专利名称：用于癌症治疗的类固醇的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，其是7α-取代的17-亚烷基-16α-羟基甾体雌激素。本发明具体涉及雌激素衍生物，其包含非标准的D环取代模式，并且显示抗雌激素性质。本发明还涉及所述化合物作为药物的应用，并且用于治疗雌激素依赖型的疾病，包括一种或多种所述化合物的药物组合物和治疗方法。
背景雌激素是结合雌激素受体ER-α和ER-β的配体结合结构域(LBD)的小分子配体。所述配体-受体复合体通过结合基因的启动子区域中的应答元件来调节某些基因的转录。所述受体蛋白通过激活ER中的功能AF-1和AF-2，由复杂机制激活转录作用。对于(抗)-雌激素，它们的受体，结构和功能的全面综述，见参考文献1。
广泛讨论的有三种类型的配体，所有都与LBD结合但是显示不同的药理学模式(profile)完全的激动剂，例如雌二醇，其通过受体的AF-1和AF-2的激活功能来激活；混合的激动剂/拮抗剂或所谓的SERMs(选择性ER调节剂)，例如雷洛昔芬，其仅通过AF-1激活，并且根据细胞环境和组织作为激动剂或拮抗剂起作用；完全的拮抗剂，例如ICI 182,780，其抑制AF-1和AF-2激活功能。
完全拮抗剂，所谓的纯的抗-雌激素，首先由Bowler等(参考文献2)描述，并且特别用于乳腺癌的治疗。
在配体-受体复合体的水平上区分完全的激动剂、SERM和完全的拮抗剂的分子机制最近已经通过X-射线晶体学得到阐明(参考文献3，4)。
推测拮抗剂和激动剂两者的11β-和7α-取代基可能与受体蛋白质的共有袋(pocket)结合(参考文献5)。
最近已经显示，与雌二醇-ER复合体(参考文献4)比较，完全拮抗剂ICI 164,384在围绕O3-O17轴的180°翻转方向上结合ERβ的LBD。在该方向上，ICI 164,384的7α取代基可以占据受体LBD的所谓的11β袋。
为了显示有效的拮抗效果，甾体雌激素应该具有17-羟基基团，优选地17β-羟基，或17-酮基基团。在这些化合物中的17β-羟基基团通常与例如17α-烷基(或炔基)或16α-卤化物取代基组合。这种类型的D-环取代模式也已经用在文献中报道的11β-或7α-取代的甾体抗雌激素中，包括7α-取代的甾体化合物。
在EP0138504中，报道了17β-羟基取代的、任选地衍生化的、或17-酮基取代的甾体化合物。该文献包括化合物ICI 182,780(3，17β-二羟基-7α-(9-[[(4，4，5，5，5-五氟-n-戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯))。
EP0280618描述了7α-芳基取代的类固醇，包括抗-雌激素，它们都是17β-羟基、17β-酰氧基、或17β-烷氧基取代的化合物。
EP0367576公开了用在抑制性类固醇活性中的化合物。在这些化合物中的是7α-取代的雌三烯，优选地用17-羟基或17-酮基基团取代。
WO9920646报道了甾体雌激素和抗-雌激素。所述化合物是在D环中17-羟基，17-酰氧基，17-烷氧基或17-酮基取代的。17β-衍生物是优选的。
在WO0142186中，报道了具有羟基羰基-卤素-noalkyl侧链的化合物。将这些化合物中一些描述为7α-取代的甾体抗雌激素，它们都具有17β-羟基取代模式。
在EP0410554中，将7α-取代的14，17α-桥亚乙基-和-亚乙烯基雌三烯报道为抗雌激素的化合物。所述化合物都是17β-羟基衍生物。
EP0906332(DE 19622457)报道了关于7α-(5-甲基-氨基戊基)-雌三烯并且WO9933855报道关于11β-卤素-7α-取代的雌激素。所有的化合物都是17β-羟基或17β-酰氧基衍生物。
在WO9807740中，描述了7α-氨基烷基-雌三烯，所有的化合物都是17-羟基或-酰氧基衍生物。引用的化合物绝大部分是17β-羟基衍生物。
发明概述如可见到的，已知的抗雌激素化合物在17-位置包含羟基基团或羟基衍生物，特别是17-β羟基。将其考虑为是获得高结合亲和力所必需的。实际上，用17-亚烷基-1-α-羟基取代替代常见甾体雌激素的17β-羟基取代模式导致了具有低“性激素”活性的甾体雌激素，如已经在WO9708188中所述的。这说明了具有该D-环取代模式的化合物的低结合亲和力和/或低雌激素拮抗效能。
本发明的目标问题是开发具有新的D-环取代模式的新的甾体抗雌激素化合物，其不包括对于有效的雌激素已知的上述取代模式，但是与上面公开的化合物相比，仍具有对于雌激素受体的保留的或更高的亲和力。
具有这些性质的新化合物采取按照式I的新的高亲和力甾体抗-雌激素的形式。这些包含在D-环中的17-亚烷基-16α-羟基取代模式和在7α-位置的侧链。
本发明的发明人已经意外发现本发明的化合物与已知的抗-雌激素相比，显示对于ERα-受体的更高亲和力。换言之，与预期相反-当改变D-环的取代模式时，所述化合物的亲和力并未失去。特别感兴趣的是那些化合物，所述化合物显示比现有技术中的那些显著更高的活性。
显示纯的抗-雌激素活性的本发明的化合物对于雌激素依赖型的乳腺癌和其它雌激素相关的疾病诸如排卵停止性不孕，月经不调，男性型脱发(male pattern baldness)，功能障碍性子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳房疾病，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位(adenomyosis)，卵巢癌，子宫内膜癌，黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌症，子宫内膜异位症(endometriosis)，多囊卵巢综合征，不育症的治疗尤其有效，并且还可以用于男性避孕。
用在本申请中的术语“拮抗性质”和“抗雌激素性质”与在受体水平上拮抗雌激素作用的化合物相关。
发明详述本发明的目的是提供新的化合物，它是7α-取代的17-亚烷基-16α-羟基甾体雌激素。
在第一个方面，本发明涉及通式I的抗-雌激素化合物或通式I的化合物的药用盐
其中，A是8-22个原子长的取代基，其取代基A由D1-6所限定，其中D选自包括R4-C(O)R4，R4S(O)0-2R4，N(R4)3，R4OR4和R4(C6H4)R4的组，其中R4独立地表示键，或H，或卤代的或非卤代的，饱和或不饱和的，单，二或三价的C1-C12烃，B′，B″是H，H或H，O-R3或O-R3，H或H，F或一起表示＝O；R1是H，或选自包括直链，支链或环C1-C6烷基，C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰(sulphamoyl)，或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团；R2是H，或选自包括C1-C6酰基或苯甲酰基的组的可能在代谢上不稳定的基团；R3是H，或C1-C3烷基，或选自包括C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰的组的代谢不稳定基团；且X是亚甲基或单键。
在本发明的实施方案中，A是-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或A是-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或A是-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Y，其中Y选自H或F。
在另一个实施方案中，R1是氢，或甲基，或乙酰基，或苯甲酰基，或氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰。
此外，R3可以是H，或甲基，或选自包括C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团。
在本发明的一个优选实施方案中，A是-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Y，其中Y选自H或F或-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3或-C6H4-p-O(CH2)3-6S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-C6H4-p-O(CH2)2NMe2；R1是氢，或甲基，或乙酰基，或苯甲酰基，或氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰；R2是氢；且R3是H，或甲基，或选自包括C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团。
在另一个优选实施方案中，A是-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)10C(O)N(CH3)(CY2)2-6Y其中Y选自H或F或-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3；B′，B″是H，H或H，O-R3或O-R3，H或H，F；R1是H，或甲基，或乙酰基，或氨磺酰；且R3是H，或甲基，或酰基；
在本发明的另一个优选实施方案中，A是-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)3S(O)0-2(CH2)3CF2CF3或-(CH2)8-10S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3且R3是H。
在另一个实施方案中，上述新化合物选自包括下列各项的组11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺， 11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯， 11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七氟)-正丁基-甲基-酰胺， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-乙酸酯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]辛基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 7α-[9-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-正丁基)亚硫酰基]壬基]-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)三烯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸， 11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸， 11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸， 10-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，
11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸甲酯， 2-[9-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-壬基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙二酸， 11-(3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺， 3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)三烯3-O-氨基磺酸酯， 3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯， 3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
11-(3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸， 10-(3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸， 11-(6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-十一癸酸正丁基-甲基-酰胺， 6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5-(10)-三烯， 6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5-(10)-三烯，
6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5-(10)三烯， 6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5-(10)三烯， 6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5-(10)三烯， 11-(6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸， 10-(6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，
3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 11-(3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺，
11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七-氟)-正丁基-甲基-酰胺， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基)-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-乙酸酯，
17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]辛基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-正丁基)亚硫酰基]壬基]-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-乙酸酯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，
17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸，
11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸， 10-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸甲酯， 2-[9-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-壬基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙二酸，
11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)十一烷酸正丁基-甲基-酰胺， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七-氟)-正丁基-甲基-酰胺， 17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，
17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-正丁基)亚硫酰基]壬基]-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸 10-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸甲酯，
11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸甲酯， 2-[9-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-壬基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙二酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺， 11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七氟)-正丁基-甲基-酰胺， 17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯， 17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基-氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基-氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，
17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正庚基)-十一烷酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸， 11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸甲酯，
17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸，
11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]-壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，
17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 和17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯， 在另一个方面，本发明涉及通式VIII的中间体化合物
其中R1，R2和X如上定义。
在第二个方面，本发明涉及如上所述用作药物的新化合物。
在第三个方面，本发明涉及将如上所述的新化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗从抗雌激素治疗中获益的雌激素相关的疾病或病症。
在一个优选的实施方案中，雌激素相关的疾病或病症选自包括下列各项的组雌激素依赖型的乳腺癌，排卵停止性不孕，月经不调，男性型脱发，功能障碍性子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳房疾病，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，卵巢癌，子宫内膜癌，黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌症，子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征，不育症和男性避孕。
在另一个优选实施方案中，雌激素相关的疾病是雌激素依赖型乳腺癌。
在第四个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括混合以一种或多种药用赋形剂或载体的如上所述的新化合物。
在一个优选的实施方案中，赋形剂选自包括下列各项的组填充剂，润滑剂，芳香剂，着色剂，甜味剂，缓冲剂，酸化剂，稀释剂和防腐剂。
在另一个优选的实施方案中，将药物组合物以口服、肌内、静脉内、腹膜内或皮下，通过植入物，直肠、鼻内、透皮或阴道给药，优选地以口服，透皮或鼻内进行施用。
在第五个方面，本发明涉及治疗方法，所述方法包括将药用有效量的如上所述的新化合物或如上所述的药物组合物施用给遭受雌激素依赖型疾病或病症的受试者。
在一个实施方案中，待治疗的雌激素依赖型疾病或病症选自包括雌激素依赖型乳腺癌，排卵停止性不孕，月经不调，男性型脱发，功能障碍性子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳房疾病，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，卵巢癌，子宫内膜癌，黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌症，子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征，不育症和男性避孕的组。
在另一个优选实施方案中，雌激素依赖型疾病是雌激素依赖型乳腺癌。
本发明的化合物可以以约0.1-1000mg/日的剂量，优选地以约1-100mg/日的剂量进行给药。本发明的化合物可以通过口服，通过注射，例如肌内、静脉内、腹膜内或皮下，通过植入物、直肠、鼻内、透皮，阴道或通过任何其它适合的途径来递送治疗活性量的化合物。
本发明的药物组合物包括药用有效剂量的按照本发明的至少一种化合物，其优选地混合以一种或多种药用赋形剂，稀释剂或载体。施用的量将根据各种因素，例如年龄、性别、体重、被治疗的疾病或病症和使用的化合物而变化。局部和全身性的施用是可能的。
所谓“药用的”指赋形剂、稀释剂或载体必须与制剂的其它成分相容，并且对于其受者是无害的。
可以按照药学领域的技术人员众所周知的方法的任一种来制备药物组合物。这些方法可以包括使本发明的新化合物与液体载体、固体基质、半固体载体、细分的固体载体或其组合接触的步骤，并且接着，如果必须，将产物引入或成形到需要的递送系统。
可以通过多种途径，例如口服、肌内、静脉内、腹膜内或皮下，通过植入物、直肠、鼻内、透皮或阴道来施用一种或多种适合的单位剂型，所述剂型包括药用有效剂量的按照本发明的至少一种合物，任选地将其配制用于缓释。优选地，本发明的新化合物以口服，透皮或鼻内进行施用。
本发明还意欲包括涵盖具有式I的化合物的前药，其在体内(在生理条件或通过代谢途径)被转化为式I的化合物。前药可以显示关于吸收、稳定性、亲水性/疏水性、化学稳定性或延缓的/延长的释放的改善的效果。适合的前药和它们的制备方法是文献中已知的并且是本领域技术人员常规使用的。前药的简单实例可以是醇官能度的烷基酯，因为已知酯基团在生理条件下水解。
本发明的实施方案现在将通过下面的实施例详细描述本发明，所包括的实施例是为了公开本发明的一些实施方案，但是不以任何方式来限制本发明的范围。
在制备方法的描述中，保护基的操作未包括在内。对于本领域技术人员显而易见的是在合成步骤中，一些官能团，例如羟基基团需要被保护为，例如缩醛、醚或甲硅醚。
按照本发明的新的甾体抗雌激素可以通过文献中所述的方法制备自7α-取代的雌二醇或雌酮衍生物(路线1，WO9708188)。
7α-取代的雌二醇或雌酮衍生物可以通过亲核加成到甾体6-烯衍生物或通过用亲电子试剂烷化6-酮基-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物来进行制备(参考文献6)。6-酮基-衍生物可以通过在文献中所述的氧化方法，例如使用H2O2和PCC作为氧化剂的2步法进行制备(参考文献6)。
路线1因此，可以将7α-取代的雌二醇衍生物(I)通过已知方法，例如通过在惰性溶剂如CH2Cl2中的吡啶鎓氯铬酸盐(氯铬酸盐)(PCC)或四丙基铵过钌酸盐/N-甲基吗啉N-氧化物(TPAP/NMNO)氧化为雌酮衍生物(II)。雌酮衍生物(II)可以与Wittig-型试剂，如Ph3PCH2，优选地在作为溶剂的DMSO或甲苯中反应，从而得到外-亚甲基衍生物(III)。
通过SeO2进行的(III)的烯丙型氧化，接着立体选择性地得到17-亚甲基-16α-羟基衍生物(IV)。其还可以通过Wittig-型反应，例如使用Tebbe试剂，从16α-羟基-17-酮衍生物进行制备。(IV)的环丙烷化以得到17-(1′，2′-亚乙基)-16α-羟基衍生物(V)可以通过Simmons-Smith样试剂，例如通过在CH2Cl2中的CH2I2/ZnEt2来完成。
备选地，D-环的操作可以在使用如上所述的相同的方法引入7α-侧链(路线2)之前进行。
路线2可以将17-亚烷基-16α-羟基衍生物(VII)进行氧化从而得到6-酮基衍生物(VIII)，其可以通过将(VIII)的烯醇化物与烷基碘在惰性试剂中反应而被7α-烷基化从而得到(IX)。(IX)向6α-或6β-衍生物的另外的转化可以通过本领域技术人员已知的方法来完成。因此，(IX)可以进行还原方法，例如通过氢化物试剂，从而得到6α-羟基衍生物(B′＝-OH)或亚甲基衍生物(B′，B″＝H，H)。6α-羟基衍生物(B′＝-OH)可以通过Mitsunobu反应来被差向异构化从而得到6β-羟基衍生物。所述6α-羟基衍生物还可以在酸性或自由基引发的条件下，例如由亚硫酰二氯或通过DAST试剂转化为6-卤代衍生物，或由例如氢化物试剂如Et3SiH或Bu3SnH还原为亚甲基衍生物。所述6-卤代衍生物可以与亲核试剂，例如氢化物试剂如LiEt3BH反应以得到亚甲基衍生物或与醇反应以得到6-烷氧基衍生物。
在制备实施例中，使用Merck SiO260(0.040-0.063mm)硅胶来进行柱色谱法分离。在Merck SiO260 F254预涂布的铝片层上进行TLC分析并且通过用10％的H2SO4水溶液来炭化来使点显现。使用PersonalChemistrySmith合成仪在密封的管中进行微波协助的反应。用ThermoFinnigan LCQ来记录MS光谱。用Bruker ARX 400(400MHz)，以TMS作为内标准物来记录NMR光谱。
原材料(SM)的制备SM111-碘代-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺a.11-溴代-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺
将正丁基甲胺(1.31g，15.0mmol)加入11-溴代-十一烷酸(2.65g，10.0mmol)，二甲基氨基吡啶(DMAP，0.10g，0.82mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.20g，11.5mmol)在CH2Cl2(10ml)中的水溶液。将所述反应混合物搅拌3小时，在减压下浓缩并在柱色谱法(庚烷-EtOAc，3∶2)上将其进行纯化从而得到以油形式存在的标题化合物(2.75g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93，0.96(2t，J＝7.3Hz，3H)，1.38-1.68(m，18H)，1.44-1.63(m，4H)，1.86(p，J＝7.2，2H)，2.29(m，2H)，2.91，2.97(2s，3H)，3.26，3.36(2t，J＝7.6Hz，2H)3.41(t，J＝7.0Hz，2H).
b.11-碘代-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺 将NaI(11.0g，73.4mmol)在N2下加入11-溴代-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(15.0g，44.9mmol)在丙酮(150ml)中的溶液。将所述溶液在60℃搅拌过夜从而得到淤浆。加入庚烷(300ml)，并将大部分丙酮进行蒸发。通过短的硅胶柱来过滤所述淤浆。用庚烷/EtoAc(1∶1)来洗涤所述硅胶并在减压下来浓缩洗脱物从而得到以油形式存在的标题化合物(17.0g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.42(m，14H)，1.44-1.63(m，4H)，1.82(p，J＝7.2，2H)，2.29(m，2H)，2.91，2.96(2s，3H)，3.19(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25，3.36(2t，J＝7.6Hz，2H).
SM21-碘代-9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-壬烷a.硫代苯甲酸S-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)酯
于0℃，在N2下将偶氮二羧酸异丙酯(DIAD，3.94ml，20.0mmol)加入三苯膦(5.25g，20.0mmol)在THF(120ml)中的溶液。在搅拌30分钟后，加入硫代苯甲酸(2.34ml，20.0mmol)和4，4，5，5，5-五氟-戊醇(1.78g，10.0mmol)在THF(60ml)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并接着在室温过夜。在减压下将反应混合物进行浓缩并且在柱色谱(庚烷-EtOAc，20∶1)上进行纯化从而得到以油形式存在的标题化合物(2.95g，99％)。
Rf＝(庚烷-EtOAc，20∶1)＝0.371H NMR(CDCl3)δ1.96-2.05(m，2H)，2.11-2.27(m，2H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，7.47(t，J＝7Hz，2H)，7.59(t，J＝7Hz，1H)，7.97(t，J＝7Hz，2H).
b.9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-1-壬醇 将硫代苯甲酸S-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)酯(8.26g，27.7mmol)加入t-BuOK(4.49g，40.0mmol)在MeOH(30ml)中的溶液。在搅拌30分钟后，加入9-溴代-1-壬醇(6.18g，27.7mmol)在MeOH(30ml)中的溶液。将所述反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩并在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，在减压下将其进行干燥(Na2SO4)和浓缩。将残余物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，3∶1)上进行纯化从而得到以油形式存在的标题化合物(7.70g，83％)，按照常规方法将其进行结晶。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.24.
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.42(m，10H)，1.53-1.62(m，4H)，1.89(m，2H)，2.18(m，2H)，2.51(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H).
c.甲磺酸9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-壬酯 将甲磺酸酐(4.35g，25.0mmol)加入9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-1-壬醇(nonananol)(7.70g，22.9mmol)和EtNiPr2(4.28ml，25.0mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，在减压下进行浓缩并在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，3∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(9.42g，99％)，将其静止结晶。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.281H NMR(CDCl3)δ1.25-1.45(m，10H)，1.53-1.62(m，2H)，1.75(m，2H)，1.88(m，2H)，2.17(m，2H)，2.51(t，J＝7.3Hz，2H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，3.00(s，3H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H).
d.1-碘代-9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-壬烷 使用甲磺酸9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-壬酯(8.48g，20.5mmol)作为原材料，如对于SM1-b所述方法进行制备以得到以油形式存在的标题化合物(8.93g，98％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.721H NMR(CDCl3)δ1.25-1.43(m，10H)，1.58(m，2H)，1.77-1.92(m，4H)，2.17(m，2H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.19(t，J＝7.0Hz，2H).
SM31-甲基氨基-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-丙烷a.硫代乙酸S-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)酯
使用硫代乙酸(18.2g，239mmol)和4，4，5，5，5-五氟-戊醇(21.3g，120mmol)作为原材料，如对于SM2-a所述进行制备。通过蒸馏来纯化粗制产物(b.p.68℃/20mmHg，19.9g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.35(s，3H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H).
b.1-氯-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)丙烷 使用硫代乙酸S-(4，4，5，5，5-五氟-戊基)酯(15.0g，63.5mmol)和1-氯-3-碘代丙烷(19.5g，95.3mmol)作为原材料，如对于SM2-b所述进行制备。将粗制产物(17.8g)用在下一个步骤中。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.04(m，2H)，2.18(m，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H).
c.1-碘代-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)丙烷 使用1-氯-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-丙烷(17.8g，65.8mmol)和NaI(14.8g，98.6mmol)作为原材料，如对于SM1-b所述进行制备以得到标题化合物(20.0g，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.07(m，2H)，2.18(m，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，3.29(t，J＝6.7Hz，2H).
d.1-甲基氨基-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-丙烷 将1-碘代-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-丙烷(20.0g，55.2mmol)加入MeNH2(90mL，40％水溶液)和MeCN(400mL)的溶液。将该溶液在90℃搅拌过夜并接着在减压下浓缩。将残余物在CH2Cl2和NaHCO3(饱和)之间进行分配。用CH2Cl2抽提水相，将合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩以得到以油形式存在的标题化合物(13.0g，89％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.89(m，2H)，2.17(m，2H)，2.44(s，3H)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H)，2.60(t，J＝7.1Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H).
SM411-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(ICI 164.384)a.3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯 将2，3-二氢吡喃(30ml，328mmol)加入3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯(20.0g，73.5mmol)和p-TSA(0.2g)在CH2Cl2(200ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入EtN(iPr)2(0.5ml)，将反应混合物在减压下浓缩并在柱色谱法上进行纯化(庚烷-CH2Cl2，1∶1接着CH2Cl2)以得到以油形式存在的标题化合物(32.3g，100％)，将其静置结晶。Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.791H NMR(CDCl3)δ0.80，0.82(2s，3H)，2.83(m，2H)，3.49(m，1H)，3.59(m，1H)，3.71，3.72(2t，J＝8Hz，1H)，3.92(m，2H)，4.65，4.67(2m，1H)，5.38(broad s，1H)，6.78(d，J＝2Hz，1H)，6.84(d，J＝8，6Hz，2Hz，1H)，7.18，7.20(2d，J＝8.6Hz，2Hz，1H).
b.3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-6-酮基-雌-1，3，5(10)三烯 于-20℃，在N2下将HN(iPr)2(17.3ml，123mmol)加入n-BuLi(56.0ml，2.2M在己烷中，123mmol)在THF(170ml)中的溶液。将温度降低到-78℃并加入t-BuOK(13.8g，123mmol)在THF(125ml)中的溶液。搅拌10分钟后，在15分钟内，逐滴加入3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯(13.6g，30.9mmol)在THF(70ml)中的溶液。在-78℃将反应混合物搅拌3小时。逐滴加入B(OMe)3(45.0ml，396mmol)，并接着将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。加入H2O2(85ml，含水30％)以得到第一混浊反应混合物，接着得到白色沉淀的树胶(硼酸盐，推荐机械搅拌器或大的磁力搅拌棒)。在于室温搅拌1小时后，将反应混合物冷却到0℃，按份加入Na2S2O3水溶液(100ml，1.0M)。在搅拌20分钟后，将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到6-羟基衍生物(14.8g，定量，Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.58，通过NMR包含15-20％原材料)。
将6-羟基衍生物(14.7g)溶解在CH2Cl2(150ml)中并以按份在N2下于0℃加入吡啶鎓氯铬酸盐(PCC，14.7g，68mmol)达15分钟。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，并接着在室温1.5小时。加入Et2O(150ml)并在5分钟搅拌后，通过硅胶来过滤淤浆。将该滤出物在减压下浓缩并在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，5∶1)以得到以淤浆形式存在的标题化合物(7.50g，51％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.381H NMR(CDCl3)δ0.81，0.82(2s，3H)，2.20(m，1H)，2.35(m，1H)，2.47(m，1H)，2.73(dd，J＝16.9，3.4Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72，3.75(2t，J＝8.5Hz，1H)，3.90(m，2H)，4.64，4.68(2m，1H)，5.47(m，1H)，7.22(m，1H)，7.34(m，1H)，7.71，7.72(2d，J＝2.7Hz，1H).
c.11-(3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-6-酮基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十-烷酸正丁基-甲基-酰胺 在N2下将t-BuOK(2.04g，18.2mmol)加入3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-6-酮基-雌-1，3，5(10)三烯(7.50g，16.5mmol)在二甲氧基乙烷(75ml)中的溶液。在10分钟搅拌后，将BEt3(20.0ml，1.0M在THF中，20.0mmol)加入并将反应混合物搅拌1小时。加入11-碘代-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(6.48g，17.0mmol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，并接着加入第二批的t-BuOK(2.04g，18.2mmol)。过夜搅拌所述反应混合物，并接着在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，3∶1接着2∶1)以得到作为油形式的标题化合物(6.87g，59％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.291H NMR(CDCl3)δ0.80，0.82(2s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.2Hz，3H)，2.28(m，2H)，2.35(m，1H)，2.44(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90，2.96(2s，3H)，3.25，3.26(2t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，1H)，3.61(m，1H)，3.74，3.77(2t，J＝8.5Hz，1H)，3.91(m，2H)，4.65，4.68(m，1H)，5.46(m，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31，7.32(2d，J＝8.6，1H)，7.69(broad s，1H).
d.11-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(ICI 164.384)
在N2下于0℃，将BF3OEt2(195ml)逐滴加入11-(3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-6-酮基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(6.87g，9.70mmol)和HSiEt3(97ml)在CH2Cl2(500ml)中的溶液。于0℃将反应混合物在室温搅拌过夜，并接着将其缓慢倾入K2CO3水溶液(1000ml，1.0M)。加入Et2O(500ml)，并在搅拌30分钟后，用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，1∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(3.91g，77％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.211H NMR(CDCl3)δ0.78(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，1.90(bd，J＝12Hz，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.25-2.30(m，4H)，2.76(d，J＝16.8，1H)，2.85(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.93，2.98(2s，3H)，3.26(t，J＝7.5Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.75(broad t，J＝7.5Hz，1H)，6.41，6.47(2bs，1H)，6.59(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H).
SM53，17β-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.3，17β-二(四氢吡喃基氧基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用3，17β-二(四氢吡喃基氧基)-6-酮基-雌-1，3，5(10)-三烯(4.79g，10.5mmol)和1-碘代-9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基-硫烷基)-壬烷(4.91g，11.0mmol)作为原材料，如对于SM4-c所述进行制备。在柱色谱法(庚烷-EtOAc，10∶1)上纯化所述粗制产物从而得到以油形式存在的标题化合物(3.8g，49％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.771H NMR(CDCl3)δ0.80，0.82(2s，3H)，2.35(m，1H)，2.44(m，1H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70(m，1H)，3.50(m，1H)，3.61(m，1H)，3.74，3.77(2t，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，4.65，4.68(2m，1H)，5.46(m，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31，7.32(2d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(broad s，1H).
b.3，17β-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯
使用3，17β-二(四氢吡喃基氧基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(3.67g，4.75mmol)作为原材料，如对于SM4-d所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，2∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(1.97g，70％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.321H NMR(CDCl3)δ0.78(s，3H)，1.73(m，1H)，1.84-1.94(m，3H)，2.07-2.24(m，3H)，2.25-2.34(m，2H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(d，J＝16.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，3.75(t，J＝8.5Hz，1H)，4.68(broad s，1H)，6.54(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H).
SM616α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯)a.3-羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯 在N2下将t-BuOK(31.4g，280mmol)加入Ph3PCH3Br(100g，280mmol)在无水甲苯(350ml)中的淤浆中。将温度升高到100℃，并且将溶液搅拌30分钟。接着，按份加入雌酮(25.0g，92.5mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。冷却后，加入乙酮(30ml)将反应混合物搅拌20分钟，并接着通过硅胶柱进行过滤。将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，3∶1)以得到白色晶体形式存在的标题化合物(24.1g，97％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.551H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)，1.26(m，1H)，1.33-1.61(m，5H)，1.82(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.21(td，J＝11，4Hz，1H)，2.25-2.40(m，2H)，2.55(m，1H)，2.78-2.92(m，2H)，4.54(s，1H)，4.69(m，2H)，6.57(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H).
b.3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯 将3-羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯(21.8g，81.2mmol)，SeO2(300mg，2.70mmol)和t-丁基过氢化氢(150ml，150mmol，1.0M在甲苯中)搅拌过夜。从所述溶液中沉淀产物。加入庚烷(150ml)并将淤浆搅拌5分钟。通过过滤来收集沉淀物(约20g)并将其溶解在CH2Cl2(500ml)中。加入NaOH(含水，500ml，1.0M)和苯甲酰氯(20.0ml，172mmol)，并将反应混合物剧烈搅拌过夜。干燥有机相(Na2SO4)，在减压下浓缩并在柱色谱法上进行纯化(CH2Cl2-EtOAc，20∶1)以得到白色晶体形式的标题化合物(16.5g，52％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.381H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)，1.41-1.67(m，6H)，1.80-2.02(m，3H)，2.29-2.45(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，4.72(broad s，1H)，4.94(d，J＝2.1Hz，1H)，5.09(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.63(tt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.5，1.3Hz，2H).
c.17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯 在N2下，于-10℃将CH2I2(53.6g，200mmol)逐滴加入ZnEt2(100ml，1.0M在庚烷中，100mmol)在CH2Cl2(250ml)的溶液中。将反应混合物在-10℃搅拌10分钟并接着缓慢逐滴加入3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯(19.4g，50.0mmol)在CH2Cl2(125ml)中的溶液。
将冷却浴去除，并在环境温度下将反应混合物搅拌3小时，接着在Et2O(500ml)和HCl水溶液(400ml，0.5M)之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用庚烷沉淀，通过过滤来收集以得到黄色晶体形式的标题化合物(18.6g，92％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.291H NMR(CDCl3)δ0.42-0.60(m，3H)，0.70-0.76(m，1H)，0.84(s，3H)，2.27-2.36(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，4.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，2H).
d.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 将二甲基thexyl氯硅烷(2.75g，15.4mmol)加入咪唑(2.19g，32.2mmol)和17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯(5.18g，12.9mmol)在DMF(10ml)和CH2Cl2(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜并接着将其在Et2O和水之间进行分配。用HCl水溶液(0.5M)，水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到粗制16α-O-甲硅烷基醚(7.22g)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.461H NMR(CDCl3)δ0.28-0.39(m，2H)，0.45-0.51(m，1H)，0.8(m，1H)，4.30(d，J＝8.3Hz，1H).
将粗制的16α-O-甲硅烷基醚(7.22g)溶解在THF(70ml)和MeOH(30ml)中。加入NaOH(含水，30ml，1.0M)并将反应混合物搅拌1小时。在Et2O和水之间分配所述反应混合物。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，10∶1)以得到被约4％甲基苯甲酸酯污染的游离酚(5.88g)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.521H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.32(m，2H)，0.46(m，1H)，0.77(m，1H)，0.82(s，3H)，0.82(s，6H)，0.87，0.88(2d，J＝6.9Hz，6H)，2.18-2.28(m，2H)，2.75-2.88(m，1H)，4.29(d，J＝7.9Hz，1H)，4.57(s，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H).
将游离酚(5.88g)溶解在CH2Cl2(20ml)中。加入2，3-二氢吡喃(2.0ml，21.9mmol)和p-TSA(20mg)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入EtN(iPr)2(0.1ml)并将反应混合物在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，50∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(6.65g，98％)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.451H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.31(m，2H)，0.46(m，1H)，0.77(m，1H)，0.81(s，3H)，0.82(s，6H)，0.86，0.88(2s，6H)，2.24(m，2H)，2.4(m，2H)，3.58(m，1H)，3.92(m，1H)，4.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.38(s，1H)，6.78(s，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H).
实施例111-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺a.11-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-0-苯甲酸酯 将苯甲酰氯(500μL，4.30mmol)加入11-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(1.13g，2.15mmol)在CH2Cl2(20ml)和NaOH(10ml，1.0Maq.)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并接着在Et2O和水中分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到以油形式存在的标题化合物(1.36g，quant.)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.181H.NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，1.77(m，1H)，1.93(m，1H)，2.14(m，1H)，2.28(m，2H)，2.33-2.43(m，2H)，2.79(d，J＝17.0Hz，1H)，2.89-2.98(m，1H)，2.90，2.95(2s，3H)，3.24，3.35(2t，J＝7.5Hz，2H)，3.77(broad t，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8，2H)，7.63(t，J＝8，1H)，8.19(d，J＝8，2H).
b.11-(3-羟基-17-酮基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯 在N2下，于0℃将吡啶鎓氯铬酸盐(PCC，1.00g，4.64mmol)按份加入11-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯(1.36g，2.16mmol)在CH2Cl2(15.0ml)的溶液中。去除冷却浴并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入Et2O(100ml)并在10分钟搅拌后，在柱色谱法上(Et2O)纯化所述淤浆以得到以油形式存在的标题化合物(1.22g，90％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.361H NMR(CDCl3)δ0.92，0.95(2t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(s，3H)，1.81(dt，J＝2.4，11Hz，1H)，1.87-2.02(m，3H)，2.18(dt，J＝19，8.5Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.40-2.51(m，3H)，2.85(d，J＝16.9Hz，1H)，2.90，2.95(2s，3H)，2.94-3.02(m，1H)，3.24，3.35(2t，J＝7.5Hz，2H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5，2H)，7.63(t，J＝7.5，1H)，8.19(d，J＝7.5，2H).
c.11-(3-羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺
在N2下，将t-BuOK(112mg，1.00mmol)加入Ph3PCH3Br(357mg，1.00mmol)在无水DMSO(1.0ml)的溶液中。将温度升高到120℃，并加入11-(3-羟基-17-酮基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯(207mg，0.330mmol)在无水DMSO(0.5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，冷却并在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，2∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(157mg，76％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.201H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，1.92(bd，J＝11.9Hz，1H)，2.25-2.40(m，5H)，2.42-2.59(m，1H)，2.71(d，J＝16.7Hz，1H)，2.87(dd，J＝16.7，5.0Hz，1H)，2.93，2.98(2s，3H)，3.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.38(m，1H)，4.67(broad s，2H)，6.53，6.58(2broad s，1H)，6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H).
d.11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺 将11-(3-羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(232mg，0.445mmol)，SeO2(15mg，0.14mmol)和t-丁基-过氧化氢(1.00ml，1.00mmol，1.0M在甲苯中)的混合物搅拌4小时。接着，将反应混合物在Et2O(30ml)和FeSO4水溶液中(0.5M，5ml)进行分配。用水和盐水洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，2∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(127mg，53％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.381H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，2.27-2.42(m，4H)，2.72(d，J＝16.7Hz，1H)，2.86(dd，J＝16.7，5.0Hz，1H)，2.93，2.98(2s，3H)，3.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.38(m，1H)，4.72(broad t，1H)，4.91(d，J＝2.0Hz，1H)，5.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.61(d，J＝2.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.71，6.75(2bs，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H).
实施例211-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯 将苯甲酰氯(100μL，0.861mmol)加入11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺(106mg，0.20mmol)在CH2Cl2(1.0ml)和NaOH(1.0ml，1.0M aq.)的溶液中。将反应混合物搅拌9小时，并接着在Et2O和水之间进行分配。干燥(Na2SO4)有机相并将其在减压下进行浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，1∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(124mg，98％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.421H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，2.28(m，2H)，2.40-2.52(m，2H)，2.81(d，J＝16.7Hz，1H)，2.90，2.96(2s，3H)，2.95(dd，J＝16.7，5.7Hz，1H)，3.24，3.35(2t，J＝7.6Hz，2H)，4.74(broad d，J＝6.6Hz，1H)，4.93(d，J＝1.9Hz，1H)，5.10(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.4Hz，2H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，8.19(d，J＝7.4Hz，2H).
实施例311-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯 在N2下，于-10℃将ZnEt2(1.0ml，1.0M在庚烷中，1.0mmol)逐滴加入CH2I2(340mg，1.27mmol)在CH2Cl2(2.5ml)的溶液中。于-10℃将反应混合物搅拌10分钟，并接着加入11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯(124mg，0.193mmol)在CH2Cl2(1.0ml)中的溶液。除去冷却浴，并在环境温度下，将反应混合物搅拌5小时，接着在Et2O(10ml)和HCl水溶液(3ml，1.0M)之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，2∶1，1∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(84mg，66％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.501H NMR(CDCl3)δ0.46-0.52(m，2H)，0.54-0.61(m，1H)，0.73-0.79(m，1H)，0.84(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，2.24-2.37(m，3H)，2.41-2.50(m，1H)，2.80(d，J＝16.6Hz，1H)，2.90，2.95(2s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.24，3.35(2t，J＝7.5Hz，2H)，4.22(broad s，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，lH)，7.50(t，J＝7.4Hz，2H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，8.19(d，J＝7.4Hz，2H).
实施例411-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺
将LiOH(1.0ml，1.0M在50％含水MeOH中，1.0mmol)加入11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯(84mg，0.128mmol)在THF(2.0ml)的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，并接着将其在Et2O(10ml)和HCl水溶液(1.5ml，1.0M)和盐水(2ml)之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，2∶1，1∶1)以得到作为油形式存在的标题化合物(70mg，99％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶1)＝0.411H NMR(CDCl3)δ0.45-0.51(m，2H)，0.53-0.59(m，1H)，0.70-0.77(m，1H)，0.82(s，3H)，0.92，0.95(2t，J＝7.3Hz，3H)，1.82-2.00(m，2H)，2.24-2.41(m，4H)，2.72(d，J＝16.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝16.6，4.9Hz，1H)，2.93，2.98(2s，3H)，3.26(t，J＝7.7Hz，1H)，3.37(m，1H)，4.20(broad t，J＝6Hz，1H)，6.36，6.42(2s，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H).
实施例53，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.3，17β-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯 使用3，17β-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(250mg，0.423mmol)作为原材料如对于实施例1-a所述来进行制备以得到以油形式存在的标题化合物(275mg，94％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.381H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)，1.77(m，1H)，1.83-1.97(m，3H)，2.09-2.24(m，3H)，2.34-2.44(m，2H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(d，J＝16.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝16.8，4.7Hz，1H)，3.76(t，J＝8.5Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，2H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，8.19(d，J＝8Hz，2H).
b.3-羟基-17-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯 在N2下，于0℃，将吡啶鎓氯铬酸盐(PCC，172mg，0.800mmol)按份加入3，170-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯(272mg，0.391mmol)在CH2Cl2(2.0ml)的溶液中。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，接着于室温1小时。加入Et2O(10ml)并在5分钟搅拌后，将淤浆在柱色谱法(Et2O)上进行纯化以得到以油形式存在的标题化合物(229mg，85％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.561H NMR(CDCl3)δ0.92(s，3H)，2.08-2.24(m，3H)，2.40-2.61(m，7H)，2.85(d，J＝16.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝16.5，5.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，8.19(d，J＝7.5Hz，2H).
c.3-羟基-17-亚甲基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 在N2下，将t-BuOK(862mg，7.68mmol)加入Ph3PCH3Br(2.74g，7.68mmol)在无水DMSO(8.0ml)中的溶液。在20分钟内，将温度升高到110℃。接着在N2下，于110℃，在5分钟内将该溶液逐份(portionwise)加入3-羟基-17-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯(532mg，0.768mmol)。将该反应混合物再搅拌5分钟，冷却并在Et2O和水之间进行分配。用1MHCl(约10ml)酸化的水和盐水来洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，10∶1)上进行纯化以得到以油形式存在的标题化合物(162mg，36％)。
Rf(庚烷-EtOAc，5∶1)＝0.331H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)，2.17(m，2H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(d，J＝16.9Hz，1H)，2.88(dd，J＝16.9，5.3Hz，1H)，4.67(broad s，2H)，6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H).
d.3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)三烯 将3-羟基-17-亚甲基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(157mg，0.268mmol)，SeO2(5mg，0.045mmol)和t-丁基过氧化氢(1.00ml，1.00mmol，1.0M在甲苯中)的混合物搅拌30小时。将该反应混合物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，5∶1，3∶1，2∶1，1∶2，1∶3)以得到以油形式存在的标题化合物(63mg，38％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶3)＝0.271H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)，1.94(broad d，J＝8.4Hz，1H)，2.10-2.32(m，6H)，2.59-2.83(m，5H)，2.87(dd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，4.72(broad d，J＝6.1Hz，1H)，4.92(d，J＝2.0Hz，1H)，5.07(d，J＝1.7Hz，1H)，5.9，6.2(2broad s，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(m，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H).
实施例63，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯 使用3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(50mg，0.081mmol)作为原材料，如对于实施例1-a所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，1∶1，1∶2)以得到以油形式存在的标题化合物(33mg，56％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶3)＝0.321H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)，2.10-2.32(m，6H)，2.37-2.52(m，2H)，2.60-2.77(m，4H)，2.80(d，J＝16.4Hz，1H)，2.96(dd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，4.73(broad d，J＝5.4Hz，1H)，4.93(d，J＝1.9Hz，1H)，5.09(d，J＝1.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.6，2.3Hz 1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，2H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，8.19(d，J＝8Hz，2H).
实施例717-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-四氢-吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(6.62g，12.6mmol)作为原材料，如对于SM4-b所述进行制备。将6-羟基衍生物(通过NMR，7.01g，quant.，Rf(庚烷-EtOAc，5∶1)＝0.15，包含20％原材料)。将粗制6-酮基产物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，10∶1)以得到作为淤浆形式存在的标题化合物(4.60g，68％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.511H NMR(CDCl3)δ0.01，0.06(2s，6H)，0.35(m，2H)，0.48(m，1H)，0.80(m，1H)，0.82(s，3H)，0.82(s，6H)，0.87，0.88(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.00(m，1H)，2.24-2.37(m，2H)，2.52(m，1H)，2.75(dd，J＝15.8，2.1Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.88(m，1H)，4.28(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(m，1H)，7.22(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72，7.72(2d，J＝2.7Hz，1H).
b.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(4.60g，8.54mmol)和1-碘代-9-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-壬烷(4.78g，10.7mmol)作为原材料，按照对于SM4-c所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，20∶1)上进行纯化以得到以油形式存在的标题化合物(4.13g，56％)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.27
1H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.36(m，2H)，0.49(m，1H)，0.80(m，1H)，0.81(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，2.17(m，2H)，2.34(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.75(td，J＝10.4，3.8Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.91(m，1H)，4.23(d，J＝7.4Hz，1H)，5.46(m，1H)，7.20(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H).
c.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6α-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 将NaBH4(285mg，7.53mmol)加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(2.85g，3.32mmol)在MeOH(14.0ml)和THF(7.0ml)中的溶液。将所述反应混合物搅拌过夜并接着在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下进行浓缩。将所述残余物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，10∶1，5∶1)上进行纯化以得到作为油形式存在的标题化合物(2.85g，quant.)。
Rf(庚烷-EtOAc，5∶1)＝0.181H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.33(m，2H)，0.48(m，1H)，0.80(m，1H)，0.81(s，6H)，0.83(s，6H)，0.88，0.88(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.09-2.28(m，3H)，2.43(td，J＝11，4Hz，1H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.60(m，1H)，3.93(m，1H)，4.23(d，J＝7.9Hz，1H)，4.88(m，1H)，5.40，5.43(2t，J＝3Hz，1H)，6.91(m，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H).
d.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯
将二乙基氨基三氟化硫(DAST，150μl，1.13mol)加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6α-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(780mg，0.908mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液。将反应混合物搅拌5分钟，在减压下浓缩并在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，10∶1)以得到作为油形式存在的标题化合物(629mg，80％)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.411H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.35(m，2H)，0.47(m，1H)，0.79(m，1H)，0.83(s，6H)，0.84(s，3H)，0.88，0.88(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.17(m，2H)，2.31(m，2H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.92(m，1H)，4.25(d，J＝7.2Hz，1H)，5.27，5.28(2d，JH，F＝51Hz，1H)，5.39，5.42(2t，J＝3.1Hz，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H).
e.17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将吡啶鎓甲苯磺酸盐在MeOH(0.10ml，1.0M)中的溶液加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(248mg，0.288mmol)在MeOH(2.0ml)和CHCl3(2.0ml)的溶液中。将反应混合物搅拌48小时并接着在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，3∶1，1∶1)以得到标题化合物(95mg，51％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.101H NMR(CDCl3)δ0.46-0.60(m，3H)，0.73(m，1H)，0.86(s，3H)，1.67(m，1H)，1.83-2.05(m，6H)，2.09-2.32(m，4H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.1Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.98(d，J＝1.6Hz，1H)，4.23(t，J＝7.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.70-6.74(m，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H).
实施例817-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-[[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将NaIO4在MeOH(0.50ml，0.25mmol，0.50M)中的溶液加入17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(79mg，0.122mmol)在MeOH(3.0ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩并在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，1∶2，1∶3)以得到标题化合物(70mg，86％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶3)＝0.201H NMR(CDCl3)δ0.45-0.59(m，3H)，0.73(m，1H)，0.85(s，3H)，2.11-2.32(m，6H)，2.59-2.84(m，4H)，3.42(s，3H)，3.98(s，1H)，4.22(broad t，J＝7Hz，1H)，6.31，6.51(2s，1H)，6.73(m，2H)，7.15(m，1H).
实施例917-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯
将吡啶鎓甲苯磺酸盐在MeOH中的溶液(0.10ml，1.0M)加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α)-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(160mg，0.187mmol)在MeOH(2.0ml)和THF(0.5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩并在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，10∶1，5∶1)以得到标题化合物(100mg，69％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.381H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.37(m，2H)，0.49(m，1H)，0.80(m，1H)，0.81(s，3H)，0.83(s，6H)，0.89(d，J＝6.9Hz，6H)，1.97-2.24(m，4H)，2.33(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.74(td，J＝11，4Hz，1H)，4.24(d，J＝7.9Hz，1H)，5.61(broad s，1H)，7.05(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.8Hz，1H).
b.17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(100mg，0.129mmol)溶解在四丁基氟化铵三水合物在THF(0.5ml，1.0M)的溶液中。于50℃将反应混合物搅拌过夜，并接着在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法上(庚烷-EtOAc，3∶1)进行纯化以得到标题化合物(70mg，86％)。Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.35
1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.62(m，3H)，0.78(m，1H)，0.82(s，3H)，2.02-2.24(m，4H)，2.35(m，1H)，2.46-2.52(m，1H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.76(m，1H)，4.24(t，J＝6.7Hz，1H)，6.40(s，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝2.9Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝613实施例1017-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(65mg，0.103mmol)作为原材料如对于实施例8所述来进行制备。将所述粗制产物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，1∶2，1∶3)上进行纯化以得到标题化合物(46mg，69％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶3)＝0.231H NMR(CDCl3)δ0.47-0.61(m，3H)，0.77(m，1H)，0.82(s，3H)，2.47(broad d，J＝11Hz，1H)，2.62-2.93(m，5H)，4.23(broad t，J＝7Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝629实施例1117-(1，2-亚乙基)-3，6α，16α-三羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.1α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3，6α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯
将NaBH4(20mg，0.53mmol)加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(181mg，0.211mmol)在MeOH(1.0ml)和THF(0.5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟。将吡啶鎓-甲苯磺酸酯在MeOH(1.0M，3.0ml)的溶液加入，并将所述反应混合物搅拌过夜，接着将其在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，将其进行干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，2∶1)上进行纯化以得到标题化合物(114mg，70％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.251H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.34(m，2H)，0.47(m，1H)，0.80(m，1H)，0.82(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88，0.88(2d，J＝6.9Hz，6H)，1.79(d，J＝8.2Hz，1H)，1.81-1.96(m，4H)，1.99(m，1H)，2.09-2.26(m，3H)，2.41(td，J＝11，4Hz，1H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，4.23(d，J＝7.9Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.88(m，1H)，6.70(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝2.8Hz，1H).
b.17-(1，2-亚乙基)-3，6α.16α-三羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3，6α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(94mg，0.121mmol)作为原材料如实施例9-b所述来进行制备。将粗制产物在柱色谱法上(庚烷-EtOAc，2∶1)进行纯化以得到标题化合物(62mg，81％)。
Rf(庚烷-EtOAc，2∶1)＝0.22
1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.60(m，3H)，0.74(m，1H)，0.83(s，3H)，1.63(td，J＝11，2Hz，1H)，1.71(m，1H)，1.79(d，J＝8.0Hz，1H)，1.83-2.04(m，4H)，2.09-2.28(m，3H)，2.42(td，J＝11，4Hz，1H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，4.22(t，J＝7.3Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.90(broad t，J＝6.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，7.2(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝615实施例1217-(1，2-亚乙基)-3，6α，16α-三羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用17-(1，2-亚乙基)-3，6α.16α-三羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(54mg，0.085mmol)作为原材料如实施例8所述来进行制备。将所述粗制产物在柱色谱法上(庚烷-EtOAc，1∶3，1∶5)进行纯化以得到标题化合物(56mg，quant.)Rf(庚烷-EtOAc，1∶3)＝0.151H NMR(CDCl3)δ0.44-0.59(m，3H)，0.75(m，1H)，0.83(s，3H)，2.41(broad t，J＝11.5Hz，1H)，2.60-2.83(m，4H)，4.21(broad s，1H)，4.89(broad t，J＝6Hz，1H)，6.48，6.56(2s，1H)，6.70(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝631实施例1317-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯
在N2下，将NaH(20mg，0.62mmol)加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6αα-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(232mg，0.270mmol)在THF(2.0ml)的溶液中。加入MeI(0.150ml，2.41mmol)并将反应混合物搅拌4小时，用Et2O稀释，并接着通过硅胶过滤。将所述滤出物在减压下进行浓缩以得到标题化合物(205mg，87％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.611H NMR(CDCl3)δ0.01，0.09(2s，6H)，0.34(m，2H)，0.48(m，1H)，0.80(m，1H)，0.82(s，3H)，0.83(s，6H)，0.89，0.89(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.45(td，J＝11，4Hz，1H)，2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.56，3.56(2s，3H)，3.59(m，1H)，3.93(m，1H)，4.25(d，J＝6.7Hz，1H)，4.35(m，1H)，5.36，5.50(2t，3Hz，1H)，6.89，6.93(2dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(s，1H).
b.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将吡啶鎓甲苯磺酸盐(15mg)加入16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(205mg，0.235mmol)在EtOH(2.0ml)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，在减压下浓缩，并且重新溶解于Et2O中，接着通过硅胶进行过滤。将所述滤出物在减压下进行浓缩以得到标题化合物(178mg，96％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.49
1H NMR(CDCl3)δ0.01，0.08(2s，6H)，0.34(m，2H)，0.48(m，1H)，0.80(m，1H)，0.82(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88，0.89(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.09-2.26(m，4H)，2.43(broadt，J＝12Hz，1H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.57(s，3H)，4.25(d，J＝7.5Hz，1H)，4.34(d，J＝4.5Hz，1H)，4.64(s，1H)，6.68(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H).
c.17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(178mg，0.226mmol)作为原材料来如对于实施例9-b所述进行制备。在柱色谱法(庚烷-EtOAc，5∶1，3∶1)来纯化粗制产物以得到标题化合物(118mg，81％)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.291H NMR(CDCl3)δ0.47-0.60(m，3H)，0.74(m，1H)，0.83(s，3H)，2.09-2.28(m，4H)，2.43(td，J＝11.0，3.8Hz，1H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.57(s，3H)，4.22(t，J＝7.4Hz，1H)，4.36(d，J＝5.0Hz，1H)，4.72(s，1H)，6.68(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝629实施例1417-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯
使用17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(110mg，0.170mmol)作为原材料，如对于实施例8所述来进行制备。将粗制产物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，1∶2)上进行纯化以得到标题化合物(94mg，83％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶2)＝0.271H NMR(CDCl3)δ0.46-0.60(m，3H)，0.74(m，1H)，0.83(s，3H)，1.87-2.04(m，2H)，2.11-2.32(m，6H)，2.42(broad t，J＝12Hz，1H)，2.60-2.83(m，4H)，3.55(s，3H)，4.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.36(broad s，1H)，5.62，5.87(2s，1H)，6.68(broad d，J＝8.5，1H)，7.10(m，2H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝645实施例1517-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-(4-4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(380mg，0.441mmol)在THF(10ml)和H2SO4(含水，1.0M，1.0ml)的溶液搅拌5小时，并接着将其在Et2O和NaHCO3(含水，饱和)中分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下进行浓缩以得到标题化合物(390mg)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.421H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.35(m，2H)，0.48(m，1H)，0.79(m，1H)，0.83(s，6H)，0.84(s，3H)，0.88，0.88(2d，J＝6.9Hz，6H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，4.26(d，J＝7.4Hz，1H)，4.71(s，1H)，5.24(dd，JH，F＝51，1.8Hz，1H)，6.79-6.86(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H).
b.17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(377mg)作为原材料，如对于实施例9-b所述进行制备。将反应混合物搅拌50小时。将粗制产物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，5∶1，3∶1)以得到标题化合物(120mg，44％以2个步骤)。
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.21H NMR(CDCl3)δ0.47-0.60(m，3H)，0.75(m，1H)，0.86(s，3H)，1.67(m，1H)，1.83-2.25(m，8H)，2.25-2.38(m，2H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，1H)，4.82(s，1H)，5.26(dd，JH，F＝51，2Hz，1H)，6.80-6.86(m，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝617实施例1617-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(71mg，0.112mmol)作为原材料，如对于实施例8所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，1∶2，1∶3)上进行纯化以得到标题化合物(56mg，77％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶3)＝0.28
1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.60(m，3H)，0.74(m，1H)，0.86(s，3H)，2.59-2.85(m，4H)，4.23(t，J＝6.7Hz，1H)，5.26(d，JH，F＝51Hz，1H)，6.32，6.59(2s，1H)，6.81-6.88(m，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝633实施例1717-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.6α/β-氯-16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 将亚硫酰氯(59mg，0.50mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液加入16α-(二甲基thexyl)-甲硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6β-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(316mg，0.368mmol)和EtN(ipr)2(103μL，0.60mmol)在CH2Cl2(2.0ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，并接着将其在Et2O和水之间进行分配。用0.1M HCl(含水)，水，NaHCO3(含水，饱和)和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩以得到粗制标题化合物(290mg，90％)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.351H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.34(m，2H)，0.47(m，1H)，0.79(m，1H)，0.81(s，3H)，0.82(s，6H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，2.49(m，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.60(m，1H)，3.92(m，1H)，4.25(m，1H)，5.14(d，J＝8.4Hz，1H(6-epimer))，5.35-5.44m，2H(THP，6-epimer))，6.90-7.01，7.13-7.21，7.41(3m，3H).
b.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯
在N2下，将LiEt3BH在THF(1.0ml，1.0M)中的溶液加入6α/β-氯-16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(290mg，0.330mmol)在DME(2.0ml)中的溶液。将温度升高到85℃并且将反应混合物搅拌30分钟。加入另一批在THF(1.0ml，1.0M)中的LiEt3BH，并且在85℃持续搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。
将残余物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，50∶1，20∶1)上进行纯化以得到标题化合物(175mg，63％)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.391H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.34(m，2H)，0.47(m，1H)，0.78(m，1H)，0.80(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88，0.88(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.36(broad t，J＝11.3Hz，1H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73，2.74(2d，J＝16.9，1H)，2.88(m，1H)，3.59(m，1H)，3.93(m，1H)，4.23(d，J＝7.2Hz，1H)，5.37(m，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(m，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H).
c.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(175mg，0.208mmol)作为原材料如对于实施例9-a所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，10∶1，5∶1)上进行纯化以得到标题化合物(135mg，85％).
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.501H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.34(m，2H)，0.48(m，1H)，0.79(m，1H)，0.81(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88，0.88(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.35(broad t，J＝11.4Hz，1H)，2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(d，J＝16.7，1H)，2.86(dd，J＝16.7，5.2Hz，1H)，4.23(d，J＝7.2Hz，1H)，4.55(s，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.5，2.4Hz 1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H).
d.17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-3-羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(85mg，0.112mmol)作为原材料如对于实施例9-b所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法(庚烷-EtOAc，5∶1)上进行纯化以得到标题化合物(46mg，67％).
Rf(庚烷-EtOAc，3∶1)＝0.271H NMR(CDCl3)δ0.47-0.59(m，3H)，0.72(m，1H)，0.82(s，3H)，2.09-2.24(m，2H)，2.28(m，1H)，2.37(td，J＝11.5，3.8Hz，1H)，2.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(d，J＝16.8，1H)，2.87(dd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，4.21(t，J＝6.5Hz，1H)，4.61(s，1H)，6.54(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H).
实施例1817-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯
使用17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯(46mg，0.075mmol)作为原材料如对于实施例8所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，1∶2)以得到标题化合物(36mg，76％)。
Rf(庚烷-EtOAc，1∶2)＝0.251H NMR(CDCl3)δ0.46-0.59(m，3H)，0.73(m，1H)，0.82(s，3H)，1.83-2.00(m，2H)，2.12-2.40(m，6H)，2.59-2.90(m，6H)，4.20(t，J＝6.6Hz，1H)，5.95，6.23(2s，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，6.62(m，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H).
MS-ESI[M-H2O+H]+＝615实施例1917-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氧基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯a.7α-(5-氯-正戊基)-16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基-thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(971mg，8.54mmol)和1-氯-5-碘代-戊烷(523mg，2.25mmol)作为原材料如对于SM4-c所述进行制备。将粗制产物在柱色谱法上进行纯化(庚烷-EtOAc，20∶1)以得到标题化合物(511mg，44％)。
Rf(庚烷-EtOAc，10∶1)＝0.261H NMR(CDCl3)δ0.01，0.07(2s，6H)，0.36(m，2H)，0.49(m，1H)，0.79(m，1H)，0.81(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88(d，J＝6.8Hz，6H)，2.34(m，1H)，2.48(broad d，J＝11.3Hz，1H)，2.74(m，1H)，3.50(t，J＝6.7Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.23(d，J＝7.8Hz，1H)，5.46(m，1H)，7.21(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(s，1H).
b.16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 将NaI(50mg，0.33mmol)和TBD-甲基聚苯乙烯(350mg，0.91mmol)加入7α-(5-氯-正戊基)-16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(175mg，0.272mmol)和1-甲基氨基-3-(4，4，5，5，5-五氟-戊基硫烷基)-丙烷(175mg，0.660mmol)在THF(1.0mL)和MeCN(1.0mL)中的溶液。在微波协助的条件下，于180℃搅拌反应混合物达1小时。在冷却后，将所述反应混合物在减压下浓缩，并且将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(CHCl3-MeOH，40∶1，20∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(166mg，70％)。
Rf(CHCl3-MeOH，10∶1)＝0.501H NMR(CDCl3)δ0.01，0.06(2s，6H)，0.36(m，2H)，0.49(m，1H)，0.79(m，1H)，0.81(s，3H)，0.83(s，6H)，0.88，0.89(2d，J＝6.8Hz，6H)，2.18(s，3H)，2.74(m，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.24(d，J＝7.0Hz，1H)，5.46(m，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H).
c.17-(1，2-亚乙基)-16α-羟基-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯 使用16α-(二甲基thexyl)-硅烷基氧基-17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(179mg，0.205mmol)作为原材料如对于实施例9-b所述进行制备。在微波协助的条件下，于140℃搅拌该反应混合物达20分钟。将粗制产物在柱色谱法上进行纯化(CHCl3-MeOH，20∶1)以得到以油形式存在的标题化合物(94mg，63％)。
Rf(CHCl3-MeOH，10∶1)＝0.401H NMR(CDCl3)δ0.46-0.61(m，3H)，0.79(m，1H)，0.81(s，3H)，2.19(s，3H)，2.75(m，1H)，3.62(m，1H)，3.90(m，1H)，4.20(d，J＝7.1Hz，1H)，5.47(m，1H)，7.21(dm，J＝8.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(m，1H).
d.17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将MgCl2(19mg，0.1mmol)加入17-(1，2-亚乙基)-16α-羟基-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-3-四氢吡喃基氧基-雌-1，3，5(10)-三烯(94mg，0.129mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液。在微波协助的条件下，于150℃搅拌反应混合物达1小时。在冷却后，将所述反应混合物在减压下浓缩，并且将所述残余物在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水来洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法(CHCl3-MeOH，20∶1)上进行纯化以得到标题化合物(40mg，48％)。
Rf(CHCl3-MeOH，10∶1)＝0.271H NMR(CDCl3)δ.0.46-0.63(m，3H)，0.80(m，1H)，0.80(s，3H)，2.14(m，2H)，2.42(s，3H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，4.19(d，J＝6.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝2.9Hz，1H).
MS-ESI[M+H]+＝646实施例2017-(1，2-亚乙基)-3，6α，16α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯 将NaBH4(50mg，1.3mmol)加入17-(1，2-亚乙基)-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯(29mg，0.045mmol)在MeOH(1.0ml)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，并接着在Et2O和水之间进行分配。用水和盐水洗涤有机相，将其干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所述残余物在柱色谱法上进行纯化(CHCl3-MeOH，10∶1，5∶1)以得到标题化合物(20mg，69％)。
Rf(CHCl3-MeOH，5∶1)＝0.171H NMR(CDC13)δ0.44-0.60(m，3H)，0.77(m，1H)，0.80(s，3H)，2.14(m，2H)，2.36(s，3H)，2.50(t，J＝7.1Hz，2H)，2.56(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(m，2H)，4.19(d，J＝6.7Hz，1H)，4.89(d，J＝5.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H).
MS-ESI[M+H]+＝648生物学模型对雌激素受体-α的体外结合亲和力(MDS PharmaServices)以0.5nM3H-雌二醇作为放射性配体，使用hER-α(重组，昆虫Sf细胞)在置换测定中来测定结合亲和力。以0.03-10.0nM的浓度来测试所述化合物。作为IC50和Ki提供结果。
体内雌激素激动(agonism)(MDS PharmaServices)将化合物s.c.(10mg/kg)施用给5个ICR的组达连续的3天，所述ICR来自称重约13g的不成熟的雌性小鼠。在最后一次给药后24小时，将动物处死，并测量子宫的湿重。相对于赋形剂对照组，子宫重量的50％或更大的增加显示可能的雌激素激动活性。
体内雌激素拮抗(MDS PharmaServices)将化合物s.c.(10mg/kg)施用给5个ICR的组达连续的3天，所述ICR来自称重约13g的不成熟的雌性小鼠，并且在每次每日一次的给药后立即用雌二醇-苯甲酸酯(3μg/kg s.c.)激发。在最后一次给药后24小时将动物处死，并且测量子宫的湿重。雌二醇诱导的子宫重量增加的50％或更多的减少显示可能的雌激素拮抗活性。
表1按照本发明的化合物的代表性实例的生物学作用
*参比物质参考文献1.Jordan，V.C.J.Med.Chem.，Vol.46，1081-1111和883-908，2003.Antiestrogens and Selective Estrogen Receptor Modulators as MultifunctionalMedicins.1.Receptor Interactions.和2.Clinical Considerations and NewAgents.
2.Bowler，J.et al.Steroids，Vol.54，71-99，1989.Novel steroidal pure antiestrogens.
3.Brzozowski，A.M.et al.Nature，Vol.389，753-8，1997.Molecular basis ofagonism and antagonism in the oestrogen receptor.
4.Pike，A.C.W.et al.Structure，Vol.9，145-53，2001.Structural Insights intothe Mode of Action of a Pure Antiestrogen.
5.Tadesco，R.et al.Bioorganic & Biomedicinal Chemistry Letters，Vol.7，2919-2924，1997.7α，11β-Disubstituted EstrogensProbes for the Shape of theLigand Binding Pocket in the Estrogen Receptor.另外参见其中的参考文献。
6.Tedesco，R.et al.Tetrahedron Letters，Vol.38，7997-8000，1997.Anexpeditious route to 7α-substituted estradiol derivatives.
权利要求
1.一种通式I的抗雌激素化合物 其中A是8-22个原子长的取代基，该取代基A由D1-6所定义，其中D选自包括R4-C(O)R4，R4S(O)0-2R4，N(R4)3，R4OR4和R4(C6H4)R4的组其中R4独立地表示键，或H，或卤代的或非卤代的、饱和或不饱和的、单-、二-或三价的C1-C12烃B′，B″是H，H或H，O-R3或O-R3，H或H，F或一起表示＝O；R1是H，或选自包括直链、支链或环C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯甲酰基、氨磺酰、或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团；R2是H，或选自包括C1-C6酰基或苯甲酰基的组的可能在代谢上不稳定的基团；R3是H，或C1-C3烷基，或选自包括C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团；且X是亚甲基或单键，或通式I的化合物的药用盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3。
3.按照权利要求1-2任一项的化合物，其中A是-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3。
4.按照权利要求1-2任一项的化合物，其中A是-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Y，其中Y选自H或F。
5.按照权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是氢，或甲基，或乙酰基，或苯甲酰基，或氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰。
6.按照权利要求1-5任一项的化合物，其中R3是H，或甲基，或选自包括C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团。
7.按照权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)4-6N((CH2)0-2H)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)8-12C(O)N((CH2)0-2H)(CY2)2-6Y，其中Y选自H或F或-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3或-C6H4-p-O(CH2)3-6S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-C6H4-p-O(CH2)2NMe2；R1是氢，或甲基，或乙酰基，或苯甲酰基，或氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰；R2是氢；且R3是H，或甲基，或选自包括C1-C6酰基，苯甲酰基，氨磺酰，或N-乙酰基-氨磺酰的组的可能在代谢上不稳定的基团。
8.权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)2-4S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)7-11S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)10C(O)N(CH3)(CY2)2-6Y其中Y选自H或F或-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3；B′，B″是H，H或H，O-R3或O-R3，H或H，F；R1是H，或甲基，或乙酰基，或氨磺酰；且R3是H，或甲基，或酰基；
9.按照权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)4-6N(CH3)(CH2)3S(O)0-2(CH2)3CF2CF3或-(CH2)8-10S(O)0-2(CH2)2-4(CF2)1-3CF3或-(CH2)8-9CH(CO2H)(CH2)2-5(CF2)1-3CF3且R3是H。
10.按照权利要求1-9任一项的化合物，其选自包括下列各项的组11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺，11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯，11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七氟)-正丁基-甲基-酰胺，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-乙酸酯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五-氟-正戊基)亚硫酰基]辛基]-雌-1，3，5(10)-三烯，7α-[9-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-正丁基)亚硫酰基]壬基]-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸，11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸，11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸，10-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，11-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸甲酯，2-[9-(3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-壬基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙二酸，11-(3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)三烯3-O-氨基磺酸酯，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸，10-(3，6α，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，11-(6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)-三烯-7α-基)-十一癸酸正丁基-甲基-酰胺，6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5-(10)-三烯，6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5-(10)-三烯，6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5-(10)三烯，6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5-(10)三烯，6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5-(10)三烯，11-(6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸，10-(6β-氟-3，16α-二羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5-(10)三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-7α-5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(3，6β，16α-三羟基-17-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺3-O-苯甲酸酯，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七-氟)-正丁基-甲基-酰胺，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基)-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-乙酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]辛基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-正丁基)亚硫酰基]壬基]-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(1α)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-苯甲酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-乙酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸，10-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-十一烷酸甲酯，2-[9-(17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-壬基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙二酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)十一烷酸正丁基-甲基-酰胺，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七-氟)-正丁基-甲基-酰胺，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-7α-[9-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-正丁基)亚硫酰基]壬基]-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸，10-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-癸酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸甲酯，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸甲酯，2-[9-(17-(1，2-亚乙基)-3，6α，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-壬基]-2-(3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟-正己基)-丙二酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸正丁基-甲基-酰胺，11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-十一烷酸(2，2，3，3，4，4，4-七氟)-正丁基-甲基-酰胺，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)磺酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基-氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基-氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯3-O-氨基磺酸酯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基磺酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正庚基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-6β-氟-3，16α-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸甲酯，17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基亚硫酰基)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)-十一烷酸，11-(17-(1，2-亚乙基)-3，6β，6α-三羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-7α-基)-2-(4，4，5，5，6，6，7，7，7-九氟-正庚基)-十一烷酸，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6-酮基-7α-[5-[N-甲基-N-3-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基硫代)-丙基氨基]-戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6α-甲氧基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)硫代壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯，和17-(1，2-亚乙基)-3，16α-二羟基-6β-甲氧基-7α-[9-[(4，4，5，5，5-五氟-正戊基)亚硫酰基]壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯。
11.通式VIII的中间体化合物 其中R1，R2和X如权利要求1中所定义。
12.用作药物的按照权利要求1-10任一项的化合物。
13.按照权利要求1-10任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗从抗雌激素治疗中获益的、与雌激素相关的疾病或病症。
14.按照权利要求13的应用，其中所述雌激素相关的疾病或病症选自包括下列各项的组雌激素依赖型乳腺癌，排卵停止性不孕，月经不调，男性型脱发，功能障碍性子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳房疾病，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，卵巢癌，子宫内膜癌，黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌症，子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征，不育症，和男性避孕。
15.按照权利要求13或14的应用，其中所述雌激素相关的病症是雌激素依赖型乳腺癌。
16.一种药物组合物，其包括混合以一种或多种药用赋形剂或载体的按照权利要求1-10任一项的化合物。
17.按照权利要求16的药物组合物，其中所述赋形剂选自包括下列各项的组填充剂，润滑剂，芳香剂，着色剂，甜味剂，缓冲剂，酸化剂，稀释剂和防腐剂。
18.按照权利要求16-17任一项的药物组合物，其以口服、肌内、静脉内、腹膜内或皮下、通过植入物、直肠、鼻内、透皮、或阴道施用；优选地以口服、透皮或鼻内进行施用。
19.一种治疗方法，其包括向遭受雌激素依赖型疾病或病症的受试者施用药用有效量的按照权利要求1-10的化合物，或按照权利要求16-17的药物组合物。
20.按照权利要求19的治疗方法，其中所述雌激素依赖型疾病或病症选自包括下列各项的组雌激素依赖型乳腺癌，排卵停止性不孕，月经不调，男性型脱发，功能障碍性子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳房疾病，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，卵巢癌，子宫内膜癌，黑素瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌症，子宫内膜异位症，多囊卵巢综合征，不育症，和男性避孕。
21.按照权利要求19或20的治疗方法，其中所述雌激素依赖型疾病是雌激素依赖型乳腺癌。
全文摘要
本发明涉及新化合物，其是7α－取代的17－亚烷基－16α－羟基甾体雌激素。本发明具体涉及雌激素衍生物，其包含7α－取代基并且显示抗雌激素性质。本发明还涉及将所述化合物用作药物，和用于治疗雌激素依赖型的疾病，包括一种或多种所述化合物的药物组合物，和治疗方法。
文档编号C07J41/00GK101076538SQ200580004725
公开日2007年11月21日 申请日期2005年2月11日 优先权日2004年2月13日
发明者L·彼得松 申请人:因诺文图斯设计有限公司