离子通道调节剂的制作方法

专利名称：离子通道调节剂的制作方法
相关申请的参照-引用本申请要求享受2004年3月8日提出的申请号为60/551,606和2004年6月10日提出的申请号为60/579,193的美国专利申请的优先权，其内容通过引用全部被结合。
背景技术：
所有细胞依靠无机离子跨越细胞膜的受调节的运动来完成基本的生理功能。离子浓度的改变会在例如电刺激、突触弹性和信号转换的过程中起到关键的作用。通常，允许这些改变的离子通道是由一个或多个亚基所组成的蛋白质孔，每个亚基含有两个或多个跨越细胞膜的区域。由于对尺寸和电荷的物理性偏好，大多数离子通道对于主要为Na+、K+、Ca2+或Cl-的特定离子具有选择性。驱动离子通过细胞膜的是电化学力而不是主动运输，于是单个的通道可允许每秒通过几百万个离子。取决于通道的子类，通道的打开或“门控”是通过电压的变化或通过配体结合被牢固地控制的。由于离子通道涉及很多种生理过程，因此离子通道是具有吸引力的治疗主体，然而生产在特定的组织类型中对特定通道具有专一性的药物仍然是一个主要的挑战。
电压-门控的离子通道是响应膜电位的改变而开启的。例如，使可兴奋的细胞如神经元去极化导致Na+离子的瞬时流入，这传播了神经冲动。通过电压-门控的K+通道来感受Na+浓度的变化，然后该K+通道允许K+离子流出。K+离子的流出使细胞膜再极化。其它细胞类型依靠电压-门控的Ca2+通道来产生动作电位。电压-门控的离子通道在不可兴奋的细胞中也起了重要的作用，如调节分泌、动态平衡和促进有丝分裂的过程。可以通过细胞外的刺激如神经递质(如谷氨酸盐、5-羟色胺、乙酰胆碱)或细胞内的刺激(如cAMP、Ca2+和磷酸化作用)开启配位体-门控的离子通道。
电压-门控的钙通道的Cav2家族是由3种主要的亚型Cav2.1(P或Q-类型的钙流)、Cav2.2(N-类型的钙流)和Cav2.3(R-类型的钙流)组成的。这些流几乎只存在于中枢神经系统(CNS)、末稍神经系统(PNS)和神经内分泌细胞中并且构成突触前的电压-门控钙流的主要形式。突触前的钙入口被许多类型的G-蛋白质偶联的受体(GPCRs)调节并且对Cav2通道的调节是调节神经输送的普遍的并且高度有效的方法。Cav2通道的亚基组成是由它们的α1亚基以及β、α1δ和γ亚基确定的，其中α1亚基形成孔并且含有感应电压的门(α12.1、α12.2和α12.3，也已知分别为α1A、α1B和α1E)。
离子通道功能的遗传或药理上的扰乱可以造成明显的临床后果。长QT综合征、癫痫症、囊肿性纤维化和暂时性失调是改变离子通道亚基所造成的遗传性疾病的少数例子。一些药物所引发的毒副作用如心律不齐和惊厥是由于离子通道的功能受干扰(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996；17(1)63-84；，Keating，M.T.，Science1996 272681-685)。药物是用于治疗性调节离子通道活性并且已经被应用于治疗许多病理状况，这些病理状况包括高血压、心绞痛、心肌局部缺血、哮喘、膀胱过度活性、秃头症、疼痛、心力衰竭、痛经、II型糖尿病、心律不齐、移植排斥、惊厥、痉挛、癫痫症、中风、胃运动过强、精神病、癌、肌肉萎缩症和嗜眠(Coghlan，M.J.等J.Med.Chem.，2001，441627-1653；Ackerman.M.J.和Clapham，D.E.N.Eng.J.Med.，1997，3361575-1586)。所鉴定的离子通道的日益增长的数目以及了解它们的复杂性可以在治疗上帮助将来的努力，这些治疗调节离子通道的功能。
对Cav2通道活性的治疗性调节已经被应用在治疗许多病理状况中。所有主要感觉的传入提供了在脊髓的背角质上和在背角质的脊根神经节神经元上的神经元的输入，并且通过Cav2.2通道的钙流会引起神经递质的释放，形成在脊髓上突触前的神经末端。因此预期阻断Cav2.2通道是广泛地有效的，因为这些通道是在通常的路径下游形成许多受体，这些受体介导了疼痛(Julius，D和Basbaum，A.I.，Nature2001，413203-216)。实际上，膜内注射Cav2.2选择性conopeptideziconitide(SNX-111)已经显示出对于动物和人的神经性疼痛和炎症性疼痛是广泛地有效的(Bowersox，S.S.等，J Pharmacol Exp Ther 1996，2791243-1249)。也已知ziconitide作为神经保护剂在普遍的或病灶性局部缺血的鼠模型中是很有效的(Colburne，F等，Stroke 1999，30662-668)。于是得出如下结论是有理由的调节Cav2.2与治疗神经保护/中风有关的。
周围神经中发现了Cav2.2通道，它介导从交感神经元和肾上腺细胞中释放出儿茶酚胺。一些高血压的形式是由升高的交感神经状况造成的并且Cav2.2调节剂在治疗这种紊乱方面可能是特别有效的。尽管完全阻断Cav2.2会造成高血压和损害压力感受器的反射，Cav2.2调节剂的部分抑制可以减少具有最小限度的反射心动过速的高血压(Uneyama，O.D.Int.J.Mol.Med.19993455-466)。
过于活跃的膀胱(OAB)的特征是贮存症状如由膀胱中的逼尿肌的过于活跃所造成的的尿急、尿频和遗尿，其具有或不具有冲动失禁。OAB可以导致尿急。并不知道OAB和疼痛的膀胱综合病症的病因，尽管神经、平滑肌和膀胱上皮的失调会导致OAB(Steers，W.Rev Urol，4S7-S18)。有证据显示抑制Cav2.2和/或Cav1通道可以间接地实现降低膀胱的极度活跃。
Cav2.1通道在脊髓的背角质的表面层上的定位说明这些通道涉及对特定形式的疼痛的感觉和保持(Vanegas，H.和Schaible，H.Pain2000，859-18。)Cav2.1钙流的完全消失会改变突触输送，这造成了严重的共济失调。已经多年临床使用加巴喷丁将其作为治疗癫痫症的附加治疗。近年来，它已经形成为神经性疼痛的主要治疗。临床实验已经显示出加巴喷丁对于疱疹后的神经痛、糖尿病神经病、三叉神经痛、偏头痛和纤维肌痛的治疗是有效的(Mellegers，P.G.等Clin J Pain2001，17284-295)。加巴喷丁被设计为新陈代谢稳定的模拟GABA，但大多数研究发现对于GABA受体没有影响。Cav2.1通道的α2δ亚基已经被确定为在CNS中加巴喷丁的高度亲和性的结合位点。有证据显示加巴喷丁可以通过干扰α2δ亚基的功能来抑制脊髓的神经输送从而抑制突触前的钙流。
概述本发明涉及杂环化合物、含有该化合物的组合物和应用该化合物和化合物的组合物的方法。这些化合物和含有它们的组合物是用于治疗包括那些由离子通道介导的或与其有关的疾病或疾病症状。
一方面是一种治疗主体的疾病或疾病症状的方法，其包括向主体给予有效量的式I化合物或其药用盐
其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是NR3、C(R3)2、S、一根键或O、或与Y一起形成-CH＝CH-；Y是C＝O、一根键或低级烷基，或与X一起形成-CH＝CH-；R1是Ar2、烯基或任选地被Ar2取代的低级烷基；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；q是0、1或2；每个R2独立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3、(CH2)nNR3R4、(CH2)nOR4；(CH2)mCN；烷基、炔基、(CR3R3)mCONR3R4、Ar4、(CR3R3)mN(R3)C(O)Ar3或(CH2)mC(NOH)NH2；每个R3独立地是H或低级烷基；每个R4独立地是H、低级烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每个Ar3是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每个取代基独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、环烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每个R5独立地是氢或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R6独立地是氢、(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R7独立地是(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；并且每个Ar4独立地是C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亚甲基二氧基。
在另一方面，该方法是这里的任一个式子的(包括任何它们的组合)化合物其中，Ar1是芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是NR3；Y是低级烷基；R1是任选地被一个或多个取代基取代的芳基；并且每个R2独立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3或(CH2)nNR3R4。
其中Ar1是芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是一根键；Y是一根键；R1是任选地被一个或多个取代基取代的芳基；并且每个R2独立地选自(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3、(CH2)nNR3R4；其中每个R2独立地选自(CH2)mAr3；其中，每个R2独立地选自(CH2)mAr3；并且每个Ar3是任选地被一个或多个取代基取代的杂芳基；其中每个Ar3是包括五元环的杂芳基，其具有碳原子和1、2或3个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个取代基取代；其中Ar3是吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基或苯并噻唑基，每个任选地被一个或多个取代基取代；其中式I化合物是在表1中的任一个所描述的化合物或其药用盐；其中，这些疾病或疾病症状是通过钙通道Cav2调节的；其中，这些疾病或疾病症状是通过钙通道Cav2.2调节的；其中，这些疾病或疾病症状是心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齐、糖尿病、尿失禁、中风、疼痛、外部脑损伤或神经元失调；另一个方面是一种调节钙通道活性的方法，其包括将钙通道与任一该式的化合物接触；另一方面是上面的式I化合物或其药用盐。
另一方面是式I化合物或其药用盐， 其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连；X是CH2；Y是一根键；R1是Ar2、烯基或任选地被Ar2取代的低级烷基；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；q是0、1或2；每个R2独立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3或(CH2)mCONR3R4；每个R3独立地是H或低级烷基；
每个R4独立地是H或低级烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是2；n是2或3；p是0或1；每个Ar3是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每个取代基独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、环烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每个R5独立地是氢或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R6独立地是氢、(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R7独立地是(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；并且每个Ar4独立地是C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亚甲基二氧基。
在另一个方面，该方法是这里的任一个式子的(包括任何它们的组合)化合物其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连；X是一根键；Y是一根键；
R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；每个R2是4-吡啶基甲基；其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连，然而Ar1不是4-吡啶基；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；并且每个R2是3-吡啶基甲基；其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；每个R2是2-吡啶基甲基；其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；并且每个R2是
其中W是NR3、S或O。
其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；每个R2是(CH2)mAr3；并且每个Ar3是被NH2、S(O)2OR3、COOH或C(O)NH2取代的芳基；另一个方面是一种治疗主体的由Cav2钙通道介导的疾病或疾病症状的方法，其包括向主体给予有效量的任一此式的化合物或药用盐(或其组合物)。
另一个方面是一种治疗主体的介导的疾病或疾病症状的方法，其包括向主体给予有效量的任一此式的化合物或药用盐(或其组合物)。这些疾病或疾病症状是心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齐、糖尿病、尿失禁、中风、疼痛、外部脑损伤或神经元失调。
另一个方面是一种含有任一此式的化合物或其药用盐和药学上可接受的载体的组合物。该组合物还可以包括其它的治疗剂。
另一个方面是一种制备式I化合物的方法，其包括将这里所描述的中间体与试剂反应来提供这里所定义的式I化合物。
另一方面是一种在所需要的主体中调节(抑制、拮抗、激动)钙通道活性的方法，其包括向主体给予有效量的任一此式的化合物或药学上可接受的盐或其组合物。
在另一方面，本发明涉及一种组合物，其含有任一此式的化合物、其它的治疗剂和药学上可接受的载体。其它的治疗剂可以是心脏血管疾病的药物和/或神经系统疾病的药物。神经系统疾病的药物指的是末梢神经系统(PNS)疾病药物和/或中枢神经系统(CNS)疾病药物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗具有疾病或疾病症状(包括但不限于心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齐、糖尿病、尿失禁、中风、疼痛、外部脑损伤或神经元失调)的主体(如哺乳动物、人、马、狗、猫)的方法。该方法包括向主体(包括确定为需要这种治疗的主体)有效量的这里所述的化合物或这里所述的组合物来产生这种效果。可以在主体或卫生保健专业人员的判断中确定需要这种治疗的主体，并且可以是主观的(如意见)或客观的(如可通过实验或诊断方法测量的)。
本发明的另一个方面涉及一种治疗具有离子通道介导的疾病或疾病症状(包括但不限于心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齐、糖尿病、尿失禁、中风、疼痛、外部脑损伤或神经元失调)的主体(如哺乳动物、人、马、狗、猫)的方法。该方法包括向主体(包括确定为需要这种治疗的主体)有效量的这里所述的化合物或这里所述的组合物来产生这种效果。可以在主体或卫生保健专业人员的判断中确定需要这种治疗的主体，并且可以是主观的(如意见)或客观的(如可通过实验或诊断方法测量的)。
本发明还涉及制备这里所述的化合物的方法，该方法包括在这里的方案或实施例中所描述的任何反应或试剂。另外，该方法包括获得任何一种这里所述的中间体化合物并且在一个或多个步骤中将它与一种或多种化学试剂反应来生成这里所述的化合物。
包装的产品也在本发明的范围内。包装的产品包括容器、在容器中的一种上述的化合物和说明(如标签或插页)，该说明与容器在一起并且显示了治疗与离子通道调节相关的疾病的化合物的给药方式。
在其它方案中，在此所述的化合物、组合物和方法是此表的任一化合物或包括它们的方法。
在附图
和下面的说明中对本发明的一个或多个实施方案的细节进行阐述。通过说明书和通过权利要求，本发明的其它特点、主体和优点将变的显而易见。
详述如这里所用的，术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴中的任何基团。
术语“烷基”是指含有一定数目的碳原子的直链或支链的烃链。例如C1-C5表示其中具有1到5(包括)个碳原子的基团。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。术语“芳基烷基”是指其中的一个烷基的氢原子被一个芳基基团取代的部分。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“亚烷基”是指二价烷基(即-R-)。术语“亚烷基二氧基”是指结构为-O-R-O-的二价类型，其中R代表亚烷基。
如这里所用的术语“环烷基”包括具有3到12个碳原子，优选3到8个碳并且更优选3到6个碳的饱和的和部分饱和的环烃基团。术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。术语“环烷基烷氧基”是指被环烷基取代的烷氧基。
术语“杂环基”是指非芳香的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统，如果是单环，具有1-3个杂原子，如果是双环，具有1-6个杂原子，如果是三环，具有1-9个杂原子，所述的杂原子选自O、N或S(例如碳原子和如果是单环、双环或三环分别具有1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。术语“杂环基烷氧基”是指被杂环基取代的烷氧基。
术语“芳基”是指烃单环、双环或三环芳香环系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳香基团的例子包括苯基、萘基等。术语“芳基烷基”或术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。
术语“杂芳基”是指芳香性的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统，如果是单环，具有1-3个杂原子，如果是双环，具有1-6个杂原子，如果是三环，具有1-9个杂原子，所述的杂原子选自O、N或S(例如碳原子和如果是单环、双环或三环分别具有1-3、1-6或1-9个N、O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烷氧基”指被杂芳基取代的烷氧基。
术语“氧代”是指氧原子，其与碳连接时形成羰基、与氮连接时形成N-氧化物并且与硫连接时形成亚砜或砜。
术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基基羰基或杂芳基羰基基团，其中的任何一种可以进一步被取代基所取代。
术语“取代基”是指在烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的基团的任一个原子上“被取代”的基团。合适的取代基包括但不限于卤素、CN、NO2、OR5、SR5、S(O)2OR5、NR5R6、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7。其中每个R5独立地是氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。每个R6独立地是氢、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R7独立地是C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R5、R6和R7中的每个C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C4烷基任选地被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基或1，2-亚甲基二氧基取代。
在一方面，在基团上的取代基独立地是氢、羟基、卤素、硝基、SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基(C1-C6直链或支链的)、烷氧基(C1-C6直链或支链的)、O-苄基、O-苯基、苯基、1，2-亚甲基二氧基、羧基、吗啉基、哌啶基、氨基或OC(O)NR5R6。每个R5和R6如上所述。
术语“治疗”或“被治疗”是指向主体给予有效量在此所述的化合物，目的是治愈、痊愈、缓解、减轻、改变、矫正、改进、改善或影响疾病、疾病的症状或发生疾病的倾向。
“有效量”是指化合物的量，该量对被治疗的主体给予了治疗作用。治疗作用可以是客观的(即可通过一些测试或标记测量的)或主观的(即主体给出效果的表现或感觉)。上述的化合物的有效量可以为约0.1mg/Kg到约500mg/Kg。有效的剂量可以根据给药的途径以及与其它试剂联用的可能性变化。
在组合物和方法中所用的代表性化合物在这里描述表1A


















表1B








表1C







表1D








表1E








表1F







表1G







调节离子通道的化合物可以通过生物体外(如以细胞或非-细胞为基础)和生物体内方法来鉴定。在这里的实施例中对这些方法的代表性例子进行描述。
本发明所预想的取代基的组合和变化只是在形成那些稳定的化合物中所产生的。如这里所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，它具有能够制备的足够的稳定性并且它能够在充分的时间内保持化合物的完整性来用于这里所详述的目的(例如对主体进行治疗性或预防性给药)。
这里所述的化合物可以通过常规方法合成，如这里的方案所述的。在这里的方案中，除非明确表示相反，在化学式中的变量如在这里的其它式子所定义的。例如在方案中的Ar1、Ar3、R1、R3和R4如这里的任一式子所定义的，除非在方案中另外定义。
方案1 在溶剂(如乙醇)中用肼处理乙酸乙酯(I)得到酰肼(II)。在水溶液的碱性条件下用硫异氰酸酯(III)处理(II)得到三唑硫醇(IV)。
方案2 在碱性条件(如在丙酮中的碳酸钾)下用(V)处理(IV)得到(VI)。
方案3 在溶剂中(如乙醇)用肼处理二乙氧基乙酸乙酯(VII)得到酰肼(VIII)。在水溶液的碱性条件下用硫异氰酸酯(III)处理(VIII)得到三唑(IX)，在水溶液的酸性条件下处理该三唑(IX)将其转变来提供醛(X)。在碱性条件(如在丙酮中的碳酸钾)下用(V)处理(X)提供(XIII)。
可以从反应混合物中分离合成的化合物并且通过如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法纯化。如有经验的技术人员可以知晓的，合成此式的化合物的其它方法对于本领域的普通技术人员也是显而易见的。另外，不同的合成步骤可以按照改变的顺序或次序进行来得到所需要的化合物。在这里所描述的化合物的合成中所用的合成化学的改变和保护基团的方法(保护和脱保护)在本领域是已知的并且包括例如那些在下面所描述的R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，第2版，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1999)；和L.Paquette，ed.，Encylopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley和Sons(1995)，以及它们的后续版本。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且于是作为外消旋体和外消旋体的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构体的混合物。化合物的所有上述的异构体的形式被明确地包括在本发明中。还可以用大量互变异构体的形式代表本发明的化合物，在这种情况中，化合物的所有上述的互变异构体的形式被明确地包括在本发明中(如环体系的烷基化可以在不同的位置上烷基化，本发明明确地包括所有这种反应产物)。这些化合物的所有上述的异构体明确地包括在本发明中。这里所述的化合物的所有的晶体形式被明确地包括在本发明中。
如这里所用的，包括这里所述的式子的化合物的本发明化合物被定义为包括药学上可接受的衍生物或其前药。“药学上可接受的衍生物或其前药”的含义是药学上可接受的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们在向接受者给药时，能够提供(直接地或间接地)本发明的化合物。特别优选的衍生物和前药是那些当将该化合物向哺乳动物给药时增加本发明的化合物的生物药效率(如使口服给药的化合物更容易在血液中吸收)或者是那些相对于母体种类增加了母药向生物区室(如脑或淋巴腺系统)的输送。优选的前药包括衍生物，其中增加水溶性或通过内脏膜的主动运输的基团与这里所述的式子的结构相连。见如Alexander，J.等Journal of Medicinal Chemistry1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrug；ElsevierAmsterdam，1985；1-92页；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.Journalof Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbookof Drug Design and Development；Harwood Academic Publ.Switzerland，1991；113-191页；Digenis，G.A.等Handbook ofExperimental Pharmacologe 1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development；第2版；OverseasPubl.Amsterdam，1996；351-385页；Pitman，I.H.Medicinal ResearchReviews 1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.Journal ofPharmaceutical Sciences 1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G Journal of Medicinal Chemistry 1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.Journal of Medicinal Chemistry 1980，23，1275-1282；Boder，N.；Kaminski，J.J.Annual Reports in MedicinalChemistry 1987，22，303-313。
可以通过附加合适的官能团修饰本发明的化合物来加强选择性的生物特性。这些修饰在本领域是已知的并且包括那些增加对给定的生物区室(如血、淋巴腺系统、神经系统)中的生物渗透、增加口服利用率、增加溶解性使可以通过注射给药、改变新陈代谢和改变排泄率的修饰。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括那些从药学上可接受的无机和有机酸和碱衍生的盐。合适的酸的盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷基酸。其它的酸，例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，但可以用于制备可用作为得到本发明的的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐的中间体。从合适的碱衍生的盐包括碱金属(如钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还设想了任何在这里所公开的化合物的碱性含氮基团被季铵化。可以通过上述的季铵化得到水或油-溶的或可分散的的产物。
在这里所述的式子的化合物可以例如通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉或皮下注射；或口服地、通过口腔、通过鼻、透粘膜地、局部地、以眼用制剂或通过吸入，每4到120个小时，在约0.5到约100mg/Kg体重的剂量，或者以1mg到1000mg/剂的剂量，或根据特定药物的要求给药。这里的方法预料了将有效量的化合物或化合物组合物进行给药来得到所需要的或规定的效果。一般地，本发明的药物组合物每天给药约1到约6次或也可以连续注入。这种给药可以用于慢性的或急性的治疗。可以与载体材料混合而产生单独的剂量形式的活性成分的量将根据被治疗的受体和给药的特定模式而变化。一般性的制剂含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。另外，这种制剂含有约20％到约80％的活性化合物。
也可能需要比上面所述的那些更低或更高的剂量。针对任何特定患者的特定的剂量和治疗方式取决于许多因素，这些因素包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药的时间、排泄率、药物组合物、疾病的严重性和过程、条件或症状、病人对疾病的倾向、条件或症状和治疗医生的判断。
在改进病人的状况时，如果必要，给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。之后可以作为症状的函数，将给药的剂量或频率或将两者都减少到保持改进的状态的水平，当将症状缓解到所需要的水平之后，可以停止治疗。然而患者在疾病症状复发时需要在长期的基础上进行间歇的治疗。
这里所描述的组合物含有这里所述的式子的化合物以及如果存在的话，其它的治疗剂，以它们的有效量来获得调节疾病或疾病症状，这些疾病或疾病症状包括离子通道介导的疾病或它们的症状。包括其它治疗剂的参考文献是1)Alfed Burger，Donald J.Abraham，ed.的Burger’s Medicinal Chemistry & Drug Discovery，第6版，第1到6卷，Wiley Interscience Publication，NY，2003；2)Francis M.Ashcroft，Academic Press，NY的Ion Channels and Disease，2000；和3)CalciumAntagonists in Clinical Medicine，第3版，Murray Epstein，MD，FACP，ed.，Hanley&Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。其它的治疗剂包括但不限于治疗如下疾病的药物心脏血管疾病(如高血压、心绞痛等)、新陈代谢疾病(如综合症X、糖尿病、肥胖症)、疼痛(如急性疼痛、炎性痛、神经性疼痛、偏头痛等)、肾脏或生殖器-泌尿的疾病(如肾小球肾炎、尿失禁、肾病综合征)、异常细胞增长(如肿瘤、纤维变性疾病)、神经系统疾病(如癫痫、中风、偏头痛、外部脑损伤或神经元疾病等)、呼吸疾病(如哮喘、COPD、肺动脉高压)和它们的疾病症状。用于治疗心脏血管疾病和疾病症状的其它治疗剂的例子包括但不限于抗高血压剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类、β-阻断剂、抗氧化剂、抗炎药、抗血栓症药物、抗凝结剂或抗动脉粥样硬化药。用于治疗新陈代谢疾病和疾病症状的其它治疗剂的例子包括但不限于ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、贝特、噻唑二烷酮或磺脲抗糖尿病药物。用于治疗疼痛和其症状的其它治疗剂的例子包括但不限于非甾类抗炎药(“NSAIDS”，如阿斯匹林、布洛芬、氟咪唑、醋胺酚等)、类阿片(如吗啡、芬太尼、羟可酮)和药剂如加巴喷丁、ziconitide、曲马多、美沙芬、酰胺咪嗪、拉莫三嗪、巴氯芬或辣椒素。用于治疗肾脏和/或生殖器-泌尿综合病症和它们的症状的其它治疗剂的例子包括但不限于α-1肾上腺素拮抗剂(如多沙唑嗪)、抗蕈毒碱(如托特罗定)、降肾上腺素/5-羟色胺再摄取抑制剂(如度洛西汀)、三环抗抑郁剂(如多塞平、地昔帕明)或类固醇。用于治疗异常细胞增长综合病症和它们的症状的其它治疗剂的例子包括但不限于抗细胞分裂制剂(如抗TNF和抗-IL-1生物制剂、p38MAPK抑制剂)、内皮-1拮抗剂或干细胞制剂如(祖细胞)。用于治疗中风病症和它们的症状的其它治疗剂的例子包括但不限于神经保护药物和抗凝结剂(如阿替普酶(TPA)、阿昔单抗)。用于治疗癫痫和它们的症状的其它治疗剂的例子包括但不限于GABA类似物、乙内酰脲、巴比妥盐、苯基三嗪、琥珀酰亚胺、丙戊酸、酰胺咪嗪、falbamate和leveracetam。用于治疗偏头痛的其它治疗剂的例子包括但不限于5-羟色胺/5-HT受体激动剂(如腊粉等。)用于治疗呼吸疾病和它们的症状的其它治疗剂的例子包括但不限于抗胆碱能药物(如噻托铵)、类固醇、抗炎药、抗细胞分裂药物或PDE抑制剂。
术语“药学上可接受的载体或添加剂”是指可以与本发明的化合物一起向患者给药的载体或添加剂并且它不会破坏其药物活性并且当以足以输送治疗数量的化合物的数量给药时它是无毒的。
在本发明的药物组合物中所用的药学上可接受的载体、添加剂和介质包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自-乳化的药物输送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、在药物剂型中所用的表面活性剂如吐温或其它相似的聚合物输送基质、血清蛋白如人体血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和无机脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的基质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-片段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-、和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精的羟基烷基环糊精或者其它可溶解的衍生物也可以有利地用于增加这里所述的式子的化合物的输送。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外、通过呼吸喷射、局部地、通过直肠、鼻孔、口腔、阴道或通过植入库给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以含有任何常规的非毒的药学上可接受的载体、添加剂或运载体。在一些情况中，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节药剂的pH来提高配制的化合物或它们的输送形式的稳定性。如这里所用的术语非肠胃的包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内和脑内注射或输液法。
该药物组合物可以是消过毒的可注射的制剂形式例如作为消过毒的可注射的水溶液或油质的悬浮液。根据本领域已知的技术用合适的分散剂或润湿剂(如例如吐温80)和悬浮剂配制悬浮液。消过毒的可注射的制剂可以是消过毒的可注射的在非毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的介质和溶剂中，包括甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，消毒剂、不挥发油是被常规使用的溶剂或悬浮介质。为了这个目的，任何可以使用的温和的不挥发油包括合成的单-或二甘油二酯。脂肪酸如油酸和它的甘油二酯衍生物被用于制备可注射的药，例如天然药物上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们的聚氧乙基化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链的醇稀释剂或分散剂或者羧甲基纤维素或相似的分散剂，这些分散剂通常被用于配制药学上可接受的药剂形式如乳液和悬浮液。其它通常使用的表面活性剂如吐温或Spans和/或其它相似的乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常被用于制造药学上可接受的固体、液体或者其它药剂形式也可以被用于制剂的目的。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的药剂形式口服给药，这些药剂形式包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液和溶液。当片剂用于口服时，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂如硬脂酸镁。为了以胶囊的形式口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液和/或乳液被口服给药时，可以将活性组分悬浮或溶解在油相中并且与乳化剂和/或悬浮剂混合。如果需要，可以加入特定的甜味剂和/或调味剂和/或染色剂。
本发明的药物组合物还可以以栓剂的形式进行直肠给药。可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，其中这些赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此在直肠中会融化来释放活性成分。上述材料包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
当可以通过局部应用到达需要治疗的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。为了局部应用在皮肤上，可以以合适的油膏配制药物组合物，该膏药含有悬浮或溶解在载体中的活性组分。用于局部给药本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体蜡膏、白蜡膏、丙二醇、聚氧代乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，可以用含有活性化合物的合适的洗涤剂或乳蜡来配制药物组合物，其中将活性化合物与合适的乳化剂悬浮在或溶解在载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苄基醇和水。还可以通过直肠栓剂药剂或以合适的灌肠剂剂型将本发明的药物组合物局部应用在下部的肠管道中。局部地透过皮肤的贴也可以包括在本发明中。
本发明的药物组合物也可以通过鼻用气雾剂或吸入剂给药。上述组合物是根据在药物制剂领域已知的技术制备的并且可以被制备成在盐水中的溶液，其使用苄基醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂来提高生物利用度，以及碳氟化合物和/或本领域已知的其它增加溶解性的试剂或分散剂。
可以用注入设备对含有此式的化合物和其它试剂(如治疗剂)的组合物进行给药。注入设备和相关的技术在本领域是已知的并且用做传送系统，其中需要连续地或定时-释放地传送这里所述的化合物或组合物。另外，用注入设备传送系统可用于瞄准化合物或组合物传送的特异性位点(如被定位的位点、器官)。Negrin等，Biomaterials，22(6)563(200)。涉及其它传送方法的定时-释放的技术可以用在本发明中。例如，基于聚合物技术、持续-释放技术和密封技术(如聚合物、脂质体)的定时-释放的剂型也可以用于传送这里所述的化合物和组合物。
用于传送活性化学治疗剂的组合的贴也包括在本发明中。贴包括材料层(如聚合物、织物、纱布、绷带)和在这里所述的此式的化合物。材料层的一个面上可以具有与其相粘附的保护层来阻止化合物或组合物的通过。该贴还包括粘合剂使贴固定在主体上。粘合剂是包括那些天然或合成来源的组合物，当将它与主体的皮肤接触时，暂时性地粘附在皮肤上。它可以是防水的。粘合剂可以被放置在贴上使它保持与主体的皮肤接触长期的时间。粘合剂可以被制成具有胶粘性或者粘合强度，从而它将设备固定在主体上保持临时接触，然而，在肯定行动(如撕裂、剥或其它有意的移动)下，粘合剂屈从于施加在设备或粘合剂本身上的外部压力并且允许粘附接触断开。粘合剂可以是对压力敏感，即它可以通过在粘合剂或设备上施加压力(如推、摩擦)使粘合剂(和粘附在皮肤上的设备)定位在皮肤上。
当本发明的组合物含有如下的组合这里所述的式子的化合物和一种或多种其它治疗性或预防性的试剂，该化合物和其它的试剂都可以为约1到100％的剂量水平，并且更优选为单治疗疗法的剂量的约5到95％的剂量水平存在。其它的试剂可以作为多剂量疗法的部分与本发明的化合物分别地给药。另外，那些试剂可以是单剂量形式的部分，其可以在单独的组合物中与本发明的化合物一起混合。
将在下面的实施例中进一步描述发明。可以理解，这些实施例仅仅是为了说明的目的而并不是为了以任何方式构成对本发明的限制。
实施例1卵母细胞测试在基本上如下所述的试验中检测此式的代表性化合物对于钙通道靶子的活性Neuron 1997年1月，18(11)153-166，Lin等；J.Neurosci.2000年7月1日，20(13)4768-75，J.Pan和D.Lipsombe；和J.Neurosci.2001年8月15日，21(16)5944-5951，W.Xu和D.Lipsombe，用Xenopus卵母细胞不同的表达系统。在不同的钙通道(如Cav2.2亚组)上进行测试，其中调节钙通道来测量每个化合物。表2含有在本发明中公开的代表性化合物的IC50。
表2
实施例2HEK测试以如下描述的相似的方式将HEK-293T/17细胞短暂地进行转染2002年4月7日，Roche Applied Scinence，Indianapolis，IN.的FuGENE6包装嵌入物版本7。在培养箱中以2毫升2.5×105细胞将细胞覆盖在6-孔板上一过夜并且得到30～40％的融合。在消过毒的小管中，加入充分的不含血清的介质作为FuGENE转染剂(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)的稀释剂，达到总容量为100μL。直接将3μLFuGENE 6反应物加入到介质中。轻敲混合物来混合。将2μg的DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)加入到预先稀释的上述FuGENE 6反应物。轻轻地滴加DNA/FuGENE 6混合物来混合组分并且在室温下培养约15分钟。然后将该复杂的混合物加入到HEK-293T/17细胞中，使其分布在孔中各处，并且旋转来确保均匀地分散。将细胞重新放在培养箱中24个小时。然后将被转染的细胞用5个玻璃盖玻片以2.5×105的密度放置在35毫米的皿上并且在低血清(1％)的介质上生长24个小时。然后将具有分离的细胞的盖玻片转移到区室并且从被短暂地转染的HEK-293T/17细胞中记录用于计数筛选的钙通道(如L-类型、N-类型等)流或其它流。
使用基本上如Thompson和Wong(1991)，J.Physiol.，439671-689所描述的贴夹紧技术的全细胞电压夹配置来评价与电压有关的钙流。为了记录钙通道(如L-类型、N-类型等)流来评价化合物(定态浓度反应分析)的抑制潜能，从-100mv的固定电压开始，将每30秒5Hz输送5个20-30ms的电压脉冲步骤到约+10mv(该流电压关系的峰值)以。基本上如Sah DW和Bean BP(1994)Mol Pharmacol.45(1)84-92所描述的进行化合物的评价。表3包括代表性化合物的IC50。
表3
实施例3富尔马林试验在富尔马林试验中测试此式的代表化合物的活性。富尔马林试验被广泛地应用在急性或紧张性的发炎疼痛的模型中(Dubuisson &Dennis，1977 Pain 4161-174；Wheeler-Aceto等，1990，Pain 40229-238；Coderre等，1993，Pain 52259-285)。该试验包括将稀释的富尔马林溶液向大鼠的后爪给药，接着监测在富尔马林反应“后阶段”(注射之后11到60分钟)的行为迹象(即退缩、咬和舔)，其中的富尔马林反应反映了周围神经的活动和中央敏化。以每个治疗群n＝6-9来使用重量为约225-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，Indianapolis，IN)。
根据药物代谢动力学的轮廓和试验化合物的给药途径不同，在富尔马林之前30-120分钟，将载体或试验化合物的剂量通过腹膜内或口服途径向每只鼠给药。在富尔马林给药之前，使每只动物适应试验隔间60分钟，富尔马林给药是用300μL微量调节注射器和29标准针头将50μL的5％的溶液向皮下注入到一只后爪的脚底表面上。镜子在隔间后面成角度来加强动物的爪子的观察。对于每只大鼠每5分钟连续2分钟记录退缩(举起爪子时快速的摇动或没有快速的摇动)的次数以及咬和/或舔受伤的后爪的时间，在富尔马林给药之后一共记录60分钟。得到最后的血试样用来分析血浆中化合物的浓度。用单向方差分析(ANOVA)在早期或后期中对退缩的总次数或咬和/或舔的时间进行组间比较。
评价了此式的代表化合物对于钙通道靶子的活性。
实施例4方法A化合物1{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酸方案4 部分1.制备(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯将4-氟代苯胺(10克，90毫摩尔)、溴代乙酸盐(15克，90毫摩尔)和乙酸钠(11克，135毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的混合物加热回流2个小时。冷却反应并且在真空下浓缩。用水稀释残余物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且真空浓缩，得到白色固体的(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯(8.46克，42.9毫摩尔)。
部分2.制备(4-氟-苯基氨基)-乙酰肼将(4-氟-苯基氨基)-乙酸乙酯和肼(8.23克，257毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的混合物回流3个小时。冷却反应并且在真空下浓缩。用正己烷(75毫升)研磨残余物，得到白色固体的(4-氟-苯基氨基)-乙酰肼(5.5克，30.20毫摩尔)。
部分3.制备5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮将(4-氟-苯基氨基)-乙酰肼和对甲苯异硫氰酸酯(4.5克，30.20毫摩尔)在2N氢氧化钠水溶液(100毫升)的混合物加热几个小时，然后冷却。用6N盐酸中和溶液并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且真空浓缩，得到棕色残余物。用正己烷(100毫升)研磨残余物，得到白色固体的5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(7.6克，24.2毫摩尔)。
部分4.制备{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酸将5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.30gm，0.95毫摩尔)、溴代乙酸(0.13gm，0.85毫摩尔)和碳酸钾(0.16gm，1.14毫摩尔)在丙酮(6毫升)中的混合物在40℃加热3个小时，然后冷却。用水稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且真空浓缩得到残余物。通过硅色谱(20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到白色固体的{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酸(0.27gm，0.72毫摩尔)。
方法B化合物2N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酰胺方案5 部分1.制备N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酰胺将5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.30gm，0.95毫摩尔)、2-溴代-N-(2-氯代-苯基)乙酰胺(0.24gm，0.95毫摩尔)和碳酸钾(0.16gm，1.14毫摩尔)在丙酮(6毫升)中的混合物在40℃加热3个小时然后冷却。用水稀释反应并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且真空浓缩得到残余物。通过硅色谱(20％在二氯甲烷中的甲醇)纯化残余物，得到白色固体的N-(2-氯-苯基)-2-{5-[(4-氟代-苯基氨基)-甲基]-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基}-乙酰胺(0.10gm，0.20毫摩尔)。
方法C化合物3方案6 三唑-3-基甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺部分1.制备二乙氧基-乙酰肼搅拌二乙氧基乙酸乙酯(15.8克，90毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液并且加入肼(8.23克，257毫摩尔)。加热回流混合物2个小时，然后冷却并且真空浓缩。用水稀释残余物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且真空浓缩，得到澄清的油的二乙氧基-乙酰肼(10.53克，65毫摩尔)。
部分2.制备5-二乙氧基甲基-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮将对甲苯异硫氰酸酯(9.7克，65毫摩尔)和二乙氧基-乙酰肼(10.53克，65毫摩尔)溶解在2N氢氧化钠水溶液(100毫升)中并且加热几个小时，然后冷却。用6N的盐酸中和溶液并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且真空浓缩，得到黄色残余物。用正己烷(100毫升)研磨残余物，得到黄色固体的5-二乙氧基甲基-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(12.3克，42毫摩尔)。
部分3.制备5-硫代-4-对甲苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛搅拌5-二乙氧基甲基-4-对甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-硫酮(5克，17毫摩尔)和3N盐酸水溶液(30毫升)在1，4-二氧己环(10毫升)中的溶液并且在40℃加热2个小时然后冷却。用水淬灭混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且浓缩，得到残余物。通过闪蒸色谱(SiO2，10％在正己烷中的丙酮)纯化，得到黄色固体的5-硫代-4-对甲苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.6克，11.8毫摩尔)。
部分4.制备5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛搅拌5-硫代-4-对甲苯基-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.6克，1.8毫摩尔)和2-(氯甲基)苯并咪唑(2.15克，12.9毫摩尔)在丙酮(10毫升)中的溶液并且加入碳酸钾(2.07克，15毫摩尔)。将混合物在40℃加热3个小时然后冷却。用水淬灭混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且浓缩得到残余物。通过闪蒸色谱(SiO2，30％在正己烷中的丙酮)纯化，得到白色固体的5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(2.50克，7.08毫摩尔)。
部分5.制备[5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺在室温下搅拌5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(1.0克，4.56毫摩尔)和2-氨基-5-甲基吡啶(0.49克，4.56毫摩尔)在DMF/HOAc(10/1v/v)(10毫升)中的溶液1个小时。加入氰基硼氢化钠(0.376克，6.0毫摩尔)并且搅拌混合物过夜。用水淬灭混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机物并且浓缩得到残余物。通过闪蒸色谱(SiO2，30％在正己烷中的丙酮)纯化，得到乳白色固体的[5-(1H-苯并咪唑-2-基甲硫基)-4-对甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺(0.108克，0.25毫摩尔)。
通过与上述类似的方式和以一般方案制备在此表中的化合物。
所有在此引用的文献，不管是以印刷、电子、计算机可读的存储介质或其它形式，被整体地通过引用被清楚地结合了，其包括但不限于摘要、期刊、出版物、课本、条约、互联网址、数据库、专利和专利出版物。
可以理解，尽管结合这里详细的说明书已经描述了本发明，前面的说明是为了说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围是通过所附的权利要求限定的。其它方面、优点和修改在下面的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种治疗主体的疾病或疾病症状的方法，其包括向主体给予有效量的式I化合物或其药用盐 其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是NR3、C(R3)2、S、一根键或O、或与Y一起形成-CH＝CH-；Y是C＝O、一根键或低级烷基，或与X一起形成-CH＝CH-；R1是Ar2、烯基或任选地被Ar2取代的低级烷基；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；q是0、1或2；每个R2独立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3、(CH2)nNR3R4、(CH2)nOR4；(CH2)mCN；烷基、炔基、(CR3R3)mCONR3R4、Ar4、(CR3R3)mN(R3)C(O)Ar3或(CH2)mC(NOH)NH2；每个R3独立地是H或低级烷基；每个R4独立地是H、低级烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；每个Ar3是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每个取代基独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、环烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每个R5独立地是氢或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R6独立地是氢、(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R7独立地是(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；并且每个Ar4独立地是C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亚甲基二氧基。
2.根据权利要求1的方法，其中Ar1是芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是NR3；Y是低级烷基；R1是任选地被一个或多个取代基取代的芳基；并且每个R2独立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3或(CH2)nNR3R4。
3.根据权利要求1的方法，其中Ar1是芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是一根键；Y是一根键；R1是任选地被一个或多个取代基取代的芳基；并且每个R2独立地选自(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3、(CH2)mCONR3R4、(CH2)mAr3、(CH2)3Ar3或(CH2)nNR3R4。
4.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中每个R2独立地选自(CH2)mAr3。
5.根据权利要求1-3的任一项的方法，其中每个R2独立地选自(CH2)mAr3；并且每个Ar3是被一个或多个取代基取代的的杂芳基。
6.根据权利要求5的方法，其中Ar3是包括五元环的杂芳基，其具有碳原子和1、2或3个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个取代基取代。
7.根据权利要求5的方法，其中Ar3是吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基或苯并噻唑基，每个任选地被一个或多个取代基取代。
8.根据权利要求1的方法，其中式I化合物是在表1中的任一个所描述的化合物或其药用盐。
9.根据权利要求1的方法，其中所述疾病或疾病症状是通过钙通道Cav2调节的。
10.根据权利要求9的方法，其中所述疾病或疾病症状是通过钙通道Cav2.2调节的。
11.根据权利要求1的方法，其中所述疾病或疾病症状是心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齐、糖尿病、尿失禁、中风、疼痛、外部脑损伤或神经元失调。
12.一种调节钙通道活性的方法，其包括将钙通道与权利要求1中的式I化合物接触。
13.权利要求1中的式I化合物或其药用盐。
14.式I化合物或其药用盐， 其中，Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连；X是CH2；Y是一根键；R1是Ar2、烯基或任选地被Ar2取代的低级烷基；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；q是0、1或2；每个R2独立地是(CH2)mCO2R3、(CH2)mCOAr3或(CH2)mCONR3R4；每个R3独立地是H或低级烷基；每个R4独立地是H、低级烷基、烷氧基、(CH2)nNR5R6或(CH2)pAr3；m是2；n是2或3；p是0或1；每个Ar3是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每个取代基独立地是卤素、CN、NO2、OR6、SR6、S(O)2OR5、NR5R6、环烷基、C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)NR5R6、NR5C(O)NR5R6、C(NR6)NR5R6、NR5C(NR6)NR5R6、S(O)2NR5R6、R7、C(O)R7、NR5C(O)R7、S(O)R7或S(O)2R7；每个R5独立地是氢或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R6独立地是氢、(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；每个R7独立地是(CH2)pAr4或任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或C3-C6环烷基；并且每个Ar4独立地是C3-C6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，每个任选地被一个到三个独立地选自以下的取代基取代卤素、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基或1，2-亚甲基二氧基。
15.根据权利要求13的化合物，其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；每个R2是4-吡啶基甲基。
16.根据权利要求13的化合物，其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连，然而Ar1不是4-吡啶基；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；每个R2是3-吡啶基甲基。
17.根据权利要求13的化合物，其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代，并且每个通过碳原子与X相连；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；每个R2是2-吡啶基甲基。
18.根据权利要求13的化合物，其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；并且每个R2是 其中W是NR3、S或O。
19.根据权利要求13的化合物，其中Ar1是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；X是一根键；Y是一根键；R1是Ar2；每个Ar2独立地是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，每个任选地被一个或多个取代基取代；并且每个R2是(CH2)mAr3；并且每个Ar3是被NH2、S(O)2OR3、COOH或C(O)NH2取代的芳基。
20.一种治疗主体中的Cav2钙通道介导的疾病或疾病症状的方法，其包括向主体给予有效量的权利要求13-19的任一项的化合物。
21.一种治疗主体中的介导的疾病或疾病症状的方法，其包括向主体给予有效量的权利要求13-19的任一项的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述的疾病或疾病症状是心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、心肌局部缺血、心律不齐、糖尿病、尿失禁、中风、疼痛、外部脑损伤或神经元失调。
23.一种含有根据权利要求13-19的任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。
24.根据权利要求23的组合物，其还包括其它的治疗剂。
25.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括将这里所描述的中间体与试剂反应来提供这里所定义的式I化合物。
26.一种调节钙通道活性的方法，其包括将钙通道与权利要求13的式I化合物接触。
27.一种调节需要调节的主体中的钙通道活性的方法，包括向主体给药有效量的权利要求13-19中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及化合物、含有该化合物的组合物和应用该化合物和化合物的组合物的方法。这里所述的化合物、组合物和方法可以用于治疗性地调节离子通道的功能和治疗疾病和疾病症状，特别是那些由特定钙通道亚型靶子介导的疾病和疾病症状。
文档编号C07D249/12GK1934095SQ200580007195
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月7日 优先权日2004年3月8日
发明者R·泽尔, V·P·加卢洛, C·T·贝克, P·维尔, W·J·弗拉兹 申请人:惠氏公司