H，s)，1.58-1.68(4H，m)，2.47-2.66(6H，m)，3.35-3.50(6H，m)，6.56(1H，s)，6.96-7.11(5H，m)，7.16(2H，d)，7.40(1H，s)，7.80(1H，s)，10.76(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，(化合物D)；收率为10％。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(2H，s)，1.56-1.66(4H，m)，2.45-2.64(6H，m)，3.37-3.50(6H，m)，6.55(1H，s)，6.91-6.97(1H，m)，7.06-7.24(5H，m)，7.38(1H，s)，7.62(1H，s)，7.99(1H，宽峰)，10.89(1H，宽峰)。
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为59％。
1H NMR(CDCl3)δ2.42(6H，s)，2.68(2H，d)，3.41-3.53(6H，m)，6.51(1H，s)，7.13-7.23(3H，m)，7.32(2H，d)，7.46(2H，d)，7.62(1H，s)，7.87(1H，s，宽峰)，11.74(1H，s，宽峰)。
1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-脲；用CHCl3己烷重结晶；收率为63％。
1H NMR(CDCl3)δ1.52(2H，s)，1.61-1.70(4H，m)，2.50-2.64(6H，m)，3.41(4H，s)，3.46-3.52(2H，m)，3.70(3H，s)，6.58(1H，d)，6.79(1H，s)，6.85-6.96(3H，m)，7.03(2H，d)，7.17(1H，t)，7.74(1H，s)，10.65(1H，s，宽峰)。
1-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；收率为58％。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(2H，s)，1.57-1.66(4H，m)，2.54-2.62(6H，m)，3.36-3.49(6H，m)，3.71(3H，s)，6.47(1H，s)，6.56(1H，d)，6.89(1H，d)，6.94(1H，s)，7.16(2H，t)，7.24(2H，d)，7.70(1H，s)，8.39(1H，d)，10.52(1H，宽峰)。
1-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物H)；收率为68％。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(4H，s)，2.59(2H，s，宽峰)，2.90-2.97(2H，m)，3.30-3.49(6H，m)，3.61(2H，s，宽峰)，7.25(1H，d)，7.38(1H，t)，7.49(3H，d)，7.61(1H，s)，7.84(2H，d)，8.28(1H，s)，9.35(1H，s，宽峰)，10.13(1H，s，宽峰)。
1-(4-氯-苯基)-3-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为84％。
1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.94(4H，m)，2.74(4H，s)，2.84(2H，d)，3.40-3.52(6H，m)，6.30(1H，s)，7.07-7.16(4H，m)，7.22(1H，宽峰)，7.32(2H，d)，7.50(2H，d)，11.41(1H，宽峰)。
1-(4-甲氧基-苯基)-3-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为52％。
1H NMR(CDCl3)δ1.87(4H，s)，2.69(4H，s)，2.79(2H，s)，3.44(6H，s)，3.74(3H，s)，6.21(1H，s)，6.74(2H，d)，7.06(2H，d)，7.19(1H，s)，7.31(2H，d)，7.45(2H，d)，11.21(1H，s，宽峰)。
1-(4-溴-苯基)-3-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-丙基}-脲；收率为65％。
1H NMR(CD3OD)δ1.77-1.93(6H，m)，2.71-2.80(4H，m)，2.86(2H，t)，3.25(2H，t)，3.46(2H，t)，3.52(2H，t)，7.27-7.38(4H，m)，7.46-7.56(4H，m)。
1-(3-氯-苯基)-3-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙基}-脲；收率为78％。
1H NMR(CD3OD)δ1.80-1.91(2H，m)，1.96(4H，s)，2.91-3.11(6H，m)，3.27(2H，t)，3.49(2H，t)，3.61(2H，t)，6.95(1H，d)，7.14-7.23(2H，m)，7.51-7.60(4H，m)，7.90(1H，s)。
3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为70％。
1H NMR(CD3OD)δ1.78-1.90(4H，m)，2.69(4H，s)，2.80(2H，t)，3.41(2H，t)，3.43-3.56(4H，m)，7.21(2H，d)，7.35(2H，d)，7.50-7.60(4H，m)。
1-(3-氯-苯基)-3-{2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为94％。
1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.91(6H，m)，2.57(6H，s)，3.40-3.53(6H，m)，6.49(1H，s)，6.89(1H，d)，6.95(1H，s)，7.04(1H，t)，7.35(1H，s)，7.40(2H，d)，7.47(2H，d)，7.76(1H，s，宽峰)，10.28(1H，s)。
1-(4-溴-苯基)-3-{2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；收率为43％。
1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.94(6H，m)，2.52-2.64(6H，m)，3.43-3.53(6H，m)，6.18(1H，s，宽峰)，7.15(3H，d)，7.30(2H，d)，7.41(2H，d)，7.51(2H，d)，10.25(1H，s)。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1H NMR(CD3OD)δ1.75-1.86(2H，m)，2.27(6H，s)，2.36(2H，t)，3.38-3.51(6H，m)，7.20(2H，d)，7.35(2H，d)，7.51(2H，d)，7.60(2H，d)。
1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1H NMR(CD3OD)δ1.75-1.85(2H，m)，2.27(6H，s)，2.37(2H，t)，3.40-3.55(6H，m)，6.98(1H，t)，7.24(2H，t)，7.35(2H，d)，7.51(2H，d)，7.61(2H，d)。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1H NMR(CD3OD)δ1.10(12H，d)，2.77(2H，t)，3.10-3.21(2H，m)，3.39-3.53(6H，m)，7.22(2H，d)，7.36(2H，d)，7.46-7.57(4H，m)。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1H NMR(CD3OD)δ1.09(12H，d)，2.75(2H，s)，3.06-3.21(2H，m)，3.38-3.53(6H，m)，7.28-7.39(4H，m)，7.45-7.57(4H，m)。
1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1H NMR(CD3OD)δ1.10(12H，d)，2.77(2H，t)，3.11-3.22(2H，m)，3.40-3.54(6H，m)，6.99(1H，t)，7.25(2H，t)，7.36(2H，d)，7.46-7.56(4H，m)。
1-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-萘-1-基-脲。
1H NMR(CD3OD)δ2.28(6H，s)，2.53(2H，t)，3.36-3.51(6H，m)，7.36-7.52(7H，m)，7.60-7.64(2H，2d)，7.82(1H，d)，7.98(1H，d)。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1H NMR(CDCl3)δ1.74-1.83(2H，m)，2.25(3H，s)，2.31-2.58(10H，m)，3.40(6H，s)，6.30(1H，s，宽峰)，7.06(2H，d)，7.26(2H，d)，7.50(4H，s)，7.66(1H，s，宽峰)，9.32(1H，s)。
实施例81-{2-[1-(2-吡略烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-喹啉-6-基-脲，(化合物I)在0℃下，将4-甲基-吗啉(584mg，5.8mmol)加入到2，4，6-三氯-[1，3，5]三嗪(355mg，1.92mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。向其中加入喹啉-6-甲酸(1.00g，5.8mmol)在CH2Cl2中的浆液。将该反应混合物在0℃下搅拌4.5小时。将该溶液用硅藻土过滤并向滤液中加入NaN3(375mg，5.8mmol)。将该混合物在室温下放置一整夜并一直对其进行搅拌。首先用Na2CO3，然后用水对该溶液进行萃取。将有机层用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。将该产物粗品用硅胶快速色谱进行纯化，用EtOAc∶庚烷1∶1作为洗脱剂。将富含产物的级分真空浓缩，得到喹啉-6-羰基叠氮化物(310mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.49(1H，q)，8.15(1H，d)，8.26(2H，d)，8.57(1H，s)，9.02(1H，d)。
用微波炉在进行温度和压力控制的情况下在盖着帽的小瓶中进行微波辅助的反应。将喹啉-6-羰基叠氮化物(29.9mg，0.15mmol)在1.5mL CH2Cl2中的溶液在110℃下加热15分钟。向其中加入1-(2-氨基-乙基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(52mg 0.15mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。将该产物用硅胶色谱纯化，用MeOH∶Et3N 100∶1作为洗脱剂。将包含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物(45mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(4H，s)，2.75(4H，s)，2.87(2H，d)，3.52(6H，s)，6.52(1H，s，宽峰)，7.22-7.32(2H，m)，7.35(2H，d)，7.48(2H，d)，7.72(1H，s)，7.85(1H，d)，7.94(2H，d)，8.75(1H，d)，11.42(1H，s)。
可以用实施例2所述的方法制备的其它式(Ia)的“对称的”双脲衍生物有1-苄基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-乙基}-硫脲。
3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲。
1-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)-硫脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-硫脲。
1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲。
1-(4-氯-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲。
1-{2-[1-(4-甲基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲。
1-(3-二乙基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲。
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟-甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲。
1-{2-[1-苄基-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(2-[1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-硫脲。
3-(3-氟-苯基)-1-{2-[3-(3-氟-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲。
1-{2-[1-(2-氟-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙基}-脲。
可以用实施例7的方法制备的其它式(Ib)的“不对称的”双脲衍生物有1-{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)硫脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(3-二甲基氨基-丙基)-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-硫脲基]-乙基}-1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-甲氧基-苯基)-硫脲。
1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(4-氯苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{3-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-丙基}-1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-3-萘-1-基-脲。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-3-萘-1-基-脲。
1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-硫脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-二乙基氨基-苯基)硫脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(4-氯-苯基)-3-{2-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(3-甲氧基-苯基)-硫脲基]-乙基}-硫脲。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-乙基}-硫脲。
1-{2-[3-(4-氯-苯基)-硫脲基]-乙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-硫脲。
1-(4-溴-苯基)-3-{2-[1-(4-甲基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲。
1-(3-氯-苯基)-3-{2-[1-(4-甲基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲。
1-{3-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-丙基}-1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{3-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-丙基}-1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-萘-1-基-脲。
1-{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲。
1-{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-硫脲基]-乙基}-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基乙基)-硫脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-硫脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-{2-[3-(4-二乙基氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
1-(3-二乙基氨基-丙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲。
药理学方法测定式(I)化合物对IL-2产生的抑制作用。
对IL-2产生的抑制将所评估的化合物溶解于DMSO中并用DMSO制备一系列该化合物的稀释液。用细胞培养基(含有Ultraglutamine，10％胎牛血清(FCS)的RPMI1640)进一步对这些系列进行稀释，使得在200μl的总体积中DMSO的最终试验浓度为0.1％。将这些化合物与对照一起涂覆(2μl/孔)到不透明的白色试验板上。
在Ficoll-Paque上用密度梯度分离法从抽取自健康志愿者的人血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。用磁性细胞分选(MACS)通过正向选择获得T-细胞(CD4+)。将这些细胞以1×106个细胞/ml的密度重新混悬于细胞培养基(含有Ultraglutamine，10％FCS，10mM hepes，1mM丙酮酸钠和0.1mg/ml庆大霉素的RPMI1640)中。
将这些细胞(1×105/孔)加入到包含进行了稀释的化合物并在37℃下在5％二氧化碳的潮湿气氛下预培养了30分钟的试验板中。用10ng/ml肉豆蔻酸-佛波醇-乙酸酯(PMA)和250ng/ml伊屋诺霉素对这些细胞进行刺激并将这些板在37℃下在5％二氧化碳的潮湿气氛下培养4小时。取出约100μl上清液并将其转移到独立的微量滴定板中并将剩余的细胞溶解(Nucleotide Releasing Reagent，ViaLightTM，Cambrex)。在等待分析期间将所有的板都保持在-20℃下。根据制造商的指导，用标准ELISA试剂盒(OptEIATM，Pharmingen)对人白介素-2(IL-2)进行分析。通过向被溶解的细胞中加入荧光素酶(ATP监测试剂，ViaLightTM，Cambrex)并测量发光来测量三磷酸腺苷(ATP)含量并由此来对活力进行评估，所有的测定都是根据制造商的说明书进行的。
通过与未被处理的进行了刺激的细胞进行比较来计算各浓度化合物的作用％。用非线性回归，一种进行了修改的Hill-plot(y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d)来计算y＝50％的浓度(IC50)。
对其它细胞因子的抑制作用对于特定的细胞因子而言，用外周血单核细胞、适宜的刺激和可通过商业途径获得的ELISA试剂盒通过类似的方法来证明对IL-6、TNF-α和IFN-γ的抑制作用。
诱导细胞凋亡通过测量膜联蛋白V与细胞的结合来观察诱导的细胞凋亡(VanEngeland等人，1998)。如上所述那样从得自健康志愿者的外周血中分离出初级人CD4+T细胞。在纯化后立即将这些细胞以2×106个细胞/ml的密度在补加了10％FCS、庆大霉素(100μg/ml)、Hepes(10mM)和丙酮酸钠(1mM)的RPMI1640培养基中进行培养。通过根据制造商的教导使用ApoAlert膜联蛋白V-FITC细胞凋亡试剂盒(Clontech)将这些细胞用膜联蛋白V-FITC和碘化丙锭染色。用FACScan(Becton Dickinson)进行流式细胞计分析。
或者，可以通过测量半胱天冬酶-底物PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)的裂解来证明诱导的细胞凋亡(Tang等人，1996)。通过将2×106个PBS-洗涤的细胞在50μl包含20mM Tris-HCl，pH7.7、250mM NaCl、3mM EDTA、3mM补加有1mM对-硝基苯基磷酸酯(PNPP)的EGTA 0.5％NP-40、10mM β-甘油磷酸酯、100μM钒酸Na和1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)的缓冲液中进行溶解来制备细胞溶胞产物。用Bio-Rads蛋白试验来测定蛋白浓度并且其后将等量的蛋白负载到预制NuPAGETMTris-Bis凝胶(Novex)上。在电泳后，将这些蛋白转移到硝酸纤维素膜上并用抗PARP的多克隆兔抗体(Roche)来对其进行探测。在用辣根过氧化物酶-轭合的次级抗体和ECL试剂(Amersham Bioscience)培养后这些蛋白显形。
另一种测量细胞凋亡的方法包括使特定的DNA断裂显形(Willingham等人，1999)。根据制造商的教导用Suicide-Track DNA Ladder Isolation试剂盒(Oncogene Research Products)对DNA进行萃取。在1.5％琼脂糖凝胶上在存在溴化乙锭的情况下使DNA断裂显形。
试验结果概述优选的化合物是1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲，盐酸盐，其在下文被称为化合物A。
测定了化合物A对人T-细胞中PMA/伊屋诺霉素刺激的IL-2产生的作用(图1)。化合物A的IC50为2±1μM(均值±S.D.，n＝30)。
在下面的表1中示出了对IL-2产生表现出类似作用的其它化合物的实例(包括化合物A的结果)。
表1.化合物A-M对人T-细胞中PMA/伊屋诺霉素刺激的IL-2产生的抑制作用(均值，n＝2).
测定了化合物A对人外周血单核细胞中PMA/伊屋诺霉素刺激的IL-6、TNF-α和IFN-γ产生的作用。对于IL-6而言，化合物的IC50值为3±1μM(均值±S.D.，n＝3)，对于TNF-α而言为3±1μM(均值±S.D.，n＝3)，对于IFN-γ而言为4±1μM(均值±S.D.，n＝3)。
用上述方法测定了化合物A对人T-细胞中诱导的细胞凋亡的作用。在≥4μM的化合物A浓度下观察到显著诱导了细胞凋亡。
优选地用常规给药途径给需要该类治疗的患者施用有效量的式(I)化合物并将其制备为包含有效量活性成分和一种或多种适宜的可药用赋形剂或载体的常用药物组合物。该类组合物可以采取各种形式，例如溶液、混悬液、乳液、片剂、胶囊、和所制备的用于口服给药的粉末、用于吸入的气雾剂、用于胃肠外给药的无菌溶液、用于直肠给药的栓剂或适宜的局部制剂。例如在“药剂学-剂型设计的学科(Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Design)”，M.B.Aulton，Churchill Livingstone，(1988)中对选择和制备适宜药物制剂的常规方法进行了描述。
所考虑的用于治疗类风湿性关节炎的适宜日剂量为0.0005mg/kg至约10mg/kg体重，特别是0.005mg/kg至1mg/kg体重，其取决于被治疗的特定情况、特定患者的年龄和体重、以及患者对该药物的特定响应。精确的个体剂量以及日剂量将在医生的指导下根据标准医学原则来确定。
可以使用用于增强药物的稳定性或易化其给药的各种添加剂。除式(I)的化合物外，所说的药物组合物还可包含另外的有治疗作用的物质。
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权利要求
1.通式I的化合物或通式I化合物的可药用的盐 其中A是Ph-Y(1-3)或Ar-X(0-2)；R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基和5-嘧啶基；X(0-2)表示0至2个选自C1-C6支链或直链的烷基、C1-C6支链或直链的烷氧基、C1-C6支链或直链的酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基、二乙基氨基和三氟甲氧基的取代基；Y(1-3)表示1至3个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Z是O或S；n是1-3；并且m是2-4。
2.具有通式Ia的如权利要求1所述的化合物或通式Ia化合物的可药用的盐 其中R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基；Y(1-3)表示1至3个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Z是O或S；n是1-3；并且m是2-4。
3.具有通式Ib的如权利要求1所述的化合物或通式Ib化合物的可药用的盐 其中R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基；Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-喹啉基和5-嘧啶基；X(0-2)表示0至2个选自C1-C6支链或直链的烷基、C1-C6支链或直链的烷氧基、C1-C6支链或直链的酰基、氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基、二乙基氨基和三氟甲氧基的取代基；Y(1-3)表示1至3个选自氟、氯、溴、二甲基氨基、二乙基氨基、三氟甲基和甲氧基的取代基；Z是O或S；n是1-3；并且m是2-4。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R1选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基；n选自1和2；m选自2和3；Y(1-3)是一个选自氟、氯、溴、三氟甲基、二甲基氨基和二乙基氨基的取代基。
5.如权利要求1和3-4中任意一项所述的化合物，其中Ar选自苯基、2-萘基和4-吡啶基，n选自1和2；m选自2和3；Y(1-3)是选自氟、氯、溴和三氟甲基的取代基之一。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其选自1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；3-(4-氯-苯基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-{2-[3-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二甲基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；3-(4-溴-苯基)-1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-二甲基氨基-乙基)-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-溴-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)脲基]-乙基}-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲；3-(4-氯-苯基)-1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]乙基}-1-(2-二乙基氨基-乙基)-脲；1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(3-氟-苯基)-1-{2-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二乙基-氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{2-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲；1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{2-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-乙基}-1-(3-二乙基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-二乙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(4-溴-苯基)-3-{3-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-硫脲基]-丙基}-脲；1-(2-二异丙基氨基-乙基)-1-[2-(3-苯基-脲基)乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-硫脲基]-乙基}-硫脲；3-(4-氯-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基}-脲；1-{2-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-乙基}-1-(3-二乙基-氨基-丙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；并且1-(2-二异丙基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-{2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-乙基)-脲。
7.用作药物的如权利要求1-6中任意一项所述的化合物。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物在制造用于治疗可以由抑制IL-2和其它致炎细胞因子的产生和/或诱导活化T-细胞中的细胞凋亡而受益的免疫病症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其中所说的免疫病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、器官和骨髓移植排斥以及与致炎细胞因子，尤其是IL-2介导的免疫响应和细胞调节缺陷有关的其它病症。
10.如权利要求8或9所述的应用，其中所说的免疫病症选自急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病和恶性瘤形成病。
11.一种包含如权利要求1-6中任意一项所述的化合物和一种或多种可药用的赋形剂或载体的药物组合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所说的赋形剂选自填充剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、缓冲剂、酸化剂、稀释剂和防腐剂。
13.如权利要求10-12中任意一项所述的药物组合物，其被口服给药、肌内给药、静脉内给药、腹膜内给药或皮下给药、通过植入物给药、直肠给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药或胃肠外给药。
14.一种治疗方法，其包括给患有可以由抑制IL-2和其它致炎细胞因子的产生和/或诱导活化T-细胞中的细胞凋亡而受益的免疫病症的患者施用药学有效量的如权利要求1-6所述的化合物或如权利要求11-13所述的药物组合物。
15.如权利要求14所述的治疗方法，其中所说的免疫病症选自炎性疾病、自身免疫性疾病、器官和骨髓移植排斥和与致炎细胞因子，尤其是IL-2介导的免疫响应和细胞调节缺陷有关的其它病症。
16.如权利要求14或15所述的治疗方法，其中所说的免疫病症选自急性或慢性炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、1-型糖尿病、炎性肠病、牛皮癣、移植物抗宿主病和恶性瘤形成病。
全文摘要
本发明涉及阻断细胞内信号传导从而抑制了致炎细胞因子，尤其是白介素－2(IL－2)的产生和/或诱导了活化T－细胞中的细胞凋亡的新型双脲衍生物。其还公开了用作药物的该类化合物、所说化合物在制造用于治疗可以由抑制IL－2和其它致炎细胞因子的产生和/或诱导活化T－细胞中的细胞凋亡而受益的免疫病症的药物中的应用、包含所说化合物的药物组合物以及包括施用药学有效量的所说化合物的治疗方法。通式I的化合物。
文档编号C07D403/12GK1917873SQ200580004181
公开日2007年2月21日 申请日期2005年1月19日 优先权日2004年2月4日
发明者A·L·阿布拉莫, L·O·G·彼得森, K·I·安德森, A·A·松德斯泰特 申请人:活跃生物技术有限公司