磺酰基吡咯作为hdac抑制剂的制作方法

专利名称：磺酰基吡咯作为hdac抑制剂的制作方法
发明应用领域本发明涉及新的N-磺酰吡咯衍生物，其用于生产药物组合物的制药工业中。
现有技术细胞中的转录调节是一个复杂的生物学过程。一个基本原理是通过组蛋白蛋白质，即形成八聚合体组蛋白核心复合物的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译后修饰进行调节。通过乙酰化或甲基化在赖氨酸残基上以及通过磷酸化作用在丝氨酸残基上对该复合物的N端修饰构成了所谓的“组蛋白密码”(Strahl & Ellis，Nature 403，41-45，2000)的一部分。在一个简单的模型中，带正电的氨酸残基的乙酰化减少了对于带负电子DNA的亲和力，使得所述的带负电的DNA变得允许转录因子进入。
组蛋白的乙酰化和去乙酰化是通过组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)催化的。HDACs与转录阻遏蛋白复合物有关，阻遏蛋白将染色质转换成一种非转录活性的、“沉默”的结构(Marks等，Nature Cancer Rev 1，194-202，2001)，持反对意见的人认为事实上HATs与转录激活因子复合物有关。迄今已经描述了三类不同的HDACs，即I类(HDAC 1-3、8)，其Mr＝42～55kDa，主要位于核内并且并对曲古抑霉菌A(TSA)的抑制敏感；II类(HDAC4-7，9，10)，其Mr＝120～130kDa并且对TSA敏感；和III类(Sir2同系物)，其显著区别在于对NAD+的依赖性以及非TSA敏感性(Ruijter等Biochem.J.370，737-749，2003；Khochbin等Curr Opin Gen Dev 11，162-166，2001；Verdin等Trends Gen 19，286-293，2003)。最近克隆了HDAC11(Mr＝39kDa)，其显示出与I和II类家族成员的同源性(Gao etal.J Biol Chem 277，25748-25755，2002)。HATs和HDACs与转录因子和细胞内平台蛋白质一起以大的复合物形式存在于细胞中(Fischle等Mol Cell 9，45-47，2002)。令人惊讶的是，在所有基因中大约只有2％受组蛋白乙酰化的调节(von Lint等Gene Expression5，245-253，1996)。采用SAHA在多发性骨髓瘤细胞中进行的新的研究表明转录变化可以被划分为对于例如细胞凋亡或增殖的调节非常重要的不同的功能基因类别中(Mitsiades等Proc Natl Acad Sci 101，pp540，2004)。
存在不同于组蛋白的底物。对于HDACs，这些底物包括转录因子(例如p53和TFIIE)或侣伴蛋白(例如Hsp90)(Johnstone & Licht，Cancer Cell 4，13-18，2003)。因此HDACs的正确名称将是赖氨酸特异性蛋白质脱乙酰酶。作为这些发现的结果，HDACs的抑制剂不仅影响染色质结构和基因转录，而且通常通过调节蛋白质的乙酰化而影响蛋白质功能和稳定性。HDACs在蛋白质乙酰化中的该功能对于了解通过使用HDIs处理的速效基因抑制是重要的(von Lint等GeneExpression 5，245-253，1996)。在这方面，与癌变和恶性细胞生长相关的蛋白质是尤其重要的。
不同的出版物均强调了组蛋白乙酰化在癌症发展中的重要性(参阅Kramer等Trends Endocrin Metabol 12，294-300，2001；Marks等Nature Cancer Rev 1，194-202，2001)。这些疾病包括(i)与Rubinstein-Taybi综合症、癌症诱因相关的HATs cAMP响应元件结合蛋白质(CBP)的突变(Murata等Hum Mol Genet 10，1071-1076，2001)，(ii)通过PML-视黄酸受体α融合基因的在急性早幼粒细胞白血病(APL)中通过转录因子的HDAC1活性的异常恢复(He等Nat genet18，126-135，1998)，(iii)通过非霍奇金淋巴瘤中的过表达的BCL6蛋白质的HDAC1活性的异常恢复(Dhordain等Nuceic Acid Res 26，4645-4651，1998)，且最后(iv)通过急性髓性白血病中的AML-ETO融合蛋白质的HDAC1活性的异常恢复(AML M2亚型；Wang等Proc Natl Acad Sci USA 95，10860-10865，1998)。在该AML亚类中，HDAC1活性的恢复偶然地导致基因沉默、分化阻塞和致癌性转化。
(v)在小白鼠内的HDAC1基因敲除表明，HDAC1通过阻遏细胞周期蛋白-依赖性的激酶抑制剂p21waft和p27klp1在胚胎干细胞增殖中具有意义深远的功能(Lagger etal.Embo J.21，2672-2681，2002)。由于p21waft在很多癌细胞系中受HDIs诱导，HDAC1还可能是癌细胞增殖的一种关键性成分。在HeLa细胞中的基于初始siRNA的基因敲减试验支持这一假设(Glaser etal.310，529-536，2003)。
(vi)根据最近Zhu等报道的，通过损失功能腺瘤性结肠息肉(APC)蛋白质，在wnt/β-catenin/TCF的信号通道的组成性活化后，在结肠瘤中的HDAC2被过表达了(Cancer Cell 5，455-463，2004)。
在分子水平上，对于各种HDAC抑制剂(例如曲古抑霉菌A(TSA))许多的公开数据表明许多与癌症相关的基因是向上-或下调的。这其中包括被上调的p21CIP1、细胞周期蛋白E、变换增殖因子β(TGFβ)、p53或von Hippel-Lindau(VHL)瘤抑制基因，而Bcl-XL、bcl2、缺氧诱导因子(HIF)1α、血管内皮增殖因子(VEGF)和细胞周期蛋白A/D是通过HDAC抑制被下调的(Kramer等Trends EndocrinMetabol 12，294-300，2001)。如缩肽实例所示，HDAC抑制剂在细胞周期内使细胞停滞在G1和G2/M，并消耗S-相细胞(Sandor etal.，British J Cancer 83，817-825，2000)。HDAC抑制化合物诱导不依赖于p53和胱冬酶3/8的细胞凋亡并具有广谱的抗瘤活性。还描述了抗血管生成活性，这可能与VEGF和HIF1α的下调有关。总之，HDAC抑制在不同的分子水平上影响肿瘤细胞并且多种细胞蛋白质是标靶。
有趣的是，发现HDAC抑制剂引起细胞分化，并且该药学活性也可能有助于其抗癌活性。例如近来表明，N-辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)例如通过再合成乳脂膜球蛋白(MFMG)、乳脂球蛋白和脂质，诱导乳癌细胞系的分化(Munster等Cancer Res.61，8492，2001)。
HDAC抑制剂与化疗药以及靶特异性的癌症药物的协同增效正在合理增长。例如，SAHA与激酶/cdk抑制剂黄素吡啶酚(flavopiridol)(Alemenara等Leukemia 16，1331-1343，2002)、LAQ-824与CML细胞内的bcr-abl激酶抑制剂Glivec(Nimmanapalli等Cancer Res.63，5126-5135，2003)、SAHA与包含鬼臼毒素(VP16)、顺氯氨铂和阿霉素的曲古抑霉菌A(TSA)(Kim等Cancer Res.63，7291-7300，2003)，LBH589与hsp90抑制剂17-烯丙基-氨基-脱甲氧基-格尔德霉素(17-AAG；；George etal.Blood online，Oct.28，2004)都显示出协同增效作用。还表明HDAC抑制剂引起雌激素或雄激素受体在乳房和前列腺癌细胞中的再表达，伴随着潜在的肿瘤对于抗激素治疗的再致敏(Yang等Cancer Res.60，6890-6894，2000；Nakayama等Lab Invest 80，1789-1796，2000)。
在文献中描述了四类最为重要的来源于各种化学类别的HDAC抑制剂，即(I)异羟肟酸类似物、(ii)苯甲酰胺类似物、(III)环肽/肽内酯类和(IV)脂肪酸类似物。近来还公开了有关已知HDAC抑制剂的综合摘要(Miller等J Med Chem 46，5097-5116，2003)。有关这些组蛋白脱乙酰酶的抑制剂特异性仅仅有有限的公开资料。一般来说，绝大多数基于氧肟酸盐的HDI对于I类和II类HDAC酶是非特异性的。例如，TSA抑制HDACs 1、3、4、6和10的IC50值为约20nM，然而HDAC8受到抑制的IC50＝0.40μM(Tatamiya等，AACR AnnualMeeting 2004，Abstract #2451)。但也有例外，例如实验性的HDITubacin，对于II类酶HDAC6是选择性的(Haggarty等Proc natl AcadSci USA 100，4389-4394，2003)。此外，有关苯甲酰胺HDIs的I类选择性数据正在出现。MS-275抑制I类HDAC 1和3，IC50分别为0.51μM和1.7μM。相比之下，II类HDACs 4、6、8和10受到抑制的IC50值分别为＞100μM、＞100μM、82.5μM和94.7μM(Tatamiya等，AACRAnnual Meeting 2004，Abstract #2451)。迄今为止，尚不清楚针对HDAC I类或II类是否是特异性的，或对于所定义的单一同工酶相在治疗效果和指数上是否更优越。
采用HDAC抑制剂进行的癌症临床研究正在进行中，即采用SAHA(MerckInc.)、丙戊酸、FK288/缩肽(Gloucester药物/NCl)、MS275(Berlex-Schering)、NVP LBH-589(Novartis)、PXD-101(Topotarget/Curagen)、MGCD0103(methylgene Inc.)和新戊酰基氧基甲基丁酸酯/Pivanex(Titan制药)。这些研究显示出临床效果的第一手的证据，并且最近在患有外周T细胞淋巴瘤的病人身上使用FK228/缩肽显示明显的部分和完全反应(Plekarz等Blood，98，2865-2868，2001)。
最近的出版物还显示了HDAC抑制剂在除癌之外的其他症疾病中可能的医学用途。这些疾病包括全身性红斑狼疮(Mishra等J ClinInvest 111，539-552，2003；Reilly等J.Immunol.173，4171-4178，2004)、类风湿性关节炎(Chung等Mol Therapy 8，707-717，2003；Nishida等Arthritis & Rheumatology 50，3365-3376，2004)、炎症性疾病(Leoni等Proc Natl Acad Sci USA 99，2995-3000，2002)、神经性疾病，例如亨廷顿病(Steffan等Nature 413，739-743，2001，Hockly等Proc NatlAcad Sci USA 100(4)2041-6，2003)。
癌症化疗是基于这样的概念建立起来的优先杀死不受控制的癌细胞和高比例的处于有丝分裂中的细胞。标准的癌症化疗药物在通过以碱性细胞代谢过程和分子，即RNA/DNA(烷基化和氨基甲酰化试剂、铂类似物和局部异构酶抑制剂)、新陈代谢(此类药物称为代谢物)以及有丝分裂纺锤体(安定且不稳定微管蛋白抑制剂)为目标诱导细胞死亡后，最后杀死癌细胞。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDIs)构成了一类具有分化且细胞诱导凋亡活性的新型抗癌药物。通过以组蛋白脱乙酰酶为标靶，HDIs影响组蛋白(蛋白质)乙酰化和染色质结构，引起复合物转录程序重排，例如瘤抑制基因的再生并抑制致癌基因。除实现组蛋白核心的N端基赖氨酸残基的乙酰化外，非组蛋白以对于癌细胞生物是重要的如现存的热休克蛋白90(Hsp90)或p53瘤抑制剂蛋白质为标靶。由于HDIs显示出对于炎症性疾病、类风湿性关节炎和神经变性的功效，因此其在医学上不局限于癌症的治疗。
现有技术在现有公开文献中公开了作为HDAC抑制剂的苯甲酰或乙酰基取代的吡咯基丙烯酰胺类，而脂酰基连接在吡咯骨架的2或3位(Mai等Journal Med.Chem.2004，Vol.47，No.5，1098-1109)。此外，在US4960787中公开了吡咯基取代的异羟肟酸衍生物作为脂肪氧合酶抑制剂，在US6432999中公开了作为环加氧酶抑制剂。
WO 01/38322描述了多种HDAC抑制剂的化合物；Journal Med.Chem.2003，Vol.46，No.24，5097-5116；Journal Med.Chem.2003，Vol.46，No.4，512-524；Journal Med.Chem.2003，Vol.46，No.5，820-830；和Current Opinion Drug Discovery 2002，Vol.5，487-499.
本领域还需要新的、耐受性良好的、更有效的HDACs抑制剂。

发明内容
目前已经发现N-磺酰基吡咯衍生物深远地不同于先前化合物，它是组蛋白脱乙酰酶的有效抑制剂，并具有惊人的特别的优越性，其具体细节描述如下。
本发明的第一方面(方面1)涉及式I化合物 其中R1是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R5是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中Ar1是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，且R611是氢、C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中R6111是氢或C1-4-烷基，R6112是C1-4-烷基，且R612是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，
或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、或4N-(C1-4-烷基)-哌嗪基，或者T2是C1-4-亚烷基或被氧间断的C2-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中R6111是氢或C1-4-烷基，R6112是C1-4-烷基，并且R612是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4N-(C1-4-烷基)-哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基，R62是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰胺基，Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起，Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基，并经单键连接在一起，Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述的杂芳基和芳基经单键连接在一起。
R7是羟基或Cyc1，其中Cyc1是式la的环系
其中A是C(碳)，B是C(碳)，R71是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R72是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，M，包括A和B在内，是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环不饱和杂芳环，以及这些化合物的盐。
本发明的第二方面(方面2)涉及式I化合物其中R1是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R5是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中Ar1是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基，或-T2-N(R611)R612，其中T2是一个键、C1-4-亚烷基或被氧间断的C2-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中
R6111是氢或C1-4-烷基，R6112是C1-4-烷基，且R612是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，R62是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰胺基，Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起，Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1-2个选自氮、氧和硫杂原子的5-员或6-员单环杂芳基，并经单键连接在一起，Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述的杂芳基和芳基经单键连接在一起。
R7是羟基或Cyc1，其中Cyc1是式la的环系 其中A是C(碳)，B是C(碳)，R71是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R72是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，M，包括A和B在内，是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是含1-3个选自氮、氧和硫杂原子的5-员或6-员单环不饱和杂芳环，以及这些化合物的盐。
C1-4-烷基表示具有1～4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，优选乙基和甲基。
C2-4-烷基表示具有2～4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，优选乙基和丙基。
C1-4-亚烷基表示具有1～4个碳原子的支链，特别是直链亚烷基。可以提及的实例为亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)和亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
被氧间断的C2-4-亚烷基表示具有1～4个碳原子的直链亚烷基，其被一个氧原子适当地间断，例如[-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]基。
C1-4-烷氧基表示含氧原子的1～4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，优选乙氧基和甲氧基。
C1-4-烷氧基-C1-4-烷基表示上述之一的C1-4-烷基由上述之一的C1-4-烷氧基取代。可以提及的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
C1-4-烷氧基-C2-4-烷基表示上述之一的C2-4-烷基由上述之一的C1-4-烷氧基取代。可以提及的实例为甲氧基乙基、乙氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基。
羟基-C2-4-烷基表示上述之一的C2-4-烷基由羟基取代。可以提及的实例为2-羟基乙基或3-羟基丙基。
苯基-C1-4-烷基表示上述之一的C1-4-烷基由苯基取代。可以提及的实例为苯甲基和苯乙基。
本发明中卤素是溴，特别是氯或氟。
C1-4-烷基羰基表示含羰基的上述之一的C1-4-烷基。可以提及的实例为乙酰基。
C1-4-烷基羰基氨基表示由上述之一的C1-4-烷基羰基取代的氨基。可以提及的实例为乙酰胺基[CH3C(O)-NH-]。
C1-4-烷基磺酰胺基，例如是丙磺酰胺基[C3H7S(O)2NH-]、乙磺酰胺基[C2H5S(O)2NH-]、甲磺酰胺基[CH3S(O)2NH-]。
Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起。Aa1包括但不限于联苯基，例如1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基。
Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员杂芳基单环，并经单键连接在一起。Hh1包括但不限于联噻吩基、联吡啶基、吡唑基-吡啶基(特别是吡唑-1-基-吡啶基)、咪唑基-吡啶基(特别是咪唑-1-基-吡啶基)、吡啶基-噻吩基，例如5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基。
在特定说明中，示例性的Hh1包括吡啶基-噻吩基，例如5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基。
Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述的杂芳基和芳基经单键连接在一起。
Ah1可经由所述的杂芳基或芳基残基连接至母体分子团。
所述的Ah1的一个特殊具体实例为杂芳基-苯基，例如3-(杂芳基)-苯基或4-(杂芳基)-苯基。
Ah1包括但不限于苯基-噻吩基或苯基-吡啶基。
此外，Ah1包括但不限于呋喃基-苯基、吡唑基-苯基，(例如吡唑-1-基-苯基或1H-吡唑-4-基-苯基)，咪唑基-苯基(咪唑基-1-基-苯基)、吡啶基。
在特定说明中，示例性的Ah1包括3-(吡唑基)-苯基、4-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基、3-(吡啶基)-苯基。
在另外的特定说明中，示例性的Ah1包括3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(1H-吡唑-4-基)-苯基。
每个Hh1和Ah1优选经由环碳原子连接至残基T1。
Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和(杂芳基)杂芳基。在一个具体实例中，可以提及稠合的，特别是苯并稠合的，含1～3个，特别是1～2个选自氮、氧和硫的杂原子的9或10员二环杂芳基。Har1实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；特别是其牢固的苯并稠合衍生物，例如。苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基或噌啉基；嘌呤基、吲嗪基、萘啶基或蝶啶基。
在特定的详细说明中，示例性的Har1包括吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯并咪唑-2-基、苯并唑-2基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基。
在进一步的特定的详细说明中，示例性的Har1可以是吲哚基，例如，吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基。
在另外的特定的详细说明中，示例性的Har1可以是吡啶基，例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基。
作为Har1另外的实例，可以提及上述示范Har1的R6111-和/或R6112-取代的衍生物。
Har1-C1-4-烷基表示上述之一C1-4-烷基(例如甲基、乙基、丙基)被上述之一Har1(例如咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吡咯基等，或其取代衍生物)取代。
可以提及的实例是，但不限于，吡啶基甲基(例如吡啶-3-基-甲基)、咪唑基甲基、吡咯基甲基、2-咪唑基乙基(例如2-咪唑-5-基-乙基)、2-吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、3-(苯并咪唑-2-基)丙基、2-吲哚基乙基(例如2-吲哚-2-基-乙基、2-吲哚-3-基-乙基)、吲哚基甲基(例如吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基)、2-苯并咪唑基乙基(例如2-苯并咪唑-2-基乙基)、苯并咪唑基甲基(例如苯并咪唑-2-基-甲基)等。
在特定说明中，示例性的Har1-C1-4-烷基包括吡啶基甲基(例如吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、吡啶-4-基-甲基)、2-吡啶基乙基(例如2-吡啶-3-基-乙基)、吲哚基甲基(例如吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基)、2-吲哚基乙基(例如2-吲哚-2-基-乙基或2-吲哚-3-基-乙基)。
在另外的特定说明中，示例性的Har1-C1-4-烷基包括吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基、2-吡啶-3-基-乙基、吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基、2-吲哚基-2-基-乙基或2-吲哚基-3-基-乙基。
文中Har1-C1-4-烷基的Har1部分优选经由环碳原子连接至残基C1-4-烷基。
Har1-C1-4-烷基(Har1残基是包含苯环的稠合双环)的一个具体实例是Har1残基优选地经由碳环原子(该环含1个或多个杂原子)连接至C1-4-烷基残基。
Har1-C1-4-烷基(Har1残基是包含苯环的稠合双环)的另一个具体实例是Har1残基优选地经由苯环的碳环原子连接至C1-4-烷基残基。
Har2代表含1-3个选自氮、氧、硫的杂原子的5-员或6-员单环不饱和杂芳环。
Har2包括但不限于，噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻二唑、二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。
在特定说明中，示例性的Har2可以是吡啶。
Cyc1代表式la的环系，其经由残基A连接至甲酰胺的氮原子。Cyc1包括但不限于由R71和/或R72取代的2-氨基苯基。
萘基单独或作为其它基的一部分，包括萘-1-基、萘-2-基。
在本发明中，当本发明的两个化合物的结构经由一种成分连接时(其具有“键”的含义)，那么这两部分经由单键与另一个直接连接。
一般说来，除非另有说明，本文提到的杂环基是指其所有可能的异构体。
除非另有说明，本文提到的杂环基特别地涉及其所有可能的位置异构体。
因此，例如术语吡啶基，单独或作为其它基的一部分，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，本文任选取代的结构单元可以在任何可能的位置被取代，除非另有说明，本文提到的碳环，单独或作为其它基的一部分，可以在任何可取代的环碳原子上被给出的取代基或母体分子取代。
除非另有说明，本文提到的杂环基，单独或作为其它基的一部分，可以在任意可能的位置，例如任意可代替的环碳原子或环氮原子处被给出的取代基或母体分子取代。
包含可季铵化的亚胺型环氮原子(-N＝)的环可优选在这些亚胺型环氮原子上不被上述取代基或母体分子季铵化。
本文提到的任何杂环的不饱和杂芳环以氢原子满足其原子价。
在任何结构单元中变量次数超过一次时，其每次定义均是独立的。
式I化合物的合适的盐(取决于取代)全部是酸加成盐或碱盐。特别提到其药理学上允许的制药常用的无机和有机酸和碱。一方面，那些合适的是不溶于水的并且特别是与酸的水溶性酸加成盐，酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，用于盐制备的酸类取决于是否涉及一元酸或多元酸并取决于所要的盐，以等摩尔量或非等摩尔量的比例使用。
另一方面，与碱形成的盐(取决于取代)同样合适。本文提及的与碱形成的盐的实例有锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲基葡胺盐或胍盐，所述的碱以等摩尔量或非等摩尔量的比例被用于盐制备中。
可以得到的药理学上不允许的盐(例如在工业生产中根据本发明制备化合物的工艺产物)，可以由本领域熟练的技术人员通过处理被变成药理学上允许的盐。
根据专业知识，本发明的化合物及其盐可以包括，例如以结晶形式分离时，不同量的溶剂。因此，包括在本发明范围内的有全部溶剂化物，特别是式I化合物的全部水合物以及溶剂化物，特别是式I化合物盐的全部水合物。
式I化合物的R61和R62取代基可以被连在苯环与T1键合的结合部位的邻-、间-或对位，其中优选在间位或特别是在对位连接。
在另一个具体实例中，Ar1是被R61单取代的苯基，其中优选R61连在苯环与T1键合的结合部位的间位或对位。
在另一个具体实例中，Ar1是被R61单取代的苯基，其中优选R61连在苯环与T1键合的结合部位的对位。
在另一个具体实例中，Ar1是被R61单取代的苯基，其中优选R61连在苯与T1键合的结合部位的间位。
根据本发明方面1提及的更有价值的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢或C1-4-烷基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢或C1-4-烷基，R5是氢或C1-4-烷基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，且R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1是含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的5员单环不饱和杂芳环，或含1～2个氮原子的6员单环不饱和杂芳环，或含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的9员稠合双环不饱和杂芳环，或含1～2个选自氮、氧和硫的杂原子的10员稠合双环不饱和杂芳环，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，或者T2是C1-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1是含1～3个选自氮、氧和硫杂原子的5员单环不饱和杂芳环，或含1～2个氮原子的6员单环不饱和杂芳环，
或含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的9员稠合双环不饱和杂芳环，或含1～2个选自氮、氧和硫的杂原子的10员稠合双环不饱和杂芳环，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是联苯基，Hh1是联吡啶基、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基或吡啶基-噻吩基，Ah1是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
根据本发明方面2提及的更有价值的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢或C1-4-烷基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢或C1-4-烷基，R5是氢或C1-4-烷基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1或Aa1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中T2是一个键或C1-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1是咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基或吡咯基，R612是氢或C1-4-烷基，Aa1是联苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，
以及这些化合物的盐。
根据本发明方面1提及的特别有价值的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1或Ah1，其中T1是一个键或C1-2-亚烷基，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-2-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-3-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，或者T2是C1-2-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-2-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，并且R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-3-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，
Aa1是联苯基，Hh1是联吡啶基、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基、吡啶基-噻吩基，Ah1是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
根据本发明方面2提及的特别有价值的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1或联苯基，其中T1是一个键或C1-2-亚烷基，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中T2是一个键、C1-2-亚烷基，R611是C1-4-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是苯并咪唑基或吲哚基，R612是C1-4-烷基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
根据本发明方面1提及的更加特别有价值的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，
R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是C1-4-烷基，R612是C1-4-烷基，或者T2是C1-2-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-2-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是吡啶基或吲哚基，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-3-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是吡啶基-噻吩基，Ah1是3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
根据本发明方面2提及的更加特别有价值的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，
R6是-T1-Q1、联苯基或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是R61取代的苯基，特别是4-(R61)-苯基，其中R61是甲基、二甲基氨基或-T2-N(R611)R612，其中T2是亚甲基，R611是甲基或2-(吲哚-2-基)乙基，R612是甲基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
要强调的根据本发明方面1的化合物是如下式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，并且R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、甲基、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶基或吲哚基，R612是氢、甲基或2-羟基-乙基，
或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是吡啶基-噻吩基，Ah1是3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
更加要强调的根据本发明的方面1的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，并且R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、甲基、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，R612是氢、甲基或2-羟基-乙基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
特别要强调的根据本发明的方面1的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，并且R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，并且R612是氢，
或者T2是亚甲基，R611是甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，并且R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，R612是2-羟基-乙基，或者T2是亚甲基，R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是羟基，以及这些化合物的盐。
特别要强调的根据本发明的方面1的化合物是如下的式I化合物其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中
Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，并且R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，R612是氢，或者T2是亚甲基，R611是甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，并且R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，并且R612是2-羟基-乙基，或者T2是亚甲基，R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，
R7是2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
特别对本发明的化合物感兴趣的是通过一个或可能时多个下列实施方案的组合包括在本发明范围内的本发明的化合物根据本发明的化合物的一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢。
根据本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R7是羟基。
根据本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R7是Cyc1，其中在其更具体的实例中Cyc1是2-苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R7是2-氨基苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R6是Aa1。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R6是Ar1或-CH2-Ar1。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中Ar1是R61取代的苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中Ar1是R61相对于结合部位(其苯环接连至T1)在间位上单取代的苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中Ar1是相对于苯环与T1键合的结合部位在对位上被R61单取代的苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R6是Hh1。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R6是Ah1。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中T2是一个键。
根据本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中T2是C1-4-亚烷基，例如亚甲基。
根据本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R6是Ar1，其中
Ar1是R61取代的苯基，其中R61是-T2-N(R611)R612，其中T2是一个键。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R6是Ar1，其中Ar1是R61取代的苯基，其中R61是-T2-N(R611)R612，其中T2是C1-4-亚烷基，例如亚甲基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ar1，其中Ar1为选自下列之一的基团3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，3-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基，3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基，3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基，3-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、3-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，3-[N-(吡啶基甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚基甲基)氨基-甲基]-苯基，4-[N-(吡啶基甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚基甲基)氨基-甲基]-苯基，3-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基，3-[N，N-(2-吲哚基乙基)-甲基-氨基-甲基]-苯基、4-[N，N-(2-吲哚基乙基)-甲基-氨基-甲基]-苯基，3-[N，N-(2-吲哚基乙基)-(2-羟基乙基)-氨基-甲基]-苯基、4-[N，N-(2-吲哚基乙基)-(2-羟基乙基)-氨基-甲基]-苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Aa1，其中Aa1是联苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ha1，其中Ha1是吡啶基-噻吩基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ah1，其中Ah1是3-(吡唑基)-苯基、4-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或3-(吡啶基)-苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是羟基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是Cyc1。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是2-氨基苯基。
本发明的化合物的另外一个具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R7是氨基吡啶基。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ar1，其中Ar1为选自下列之一的基团3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，3-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基，3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基，3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基，3-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、3-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，3-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，3-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，4-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，4-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，3-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基，3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基、4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基，3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟基乙基)-氨基-甲基}-苯基、4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟基乙基)-氨基-甲基}-苯基，并且R7是羟基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Aa1，其中Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，R7是羟基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ha1，其中Ha1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，R7是羟基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ah1，其中Ah1是3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是羟基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中
R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ar1，其中Ar1为选自下列之一的基团3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，3-二甲基氨基-苯基、4-二甲基氨基-苯基，3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-苯基，3-(吗啉-4-基-甲基)-苯基、4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基，3-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、3-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-异丁基氨基-甲基)-苯基，3-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，3-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，4-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，4-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，3-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N，N-二甲基氨基-甲基)-苯基，3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基、4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基，3-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟基乙基)-氨基-甲基}-苯基、4-{N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羟基乙基)-氨基-甲基}-苯基，R7是2-氨基苯基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Aa1，其中Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，R7是2-氨基苯基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中
R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ha1，其中Ha1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，R7是2-氨基苯基，及其盐。
本发明的化合物的一个特殊具体实例涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氢，R6是Ah1，其中Ah1是3-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是2-氨基苯基，及其盐。
本发明的示范化合物可以包括选自以下中的任一个1、(E)-N-羟基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺2、N-羟基-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺5、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺6、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺7、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺8、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺9、(E)-N-羟基-3-(1-[4-((12-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺10、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺
11、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺12、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺13、(E)-3-{1-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺14、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺15、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺16、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺17、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺18、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺19、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺20、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺21、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺22、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺23、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺24、(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺25、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺26、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺
27、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺28、(E)-N-羟基-3-{1-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺29、(E)-N-羟基-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺30、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺31、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺32、(E)-N-羟基-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺33、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺及其盐。
如下列反应方案所示，并根据如下所述的反应步骤来制备本发明的化合物，或特别是下文的实例的描述，或使用本领域熟练技术人员熟知的类似的制备方法和合成策略来制备。
例如，通过缩合反应(与丙二酸衍生物)、或通过Wittig或Julia反应，或尤其当R2是氢时，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应(与β-(烷氧基羰基)-膦酸二烷基酯)加长反应方案1中式V化合物(其中R1、R2、R4和R5定义如上)的碳链，以得到式IV的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上，PG1表示合适的临时的羟基保护基，例如是叔丁基或“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.Greene和P.Wuts(JohnWiley & Sons，Inc.1999，3rdEd.))或“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup”(P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，200))提及的已知的保护基之一。
反应方案1 式V化合物(其中R1、R2、R4和R5定义如上)是已知的，可根据已知的技术步骤来制备，或当R2为氢时，通过下列实例描述的方法从式VI化合物制备。
式VI化合物是已知的，可用已知的方法或下列实例所描述的方法得到。
式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上，并且PG1表示所说的合适的保护基)可以与式R6-SO2-X化合物(其中R6定义如上，X是合适的离去基，例如氯)反应而得到相应的式III化合物。
在下一反应步骤中，按照下列实例所描述的方法或根据已知的方法可以脱去式III化合物的保护基PG1而得到式II化合物。
式R6-SO2-X化合物是已知的，可用已知的方法制备。
任选地在本领域熟练的技术人员熟知的偶联添加剂存在下，通过与酰胺键连接剂反应，可以使式II化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上)与式H2N-O-PG2化合物(其中PG2是合适的氧保护基，例如甲硅烷基或四氢吡喃-2-基保护基)，或IIa(其中PG3是合适的氮保护基，例如叔丁氧羰基保护基)偶联。
所提及的本领域熟练的技术人员熟知的示范酰胺连接剂是碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺、或优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲盐(例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸盐)和N，N’-羰基二咪唑。
可替代地，式II化合物可通过在偶联反应之前任选地在原位方法中形成酰卤或酸酐而被活化，而无需分离该酰卤或酸酐。
式H2N-O-PG2或IIa化合物是已知的或者可用已知的方法制备。
可以用本领域熟练的技术人员熟知的方法或下列实例所描述的方法来除脱保护基PG2和PG3，以得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义如上。
式I化合物(其中T2是C1-4-亚烷基，特别是亚甲基)可以按照下文的反应方案2～5描绘的方式以及下列的具体描述，或下列实施例描述的方法，或类似的方法制备并说明如下。
如反应方案2中所示，式VII化合物(其中T2是C1-4-亚烷基，特别是亚甲基；Y1是合适的离去基团，例如碘、氯，或特别是溴；PG4表示合适的临时的羧基保护基，例如叔丁基)与式HN(R611)R612化合物通过已知的亲核取代反应而得到相应的氨基化合物，其通过除去PG4而被脱保护得到相应的式VIII游离酸，后者可以与上述H2N-O-PG2或IIa化合物偶联，在除去PG2和PG3后，得到相应的la化合物。
反应方案2 可替代地，如反应方案3中所示，式VII化合物(其中T2是C1-4-亚烷基，特别是亚甲基；Y1是合适的离去基，例如碘、氯，或特别是溴；PG4表示合适的临时的羧基保护基，例如叔丁基)可以与临时保护的胺(伯胺，或特别是仲胺，例如邻苯二甲酰亚胺)通过已知的亲核取代反应得到相应的氨基化合物，其通过除去PG4而被脱保护得到相应的式IX游离酸，后者可以与上述H2N-O-PG2或IIa化合物偶联，得到相应的X化合物。
反应方案3 可以用已知的方法将X化合物的氨基脱保护部分而得到相应的XI化合物，例如当使用邻苯二甲酰亚胺基保护基时，熟练的技术人员可以使用常用的方法除去该保护基，例如借助于肼。
可以将式XI化合物脱保护而得到相应的lb化合物。
可替代地，如反应方案4中所示，式XI化合物可以与R611-Y1和/或R612-Y2(其中R611和R612定义如上且不为氢；Y1和Y2是合适的离去基团，例如氯、溴、碘或磺酸根(例如三氟甲磺酸酯)离去基团，通过已知的亲核取代反应而得到相应的XII或XII’化合物。
可以将式XII或XII’化合物脱保护而分别得到相应的lc或ld化合物。
反应方案4 还可替代地，如反应方案5中所示，式XI化合物可以在还原胺化反应中与醛或酮发生反应，例如式XI化合物可与苯甲醛、C1-3-烷基-CHO或Har1-CHO(其中Har1定义如上)通过已知的还原胺化反应得到相应的XIII化合物。
可以将式XIII化合物脱保护而得到相应的式le化合物。
反应方案5 式VII化合物可根据上述反应方案1所示的合成路线得到。
上述式HN(R611)R612、R611-Y1、R612-Y2、C1-3-烷基-CHO或Har1-CHO的化合物是已知的，可根据已知的技术方法制得。
式I化合物(其中R6是Aa1或Ah1)可以按照下文的反应方案6和具体说明，或例如按照下列实施例描述的方法或类似的方法制备。
反应方案6 如反应方案6中所示，式XIV化合物(其中Y3是合适的离去基团，例如碘或溴；PG5表示合适的临时的羧基保护基，例如叔丁基)可以与式R’-B(OH)2的硼酸(其中R’是上述Aa1或Ha1的末端芳基或杂芳基)或其硼酸酯(例如频那醇酯)通过已知的Suzuki反应而得到相应的CC-偶联化合物，其通过除去PG5而被脱保护得到相应的XV游离酸，后者可以与上述H2N-O-PG2或IIa的化合物偶联，在除去PG2和PG3后，得到相应的lf化合物。
可替代地，如反应方案7中所示，式XIV化合物(其中Y3是合适的离去基团，例如碘或溴；PG5表示合适的临时的羧基保护基，例如叔丁基)可以通过除去PG5而被脱保护，然后该游离的羧酸可以与上述H2N-O-PG2或IIa的化合物偶联而得到相应的式XVI化合物。式XVI的化合物与式R’-B(OH)2的硼酸(其中R’是上述Aa1或Ha1的末端芳基或杂芳基)或其硼酸酯(例如频那醇酯)通过已知的Suzuki反应而得到相应的CC-偶联的化合物，后者通过除去PG2和PG3而被脱保护得到相应的lf化合物。
反应方案7 熟练的技术人员运用其常用的方法或按照下列实施例描述的方法或类似的方法可以进行Suzuki反应。
式XIV化合物可根据上述反应方案1中所示的合成路线得到。
上述式R’-B(OH)2的化合物是已知的，可由现有技术已知的方法制得。
运用本领域熟练的技术人员所熟知的类似方法或下列实施例描述的方法可以很方便地进行上述反应。
此外，如本领域熟练的技术人员熟知的一样，如果起始或中间体化合物中存在多个反应中心，则需要通过保护基暂时封闭一个或多个反应中心以便允许在所要的反应中心进行一个特定的反应。例如在“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.Greene和P.Wuts(JohnWiley & Sons，Inc.1999，3rdEd.))或“Protecting Groups(ThiemeFoundations Organic Chemistry Series N Group”(P.Kocienski(ThiemeMedical Publishers，200))中给出了大量被证实的保护基的使用的详细说明。
可以运用已知的方法来分离和纯化本发明的物质，例如通过真空蒸去溶剂并从合适的溶剂中再结晶所得残渣或使用常用的纯化方法，例如在合适的载体材料上进行柱色谱法。
任选地，可以将式I化合物转变成其盐，或任选地，可以将式I化合物的盐变成该游离化合物。
通过将该游离化合物溶于合适的溶剂(如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醚，例如乙醚；四氢呋喃或二氧己环；氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿；或低分子脂族醇，例如乙醇或异丙醇)，该溶剂包含所需的酸或碱，或向其中加入所需的酸和碱得到盐。通过过滤、再沉淀(用该加成盐的非溶剂进行沉淀)或通过蒸发溶剂得到该盐。可以通过碱化或酸化将所得盐转化成游离化合物，后者又可变回盐。这样，药理学不接受的盐可变成药理学接受的盐。
适宜地，在本发明中提到的转化可以用本领域熟练的技术人员所熟悉的类似方法进行。
本领域熟练的技术人员根据其知识和本发明的说明书展示和描述的合成路线，知道如何发现式I化合物的其他可能的合成路线。所有这些其他可能的合成路线都是本发明的一部分。
本发明的详细描述并不限制本发明的范围，而仅仅是描述其特征和具体实例。
根据已知的知识和/或本发明的公开(例如明确地、隐含地或内在地公开)，作为本领域熟练的技术人员可显而易见地对所述发明进行修饰、模拟、改变、衍生、同系化和修改，这均属于本发明的附加权利要求所定义的精神和范围。
下列实施例用以说明本发明而非对其限制。同样地，可用相似的方法或本领域熟练的技术人员熟悉的方法，以常用的方法技术来制备式I化合物(其制备没有被明确地描述)。
在下文实施例中作为最终产物提到的任意或全部化合物及其盐是本发明的优选主题。
在实施例中，MS表示质谱，M表示分子离子，TSP表示热喷雾离子化，ESI表示电喷雾离子化，EI表示电子轰击，h表示小时，min表示分钟。本文使用的其他缩写为本领域熟练的技术人员熟悉的常见含义。
实施例最终产物1、(E)-N-羟基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺在室温下将0.231g(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物A1)溶于8ml二氯甲烷。加入50μl N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，将逐滴加入溶于2ml二氯甲烷中的0.275g草酰氯，搅拌1.5小时。向溶液中加入0.439g O-(三甲基甲硅烷基)羟胺并搅拌15小时。然后加入20ml盐酸水溶液(浓度1M)并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥该合并的有机相。然后过滤并在真空中蒸发。将该粗制品通过硅胶层析纯化(梯度乙酸乙酯∶甲醇98∶2～6∶4)，得到0.050g白色固体的标题化合物。
MS(TSP)307.0(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1H-NMR(DMSO-d6)2.37(s，3H)；6.12(d，J＝15.9Hz，1H)；6.54(m，1H)；7.25(m，J＝16.1Hz，2H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.79(m，1H)；7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；8.96(bs，可交换的，1H)；10.61(bs，可交换的，1H)2、N-羟基-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺将0.189g(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A2)溶于50ml甲醇/水(3/2)溶液中。然后加入0.102g酸式离子交换树脂大孔树脂IR15，并在室温下搅拌混合物91小时。过滤混合物。蒸发该滤液。使残渣在甲醇中结晶，得到0.144g白色晶体的标题化合物。
MS(TSP)307.0(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)5.00(s，2H)；6.11(d，J＝15.7Hz，1H)；6.50(m，1H)；6.96(m，1H)；7.11(m，2H)；7.32(m，J＝17Hz，5H)；8.90(s，可交换的，1H)；10.60(s，可交换的，1H)3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺用类似于所述化合物2的方法来制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A3)(0.150g)，甲醇/水3/2(50ml)，大孔树脂IR15(0.300g)。反应条件室温，34小时。
产量0.041g，浅灰色晶体MS(ESI)381.1(MH+-CH3NO2，100％)1H-NMR(DMSO-d6)6.14(d，J＝15.8Hz，1H)；6.58(m，1H)；7.31(d，J＝15.7Hz，1H)；7.43(m，J＝6.9Hz，4H)；7.70(m，J＝6.6Hz，3H)；7.91(d，J＝8.0Hz，2H)；8.02(d，J＝8.1Hz，2H)；8.92(s，可交换的，1H)；10.60(s，可交换的，1H)4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺用类似于所述化合物2的方法来制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A4)(0.200g)，甲醇/水3/2(50ml)，大孔树脂IR15(0.402g)。反应条件室温，34小时。
产量0.098g，浅红色晶体MS(ESI)336.0(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)6.10(m，J＝16.5Hz，1H)；6.49(m，1H)；6.75(d，J＝9.2Hz，2H)；7.24(m，2H)；7.64(m，J1＝8.6Hz，J2＝17.7Hz，3H)；8.89(bs，可交换的，1H)；10.59(bs，可交换的，1H)5、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺在室温下将0.116g(2-{(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A5)溶于20ml二氯甲烷。加入2ml三氟乙酸(TFA)并搅拌溶液93小时。蒸干该溶剂并向残渣加入25ml水。用乙酸乙酯彻底萃取该水相。然后在硫酸钠上干燥该合成的有机相并过滤。在真空中蒸发。使该残渣在甲醇中结晶，得到0.050g白色晶体的标题化合物。
MS(ESI)382.0(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)2.38(s，3H)；4.48(s，可交换的，2H)；6.55(m，3H)；6.71(m，1H)；6.90(m，1H)；7.40(m，J＝8.1Hz，5H)；7.70(m，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，2H)；9.20(s，可交换的，1H)6、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺用类似于所述化合物5的方法来制备该化合物，除了将产物用硅胶层析纯化(梯度二氯甲烷∶甲醇99∶1～95∶5)外。起始原料{2-[(E)-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-烯丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A6)(0.146g)，CH2Cl2(20ml)，TFA(2ml)。反应条件室温，65小时。
产量0.037g，白色晶体MS(ESI)382.0(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)4.90(s，2H)；5.01(s，可交换的，1H)；6.58(m，J＝5.7Hz，3H)；6.74(m，J＝6.7Hz，2H)；6.90(m，1H)；7.01(m，1H)；7.11(m，J＝5.6Hz，2H)；7.34(m，J1＝5.7Hz，J2＝6.7Hz，5H)；9.25(s，可交换的，1H)7、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺用类似于所述化合物5的方法来制备该化合物。起始原料(2-{(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A7)(0.460g)，CH2Cl2(50ml)，TFA(5ml)。反应条件室温，18小时。
产量0.061g，白色晶体MS(ESI)444.0(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)4.90(bs，可交换的，2H)；6.58(m，J1＝51.4Hz，J2＝7.5Hz，3H)；6.71(m，J1＝1.4Hz，J2＝6.6Hz，1H)；6.90(m，J1＝1.4Hz，J2＝6.6Hz，1H)；7.40(m，J1＝7.5Hz，J2＝7.7Hz，6H)；7.78(m，J＝7.7Hz，3H)；7.95(d，J＝8.6Hz，2H)；8.08(d，J＝8.8Hz，2H)；9.23(s，可交换的，1H)8、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺用类似于所述化合物5的方法来制备该化合物，除了将产物从乙酸乙酯中结晶纯化外。起始原料(2-{(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A8)(0.141g)，CH2Cl2(10ml)，TFA(1ml)。反应条件室温，20小时。
产量0.109g，浅红色晶体MS(ESI)382.0(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)3.00(s，6H)；3.97(s，可交换的，2H)；6.79(m，J＝15.4Hz，2H)；6.79(m，J＝9.2Hz，2H)；7.04(m，J1＝2.7Hz，J2＝8.7Hz，J3＝15.5Hz，3H)；7.40(m，J1＝15.6Hz，J2＝8.6Hz，3H)；7.70(m，J1＝2.9Hz，J2＝9.2Hz，3H)；9.74(s，可交换的，1H)9、(E)-N-羟基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺将81mg(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A9)溶于5ml甲醇。然后加入15ml 0.1N盐酸，并搅拌混合物21小时。蒸发该反应混合物。用乙酸乙酯洗涤残渣并在-50℃下真空干燥。
产量55mg，浅黄色固体10、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A10)11、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A11开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。该粗制品的纯度足够用于生物学试验。
MH+＝413.012、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A12开始，用类似于所述化合物9的方法制备该化合物。该粗制品的纯度足够用于生物学试验。
MH+＝449.013、(E)-3-{1-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺从化合物A13开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。
MH+＝413.014、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺从化合物A14开始，用类似于所述化合物9的方法制备该化合物。
MH+＝378.115、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A15开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。
MH-＝449.116、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A16开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。
MH+＝413.117、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺从化合物B6开始，用类似于所述化合物9的方法制备该化合物。通过用甲醇洗涤来纯化该粗制品。以69％的产量得到固体。
熔点227.0～228.6℃18、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A17开始，用类似于所述化合物9的方法制备该化合物。蒸发反应混合物并过滤所得悬浮液。得到无色固体产物。
熔点219.3～221.4℃19、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺从化合物A18开始，用类似于所述化合物9的方法制备该化合物。
熔点203.8～211.9℃20、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A19开始，用类似于所述化合物21的方法制备该化合物。
熔点244.2～246.5℃21、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺通过在二氧己环中用盐酸处理(2-{(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A20)来制备该。待反应完成后，产物从反应混合物中沉淀出来。
熔点199.7～202.3℃22、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺从化合物A21开始，用类似于所述化合物21的方法来制备该化合物。
熔点232.3～240.9℃23、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺从化合物A22开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。
熔点114～159.4℃，在83℃烧结24、(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A23开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。该产物从反应混合物中结晶出来。
熔点181.3～182℃25、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A24开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。通过用二氯甲烷洗涤来纯化该粗制品。
熔点160.7～166.6℃26、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A25开始，用类似于所述化合物21的方法来制备该化合物。通过用乙酸乙酯洗涤该粗制品来纯化该产物。
熔点171.3～174.7℃27、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺从化合物A26开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。通过冰冻干燥法分离标题化合物。
熔点168～170℃28、(E)-N-羟基-3-{1-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺从化合物A27开始，用类似于所述化合物9的方法来制备该化合物。蒸发该反应混合物，分离得到油状的标题化合物。
MH+＝509.1从化合物D6开始，可以用类似于实施例18～22的合成路线来制备下列化合物。
29、(E)-N-羟基-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺30、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺31、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺32、(E)-N-羟基-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺33、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺起始原料A1、(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸在室温下将1.60g(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C1)溶于70ml二氯甲烷。加入7ml三氟乙酸(TFA)并搅拌4小时。蒸干该溶剂并向残渣加入30ml水。用乙酸乙酯彻底萃取该水相。然后在硫酸钠上干燥该有机相。蒸发滤液并在真空中干燥，得到0.951g浅灰色固体的标题化合物。
MS(TSP)290.0(M-H+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)2.36(s，3H)；6.20(d，J＝15.9Hz，1H)；6.74(m，J＝3.1Hz，1H)；7.41(m，J1＝3.1Hz，J2＝8.2Hz，J3＝16.1Hz，4H)；7.78(m，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)；11.80(bs，可交换的，1H)A2、(E)-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺在室温下将0.295g(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物B1)、0.152g N-羟基苯并三唑水合物(HOBtH2O)和561μl三乙胺溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。然后加入0.601g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)并在室温下搅拌1小时。然后加入0.152g O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺并搅拌2小时。在高真空下蒸发出DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。在硫酸钠上干燥该有机相。然后过滤并在真空中蒸发。将该粗制品通过硅胶层析纯化(采用99∶1～98∶2的二氯甲烷∶甲醇梯度)，得到0.189g浅灰色固体的标题化合物。
MS(ESI)390.9(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.60(m，6H)；3.51(m，1H)；3.91(m，1H)；4.89(m，1H)；5.00(s，2H)；6.18(d，J＝15.3Hz，1H)；6.50(s，1H)；6.96(m，J＝5.2Hz，1H)；7.10(m，J1＝7.3Hz，J2＝7.9Hz，2H)；7.30(m，J1＝5.1Hz，J2＝7.3Hz，J3＝8.1Hz，J4＝8.1Hz，J5＝15.2Hz，5H)；10.60(s，可交换的，1H)；11.80(bs，可交换的，1H)A3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺用类似于所述化合物A2的方法来制备该化合物，除了将该产物从水和甲醇中结晶来纯化外。起始原料(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B2)(0.300g)，HOBtH2O(0.130g)，三乙胺(668μl)，DMF(20ml)，EDC·HCl(0.508g)，O-(四氢-2H-吡喃基)羟胺(0.089g)。反应条件室温，1小时；室温，18小时。
产量0.345g，淡灰色固体MS(ESI)452.8(MH+)；369.0(MH+-C5H9O，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.61(m，1H)；3.50(m，1H)；3.92(m，1H)；4.87(m，1H)；6.21(d，J＝14.7Hz，1H)；6.60(s，1H)；7.48(m，J＝6.9Hz，5H)；7.72(m，J1＝7.0Hz，J2＝14.7Hz，3H)；7.98(d，J＝8.5Hz，2H)；8.06(d，J＝8.6Hz，2H)；11.06(bs，可交换的，1H)A4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺用类似于所述化合物A2的方法来制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度二氯甲烷∶甲醇99∶1～98∶2)产物外。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B3)(0.150g)，HOBtH2O(0.072g)，三乙胺(259μl)，DMF(10ml)，EDC·HCl(0.269g)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.049g)。反应条件室温，1小时；室温，17小时。
产量0.187g，淡红色固体MS(ESI)419.2(MH+)；336.0(MH+-C5H9O，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.61(m，6H)；3.02(s，6H)；3.50(m，1H)；3.92(m，1H)；4.85(m，1H)；6.19(m，1H)；6.50(m，1H)；6.75(m，J＝9.2Hz，2H)；7.31(m，2H)；7.64(m，J＝9.2Hz，3H)；11.01(bs，可交换的，1H)A5、(2-{(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于所述化合物A2的方法制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度二氯甲烷∶甲醇＝99∶1～98∶1)产物外。起始原料(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物A1)(0.400g)，HOBtH2O(0.285g)，三乙胺(652μl)，DMF(25ml)，EDC·HCl(0.698g)，N-BOC-1，2-苯二胺(0.286g)。反应条件室温，1小时；室温，2小时。
产量0.609g，淡灰色固体
MS(ESI)481.7(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.40(m，9H)；2.39(s，3H)；6.61(m，J1＝1.7Hz，J2＝2.2Hz，J3＝5.0Hz，2H)；7.09(m，J1＝1.8Hz，J2＝2.3Hz，2H)；7.37(m，J1＝2.0Hz，J2＝5.0Hz，J3＝8.0Hz，4H)；7.64(m，1H)；7.88(d，J＝8.4Hz，2H)；8.41(s，可交换的，1H)；9.57(s，可交换的，1H)A6、{2-[(E)-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-烯丙酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯用类似于所述化合物A2的方法来制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度二氯甲烷∶甲醇99∶1～95∶5)产物外。起始原料(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物B1)(0.180g)，HOBtH2O(0.090g)，三乙胺(295μl)，DMF(10ml)，EDC·HCl(0.315g)，N-BOC-1，2-苯二胺(0.081g)。反应条件室温，1小时；室温，17小时。
产量0.218g，淡灰色固体MS(ESI)504.0(MNa+，100％)；481.8(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)1.42(m，9H)；5.04(s，2H)；6.65(m，J1＝2.2Hz，J2＝10.2Hz，2H)；7.14(m，J1＝2.2Hz，J2＝5.5Hz，J3＝10.1Hz，4H)；7.36(m，J1＝5.5Hz，J2＝7.2Hz，4H)；7.52(m，J1＝2.2Hz，J2＝7.2Hz，2H)；8.49(s，可交换的，1H)；9.67(s，可交换的，1H)A7、(2-{(E)-3-[1-(联苯基-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于所述化合物A2的方法来制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度甲苯/乙酸乙酯＝99∶1～9∶1)产物外。起始原料(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B2)(0.300g)，HOBtH2O(0.130g)，三乙胺(668μl)，DMF(20ml)，EDC·HCl(0.508g)，N-BOC-1，2-苯二胺(0.176g)。反应条件室温，1小时；室温，17小时。
产量0.285g，淡灰色固体MS(ESI)543.8(MH+)；487.9(MH+-C4H8)；336.1(MH+-C11H14N2O2，100％)
1H-NMR(DMSO-d6)1.47(m，9H)；6.50(m，J＝5.4Hz，1H)；6.64(m，J＝7.7Hz，2H)；7.10(m，J1＝5.4Hz，J2＝7.7Hz，3H)；7.51(m，J1＝J2＝J3＝3.6Hz，5H)；7.73(m，2H)；7.81(m，1H)；7.96(d，J＝8.6Hz，2H)；8.08(d，J＝8.6Hz，2H)；8.41(s，可交换的，1H)；8.59(s，可交换的，1H)A8、(2-{(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用类似于所述化合物A2的方法来制备该化合物，除了通过从乙酸乙酯中结晶来纯化产物外。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B3)(0.150g)，HOBtH2O(0.072g)，三乙胺(259μl)，DMF(10ml)，EDC·HCl(0.269g)，N-BOC-1，2-苯二胺(0.049g)。反应条件室温，1小时；室温，21小时。
产量0.142g，淡红色固体MS(ESI)510.9(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.42(m，9H)；3.00(s，6H)；6.51(m，2H)；6.79(d，J＝9.2Hz，2H)；7.09(m，J＝5.5Hz，2H)；7.36(m，2H)；7.50(m，J＝5.5Hz，2H)；7.70(m，J＝9.2Hz，2H)；8.41(s，可交换的，1H)；9.55(s，可交换的，1H)A9、(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺在室温下将825mg(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物B4)，165mgHOBt·H2O和1.24ml三乙胺溶于70ml DMF。然后加入726mgEDC·HCl并搅拌1小时。然后加入140mg O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺并搅拌18小时。在高真空下蒸发出DMF。向残渣中加入水并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥该有机相并在真空中蒸发。蒸发混合物并通过硅胶层析纯化该粗制品(梯度二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～9∶1)产量289mg，浅红色固体A10、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺用类似于所述化合物A9的方法来制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸(化合物B5)(1.78g)，HOBt·H2O(366mg)，三乙胺(2.1ml)，DMF(80ml)，EDC·HCl(1.54g)，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(306mg)。反应条件室温，1小时；室温，48小时。
产量835mg，淡黄色固体A11、(E)-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺将化合物B6、三乙酰氧基硼氢化钠、甲醇和3-吡啶甲醛在室温下搅拌一整夜。蒸发该反应混合物并在二氯甲烷和水中分配。通过硅胶层析纯化该粗制品。得到几乎无色的油。
以化合物B6和合适的醛为起始原料，根据化合物A11的方法可得到下列化合物A12～A16。
A12、(E)-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A13、(E)-3-{1-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A14、(E)-3-{1-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A15、(E)-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-5-基甲基)-氨基基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A16、(E)-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A17、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺从化合物B7开始，根据化合物A2的制备方法可得到标题化合物。
A18、(E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺从化合物B8开始，根据化合物A2的制备方法可得到标题化合物。
A19、[2-((E)-3-{1-[4-吡啶-4-基-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯从化合物B7开始，根据化合物A5的制备方法可得到标题化合物。
A20、[2-((E)-3-{1-[4-吡啶-3-基-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-烯丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯从化合物B9开始，根据化合物A5的制备方法可得到标题化合物。
A21、[2-((E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-烯丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯从化合物B8开始，根据化合物A5的制备方法可得到标题化合物。
A22、(E)-3-(1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺从化合物B10开始，根据化合物A2的制备方法可得标题化合物。
A23、(E)-3-(1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺从化合物B11开始，根据化合物A2的制备方法可得到标题化合物。
A24、(E)-3-(1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺从化合物B12开始，根据化合物A2的制备方法可得到标题化合物。
A25、(2-{(E)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯从化合物B11开始，根据化合物A5的制备方法可得到标题化合物。
A26、(E)-3-{1-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺从化合物B13开始，根据化合物A2的制备方法可得到标题化合物。
A27、(E)-3-{1-[4-({[2-羟基-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺将(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物B14)(120mg，0.169mmol)溶于THF(20ml)。然后加入四丁基氟化铵(203μl，0.203，1M溶于THF)和三乙胺(47μl，0.338mmol)并搅拌混合物17小时。加入水(50ml)并用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥该有机相，过滤、蒸发。通过使用二氯甲烷-甲醇洗脱液对该粗制品进行硅胶层析纯化。
B1、(E)-3-(1-苯基甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸用类似于所述化合物A1的方法来制备该化合物，除了从丙酮(29.7g)、水(10.8g)和HCl(C(HCl)＝1mol/l，5.3g)混合物中结晶分离产物外。起始原料(E)-3-(1-苯基甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物C2)(1.45g)，CH2Cl2(80ml)、TFA(8ml)。反应条件室温，2小时。
产量0.660g，浅灰色晶体MS(TSP)289.9(M-H+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)5.00(s，2H)；6.21(d，J＝15.9Hz，1H)；6.72(m，J1＝1.9Hz，J2＝3.4Hz，1H)；7.01(m，J＝5.3Hz，1H)；7.10(m，J＝1.6Hz，2H)；7.31(m，7.41(m，J1＝1.6Hz，J2＝1.9Hz，J3＝3.4Hz，J4＝5.3Hz，J5＝16.1Hz，4H)；B2、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸用类似于所述化合物A1的方法来制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C3)(1.05g)，CH2Cl2(100ml)、TFA(10ml)。反应条件室温，21小时。
产量0.710g，浅黄色固体MS(ESI)728.7(2MNa+，100％)；354.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)6.29(d，J＝16.0Hz，1H)；6.81(m，J1＝1.2Hz，J2＝1.8Hz，J3＝3.0Hz，1H)；7.49(m，J1＝3Hz，J2＝7.7Hz，J0＝16.0Hz，5H)；7.75(m，J1＝1.3Hz，J2＝1.8Hz，J3＝7.7Hz，2H)；7.85(s，1H)；7.95(d，J＝8.6Hz，2H)；8.09(d，J＝8.6Hz，2H)；12.17(bs，可交换的，1H)B3、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸用类似于所述化合物A1的方法来制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C4)(0.801g)，CH2Cl2(100ml)、TFA(10ml)。反应条件室温，16小时。
产量0.550g，浅红色固体
MS(ESI)662.7(2MNa+，100％)；321.0(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)2.98(s，6H)；6.16(d，J＝15.8Hz，1H)；6.68(m，J＝3.2Hz，1H)；6.75(m，J＝9.2Hz，2H)；7.29(m，J＝2.9Hz，1H)；7.43(d，J＝15.9Hz，1H)；7.70(m，J＝9.1Hz，3H)；12.11(bs，可交换的，1H)B4、(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸将1.01g(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物C5)溶于100ml二氯甲烷并搅拌5分钟。加入10ml TFA并搅拌混合物19小时。在真空中蒸发溶液。然后向残渣中加入甲苯(少量，以纯化TFA盐)并在真空中蒸发。
产量1.32g，浅棕色固体B5、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸用类似于所述化合物B4的方法制备该化合物。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C6)(2.13g)，TFA(10ml)，24小时。
产量3.21g(含3TFA盐)，浅棕色固体B6、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺向1g化合物C7和50ml乙醇混合物中加入0.57ml水合肼(80％)。将混合物回流2.5小时。然后冷却至室温并过滤所得白色悬浮液。通过硅胶层析纯化该滤液中的产物。
B7、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸从化合物C8开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B8、(E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸从化合物C9开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B9、(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸从化合物C10开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B10、(E)-3-(1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸从化合物C11开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B11、(E)-3-(1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸从化合物C12开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B12、(E)-3-(1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸从化合物C13开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B13、(E)-3-{1-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3基}-丙烯酸从化合物C14开始，根据化合物A1的制备方法可得到标题化合物。
B14、(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺在室温下将(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸(化合物C5)(1.15g，1.16mmol)，(HOBtH2O)(171mg，1.16mmol)和三乙胺(2ml)溶于DMF(100ml)。然后加入EDC·HCl(786mg，3.48mmol)并搅拌1.5小时。然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺(136mg，1.16mmol)并搅拌17小时。蒸发后加入水并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥该有机相。然后过滤并蒸发。通过使用二氯甲烷-甲醇洗脱液对该粗制品进行硅胶层析纯化。
C1、(E)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯在-30℃、氮气下，将0.230g氢化钠(60％)悬浮于6ml四氢呋喃中。向悬浮液中加入1.01g(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)，缓慢升至室温并搅拌30分钟。然后再次冷却至-30℃，加入1.19g对甲苯磺酰氯并搅拌2.5小时。缓慢加热悬浮液至室温，加入饱和的氯化钠溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物。在硫酸钠(Na2SO4)上干燥合并的有机相。然后过滤，在真空中蒸发。通过硅胶层析纯化(采用9∶1～1∶1的己烷-乙酸乙酯梯度)该粗制品，得到1.60g浅黄色固体的标题化合物。
MS(ESI)347.6(MH+)；291.9(MH+-C4H9，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.43(s，9H)；2.37(s，3H)；6.21(d，J＝15.9Hz，1H)；6.74(m，J＝3.1Hz，1H)；7.40(m，J1＝15.9Hz，J2＝12.7Hz，J3＝3.2Hz，4H)；7.82(m，J＝12.6Hz，3H)C2、(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯用类似于所述化合物C1的方法来制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度己烷/乙酸乙酯8∶1～5∶1)产物外。起始原料氢化钠60％(0.240g)，(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(1.01g)，α-甲苯磺酰氯(1.19g)。反应条件-30℃，30分钟；-30℃，2.5小时。
产量1.45g，浅黄色固体MS(TSP)346.3(M-H+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.47(s，9H)；5.00(s，2H)；6.21(d，J＝15.8Hz，1H)；6.72(m，J1＝1.8Hz，J2＝3.3Hz，1H)；6.98(m，J＝5.3Hz，1H)；7.09(m，J1＝2.1Hz，J2＝7.8Hz，2H)；7.31(m，J1＝1.9Hz，J2＝3.5Hz，J3＝5.4Hz，J4＝7.7Hz，J5＝15.7Hz，5H)C3、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯用类似于所述化合物C1的方法来制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度石油醚/二乙醚＝7∶1～1∶1)产物外。起始原料氢化钠60％(0.207g)，(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(0.531g)，4-联苯磺酰氯(0.834g)。反应条件-30℃，10分钟；-30℃，30分钟。
产量1.05g，浅黄色固体MS(ESI)354.0(MH+-C4H9，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.45(s，9H)；6.26(d，J＝15.9Hz，1H)；6.80(m，J＝1.71Hz，1H)；7.47(m，J＝15.7Hz，5H)；7.72(m，J＝1.8Hz，2H)；7.87(m，1H)；7.92(d，J＝8.7Hz，2H)；8.09(d，J＝8.6Hz，2H)C4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯用类似于所述化合物C1的方法来制备该化合物，除了通过硅胶层析纯化(梯度石油醚/二乙醚＝7∶1～1∶1)产物外。起始原料氢化钠60％(0.031g)，(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(0.100g)，4-二甲基氨基-苯磺酰氯(0.145g)。反应条件-30℃，45分钟；-30℃，2.5小时。
产量0.160g，浅红色固体MS(ESI)376.8(MH+)；321.0(MH+-C4H9，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.42(s，9H)；3.00(s，6H)；6.19(d，J＝15.8Hz，1H)；6.72(m，J＝9.2Hz，3H)；7.25(m，1H)；7.37(d，J＝15.8Hz，1H)；7.69(m，J＝9.1Hz，3H)C5、(E)-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯在室温下将1.50g(E)-3-[1-(4-溴乙基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)溶于70ml乙醇。加入0.486ml三乙胺和696mgω-甲基色胺并搅拌21小时。然后在真空中蒸发溶液。通过硅胶层析纯化该粗制品(梯度己烷/乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)。
产量1.08g，浅黄色固体C6、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-基]-丙烯酸叔丁酯用类似于所述化合物C5的方法来制备该化合物，除了将产物在乙醇中结晶外。起始原料(E)-3-[1-(4-溴乙基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)(3.94g)，乙醇(150ml)，二甲基氨基(1.89g)产量2.19g，浅黄色固体C7、(E)-3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸从化合物D3开始，用类似于所述化合物B4的方法来制备该化合物。通过用甲苯洗涤来纯化标题化合物。
从(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)和合适的硼酸衍生物开始，根据化合物C10方法制备C8和C9。
C8、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺酰)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯C9、(E)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯C10、(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基苯磺酰)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯将0.18g(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)和62mg 3-吡啶硼酸溶于10ml DME。加入催化量的氯化[双(三苯膦)合钯](II)和0.6ml碳酸钠溶液，加热回流混合物过夜。通过色谱法分离标题化合物。
C11、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯从(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的3-联苯磺酰氯开始，用类似于所述化合物C1的方法来制备标题化合物。
C12、(E)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯从(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯开始，用类似于所述化合物C1的方法来制备标题化合物。
C13、(E)-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯从(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的4-吡唑-1-基-苯磺酰氯开始，用类似于所述化合物C1的方法来制备标题化合物。
C14、(E)-3-{1-[4-(吗啉-4-基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3基}-丙烯酸叔丁酯从化合物D2和吗啉开始，用类似于所述化合物C5的方法来制备标题化合物。
C15、(E)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸将(E)-3-{3-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯(化合物D5)溶于二氯甲烷(20ml)。然后加入TFA并搅拌混合物26小时。蒸发，用甲苯洗涤残渣。
D1、(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯在-30℃、氮气下，将5.29g氢化钠(60％)悬浮于100ml四氢呋喃中。向悬浮液中加入27.81g二膦酰基乙酸叔丁基酯，缓慢升至室温并搅拌30分钟。然后再次冷却至-30℃，加入5.24g 1H-吡咯-3-甲醛(化合物E1)，并在-30℃下搅拌30分钟。缓慢加热悬浮液至室温，加入200ml氨水溶液。然后用乙酸乙酯萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤，在真空中蒸发。通过硅胶层析纯化该粗制品(梯度正己烷/乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)，得到9.68g浅黄色固体的标题化合物。
MS(EI)193.1(M+)；137.1(M+-C4H8，100％)1H-NMR(DMSO-d6)1.45(s，9H)；5.96(d，J＝15.7Hz，1H)；6.40(m，1H)；6.78(m，1H)；7.19(m，1H)；7.47(d，J＝15.7Hz，1H)；11.11(bs，可交换的，1H)D2、(E)-3-[1-(4-溴乙基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯在-30℃、氮气下，将4.25g氢化钠(60％浓度)悬浮于300ml THF中。向悬浮液中加入9.78g(E)-3-(1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)，在55分钟内缓慢升至室温。然后再次冷却至-30℃，加入13.98g 4-(溴乙基)-苯磺酰氯，并搅拌45分钟。然后缓慢加热至室温并搅拌2小时。然后加入0～5℃的水。用乙酸乙酯萃取混合物，并在硫酸钠上干燥有机相。在真空中蒸发该有机相。通过硅胶层析纯化(梯度己烷/乙酸乙酯＝9∶1～7∶1)该粗制品。
产量17.21g，浅黄色固体。
D3、(E)-3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯将10g(E)-3-[1-(4-溴乙基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)溶于丙酮，加入6.5g邻苯二甲酰亚胺钾，搅拌混合物17.5小时。过滤悬浮液，将产物结晶纯化。
D4、(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯从化合物D1和4-溴-苯磺酰氯开始，用类似于所述化合物D2的方法制备标题化合物。
D5、(E)-3-{3-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3基)-乙基]-氨基基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸叔丁酯将[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3基)-乙基]-氨基(化合物E2)(830mg，2.60mmol)溶于乙醇(200ml)。加入(E)-3-[1-(4-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)(1.01g，2.37mmol)，搅拌混合物43小时，蒸发。通过使用石油醚-乙醚洗脱液进行硅胶层析来纯化该粗制品。
D6、(E)-3-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯从化合物D1和3-溴-苯磺酰氯开始，用类似于所述化合物D4的方法来制备标题化合物。
E1、1H-吡咯-3-甲醛将4.70g二甲基-(1H-吡咯-3-基亚甲基)-氯化铵(化合物F1)溶于500ml 5.0％氢氧化钠溶液，在室温下搅拌4小时。然后用CH2Cl2完全萃取反应混合物。在Na2SO4上干燥合并的有机相。过滤，在真空中蒸发。通过硅胶层析纯化(石油醚/二乙醚1∶1洗脱液)该粗制品得到3.01g浅黄色固体的标题化合物。
MS(EI)95.1(M+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)6.42(dd，J1＝1.5Hz，J2＝6.5Hz，1H)；6.90(m，1H)；7.69(dd，J1＝1.5Hz，J2＝6.4Hz，1H)；9.68(s，1H)；11.59(bs，可交换的，1H)E2、[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3基)-乙基]-氨基将色胺(3.34g，20.85mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(2.44g，13.99mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中保持10分钟。冷却混合物至0℃，加入三乙酰氧硼氢化纳(5,38g，25.38mmol)。缓慢加热混合物至室温，并搅拌18小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。在硫酸钠上干燥有机相、过滤并蒸发。通过使用二氯甲烷-甲醇洗脱液对该粗制品进行硅胶层析纯化。
F1、二甲基-(1H-吡咯-3-基亚甲基)-氯化铵在0～5℃下，在氮气中将10.60g(氯亚甲基)二甲基氯化铵和6.25g N-(三异丙基甲硅烷基)-吡咯悬浮于200ml CH2Cl2中。加热混合物至60℃，搅拌30分钟。然后冷却混合物至室温。过滤悬浮液并用乙醚洗涤，得到5.67g灰色固体的标题化合物。
MS(ESI)123.3(MH+，100％)1H-NMR(DMSO-d6)3.55(s，3H)；3.63(s，3H)；6.82(m，J1＝1.4Hz，J2＝1.5Hz，J3＝J4＝4.8Hz，1H)；7.22(dd，J1＝4.7Hz，J2＝4.9Hz，1H)；8.00(dd，J1＝1.6Hz，J2＝1.7Hz，1H)；8.78(s，1H)；12.94(bs，可交换的，1H)商业应用式I的N-磺酰基吡咯衍生物或其盐通过抑制组蛋白脱乙酰酶的活性和功能而具有重要的药理性能。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)意味着一种针对底物蛋白质内部的赖氨酸残基的ε-乙酰基具有活性的酶。HDAC底物是组蛋白H2A、H2B、H3或H4蛋白质及其异型，但是存在不同于组蛋白等的底物蛋白质，但不限于，热休克蛋白90(Hsp90)、微管蛋白或肿瘤抑制剂蛋白p53。特别是，组蛋白脱乙酰酶催化水解这些底物蛋白质内部的赖氨酸残基的ε-乙酰基，形成赖氨酸的游离氨基。
通过本发明的化合物抑制组蛋白脱乙酰酶是指抑制一种或多种HDAC同工酶的活性和功能，特别是选自迄今已知的组蛋白脱乙酰酶的同工酶，即HDAC 4，5，6，7，10(II类)、HDAC 11以及NAD+依赖性的III类(Sir2同系物)。在一些优选的具体实例中，该抑制至少为约50％，优选为至少75％，更优选为90％以上。优选地，针对特定的组蛋白脱乙酰酶类(例如HDAC I类酶)的这种抑制，对具有最高病理生理学相关性的同工酶(例如HDAC 1，2，3酶)或单一同工酶(例如HDAC 1酶)的选择是特异性的。术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”用于鉴别能与组蛋白脱乙酰酶相互作用并抑制其活性(特别是其酶活性)的化合物。在本文中“头基团”定义了组蛋白脱乙酰酶抑制剂内部的负责与酶的活性部位，例如Zn2+离子相互作用的残基。
在各种形式和来源的酶活性的生化试验中测定了对组蛋白脱乙酰酶的抑制。使用的HDAC活性来源于核子或细胞萃取液，或在E杆菌、昆虫细胞或者哺乳动物细胞中定义的HDAC同工酶的异源表达。由于HDAC在多蛋白复合物中是活性的并形成均二聚体和杂二聚体，优选来自人类癌细胞，例如人类人类宫颈癌细胞株HeLa的核提取物。这些核提取物包含I类和II类酶，但是富含I类酶。为了表达重组体HDAC同工酶，优选哺乳动物表达体系，像HEK293细胞。该HDAC被表达为具有亲合性标签例如FLAG表位的融合蛋白。通过亲和色谱法将标记的蛋白质单独或以与内源性蛋白质的复合物形式(例如其他HDAC异构酶(isoenzmyes)和共活化剂/平台蛋白质)纯化出来。
该生化试验对本领域熟练的技术人员来说是非常熟悉的。组蛋白、源于组蛋白或其他HDAC底物的肽、以及乙酰化的赖氨酸作为底物。优选的混杂的HDAC底物是与荧光团7-氨基甲基香豆素(AMC)偶联的三肽Ac-NH-GGK(Ac)。
本发明还涉及本发明的化合物在细胞和组织内抑制组蛋白脱乙酰酶活性，引起底物蛋白质的过乙酰化的用途和作为功能的后果，例如诱导或抑制基因表达、诱导蛋白质降解、细胞周期停滞、诱导分化和/或诱导细胞凋亡。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂的细胞活性是指与组蛋白脱乙酰酶抑制剂有关的任何细胞作用，特别是蛋白质的过乙酰化、转录抑制和活化、诱导细胞凋亡、分化和/或细胞毒性。
术语“诱导细胞凋亡”和类似的术语用于鉴别一种化合物，其在与该化合物接触的细胞内执行程序性的细胞死亡。细胞凋亡由在接触的细胞内部复杂的生化事件，例如半胱氨酸特异性蛋白酶类(胱冬酶)的活化和染色质的片段化所确定。在与该化合物接触的细胞内的细胞凋亡的诱导不必伴随着细胞增殖或细胞分化的抑制。优选地，增殖的抑制、诱导的分化和/或细胞凋亡的诱导对于具有异常的细胞生长的细胞来说是特异性的。
“细胞毒性”一般是指在哺乳动物细胞(特别是人类癌细胞)中在体外使增殖停滞和/或诱导凋亡性的细胞死亡。
“诱导分化”被定义为一种细胞重新程序的过程，其导致一种在G0内可逆或不可逆的细胞周期停滞，以及对于某些专门化的正常细胞类型或组织的典型的基因亚组的重复表达(例如在乳腺癌细胞中的乳脂蛋白质和脂肪的重复表达)。
用于定量细胞增殖、细胞凋亡或分化的试验为专家和现有技术人员所熟知。例如使用Alamar Blue/Resazurin试验(O′Brian等Eur jBiochem 267，5421-5426，2000)对与细胞增殖相关的代谢活动进行定量，并且诱导细胞凋亡是通过使用细胞死亡检测ELISA(由Roche出售)测量染色质片段化来进行定量的。用于测定HDAC底物过乙酰化的细胞试验的实例可通过使用专门的抗体测量核心组蛋白的乙酰化而给出的，其是通过蛋白质印迹、使用各自的响应性的启动子和启动子元件(例如作为响应元件的p21启动子或sp1位点)的报告基因试验，或最后利用将核心组蛋白的特异性抗体乙酰化再次通过图像分析给出。
本发明化合物由于其HDAC抑制活性、抗增殖活性和/或诱导细胞凋亡的活性而可用于商业应用，其有助于对响应它的相关疾病的治疗，例如本文提到的任何疾病。
本发明还涉及用于抑制或治疗细胞瘤形成的方法，其通过以有效量的本发明化合物对需要该治疗哺乳动物，特别是人类给药。“瘤形成”被定义为显示异常细胞增殖和/或存活力和/或分化阻断的细胞。术语瘤形成包括“良性瘤形成”，其由细胞的超增殖所描述，它不能在活体内形成攻击性的、转移性的肿瘤，相比之下，“恶性瘤形成”由具有多发性的细胞和生化反常的细胞所描述，它能够形成全身性疾病，例如在远距离的器官之间形成瘤转移。
本发明的N-磺酰基吡咯衍生物优选用于治疗恶性瘤的形成(也称为癌症)，其特征在于肿瘤细胞最终转移到不同的器官或组织。用本发明的N-磺酰基吡咯衍生物治疗的恶性瘤形成的实例包括固体瘤和血液瘤。实体瘤的例子有乳房、膀胱、骨骼、大脑、中心和末梢神经系统、结肠、内分泌腺(甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝脏、肺、喉和下舌、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性瘤包括遗传的癌症，例如成视网膜细胞瘤和胚胎性癌肉瘤。此外，恶性瘤还包括在所述器官中的原发瘤和相应的在远距离的器官中的继发瘤(“瘤转移”)。血液瘤的例子有攻击性的和缓慢形成的白血病和淋巴瘤，即，非何杰金氏病，慢性和急性的骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、何杰金氏病、多发性骨髓瘤和T-细胞淋巴瘤。还包括脊髓发育不良综合征、浆细胞瘤形成、肿瘤伴随综合征、不知初发位置的癌症和涉及恶性肿瘤的爱滋病。
赘生性细胞增殖也可能影响正常细胞的行为和器官功能。例如新血管(一种被描述为新血管化的过程)的形成是通过瘤或瘤转移引起的。本文描述的N-磺酰基吡咯衍生物可在商业上用于治疗由良性或赘生性细胞增殖引起的病理生理学上相关的治疗，例如但不限于通过血管内皮细胞的非生理性增殖的新血管化。
抗药性对于标准癌症治疗学的频繁失效尤其重要。该抗药性起因于各种细胞和分子机制，例如药物流出泵的过分表达、通过染色体易位形成的细胞靶蛋白质或融合蛋白质内的突变。本发明的N-磺酰基吡咯衍生物的商业应用不限于病人的第一路线治疗。耐癌症化疗或靶特异性抗癌药物的病人也可以顺从于用这些药物治疗，例如用于第二或第三路线治疗周期。一个突出的实例由带有PML-RARα融合蛋白质、对采用类视黄醇的标准治疗有抗性的急性早幼粒细胞白血病病人给出。可以通过使用HDAC抑制性的药物，例如本发明的N-磺酰基吡咯衍生物进行治疗而使这些病人对类视黄醇再敏化。
本发明还提供了一种用于治疗患有不同于细胞瘤形成的对组蛋白脱乙酰酶抑制剂敏感的疾病的哺乳动物(尤其是人类)的方法，包括向所述哺乳动物动物给药药理活性的、治疗有效和可耐受量的本发明的化合物。这些非恶性疾病包括(i)关节病和骨病理学病症，例如类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风、多发性关节炎和牛皮癣性关节炎。
(ii)全身性红斑狼疮，(iii)平滑肌细胞增殖，包括血管增殖紊乱、动脉粥样硬化和再狭窄，(iv)炎症性症状和皮肤症状，比如溃疡性结肠炎、Chrons疾病、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、囊性纤维化、慢性支气管炎和哮喘，(v)子宫内膜异位、子宫纤维化、子宫内膜增生和良性前列腺增生，(vi)心脏功能异常，(vii)抑制免疫抑制症状，如艾滋病感染，(viii)神经病理学的紊乱，如帕金森病、阿耳茨海默氏病或涉及紊乱的聚谷氨酰胺，(ix)通过加强内源性基因表达和增强基因治疗中的转基因表达来进行治疗的病理学症状。
本发明还包括治疗患有上述症状或疾病之一的哺乳动物(包括人类)的方法。该方法的特征在于向需要治疗的患者给药药理活性的治疗有效和可耐受量的一种或多种上述N-磺酰基吡咯衍生物或上述式I化合物的盐(其通过抑制组蛋白脱乙酰酶和调节蛋白质的乙酰化而起作用，引起多种细胞作用，特别是诱导和抑制基因表达，使细胞增殖停滞和/或诱导细胞凋亡)。
本发明还包括一种用于治疗哺乳动物(包括人类)中的对组蛋白脱乙酰酶的抑制有响应或敏感的疾病，特别是上述疾病，例如细胞瘤形成或不同于上述细胞瘤形成的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的所述哺乳动物给药药理活性的治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括一种可用于在患有上述疾病，特别是癌症的活体内调节蛋白质乙酰化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法，包括向需要治疗的患者给药药理活性的治疗有效和可耐受量的一种或多种上述N-磺酰基吡咯衍生物或所述式I化合物的盐(其抑制组蛋白脱乙酰酶)。
本发明还提供一种通过使细胞与上述式I化合物接触来调节内源性或外源性启动子活性的方法。
本发明还包括一种用于治疗患病的哺乳动物(包括人类)的疾病，特别是上述疾病的方法，其包括向所述的需要治疗的哺乳动物给药治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物，任意地、同时、连续地、分别地与一种或多种其他治疗剂(如下文提及)联合给药。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物组合物的用途，其用于治疗和预防本文提到的疾病和/或病症。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物组合物的用途，其用于治疗和预防对组蛋白脱乙酰酶的抑制敏感的疾病和/或病症，特别是上述疾病，例如细胞瘤形成或不同于上述细胞瘤形成的疾病。
本发明还涉及本发明化合物用于制备具有组蛋白脱乙酰酶抑制活性的药物组合物的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于制备用于抑制或治疗细胞瘤形成，例如良性或恶性肿瘤形成，例如癌症的药物组合物的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗不同于细胞瘤形成的疾病和对组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗敏感的疾病，例如前面提到的非恶性疾病。
本发明还涉及本发明化合物用于制备药物组合物的用途，该组合物用于在治疗响应所述抑制或其功能后果的疾病中抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物(特别是人类患者)中治疗、预防或改善本文提到的疾病、病症、状况的方法，其包括向所述需要治疗的哺乳动物给药药理活性的、治疗有效和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病，特别是所提到的疾病的本发明化合物。
本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及具有组蛋白脱乙酰酶抑制活性的本发明的药物组合物。
本发明还涉及具有细胞凋亡诱导活性的本发明的药物组合物。
本发明还涉及具有抗增殖活性的本发明的药物组合物。
本发明还涉及一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药品，例如商业包装中的用途，其包含配制药剂中含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及一种包含包装材料和包含在所述包装材料内的药剂的制品，其中该药剂治疗有效地抑制组蛋白脱乙酰酶的影响，改善组蛋白脱乙酰酶调节的病症的症状，而其中所述的包装材料包含一种指明该药剂可用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶调节的病症的症状的标签和说明书，其中所述的药剂包含一种或多种本发明的式I化合物。该包装材料、标签和包装说明书相同或类似于通常被看作是具有相关用途的药品的标准包装材料、标签和包装说明书。
本发明的药物组合物是通过本领域的技术人员熟知的方法制备的。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性物质)要么直接使用或者优选与合适的制药助剂或赋性剂组合使用，例如以片剂、包衣的片剂、胶囊、锭、栓剂、贴(例如TTS)、乳剂、悬浮液、凝胶剂或溶液的形式使用，优选通过合适的选择助剂和/或赋形剂使得活性化合物的含量为0.1～95％，可采取恰好适合于该活性化合物和/或达到所需的作用的用药形式(例如缓释剂型或肠衣剂型)。
本领域的熟练技术人员由于其专业知识，熟知适合于所要的药品配方、制剂或组合物的助剂、运载体、赋形剂、稀释剂、载体或辅助剂。除了溶剂之外，还可使用凝胶形成剂、油膏基质及其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、配位剂或渗透促进剂、根据要治疗或预防的具体疾病，其它可被正常服用来治疗或预防该疾病的治疗活性的药剂也可以任选地与本发明化合物一起共同给药。本文使用的其他药物(通常给药来治疗或预防具体的疾病的药物)已知是适合于需治疗的疾病的。
在本发明的另一方面中，可以将本发明的N-磺酰基吡咯衍生物或上述式I化合物的盐(其通过抑制组蛋白脱乙酰酶而发挥作用)与标准的治疗剂组合用于上述疾病的治疗中。在一个具体实例中，N-磺酰基吡咯衍生物可与一种或多种已知的抗癌试剂，例如现有技术已知的化疗剂和/或靶特异性的抗癌剂组合。
已知用于癌症治疗的化疗抗癌试剂实例包括，但不限于(i)烷基化/氨基甲酰化试剂，比如环磷酰铵(爱得星)、ifosfamid(Holoxan)、硫替派(Thiotehpa lederle)、苯丙氨酸氮芥(Alkeran)、或氯乙基亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，例如顺-铂(PlatinexBMS)、奥沙利铂或卡铂(CabroplatsBMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花碱(长春新碱、长春花碱、长春花)、紫杉烷类例如紫杉醇(Paclitaxel)、泰素帝(多西他赛)和类似物以及新配方和其共轭；(iv)局部异构酶抑制剂，例如蒽环类药(如阿霉素/Adriblastin)、表鬼臼脂素(如依托泊苷/凡毕复)和喜树碱类似物(如盐酸拓扑替康/托泊替康)；(v)抗嘧啶类，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(希罗达)、阿拉伯糖胞嘧啶/胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷)或吉西他滨(健择)；(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯基嘌呤(Puri-Nethol)、6-硫代鸟嘌呤或氟阿糖腺苷(福达华)；(vii)叶酸对抗剂，例如氨甲蝶呤(Farmitrexat)。
用于试验或标准癌症治疗的专门用于抗癌的药物实例包括，但不限于(i)激酶抑制剂，例如格列卫(伊马替尼)、ZD-1839/Iressa(吉非替尼)、Bay43-9006(索拉非尼)、SU11248(舒尼替尼)或OSI-774/它赛瓦(埃罗替尼)；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341(万珂)；(iii)热休克蛋白90抑制剂，例如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)；(iv)血管目标试剂(VTAs)和抗血管增生药物，例如VEGF抗体阿瓦斯丁(贝伐单抗)或KDR酪氨酸激酶抑制剂PTK787/ZK222584(vatalanib)；(v)单克隆抗体，比如贺癌平(曲妥珠单抗)或美罗华/Rituxan(利妥昔单抗)、突变株以及共轭的单克隆抗体和抗体片段；(vi)基于治疗学的低聚核苷酸，如G-3139/Genasense(Oblimersen)；(vii)朊酶抑制剂；(viii)激素疗法，例如抗雌激素(他莫昔芬)、抗雄激素(氟他胺或康士得)、LHRH类似物(亮丙瑞林、性激素素阻滞药或达菲林)和芳香化酶抑制剂。
其他可用于联合治疗的已知抗癌试剂包括争光霉素；类视黄醇，例如all-trans视黄酸(ATRA)；DNA甲基转移酶抑制剂，例如2-脱氧胞苷衍生物地西他滨(docagen)；亚硝基羟基丙氨酸；细胞活素，例如干扰白细胞素-2；干扰素，例如干扰素2α或干扰素-γ；TRAIL；DR4/5竞争抗体；FasL和TNF-R激动剂；如本发明所述的不同的磺酰吡咯衍生物的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，例如SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、丙戊酸(VPA)和butyrates。
在本文提到的联合治疗中与本发明化合物组合使用的示范抗癌试剂，包括但不限于下列药物5FU、放线菌素D、阿巴瑞克、阿昔单抗、阿柔比星、阿达帕林、阿仑单抗、六甲蜜胺、氨基苯乙哌啶酮、氨普立糖、氨柔比星、阿纳曲唑、环胞苷、青蒿素、咪唑硫嘌呤、巴利昔单抗、苯达莫司汀、bicawtamide、争光霉素、溴苷、白消安、卡培他滨、卡铂、卡巴醌、亚硝脲氮芥、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、氮芥、顺氯氨铂、克拉屈滨、克罗米芬、环磷酰胺、氮烯唑胺、达(克)珠单抗、更生霉素、道诺红菌素、地洛瑞林、右雷佐生、多西他赛、去氧氟尿甘、阿霉素、屈洛昔芬、屈他雄酮、依地福新、依氟鸟氨酸、依米替氟、表柔比星、环硫雄醇、依铂、艾比特思、雌氮芥、依托泊苷、依西美坦、法屈唑、非那雄胺、5-氟脱氧尿苷、5-氟胞嘧啶、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、膦甲酸、磷雌酚、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、格列卫、性激素素阻滞药、胍立莫司、何塞亭、伊达比星、碘苷、异环磷酰胺、依麦替尼布、英丙舒凡、因福利美、依利替康、兰瑞肽、来曲唑、亮丙瑞林、洛铂、环己亚硝脲、苯丙氨酸氮芥、6巯基嘌呤、氨甲蝶呤、米得派、米帕、米非司酮、米替福新、米利哌汀、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托蒽醌、咪唑立宾、莫特沙芬、那托司亭、nebazumab、萘达铂、尼鲁米特、嘧啶亚硝脲、奥曲肽、奥美昔芬、奥沙利铂、紫杉醇、帕利珠单抗、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、喷曲肽、喷司他丁、培磷酰胺、保释芬、吡柔比星、普卡霉素、松龙苯芥、甲基苄肼、丙帕锗、丙螺氯铵、雷替曲塞、雷莫司汀、豹蛙酶、拉布立酶、丙亚胺、美罗华、利福平、利曲舒凡、罗莫肽、ruboxistaurin、沙格司亭、沙铂、瑞帕霉素、索布佐生、螺莫司汀、链脲霉素、他莫昔芬、他索纳明、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、硫替派、胸腺法新、硫米嘌呤、托泊替康、托瑞米芬、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、三乙撑亚胺苯醌、三甲氧蝶呤、达菲林、氯乙环磷酰胺、尿烷亚胺、戊柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、去乙酰化长春酰胺、长春瑞宾和氟氯唑。
本领域的熟练技术人员根据其专业知识，以日常剂量和用药形式联合其他药物共同给药。所述的日常剂量在很广的范围内变化。
在实践本发明中，根据上述用途的具体情况、特征和目的，本发明的化合物可以在联合治疗中独立地、连续地、同时或按时间顺序交错(例如作为混合剂型、独立剂型、相邻的分立剂型、固定或非固定组合、试剂盒或混合物)与一种或多种标准疗法，特别是上述的已知的化疗或专门用于抗癌的试剂联合给药。
因此，本发明物另一方面是一种包含第一活性成分(本发明物的N-磺酰基吡咯衍生物或其盐)、第二活性成分(已知的标准药物，特别是上述已知的化疗或如上述之一的专门用于抗癌的试剂)、任选地和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂(其连续的、独立的、同时或按序交错用于任何目的的治疗，例如治疗、预防或改善患者对HDAC抑制剂治疗起反应的疾病，例如上述的疾病、病症，特别是癌症)的组合或药物组合物。
在这方面，本发明还涉及包含一种第一活性成分(它是本发明的至少一种化合物)、第二活性成分(它是至少一种已知的标准治疗剂，例如上述提及的一种或多种已知的抗癌试剂，连续的、独立的、同时或按序交错进行治疗，例如本文提到的疾病的治疗)的组合。
根据本发明的术语“组合”表现为固定组合、非固定组合或试剂盒。
“固定组合”是指一种组合，其中所述的第一活性成分和第二活性成分共同存在于一个单位剂量或单个实体中。“固定组合”的一个具体实例是药物组合物，其中所述的第一活性成分和第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如存在于制剂中。“固定组合”的另一个具体实例是药物组合，其中所述的第一活性成分和第二活性成分不是以混合物的形式存在于一个单元中。
“试剂盒”是指一种组合，其中所述的第一活性成分和第二活性成分存在于一个以上的单元中。“试剂盒”的一个具体实例是一种组合，其中所述的第一活性成分和第二活性成分单独存在。“试剂盒”的组分可以独立的、连续的、同时或时间顺按序交错给药。
本发明的组合或试剂盒的第一和第二活性成分可以作为单独的制剂(即彼此独立的)提供，这些单独的制剂随后被组装用于同时、连续的、单独的或按时间顺序交错用于联合治疗；或者以包装的并作为组合包装的独立成分陈列在一起，用于同时、连续的、单独的或按时间顺序交错用于联合治疗。
本发明的组合或试剂盒的第一或第二活性成分的药物制剂类型可以相似，即两种成分均被配制在单独的片剂或胶囊中，也可以不同，即适用于不同的给药形式，例如一种活性成分被配制成片剂或胶囊，而另一种被配制成用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或试剂盒中的第一或第二活性成分的量可以一起构成用于治疗、预防或改善对组蛋白脱乙酰酶抑制敏感的疾病(特别是本文提到的疾病之一)的治疗有效量。
本发明的另一方面是一种组合(非固定形式)，包含一种或多种本发明物的N-磺酰基吡咯衍生物或其盐和一种或多种已知的标准治疗剂，特别是上述已知的化疗剂或如靶特异性的抗癌剂，用于连续的、独立的、同时或按时间顺序以任何顺序交错地用于治疗中，例如用于治疗、预防或改善患者对HDAC抑制剂治疗响应的疾病，例如上述的疾病、病症，特别是癌症)。任选地，所述组合包括用于治疗的说明书。
本发明物另一方面是一种组合制剂，例如包含第一活性成分制剂(它是本发明的化合物和药学上可接受的载体和稀释剂)、第二活性成分制剂(它是已知的药物，特别是上述之一的抗癌试剂)和药学上可接受的载体和稀释剂的试剂盒；并任选地用于同时、连续的、独立的、或按时间顺序交错地用于治疗的说明书，例如用来治疗良性或恶性瘤形成，或不同于细胞瘤形成的疾病，或对组蛋白脱乙酰酶抑制剂敏感的疾病。
本发明的另一方面是一种试剂盒，其包含第一活性成分的剂量单位(它是上述磺酰基吡咯衍生物或其盐)、第二活性成分的剂量单位(它是已知的标准疗法，特别是如上述之一的抗癌试剂)和任选地同时、连续或单独用于治疗的说明书，例如用于治疗对组蛋白脱乙酰酶抑制剂敏感的疾病，例如良性或恶性瘤形成，例如癌症。
本发明物另一方面涉及一种药剂，其包含一种或多种本发明的化合物或一种或多种含所述化合物的药物组合物；和一种或多种已知的治疗剂，特别是已知的抗癌试剂或一种或多种含所述药物(如上所述)的药物组合物，用于同时、连续或独立用于治疗，例如用来治疗上述疾病，特别是癌症。任选地，该药剂包含用于所述治疗的使用说明书。在这方面，本发明还涉及根据本发明的具有组蛋白脱乙酰酶抑制活性的组合、组合物、配方、制剂或试剂盒。
本发明的另一方面是一种单位剂量形式的药物组合物，其以混合物形式包含第一活性成分(本发明的N-磺酰基吡咯衍生物或其盐)、第二活性成分(已知的标准治疗剂，特别是上述已知的化疗剂或靶特异性的抗癌试剂)和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明物另一方面涉及一种商业包装，其包含一种或多种本发明的化合物和说明书，用于与一种或多种已知的标准治疗剂，特别是如上所述的抗癌试剂同时、连续或单独使用。
上述的药物组合物、组合、制剂、配方、试剂盒、产品或包装可以包含一种以上本发明的化合物和/或一种以上已知的标准治疗剂，特别是提到的抗癌试剂。
此外，本发明的另一方面还是一种用于在联合治疗中治疗对组蛋白脱乙酰酶抑制敏感的疾病和/或病症，例如癌症的方法，其包括向所述需要治疗的患者给药药理活性的、治疗有效和可耐受量的上述药物组合、组合物、配方、制剂或试剂盒。
本发明物另一方面是一种用于在需要治疗的患者中以联合治疗方式治疗上述对组蛋白脱乙酰酶抑制响应敏感的疾病的方法，其包括用本发明的一种或多种化合物，以固定或非固定的药理活性的、治疗有效和可耐受的量，并与一种或多种已知的药物(特别是如上的抗癌试剂)一起以药理活性的、治疗有效和可耐受的量独立地、连续地、同时对患者给药。
此外，本发明的化合物可用于癌症的外科疗法之前或之后的治疗。
此外，本发明的化合物可用于与放射疗法组合，特别是用于使癌症病人对标准放射疗法的敏化。
本发明的化合物、本发明的组合和药物组合物可以采取本领域任何公认的可利用的给药模式进行。例如合适的给药模式包括静脉内、口服的、鼻腔、肠胃外的、局部的、皮层和直肠给药。优选口服和静脉内给药。
对于皮肤病的治疗，本发明的N-磺酰基吡咯衍生物特别是以适用于局部给药的药物组合物形式给药的。为了制备该药物组合物，优选将本发明的化合物(＝活性物质)与合适的药物助剂混合并进一步处理而得到合适的药物制剂。合适的药物制剂例如有粉末、乳剂、悬浮液、喷剂、油剂、油膏、脂肪油膏、乳膏、糊剂、凝胶剂或溶液。
本发明的药物组合物是根据已知的方法制备的。活性物质的剂量按照通常组蛋白脱乙酰酶抑制剂的量级实施。因此用于治疗皮肤病的局部用药形式(例如油膏)包含的活性物质浓度为例如0.1～99％。在系统性治疗情况下的通常剂量，口服为每天0.3～30mg/kg，静脉内注射为0.3～30mg/kg/h。
在每种情况下所需的最佳的剂量方案和药物的持续时间的选择，特别是活性物质的最佳剂量和给药方式可以由本领域熟练的技术人员根据其专业知识决定。
生物学研究从HeLa细胞核分离HDAC活性根据Dignam等最初所述的方法(Nucl.Acids Res.11，pp1475，1983)，从核HeLa提取物中分离HDAC活性。简单地，将从HeLa细胞(CIL SA，Seneffe，Belgium)分离的核再悬浮于缓冲剂C(20mMHepes，pH 7.9，25％，v∶v甘油，0.42M NaCl，1.5mM MgCl2，0.2mMEDTA，0.5mM PefaBloc和0.5mM DTT)，并在冰上搅拌30分钟。离心后，在4℃下，在缓冲剂D(40mM tris-HCl pH 7.4，100mM KCl，0.2mM EDTA，0.5mM DTT和25％v∶v甘油)背景下透析上层清液5小时。在透析和离心作用后，将上层清液等分存放在-80℃下，用于如下所述的蛋白质印迹分析和酶促试验。
分离rHDAC1使与标志表位融合的人类HDAC1在Hek293细胞中稳定地表达。在含有补充剂和2％胎牛血清的DMEM中大量培养后，将细胞裂解，并通过所述的(Sigma Art.No.A-2220)M2-琼脂糖亲和色谱法纯化标志-HDAC1。将纯化所得馏分通过蛋白质印迹污点分析，并用于如下的酶促活性。
荧光HDAC活性试验HDAC酶活性试验按照Wegener等(Chem.& Biol.10，61-68，2003)描述的方法进行。简单地，将40μl 1∶100稀释的(＝0.4μl)核HeLa提取物(I类和II类HDACs的混合物)、29μl酶缓冲剂(15mMtris-HCl pH 8.1、0.25mM EDTA、250mM NaCl、10％v∶v甘油)和1μl测试化合物加入到96孔微量滴定板，加入30μl底物(Ac-NH-GGK(Ac)-AMC；最终浓度为25μM，最终容积为100μl)开始反应。在30℃下培养90分钟后，加入25μl终止液(50mM tris-HCl pH 8，100mM NaCl，0.5mg/ml胰蛋白酶和2M TSA)停止反应。在室温下再培育40分钟，用Wallac Vietor 1420多标记计数器(Ex 355nm，Em 460nm)测量荧光用于定量通过胰蛋白酶切割去乙酰化的肽而产生的AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)。为了计算IC50值，将孔中没有测试化合物(1％DMSO，将阴性对照)设定为100％酶活性，并且将含有2μM TSA(阳性对照)的孔的荧光设定为0％酶活性。通过非线性回归从浓度-效果曲线确定HDAC抑制活性的IC50值化合物的相应的。
用选定的本发明化合物的IC50值表示的HDAC抑制活性列于下表1中，其中化合物的序号对应于实施例的序号。
表1HDAC抑制活性(从HeLa核提取物分离的HDAC活性)

采用从HEK293细胞裂解物分离的重组的标记-HDAC1蛋白质经微小的变化进行HDAC1酶的试验。将大约14ng/孔标记-HDAC1与6μM Ac-NH-GGK(Ac)-AMC底物在30℃下一起培养3小时。终止反应，全部后续步骤都是按照所述的使用HeLa核提取物作为HDAC酶活性的来源而进行的。
在Hek293细胞中表达的重组的人类HDAC1受到了实施例4、5、8～11、25和28化合物的抑制，其IC50＝0.95nM。
细胞组蛋白H3过乙酰化试验为了在体外评估组蛋白脱乙酰酶抑制剂的细胞功效，在黑色的底部清洁的96孔板中开始试验，并优化该度验以使用在Cellomics“ArrayScan II”平台上用于定量计算组蛋白的乙酰化。该方法采用多克隆的兔抗体，其特异性地与固定细胞上的人类组蛋白H3的乙酰化的赖氨酸23结合，该固体细胞含有Alexa荧光剂488标记的山羊抗兔-IgG用于对比染色法(Braunger等AACR annual conference 2003，Abstract4556)。在第1天，在Packard观察板中接种在含10％胎牛血清的200μl Dulbecco的改进的伊格尔培养基(DMEM)中的5×103HeLa宫颈癌细胞/孔(ATCC CCL-2)，并且在标准的细胞培养条件下培养24小时。在第2天，加入2μl测试化合物(100x最终浓度)，继续再培养24小时。在第3天，除去培养基，通过加入100μl固定缓冲剂(3.7％v∶v甲醛在磷酸盐缓冲的盐水/PBS中)在室温下固定附着的细胞15分钟。在除去固定缓冲剂并用PBS洗涤一次后，在室温下通过加入100μl/孔的透化作用缓冲剂(30.8mM NaCl，0.54mM Na2HPO4，0.31mMKH2PO4，5％v∶v Triton X-100)15分钟而在室温下透化细胞。然后除去透化作用缓冲剂，在室温下加入100μl/孔的阻断溶液(含0.05％v∶v聚山梨酸酯20和5％w∶v奶粉的PBS)30分钟，加入在阻断溶液(50μl/孔)中的第一抗体(抗K23组蛋白H3抗体，细胞信号号9674)。在37℃下培育1小时，在室温下用洗涤缓冲剂(含0.05％v∶v聚山梨酸酯20的PBS)清洗孔5次，5分钟，然后加入含在阻断溶液(50μl/孔)中的第二抗体(山羊-抗兔Alexa荧光剂488；MoBiTec号A-11008)。然后在37℃下再培养30分钟，在室温下用100μl洗涤缓冲剂清洗孔5次，5分钟。最后加入100μl/孔的PBS，在Cellomics“ArrayScan II”平台上进行图像分析。为了计算EC50值，将用和没有用参考HDAC抑制剂，例如SAHA或NVP-LBH-589处理的细胞的核荧光分别作为阳性和阴性对照。为了测定EC50，测定了阳性细胞的百分数并且从浓度-效果曲线利用非线性回归计算得到了EC50。
对于选定的本发明化合物，由EC50值表示的组蛋白过乙酰化细胞的效力列于下表2中，其中化合物的序号对应于实施例的序号。
表2在HeLa宫颈癌细胞中诱导组蛋白H3K23过乙酰化。

细胞的细胞毒性试验运用Alamar Blue(刃天青)细胞存活力试验(O′Brien等Eur JBiochem 267，5421-5426，2000)，使用HeLa宫颈癌细胞株(ATCCCCL2)，来评价本文中描述的组蛋白脱乙酰酶抑制化合物的抗增殖活性。刃天青由于细胞脱氢酶活性(与存活的增殖细胞有关)而被还原成荧光试卤灵。将测试化合物溶解为在10mM二甲亚砜(DMSO)中的溶液，随后以半对数阶梯稀释。将HeLa细胞接种在96孔平底板中以3000个细胞/孔的密度以200μl/孔的体积。接种24小时后，向96孔平板的每个孔中加入1μl每个化合物稀释液。每个化合物稀释液测试4份。向含有未经处理的对照细胞的孔中填入200μl含0.5％v∶v DMSO的DMEM培养基。然后将该细胞在37℃下，加湿的含5％二氧化碳的大气下与该底物一起培养48小时。为测定该细胞的存活力，加入20μl刃天青溶液(Sigma；90mg/l)。在37℃下培养4小时后，在544nm的消光处和590nm的发射处测定荧光。为了计算细胞的存活力，将来自未经处理的细胞的发射值设定为100％，相对于未经处理的细胞的值来设定经过处理的细胞的发射率。将存活力以％表示。从浓度-效果曲线利用非线性回归确定化合物的相应的细胞毒性活性IC50值。
对于选定的本发明化合物，用IC50值表示的抗增殖/细胞毒性效力列于下表3中，其中化合物的序号对应于实施例的序号。
表3在HeLa宫颈癌细胞中的细胞毒性

细胞凋亡诱导细胞凋亡诱导是通过利用细胞死亡检测ELISA(Art.号1774425，Roche Biochemicals，Mannheim，Germany)进行测定的。将A549NSCLC细胞接种到96孔平底板中，密度为3×103个细胞/孔，体积为100μl/孔。接种24小时后，向96孔平板的每个孔中加入1μl每个化合物在DMEM中的稀释液，总体积为100μl，每孔的最终体积为200μl。测试每个化合物稀释液至少3份。向未经处理的对照细胞的孔中填入200μl含0.5％v∶v DMSO的DMEM培养基。在37℃下，在包含5％二氧化碳的潮湿气氛下，将该细胞与试验化合物一起培养48小时。作为诱导细胞凋亡的阳性对照，用50μM顺铂(Gry Pharmaceutical，Kirchzarten，Germany)处理细胞。然后除去培养基，将细胞在200μl溶解缓冲液中裂解。按照厂家说明经过离心后，将10μl细胞裂解物如所述方法中描述的那样进行处理。细胞凋亡度计算如下将在405nm处从以50μM顺铂处理的细胞裂解物获得的的吸光度设为100cpu(顺铂单位)，而在405nm处0.0的吸光度设定为0.0cpu。细胞凋亡度表示为相对于从采用50μM顺铂处理的细胞中获得的裂解物所达到的100cpu值的cpu值。
预期在上述试验中测试的本发明化合物当在本试验中测试时具有诱导细胞凋亡的效果。
权利要求
1.式I的化合物 其中R1是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R5是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中Ar1是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，并且R611是氢、C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中R6111是氢或C1-4-烷基，R6112是C1-4-烷基，并且R612是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或4N-(C1-4-烷基)-哌嗪基，或者T2是C1-4-亚烷基或被氧间断的C2-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和杂芳基，其中R6111是氢或C1-4-烷基，R6112是C1-4-烷基，并且R612是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基、硫吗啉基、S-氧代-硫吗啉基、S，S-二氧代-硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4N-(C1-4-烷基)-哌嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基，R62是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰胺基，Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起，Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基，并经单键连接在一起，Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述的杂芳基和芳基经单键连接在一起，R7是羟基或Cyc1，其中Cyc1是式la的环系 其中A是C(碳)，B是C(碳)，R71是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R72是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，M，包括A和B在内，是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环不饱和杂芳环，以及这些化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R5是氢、C1-4-烷基、卤素或C1-4-烷氧基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中Ar1是苯基或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中T2是一个键、C1-4-亚烷基或被氧间断的C2-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、羟基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1任选地被R6111和/或R6111取代，并且是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10员单环或稠合双环不饱和杂芳环，其中R6111是氢或C1-4-烷基，R6112是C1-4-烷基，且R612是氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，R62是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氰基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷基磺酰胺基，Aa1是由两个芳基组成的联芳基，这两个芳基独立地选自苯基和萘基，并经单键连接在一起，Hh1是由两个杂芳基组成的联杂芳基，这两个杂芳基独立地选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基，并经单键连接在一起，Ah1是杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，其由选自含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成，其中所述的杂芳基和芳基经单键连接在一起，R7是羟基或Cyc1，其中Cyc1是式la的环系 其中A是C(碳)，B是C(碳)，R71是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R72是氢、卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，M，包括A和B在内，是环Ar2或环Har2，其中Ar2是苯环，Har2是含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环不饱和杂芳环，以及这些化合物的盐。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢或C1-4-烷基，R2是氢或C1-4-烷基，R3是氢或C1-4-烷基，R4是氢或C1-4-烷基，R5是氢或C1-4-烷基，R6是-T1-Q1，其中T1是一个键或C1-4-亚烷基，Q1是Ar1、Aa1、Hh1或Ah1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，且R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1是含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的5员单环不饱和杂芳环，或含1～2个氮原子的6员单环不饱和杂芳环，或含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的9员稠合双环不饱和杂芳环，或含1～2个选自氮、氧和硫的杂原子的10员稠合双环不饱和杂芳环，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉子基，或者T2是C1-4-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷基或Har1-C1-4-烷基，其中Har1是含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的5员单环不饱和杂芳环，或含1～2个氮原子的6员单环不饱和杂芳环，或含1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的9员稠合双环不饱和杂芳环，或含1～2个选自氮、氧和硫的杂原子的10员稠合双环不饱和杂芳环，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-4-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是联苯基，Hh1是联吡啶基、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基或吡啶基-噻吩基，Ah1是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1或Ah1，其中T1是一个键或C1-2-亚烷基，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-2-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-3-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，或者T2是C1-2-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-2-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-3-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是联苯基，Hh1是联吡啶基、吡唑基-吡啶基、咪唑基-吡啶基或吡啶基-噻吩基，Ah1是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
5.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是C1-4-烷基，R612是C1-4-烷基，或者T2是C1-2-亚烷基，R611是氢、C1-4-烷基、苯基-C1-2-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是吡啶基或吲哚基，R612是氢、C1-4-烷基或羟基-C2-3-烷基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是吡啶基-噻吩基，Ah1是3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、甲基、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶基或吲哚基，R612是氢、甲基或2-羟基-乙基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是吡啶基-噻吩基，Ah1是3-(吡啶基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
7.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、甲基、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，R612是氢、甲基或2-羟基-乙基，或R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基或1，1’-联苯-3-基，Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
8.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，R612是氢，或者T2是亚甲基，R611是甲基、2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，R612是2-羟基-乙基，或者T2是亚甲基，R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基、1，1’-联苯-3-基，Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是羟基，以及这些化合物的盐。
9.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、Aa1、Hh1、Ah1或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一个键，R611是甲基，R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是氢、异丁基、苯甲基、Har1-甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，R612是氢，或者T2是亚甲基，R611是甲基或2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，R612是甲基，或者T2是亚甲基，R611是2-(Har1)-乙基，其中Har1是吲哚-2-基，R612是2-羟基-乙基，或者T2是亚甲基，R611和R612一起，包括与它们连接的氮原子在内，形成杂环基Het1，其中Het1是吗啉基，Aa1是1，1’-联苯-4-基、1，1’-联苯-3-基，Hh1是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ah1是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-1-基)-苯基、3-(1H-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-1-基)-苯基或4-(1H-吡唑-4-基)-苯基，R7是2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
10.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1或联苯基，其中T1是一个键或C1-2-亚烷基，Q1是Ar1，其中Ar1是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是C1-4-烷基或-T2-N(R611)R612，其中T2是一个键、C1-2-亚烷基，R611是C1-4-烷基或Har1-C1-2-烷基，其中Har1是苯并咪唑基或吲哚基，R612是C1-4-烷基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
11.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1是氢，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是-T1-Q1、联苯基或苯甲基，其中T1是一个键，Q1是Ar1，其中Ar1是R61取代的苯基，其中R61是甲基、二甲基氨基或-T2-N(R611)R612，其中T2是亚甲基，R611是甲基或2-(吲哚-2-基)乙基，R612是甲基，R7是羟基或2-氨基苯基，以及这些化合物的盐。
12.根据权利要求1所述的式I化合物，其选自1)、(E)-N-羟基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺2)、N-羟基-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺3)、(E)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺4)、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺5)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺6)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-(1-苯甲基磺酰基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺7)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(联苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺8)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺9)、(E)-N-羟基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺10)、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺11)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺12)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺13)、(E)-3-{1-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-羟基-丙烯酰胺14)、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(异丁基氨基-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺15)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[1H-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺16)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺17)、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺18)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺19)、(E)-N-羟基-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺20)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺21)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺22)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺23)、(E)-3-[1-(联苯-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺24)、(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺25)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺26)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺27)、(E)-N-羟基-3-[1-(4-吗啉-4-基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺28)、(E)-N-羟基-3-{1-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺29)、(E)-N-羟基-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺30)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺31)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺32)、(E)-N-羟基-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺33)、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-{1-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺或其盐。
13.用于治疗疾病的根据权利要求1所述的式I化合物。
14.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1所述的式I化合物和常用的药用赋形剂和/或载体。
15.根据权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗对抑制组蛋白脱乙酰酶活性有响应或敏感的疾病的药物组合物中的用途。
16.根据权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗良性和/或恶性肿瘤形成，例如癌症的药物组合物中的用途。
17.根据权利要求1所述的式I化合物在用于制备用于治疗不同于恶性肿瘤形成的疾病，例如关节病和骨病理学病症、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、平滑肌细胞增殖，包括血管增殖病症、动脉粥样硬化和再狭窄，或炎症性病症的药物组合物中的用途。
18.一种治疗患者疾病的方法，其包括给所述的患者服用治疗有效的且可能耐受的量的根据权利要求1所述的式I化合物。
19.一种治疗患者良性和/或恶性肿瘤形成，例如癌症的方法，其包括给患者服用治疗有效的并且可能耐受的量的根据权利要求1所述的式I化合物，任选地、同时、随后或单独地服用另外一种或多种其他药剂。
20.一种用于治疗患者非恶性肿瘤，例如关节病和骨病理学病症、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、平滑肌细胞增殖，包括血管增殖病症、动脉粥样硬化和再狭窄，或炎症性病症的方法，其包括给患者服用治疗有效的且可能耐受的量的根据权利要求1所述的式I化合物，任选地、同时、随后或单独地服用另外一种或多种其他药剂。
全文摘要
式(I)的化合物是一种新的有效的HDAC抑制剂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书中的定义。
文档编号C07D401/12GK1926103SQ200580006592
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月11日
发明者T·迈尔, T·贝克尔斯, T·贝尔, P·吉姆尼希, F·杜尔韦伯, M·文内曼 申请人:奥坦纳医药公司