专利名称：合成苄基保护的α－五没食子酰葡萄糖(α－PGG)及其类似物的高效方法
与相关申请的交互参考本申请要求2004年1月23日提交的美国临时专利申请60/539,063的优先权，该专利全文纳入本申请作为参考。
背景技术：
已证明α-PGG具有抗糖尿病活性以及其它生物活性，这使它成为研发新药的靶点。α-PGG在自然界不存在，所以必需用多步合成反应来制备。当前已知的合成α-PGG的方法包括两个主要步骤第一步的酰化反应，产生苄基-保护的α-PGG，必须分离该前体以在最后的氢化反应中得到纯的α-PGG。第一步(酰化)产生大量非常难以去除的副产物。这些多余的化学物质中最重要的是PGG前体的β-异构体、二烃基脲和N-酰基脲衍生物。色谱法非常昂贵，但它是可纯化苄基保护的α-PGG的唯一技术。该方法最终只能得到几克目标化合物。色谱法的高成本和将该方法放大到千克至吨产品的难度使其不能在工业上应用。
因此，需要一种生成PGG前体的更好的方法。新的方法应该不需要使用色谱，并且应该能够被放大到千克或吨的数量。
发明概述提供了一种合成α-五没食子酰葡萄糖(pentagalloylglucose)(α-PGG)的关键前体的新方法。该新方法使合成α-PGG的成本降低了60％多。该方法使前体的生产可达到千克到吨的规模。而且，该方法可用于高效合成在α-PGG分子的糖或酰基部分经过修饰的α-PGG类似物。
本文所述的方法包括以下步骤(a)将高反应性的酰化剂和酰化催化剂悬浮在给予体溶剂中；(b)向上述混合物中加入α-D-葡萄糖或其类似物；(c)室温使混合物反应一段足够使反应发生的时间；(d)蒸发溶剂；(e)用合适的溶剂回收残留物；(f)过滤残留物和溶剂混合物；以及(g)蒸发除去溶剂。
在某些实施方式中，高反应性的酰化剂是酰基氯。合适的酰化催化剂类是吡啶衍生物，但本领域技术人员可确定其它的酰化催化剂。在某些实施方式中，酰化催化剂是4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。一些合适的α-D-葡萄糖类似物选自己糖、戊糖和丁糖，或其中的环氧被碳、氮或硫替代。
在一些实施方式中，选择的溶剂产生至少90∶10的α∶β比率；其它实施方式中，选择的溶剂产生至少95∶5的α∶β比率。在本文所述的一些实施方式中，溶剂包括乙腈、1，4-二烷和THF。在很多实施方式中，溶剂是乙腈。
加入酰化催化剂后，室温搅拌混合物直到酰化剂溶解。在一些实施方式中，这需要约5-10分钟。
一般，允许混合物在室温反应足够的时间，所述足够的时间可由本领域一般技术人员确定。一些实施方式中，允许混合物反应几小时。一些实施方式中，允许混合物在室温反应直到溶剂被蒸发掉。一些实施方式中，步骤(e)中用于回收残留物的溶剂是加热到约60℃的甲苯。当使用加热的溶剂时，在过滤步骤之前允许溶剂和残留物混合物冷却至室温。
附图简述
图1说明本文所述的合成方案。
图2说明合成α-PGG的现有技术。
发明详述合成α-PGG前体的已知方法依赖于使用碳二亚胺偶联剂(例如DCC)和作为催化剂的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。见，例如，Tetrahedron，第53卷，No.31，10725-10732页(1997)。因为这种方法产生大量的副产物，所以只适用于小规模的α-PGG前体合成。此外，还必须耗费大量的时间，使用昂贵的色谱纯化步骤。另外，该方法中使用的碳二亚胺试剂是强致敏剂，对于大规模生产设备的操作者可能带来严重的健康风险。
本文提供了合成α-PGG关键前体的新方法，该方法使用了与传统方法不同的试剂。新方法中所用的试剂量比以前的方法中所用的量小。而且新方法不需要使用色谱来去除副产物。此外，新方法可在室温进行，省去了加热和/或冷却反应混合物的成本。总体上来说，新方法具有成本高效性，允许合成成吨量的α-PGG前体。而且，新方法可用于合成苄基保护的在分子的糖或酰基部分经过修饰的α-PGG类似物。
图1显示了本文所述的合成方案。采用本文所述的方法，不需要使用色谱，从而大大降低了生产成本并允许大规模生产α-PGG及其类似物。产生的少量β-异构体可在PGG合成的最终步骤(通过氢化去除苄基)之后很容易地除去。该方法的产率几乎是定量的。图2显示了生产苄基保护的α-PGG的现有技术合成方案。最后的色谱步骤非常昂贵，使该方法不能用于产业规模的生产。苄基保护的PGG的α-和β-异构体的完全分离极其困难。
在生产α-PGG及其类似物的第一步(酰化反应)中，使用高反应性的酰化剂，如酰基氯。此外，选择反应中所用的溶剂以有利于PGG或PGG类似物、前体的α-异构体的形成同时抑制β-异构体的形成。一些实施方式中，所选的溶剂产生大于90∶10的α∶β比率。其它实施方式中，所选的溶剂产生大于95∶5的α∶β比率。合适的溶剂包括给予体溶剂，如但不限于，乙腈、1，4-二烷和四氢呋喃。乙腈在本文所述很多实施方式中用作溶剂。而且，本文所述方法在反应过程中不产生二烃基脲或N-酰基脲副产物。此外，反应的产率几乎是定量的，大于95％。
用高反应性酰化剂如酰基氯将苯基保护的没食子酸和α-D-葡萄糖起始物偶联以获得α-PGG或其类似物的前体。这保证了α-D-葡萄糖在重排成β-D-葡萄糖之前就与酰化剂发生反应。进而避免形成PGG前体、PGG类似物前体的β-异构体。选择产生高α∶β比率的溶剂，例如乙腈，是有助于在产物中获得非常高的α∶β比率的第二个因素。
此外，在反应中使用酰基氯，从而可以不使用碳二亚胺偶联剂。而这又进而避免了二烃基脲和N-酰基脲副产物的形成，从而不需要使用色谱纯化。
本文还提供了生产α-PGG类似物前体的方法。本文所述的方法可用于制备PGG的葡萄糖部分被其它糖如己糖、戊糖或丁糖取代的α-PGG类似物。一些实施方式中使用的己糖包括半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔罗糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖(gulose)、果糖等。一些实施方式中使用的戊糖包括木糖、核糖、阿拉伯糖和来苏糖。一些实施方式中使用的丁糖包括苏糖和赤癣糖。本领域技术人员还直到其它可以采用的其它己糖、戊糖和丁糖。本文所述的方法还可用于制备PGG的葡萄糖部分被葡萄糖、其它己糖、戊糖或丁糖的糖类似物取代、其中糖类似物的环氧被碳、氮或硫取代的类似物。本文所述的方法还可用于制备PGG的没食子酸部分被其它酚类取代的类似物。一些实施方式中，酚类选自2，3-二羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸和3，5-二羟基苯甲酸。也可用其它的酚类。本领域技术人员也能够知道可用本文所述的方法制备的α-PGG前体的其它修饰。
材料和方法苄基保护的PGG的名称和《化学文摘》登记号是α-D-吡喃葡萄糖五(pentakis)[3，4，5-三(苯基甲氧基)苯甲酸酯](《化学文摘》登记号70424-95-2)和β-D-吡喃葡萄糖五[3，4，5-三(苯基甲氧基)苯甲酸酯](《化学文摘》登记号122625-60-9)。
酰基氯(459mg，1.0mmol)和DMAP(128mg，1.05mmol)室温悬浮在10mL乙腈中。搅拌5-10分钟后，形成澄清的溶液。加入细粉状的α-D-葡萄糖(36.0mg，0.2mmol)。室温搅拌该混合物18小时。将残留物回收到60℃的5mL甲苯中。冷却至室温后，通过硅胶层(250mg，1.2cm厚)过滤溶液。用甲苯和乙酸乙酯(100∶4)的5mL混合物洗涤硅胶，以洗脱所有可能已吸附到硅胶上的产物。蒸发溶剂。在油泵真空中干燥5小时得到高粘性油状产物。产量是455mg(99％)。
本文所述的实施例用于阐释本文所述的方法，不限制本发明的范围。
权利要求
1.一种合成α-五没食子酰葡萄糖(α-PGG)前体的方法，所述方法包括以下步骤(a)将高反应性酰化剂和酰化催化剂悬浮在给予体溶剂中；(b)向上述混合物中加入α-D-葡萄糖或其类似物；(c)室温使混合物反应一段足够使反应发生的时间；其中，反应产物包括α-PGG前体或其类似物。
2.如权利要求1所述的方法，还包括以下步骤(d)从步骤(c)的混合物中蒸发溶剂；(e)用第二溶剂回收残留物；(f)过滤残留物和第二溶剂的混合物；以及(g)蒸发除去第二溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，还包括将步骤(g)中的产物氢化以产生α-PGG或其类似物的步骤。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高反应性酰化剂是酰基氯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰化催化剂是吡啶衍生物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酰化催化剂是4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖的类似物选自α-D-葡萄糖、己糖、戊糖或丁糖。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖类似物选自α-D-葡萄糖、己糖、戊糖或丁糖，其中α-D-葡萄糖、己糖、戊糖或丁糖的环氧被选自碳、氮或硫的原子替代。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖类似物是己糖。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述己糖选自半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔罗糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖、果糖，及它们的组合。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖类似物是戊糖。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述戊糖选自木糖、核糖、阿拉伯糖、来苏糖，及它们的组合。
13.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述α-D-葡萄糖类似物是丁糖。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述丁糖选自苏糖、赤癣糖、及其组合。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，允许步骤(c)的混合物反应几个小时。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，选择所述给予体溶剂以使α-PGG与β-PGG的比率(α∶β比率)至少是90∶10。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，选择所述给予体溶剂以使α∶β比率至少是95∶5。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给予体溶剂选自乙腈、1，4-二烷和四氢呋喃。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述给予体溶剂是乙腈。
20.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂是甲苯。
21.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂是加热的。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，α-PGG与β-PGG的比率(α∶β比率)大于90∶10。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，α∶β比率大于95∶5。
全文摘要
提供一种合成苄基保护的α－五没食子酰葡萄糖(α－PGG)及相关化合物的方法。该方法包括以下步骤将高反应性的酰化剂和酰化催化剂悬浮在给予体溶剂中；向上述混合物中加入α－D－葡萄糖或其类似物；室温使混合物反应一段足够使反应发生的时间；蒸发溶剂；用合适的溶剂回收残留物；过滤残留物和溶剂混合物；以及蒸发除去溶剂。
文档编号C07H15/00GK1929852SQ200580005580
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月24日 优先权日2004年1月23日
发明者K·B·希默尔迪克, X·陈 申请人:俄亥俄州立大学