在受试者中抑制免疫复合物形成的方法

专利名称：：在受试者中抑制免疫复合物形成的方法
技术领域：
：本发明涉及对免疫复合物形成的抑制，更具体地，涉及通过多肽和其它小分子抑制免疫复合物形成。背景当抗原特异性结合于抗体时，促发体液免疫应答。抗体分子与抗原的结合形成小的、相对可溶的免疫复合物。抗原可以是外来物质，诸如病毒或细菌多肽，或者可以是“自身抗原”，诸如通常在人体中发现的多肽。免疫系统通常将外来物质与自身抗原区别开来。然而，当这一系统破坏时，以致免疫系统攻击机体并且破坏组织或器官系统，好像它们是外来物质一样，可以发生“自体免疫”疾病。这一过程的实例包括类风湿性关节炎(RA)中关节的毁坏以及在狼疮性肾炎中肾脏的毁坏。更大的免疫复合物比小的、更加可溶的免疫复合物更有致病性。由于抗体分子与抗原的相互作用和抗体分子之间的相互作用引起大的、相对不溶的免疫复合物的形成。这样的免疫复合物还可以由于在没有抗原存在时抗体之间的相互作用形成。抗体可以通过包被病毒或细菌来预防感染，但是它们本身是相对无害的。相反，当抗体与抗原结合并且由此导致的免疫复合物结合于机体中某些效应器分子时，可以发生器官特异性组织损害。效应器分子被如此命名是由于它们实现免疫复合物的致病作用。通过抑制大的、不溶的免疫复合物的形成，或者通过抑制免疫复合物与效应器分子的结合，可以预防免疫复合物的组织损害作用。概述本发明基于这样的发现具有基于在SEQIDNO1中提出的氨基酸序列的多肽可以特异性并且高亲和力地结合于免疫球蛋白分子的CH2-CH3结构域，因此抑制含有抗体和抗原的不溶性免疫复合物的形成，并且防止所述复合物与效应器分子的结合。本发明提供这样的多肽，以及应用所述多肽和化合物抑制免疫复合物的形成和治疗诸如类风湿性关节炎的自体免疫疾病的方法。一方面，本发明着重描述用于抑制受试者中免疫复合物形成的方法。所述方法可以包括给受试者施用含有纯化的多肽的组合物，其中所述多肽包括氨基酸序列Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO8)，并且其中Xaa为精氨酸(Arg)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)。免疫复合物形成可以与类风湿性关节炎相关。所述方法还包括对于类风湿性关节炎的临床或分子特征对受试者进行监测的步骤。所述多肽还可以含有末端稳定基团。末端稳定基团可以是在多肽的氨基端(N端)或羧基端(C端)，或者两端，并且可以是具有氨基酸序列Xaa-Pro-Pro的三肽，其中Xaa是任何氨基酸(例如，丙氨酸(Ala))。末端稳定基团可以是小的稳定蛋白(例如，4螺旋束蛋白，诸如Rop)。所述多肽还可以包括在氨基酸序列的N端添加的氨基酸。所添加的氨基酸可以是任何除了Cys的氨基酸(例如，N端氨基酸可以是Asp)。所述多肽可以具有约10-约50个氨基酸的长度。多肽可以包括氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO2)。多肽可以包括氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Asp-Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO32)。本发明还着重描述用于治疗类风湿性关节炎的方法。所述方法可以包括识别患有类风湿性关节炎或处于形成类风湿性关节炎的危险的个体，并且给这样的个体施用含有纯化的多肽的组合物，所述多肽含有氨基酸序列Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO8)，其中Xaa为精氨酸(Arg)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)。所述方法还包括对于类风湿性关节炎的临床或分子特征对受试者进行监测的步骤。所述多肽还可以在氨基酸序列的N端包括天冬氨酸(Asp)。多肽还可以包括末端稳定基团。所述末端稳定基团可以是在多肽的N端或C端，或者两端，并且可以是具有氨基酸序列Xaa-Pro-Pro的三肽，其中Xaa是任何氨基酸(例如，丙氨酸(Ala))。末端稳定基团可以是小的稳定蛋白(例如，4螺旋束蛋白，诸如Rop)。所述多肽可以具有约10-约50个氨基酸的长度。多肽可以包括氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO2)。多肽可以包括氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Asp-Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO32)。在另一方面，本发明着重描述含有氨基酸序列Xaa1-Pro-Pro-Cys-Ala-Xaa2-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO12)的纯化的多肽，其中Xaa1为任何氨基酸(例如，丙氨酸(Ala))，和Xaa2为精氨酸(Arg)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)。本发明还着重描述含有所述多肽的组合物。另一方面，本发明着重描述含有氨基酸序列Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO9)的纯化的多肽。所述纯化的多肽可以具有不多于约20个氨基酸的长度。纯化的多肽还可以包括末端稳定基团。所述末端稳定基团可以是在多肽的N端或C端，或者两端，并且可以是具有氨基酸序列Xaa-Pro-Pro的三肽，其中Xaa是任何氨基酸(例如，丙氨酸(Ala))。末端稳定基团可以是小的稳定蛋白(例如，4螺旋束蛋白，诸如Rop)。所述纯化的多肽还可以在氨基酸序列的N端包括天冬氨酸(Asp)。本发明还着重描述含有所述纯化的多肽的组合物。在另一方面，本发明着重描述纯化的多肽，其氨基酸序列由下列序列组成(Xaa1)n-Xaa2-Cys-Ala-Xaa3-His-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Leu-Val-Trp-Cys-(Xaa7)n(SEQIDNO1)，其中Xaa1可以不存在或为任何氨基酸，Xaa2为苯丙氨酸(Phe)或精氨酸(Arg)，Xaa3为任何氨基酸，Xaa4为甘氨酸(Gly)或丙氨酸(Ala)，Xaa5为谷氨酸(Glu)或丙氨酸(Ala)，以及Xaa6为任何非芳族氨基酸。在另一方面，本发明着重描述纯化的多肽，其氨基酸序列由下列序列组成(Xaa1)n-Cys-Ala-Xaa2-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-(Xaa3)n(SEQIDNO35)，其中Xaa1为任何氨基酸，Xaa2为精氨酸(Arg)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)，Xaa3为任何氨基酸，以及n为0、1、2、3、4或5。在另一方面，本发明着重描述纯化的多肽，其氨基酸序列由下列序列组成(Xaa1)n-Cys-Ala-Xaa2-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa6-(Xaa7)n(SEQIDNO34)，其中Xaa1为任何氨基酸，Xaa2为苯丙氨酸(Phe)或精氨酸(Arg)，Xaa3为任何氨基酸，Xaa4为甘氨酸(Gly)或丙氨酸(Ala)，Xaa5为谷氨酸(Glu)或丙氨酸(Ala)，Xaa6为任何非芳族氨基酸，Xaa7为任何氨基酸，以及n为0、1、2、3、4或5。除非另外定义，本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属于的领域中的一名普通技术人员常规理解的相同的意思。尽管与本文所描述的那些相似或等同的方法和材料可以用于实施本发明，下文还是描述适当的方法和材料。本文所提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献通过参考加入本文。出现矛盾时，本详述，包括定义，将会控制。另外，所述材料、方法以及实例只是举例说明，并不意欲成为限制。本发明的1个或多个实施方案的详情在下文的附图和描述中阐述。本发明的其它特征、目的和优点将通过描述和附图、以及通过权利要求而明显起来。附图描述图1A和1B是计算机产生的IgG分子的CH2-CH3裂口(cleft)的三维结构模型，其显示当IgG处于Fc-介导的免疫复合物中或为非免疫复合的时，所述裂口的构象，如图所显示的那样。图2A是对于通过CH2-CH3裂口结合于肽配体的IgG分子的原子坐标列表。图2B对于通过CH2-CH3裂口结合于类风湿因子的IgG分子的原子坐标列表。图3是计算机产生的结合于多肽的IgGFcCH2-CH3裂口的三维结构模型，其中所述多肽具有在SEQIDNO5中提出的氨基酸序列。图4A-4C是显示小鼠关节炎指数(arthriticindices)的线图，所述小鼠如图所示那样患有或没患有胶原诱导的关节炎和治疗或未治疗。图4A显示用指示量的ID14多肽(SEQIDNO14)治疗的小鼠的结果。图4B显示用指示量的ID2多肽(SEQIDNO2)治疗的小鼠的结果。图4C显示用指示量的泼尼松龙或REMICADE治疗的小鼠的结果。详述本发明提供能够与免疫球蛋白分子的CH2-CH3裂口相互作用的多肽和其它化合物，以致阻滞免疫球蛋白与其它分子的相互作用(例如，效应器或其它免疫球蛋白)。还提供用于识别这样的多肽和其它化合物的方法，以及含有所述多肽和化合物的组合物和产品。另外，本发明提供关于应用所述多肽和化合物抑制免疫复合物形成和治疗诸如，例如类风湿性关节炎的疾病的方法。这些在下述部分描述。免疫球蛋白免疫球蛋白组成在血浆和其它体液中发现的一类蛋白，其表现出抗体活性并且以高度的特异性结合于其它分子(例如，抗原和其它细胞表面受体)。基于其结构和生物活性，免疫球蛋白可以分成5类IgM，IgG，IgA，IgD，和IgE。IgG是机体中最丰富的抗体种类；这一分子呈现扭曲的“Y”型构型。除了IgMs之外，免疫球蛋白主要由4条肽链组成，所述肽链通过一些链内和链间二硫键连接。例如，IgGs由2条多肽重链(H链)和2条多肽轻链(L链)组成，其通过二硫键和非共价键偶联形成具有大约160,000道尔顿的分子量的蛋白分子。一般IgG分子含有大约4.5个链间二硫键和大约12个链内二硫键(Frangione和Milstein(1968)J.Mol.Biol.33893-906)。免疫球蛋白分子的轻链和重链由恒定区和可变区组成(参见，例如，Padlan(1994)Mol.Immunol.31169-217)。例如，IgG1分子的每一条轻链含有可变结构域(VL)和恒定结构域(CL)。每一条重链具有4个结构域N端可变结构域(VH)，接着是3个恒定结构域(CH1，CH2，和C端CH3)。铰链区对应在CH1和CH2结构域之间的柔性结合。用木瓜蛋白酶消化完整的IgG分子导致在铰链区的蛋白水解断裂，并且产生含有CH2和CH3结构域的Fc片段，和2条相同的Fab片段，其中每一条Fab片段含有CH1、CL、VH和VL结构域。Fc片段具有补体和组织结合活性，而Fab片段具有抗原结合活性。免疫球蛋白分子可以通过可变区与其它多肽相互作用。大多数的抗原结合，例如，通过Fab片段的VL/VH区发生。由于免疫学教义阐述用于Fc受体(FcR)的结合位点发现于IgG分子的铰链区(参见，例如，Raghavan和Bjorkman(1996)Annu.Rev.Dev.Biol.12181-200)，所以还认为铰链区是重要的。然而，更近的证据表明当免疫球蛋白是单体(即，非免疫复合的)时，FcR主要与铰链区相互作用。这样的相互作用典型地包括Ig分子的位置234-237的氨基酸(Wiens等.(2000)J.Immunol.1645313-5318)。免疫球蛋白分子还可以通过CH2-CH3结构域内的裂口与其它多肽相互作用。“CH2-CH3裂口”典型地包括-CH2结构域内位置251-255的氨基酸和-CH3结构域内位置424-436的氨基酸。如此处所用，编号方式涉及完整的IgG分子，如在Kabat等中那样(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，第5版，PublicHealthService，U.S.DepartmentofHealthandHumanServices，Bethesda，MA)。本领域的那些普通技术人员可以容易地确定其它免疫球蛋白种类中对应的氨基酸。CH2-CH3裂口是不寻常的，原因在于其特征在于高度的溶剂可及性和突出的疏水特征，这表明暴露的疏水表面的包埋是在这一位点结合的重要驱动力。一旦抗原结合，在IgGCH2-CH3裂口发生三维变化，这允许某些残基(例如，位置435的组氨酸)变成暴露的并且可用于结合。使用对人IgG的Fc区的构象变化敏感的单克隆抗体，在研究中发现在抗原结合时发生的三维结构变化的直接证据。5个IgG表位通过抗原结合而改变2个在铰链区之内和3个在CH2-CH3裂口内(Girkontraite等.(1996)CancerBiother.Radiopharm.1187-96)。因此，抗原结合对于确定免疫球蛋白是否通过铰链区或FcCH2-CH3裂口区结合于其它分子可以是重要的。Fc区可以结合于许多的效应器分子和其它蛋白，其包括下列(1)FcRn-新生的Fc受体决定抗体分子在基本循环中的半衰期(Leach等，(1996)J.Immunol.1573317-3322；Gheti和Ward(2000)Ann.Rev.Immunol.18739-766)。由于自体抗体的缩短的半衰期，遗传上缺少FcRn的小鼠免于受到致病性自体抗体的有害作用(Liu等.(1997)J.Exp.Med.186777-783)。结合免疫复合物或与致病性自体抗体的FcRn的抑制剂将有效用于治疗包括致病性自体抗体和/或免疫复合物的疾病。(2)FcR-细胞Fc受体提供在体液免疫应答和细胞介导的效应器系统之间的联系(Hamano等.(2000)J.Immunol.1646113-6119；Coxon等.(2001)Immunity14693-704；Fossati等.(2001)Eur.J.Clin.Invest.31821-831)。Fc...受体对IgG分子特异，并且包括Fc...RI、Fc...RIIa、Fc...RIIb和Fc...RIII。这些同种型(isotypes)以不同的亲和力与单体的和免疫复合的IgG结合。(3)RF-类风湿因子是与其它免疫复合的免疫球蛋白分子结合的免疫球蛋白，并且其可以加剧类风湿性关节炎的动物模型中的关节炎(参见，例如，Ezaki等.(1996)Clin.Exp.Immunol.104474-482)。(4)组蛋白-组蛋白是非常碱性的、正电荷的蛋白，其在肾脏中结合于DNA和负电荷的基膜。在狼疮性肾炎中，组蛋白首先结合于肾脏，然后免疫复合物与这些肾-结合组蛋白结合(Gussin等.(2000)Clin.Immunol.96150-161)。(5)MBP-髓鞘碱性蛋白是多发性硬化病中的初级自体免疫靶点(MS；Sindic等.(1980)Clin.Exp.Immunol.411-7；Poston(1984)Lancet11268-1271)。(6)Clq-经典补体路径的第一个成分是Cl，其作为3个蛋白，Clq、Clr和C1s的复合体存在于血清中。当Clq结合于抗原结合的IgG或IgM的Fc区时，激活经典补体路径。尽管Clq与单个Fc区的结合是微弱的，Clq仍可以形成与Fc区的簇的牢固键合。在这一点上Cl变得具有蛋白水解活性。通过免疫球蛋白Fc区与其它抗体或其它因子(例如，上文所描述的那些)之间的相互作用的免疫复合物的形成在本文称为“Fc-介导的免疫复合物形成(Fc-mediatedinmmunecomplexformation)”或者“免疫复合物的Fc-介导的形成(theFc-mediatedformationofanimmunecomplex)”。含有这样的相互作用的免疫复合物被称为“Fc-介导的免疫复合物”。Fc-介导的免疫复合物可以包括带有或不带有结合的抗原的免疫球蛋白分子，和典型地包括CH2-CH3裂口-特异性配体，其具有的对于免疫复合的抗体的亲和力比对于单体抗体的更高。可以由于Fc-介导的免疫复合物形成引起的大的、通常不溶的复合物典型地参与疾病的病理学过程，诸如，例如RA和狼疮性肾炎。纯化的多肽如此处所用，“多肽”是氨基酸残基的任何链，不管翻译后修饰(例如，磷酸化或糖基化)。本发明的多肽典型地为10-50个氨基酸的长度(例如，长度为10，11，12，13，14，15，20，25，30，35，40，45或50个氨基酸)。长度为10-20个氨基酸的本发明的多肽(例如，长度为10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20个氨基酸)是特别有效的。本文所提供的多肽的氨基酸序列是稍微限定的，但是可以有一些变化。例如，本文所提供的多肽典型地包括氨基酸序列Xaa1-Cys-Ala-Xaa2-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa6(SEQIDNO1)，其中由Xaan表示的残基可以表现出可变性。例如，Xaa1可以不存在或为任何氨基酸(例如，精氨酸(Arg)或天冬氨酸(Asp))。Xaa2可以为苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)或精氨酸(Arg)。Xaa3可以为任何氨基酸。Xaa4可以为甘氨酸(Gly)或丙氨酸(Ala)，而Xaa5可以为谷氨酸(Glu)或丙氨酸(Ala)。与Xaa1相同，Xaa6也可以不存在或为任何氨基酸。在一个实施方案中，多肽可以包含氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO2)。备选地，多肽可以包含氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO3)或Asp-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO4)。在另一实施方案中，多肽可以包含氨基酸序列Arg-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO5)、Arg-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO6)或Arg-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO7)。另一实施方案中，多肽可以包含氨基酸序列Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys(SFQIDNO8)，其中Xaa可以为苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)或精氨酸(Arg)。例如，本发明提供包含下述氨基酸序列的多肽Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO9)、Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SFQIDNO10)和Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO11)。为了体内应用，可以通过在N-端或C-端、或两端添加稳定试剂，对本文提供的多肽进行修饰，以促进多肽在体内的存活。这可以用于这样的情形在细胞吸收前，肽末端趋向于被蛋白酶降解。这样的稳定基团(本文也称为封闭试剂)可以包括，但不限于，添加的相关的或不相关的肽序列，其可以附着于多肽的N-端或C-端残基上(例如，附着于N-端氨基酸的乙酰基或者附着于C-端氨基酸的酰胺基)。应用本领域的普通技术人员熟悉的方法，可以在多肽合成过程中通过化学方法或者通过重组DNA技术获得这样的附着。备选地，封闭试剂，诸如焦谷氨酸或其它本领域已知的分子，可以附着于N-端和/或C-端残基，或者N端氨基或C端的羧基可以用不同的部分(moiety)替代。在另一实施方案中，本文提供的多肽可以被修饰，以致一种稳定的蛋白被安置在N端、在C端、或者两端。尽管没有指定关于蛋白锚定的特定大小限制，这样的稳定基团(还叫作“蛋白锚定(ptoteinanchor)”)典型地为小的稳定的蛋白，诸如，但不限于，硫氧还蛋白、谷胱甘肽磺基转移酶、麦芽糖结合蛋白、谷胱甘肽还原酶或诸如Rop蛋白的4螺旋束蛋白。适合用作稳定基团的蛋白可以是天然存在的或非天然存在的。这样的稳定基团可以从内源来源分离，化学或酶促合成，或者应用重组DNA技术生产。特别适合用作稳定基团的蛋白是那些长度相对短并且在溶液中形成非常稳定的结构的蛋白。具有小于约70kD的分子量的蛋白(例如，小于约65、60、50、40、25或12kD)用作稳定基团可以特别有效。例如，人血清白蛋白具有约64kD的分子量；大肠杆菌(E.coli)硫氧还蛋白具有约11.7kD的分子量；大肠杆菌谷胱甘肽磺基转移酶具有约22.9kD的分子量；ColE1复制子的Rop具有约7.2kD的分子量；以及麦芽糖结合蛋白(不带其信号序列)具有约40.7kD的分子量。由于小的Rop蛋白比更大的蛋白更不可能干扰所结合的肽的可及性，因此保留其生物活性，所以小的Rop蛋白使其特别适合用作稳定基团。Rop的高度规则的反向平行4螺旋束拓扑结构(二聚化作用后)、缓慢的解折叠动力学(unfoldingkinetics；参见，例如，Betz等.(1997)Biochem.362450-2458)、以及二硫键的缺乏也有助于其用作按照本发明的蛋白锚定。具有相似的折叠动力学和/或热力学稳定性的其它蛋白(例如，Rop具有约71℃的变性中点温度；Steif等.(1993)Biochem.323867-3876)也可用作稳定基团。具有高度稳定的三级模体(tertiarymotifs)，诸如4螺旋束拓扑结构的肽或蛋白特别有用。在另一实施方案中，诸如脯氨酸、Pro-Pro序列或Xaa-Pro-Pro序列(例如，Ala-Pro-Pro)的稳定基团可以位于多肽的N端(参见，例如，WO00/22112)。例如，多肽可以包含氨基酸序列Xaa1-Pro-Pro-Cys-Ala-Xaa2-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO12)，其中Xaa1为任何氨基酸(例如，丙氨酸(Ala))，和Xaa2为色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)或精氨酸(Arg)，例如，多肽可以包含氨基酸序列Xaa1-Pro-Pro-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO13)，Xaa1-Pro-Pro-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO14)，或Xaa1-Pro-Pro-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO15)。备选地，多肽可以包含氨基酸序列Xaa1-Pro-Pro-Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO16)，Xaa1-Pro-Pro-Asp-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO17)，Xaa1-Pro-Pro-Asp-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO18)，Xaa1-Pro-Pro-Arg-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO19)，Xaa1-Pro-Pro-Arg-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO20)或Xaa1-Pro-Pro-Arg-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO21)。备选地，本文提供的多肽可以具有位于其C端的脯氨酸、Pro-Pro序列或Pro-Pro-Xaa序列(例如，Pro-Pro-Ala)。例如，多肽可以包含氨基酸序列Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO22)，Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO23)，Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO24)，Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO25)，Asp-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO26)，Asp-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO27)，Arg-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO28)，Arg-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO29)或Arg-Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Pro-Pro-Xaa(SEQIDNO30)，其中Xaa可以为任何氨基酸。在一个实施方案中，多肽可以同时具有在其N端的Xaa-Pro-Pro(例如Ala-Pro-Pro)序列和在其C端的Pro-Pro-Xaa(例如，Pro-Pro-Ala)序列。本文提供的多肽还可以包含添加的氨基酸序列，其在SEQIDNO1提出的序列的N端、SEQIDNO1提出的序列的C端，或两端。例如，多肽可以包含氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Xaa1-Cys-Ala-Xaa2-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa6-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO31)，其中Xaan所示的残基可以表现出可变性。对于SEQIDNO1提出的氨基酸序列，Xaa1可以不存在或为任何氨基酸(例如，精氨酸(Arg)或天冬氨酸(Asp))；Xaa2可以为苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)或精氨酸(Arg)；Xaa3可以为任何氨基酸；Xaa4可以为甘氨酸(Gly)或丙氨酸(Ala)；Xaa5可以为谷氨酸(Glu)或丙氨酸(Ala)；和Xaa6可以不存在或为任何氨基酸。在一个实施方案中，多肽可以包含氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Asp-Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO32)，其中Xaa为精氨酸(Arg)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)。例如，多肽可以包含氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO33)。在另一实施方案中，多肽可以由氨基酸序列(Xaa1)n-Xaa2-Cys-Ala-Xaa3-His-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Leu-Val-Trp-Cys-(Xaa7)n(SEQIDNO34)组成，其中Xaa所示的残基可以表现出可变性，以及n可以是从0-10的整数(例如，0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10)。例如，Xaa1可以为任何氨基酸；Xaa2可以不存在或为任何氨基酸(例如，精氨酸(Arg)或天冬氨酸(Asp))；Xaa3可以为苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)或精氨酸(Arg)；Xaa4可以为任何氨基酸；Xaa5可以为甘氨酸(Gly)或丙氨酸(Ala)；Xaa6可以为谷氨酸(Glu)或丙氨酸(Ala)；Xaa7可以为任何氨基酸；以及n可以从0-5(例如，0，1，2，3，4或5)。备选地，多肽可以由氨基酸序列(Xaa1)n-Cys-Ala-Xaa2-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-(Xaa3)n(SEQIDNO35)组成，其中Xaa1为任何氨基酸，Xaa2为苯丙氨酸(Phe)或精氨酸(Arg)，Xaa3为任何氨基酸，以及n是从0-5的整数(例如，0，1，2，3，4或5)。在这些实施方案内的多肽的实例包括，但不限于，由氨基酸序列Ala-Pro-Pro-Leu-Asp-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Ala-Leu-Pro-Pro-Ala(SEQIDNO36)，Ala-Ala-Arg-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Ala-Ala(SEQIDNO37)，或Ala-Pro-Pro-Asp-Cys-Ala-Phe-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Ala-Ala(SEQIDNO38)组成的多肽。在SEQIDNOs1-38中提出的氨基酸序列典型地包含2个半胱氨酸残基。由于这2个半胱氨酸残基之间的二硫键的形成，含有这些氨基酸序列的多肽典型地环化。例如，本领域的普通技术人员可以应用Ellman’s试剂(Ellman’sReagent)来确定含有多个半胱氨酸残基的肽是否环化。在一些实施方案中，这些半胱氨酸残基可以用其它天然或非天然的氨基酸残基取代，所述氨基酸可以形成内酰胺键而不是二硫键。例如，一个半胱氨酸可以用天冬氨酸或谷氨酸取代，而另外一个可以用鸟氨酸或赖氨酸取代。这些组合的任一种都可以产生内酰胺键。通过变化形成内酰胺键的氨基酸，可以生成本文提供的多肽，其包含与二硫键长度近似相等的键，如果多肽中存在2个半胱氨酸残基就可能形成所述二硫键。本文提供的多肽可以包含氨基酸标记。“标记(tag)”一般为短的氨基酸序列，其通过与抗所述标记的抗体的相互作用或者通过识别所述标记的其它化合物或分子提供检测或纯化的便捷方法。例如，可以应用诸如c-myc、血凝素、多组氨酸或FLAG的标记来辅助多肽的纯化和检测。例如，基于组氨酸残基对镍离子的亲和力(例如，在Ni-NTA柱上)，可以纯化带有多组氨酸标记的多肽，并且可以通过抗多组氨酸的抗体(例如，5组氨酸抗体；Qiagen，Valencia，CA)在蛋白质印迹上检测。尽管在N-或C-端插入是特别有效的，但是标记可以插入在多肽序列的任何位置。术语“氨基酸”指天然氨基酸、非天然氨基酸和氨基酸类似物、其全部的D和L立体异构体，如果其结构允许这样的话。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括，但不限于，铃兰氨酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4-二氨基异丁酸、锁链赖氨素、2，2′-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羟基赖氨酸、别-羟基赖氨酸，3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链赖氨素、别-异亮氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸和2-哌啶酸。“类似物(analog)”是一种化合物，其彼此结构上相似，但在组成上稍微不同(如在用不同元素的原子替代1个原子上或者在特定官能团存在上)。因此，“氨基酸类物”与在天然多肽中典型发现的天然存在的氨基酸结构相似，但是在组成上不同，以致C端羧基、N端氨基、或侧链官能团已经被化学修饰成其它官能团。氨基酸类似物包括天然或非天然氨基酸，其在其N端氨基或其侧链基团进行可逆或不可逆地化学保护、或修饰，并且包括，例如，甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、S-(羧甲基)-半胱氨酸、S-(羧甲基)-半胱氨酸亚砜和S-(羧甲基)-半胱氨酸砜。氨基酸类似物可以是天然存在的，或可以是合成制备的。氨基酸类似物非限制性的实例包括天冬氨酸-(β-甲酯)，天冬氨酸的类似物；N-乙基甘氨酸，甘氨酸的类似物；以及丙氨酰胺，丙氨酸的类似物。氨基酸和氨基酸类似物的其它实例在Gross和Meienhofer，ThePeptidesAnalysis，Synthesis，Biology，AcademicPress，Inc.，NewYork(1983)中列出。根据多肽骨架附近的侧链氨基酸残基的拓扑化学排列可以描述多肽的立体化学，其通过氨基酸残基之间的肽键和键合的残基的∩-碳原子而定义。另外，多肽骨架具有不同的末端和这样的方向。大多数天然存在的氨基酸为L-氨基酸。天然存在的多肽主要由L-氨基酸组成。D-氨基酸是L-氨基酸的对映异构体，并且可以形成本文称为“反转(inverso)”多肽的肽(即，对应天然肽但由D-氨基酸而非L-氨基酸组成的肽)。“反(retro)”多肽由L-氨基酸组成，但是具有氨基酸残基按天然肽序列的反方向组装的氨基酸序列。天然存在的多肽的“反-反转(retro-inverso)”修饰包括将具有与对应的L-氨基酸相反的∩-碳立体化学的氨基酸(即，D-或D-别-氨基酸)按照与天然多肽序列相反的顺序合成组装。因此，反-反转类似物具有反转的末端和反转的肽键方向，然而其近似地保留了如在天然肽序列中的侧链的拓扑结构。术语“天然(native)”是指对于制备部分或完全的反、反转或反-反转类似物用作起始序列的L-氨基酸的任何序列。部分反-反转多肽类似物是只有部分序列反转并且用对映异构氨基酸残基替代的多肽。由于这样的类似物的反向反转部分具有反转的N和C端，侧生在反向-反转部分的氨基酸残基可以分别用∩-取代的侧链类似物双-二氨基甲烷和丙二酸替代。备选地，多肽可以为完全的反-反转类似物，其中全部序列反转并且用D-氨基酸替代。本发明还提供基于多肽的氨基酸序列设计的拟肽(peptidomimetic)化合物。拟肽化合物是合成的、非肽化合物，其具有基本上与选择的肽的三维构象相同的三维构象(即“肽模体，”)，并且因此可以赋予与选择的肽相同或相似的功能。本发明的拟肽化合物可以设计成模拟本发明的任何多肽。蛋白酶抗性的拟肽化合物特别有用。并且，拟肽化合物可以具有增加治疗效用的附加特征，诸如增加细胞渗透性和延长生物半衰期。这样的化合物典型地具有部分或完全是非肽的骨架，但是具有与在拟肽化合物依据的肽中发生的氨基酸残基的侧链基团相同或相似的侧链基团。一些类型的化学键(例如，酯基、硫酯基、硫胺基、逆胺基、还原羰基、二亚甲基和酮亚甲基)是本领域已知的在拟肽化合物构建中用于肽键的有效取代键。本发明的多肽和免疫分子之间的相互作用典型地通过免疫球蛋白的CH2-CH3裂口发生。通过物理接近发生这样的相互作用，并且例如，通过疏水相互作用介导。多肽对于免疫球蛋白分子的“结合亲和力”是指多肽和免疫球蛋白之间相互作用的强度。结合亲和力典型地表示为平衡离解常数(Kd)，其以Kd＝koff/kon进行计算，此处koff＝反应的动力学离解常数，和kon＝反应的动力学缔合常数。Kd表示为浓度，其低Kd值(例如，低于100nM)表示高亲和力。可以与免疫球蛋白分子相互作用的本发明的多肽典型地具有对于免疫球蛋白的CH2-CH3裂口至少1μM的亲和力(例如，至少500nM，至少100nM，至少50nM或至少10nM)。本文提供的多肽可以以基本相等的亲和力结合于和抗原结合的免疫球蛋白分子，以及单体免疫球蛋白。备选地，对于与抗原结合的免疫球蛋白分子，本发明的多肽可以具有比对于单体免疫球蛋白更高的亲和力(例如，至少10倍，至少100倍，或至少1000倍更高的亲和力)。当抗原结合于Fab区时在免疫球蛋白分子的Fc区内发生的构象变化可能参与亲和力的差异。结合和非结合的NC6.8Fab(来自鼠单克隆抗体)的晶体结构表明，与其在非结合的Fab中的位置相比，Fab重链尾在抗原/抗体复合物的晶体中移动了19埃(Guddat等.(1994)J.Mol.Biol.236-247-274)。由于在完整的抗体中Fab区的C端尾与Fc区连接，这一移动(shift)预计将影响CH2-CH3裂口的构象。并且，完整免疫球蛋白的一些三维结构检验揭示Fab重链和FcCH2-CH3裂口之间的直接的物理联系(Harris等.(1997)Biochemistry361581-1597；Saphire等.(2001)Science2931155-1159)。单体(即，不结合的)和免疫复合的IgG的CH2-CH3裂口的分子模型(参见图1A和1B)揭示单体的FcCH2-CH3裂口具有封闭的构型(closedconfiguration)，其可以防止与关键(critical)氨基酸残基结合(例如，His435；参见，例如，O’Brien等.(1994)Arch.Biochem.Biophys.31025-31；Jefferies等.(1984)Immunol.Lett.7191-194；和West等.(2000)Biochemistry399698-9708)。然而，免疫复合的(抗原结合的)IgG具有更加开放的构型，并且因此更加利于配体结合。例如，对于免疫复合的IgG的RF的结合亲和力比对于单体IgG的RF的结合亲和力更大(Corper等.(1997)Nat.Struct.Biol.4374；Sohi等.(1996)Immunol.88636)。典型地，相同的结果对于本发明的多肽也正确。由于本发明的多肽可以结合于免疫球蛋白分子的CH2-CH3裂口，它们可有效用于阻滞其它因子(例如，FcRn、FcR、RF、组蛋白、MBP和其它免疫球蛋白)与免疫球蛋白的Fc区的相互作用，并且因此可以抑制Fc介导的免疫复合物形成。“抑制”意指在本发明的多肽的存在下，Fc介导的免疫复合物形成减少。这样的抑制可以在体外(例如，在测试试管中)或在体内(例如，在个体中)发生。可以应用任何适当的方法评估免疫复合物形成的水平。在本领域内已知许多这样的方法，并且本文描述了这些方法中的一些。本发明的多肽典型地以单体方式与免疫球蛋白分子的CH2-CH3裂口相互作用(即，只与一个免疫球蛋白分子相互作用，并且因此不会将2个或更多的免疫球蛋白分子结合在一起)。因此，多肽的存在排除了通过Fc区与其它免疫球蛋白分子的相互作用。可以在体外评估Fc介导的免疫复合物形成的抑制，例如，通过在本发明的多肽存在或不存在时，将IgG分子与标记的免疫球蛋白分子(例如，荧光标记的RF分子)一起培养，并且测量组合到免疫复合物中的标记的免疫球蛋白的量进行评估。如下文所讨论，还可以应用适于检测免疫复合物形成的其它方法。多肽的制备和纯化本发明的多肽可以通过许多方法生产，其中的许多方法为本领域所公知。通过实例的方式，但不限于，多肽可以通过从天然来源中(例如，从分离的细胞、组织或体液中)提取，通过编码所述多肽的重组核酸的表达(例如，下文所描述的)，或通过化学合成(例如，通过固相合成或本领域公知的其它方法，包括用ABI肽合成器合成；AppliedBiosystems，FosterCity，CA)而获得。还描述了用于合成反-反转多肽类似物的方法(Bonelli等.(1984)Int.J.PeptideProteinRes.24553-556；和Verdini和Viscomi(1985)J.Chem.Soc.PerkinTrans.I697-701)，以及用于部分反-反转肽类似物的固相合成的一些方法(参见，例如，欧洲专利号EP0097994)。本发明提供此处所描述的编码多肽的分离的核酸分子。如此处所用，“核酸”是指RNA和DNA，包括cDNA、基因组DNA和合成的(例如，化学合成的)DNA。核酸可以是双链的或单链的(即，有义和反义单链)。如此处所用涉及到核酸的术语“分离的(isolated)”是指天然存在的核酸，其不会立即毗连这样的2个序列在其衍生的生物体的天然存在的基因组中，其立即与所述序列毗连(1个在5’端和1个在3’端)。由于所述非天然存在的序列没有在自然中发现，并且在天然存在的基因组中没有立即毗连的序列，所以如此处所用涉及到核酸的术语“分离的”还包括任何非天然存在的核酸序列。分离的核酸可以是，例如，DNA分子，条件是在天然存在的基因组中与DNA分子立即毗连的1条核酸序列被移除或不存在。因此，分离的核酸可以包括，但不限于，不依赖其它序列作为独立的分子存在的DNA分子(例如，化学合成的核酸、或通过PCR或限制性核酸内切酶处理产生的cDNA或基因组DNA片段)，以及整合到载体、自主复制的质粒、病毒(例如，逆转录病毒、慢病毒、腺病毒或疱疹病毒)、或整合到原核或真核的基因组DNA中的DNA。另外，分离的核酸可以包括工程核酸，诸如重组DNA分子，其为杂合或融合核酸的一部分。例如，存在于在cDNA文库或基因组文库、或含有基因组DNA限制性内切消化液的凝胶切片内的数百-数百万其它核酸中的核酸不被认为是分离的核酸。本发明还提供含有本文所描述的核酸的载体。如此处所用，“载体(vector)”是一种复制子，诸如质粒、噬菌体、或黏端质粒，其中可以插入其它DNA片段，以使所插入的片段得以复制。本发明的载体优选表达载体，其中核苷编码带有起始密码子甲硫氨酸的本发明的多肽，其有效地连接于表达控制序列。如此处所用，“有效连接(operablylinked)”意指组合到遗传构建体中以便表达控制序列有效地控制目的编码序列的表达。“表达控制序列(expressioncontrolsequence)”为控制和调节其它DNA序列的转录和翻译的DNA序列，以及“表达载体(expressionvector)”是包括表达控制序列的载体，以便转录和翻译整合到载体中的相关的DNA片段。当RNA聚合酶将所述编码序列转录成mRNA时，该mRNA然后翻译成由所述编码序列编码的蛋白，所述编码序列“有效连接”并且受到细胞中转录和翻译控制序列的“控制”。可以应用本领域的技术人员公知的方法将分离的编码目的多肽的核酸分子亚克隆到表达载体中，所述表达载体包含相关编码序列和适当的转录/翻译控制信号。参见，例如，Sambrook等.，MolecularCloningALaboratoryManual(第二版)，ColdSpringHarborLaboratory，NewYork(1989)；和Ausubel等.，CurrentProtocolsinMolecularBiology，GreenPublishingAssociatesandWileyInterscience，NewYork(1989)。如本文所述，本发明的表达载体可以用于各种系统(例如，细菌、酵母菌、昆虫细胞和哺乳动物细胞)。适宜的表达载体的实例包括，但不限于，质粒和衍生于，例如，疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒、腺病毒以及腺伴随病毒的病毒载体。可以商购获得广泛种类的适宜的表达载体，包括pET系列的细菌表达载体(Novagen，Madison，WI)、腺-X表达系统(Clontech)、Baculogold杆状病毒表达系统(BDBiosciencesPharmingen，SanDiego，CA)和pCMV-Tag载体(Stratagene，LaJolla，CA)。编码本发明的多肽的表达载体可以用于生产多肽。可以用于本发明的多肽的小量或大量生产的表达系统包括，但不限于，微生物，诸如细菌(例如，大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis)，其转化了含有本发明的核酸分子的重组噬菌体DNA、质粒DNA、或黏端质粒DNA；酵母菌(例如，酿酒酵母菌(S.cerevisiae))，其转化了含有本发明的核酸分子的重组酵母菌表达载体；昆虫细胞系统，其感染了含有本发明的核酸分子的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)；植物细胞系统，其感染了含有本发明的核酸分子的重组病毒表达载体(例如，烟草花叶病毒)或转化了重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)；或哺乳动物细胞系统(例如，初级细胞或无限增殖化细胞，诸如COS细胞、CHO细胞、HeLa细胞、HEK293细胞和3T3L1细胞)，其带有含有衍生于哺乳动物细胞基因组的启动子(例如，金属硫蛋白启动子)或衍生于哺乳动物病毒的启动子(例如，腺病毒后期启动子和巨细胞启动子)，以及本发明的核酸分子。如此处所用，术语“纯化的多肽(purifiedpolypeptide)”是指这样的多肽其没有天然存在的副本(例如，拟肽)，或是化学合成的并且因此不被其它多肽污染，或者是从其天然伴随的其它细胞成分中分离或纯化出来的(例如，其它细胞蛋白、多聚核苷酸或细胞成分)。典型地，当其为至少70干重％，没有与其天然缔合的蛋白和天然存在的有机分子时，认为所述多肽是“纯化的”。因此，本发明的纯化的多肽的制剂可以是，例如，至少80干重％、至少90干重％或至少99干重％的本发明的多肽。用于纯化本发明的多肽的适合的方法包括，例如，亲和层析、免疫沉淀法、大小排阻层析以及离子交换层析。可以通过适当的方法测量纯化的程度，这些方法包括，但不限于柱层析、聚丙烯酰胺凝胶或高效液相色谱。模拟、设计和鉴别化合物的方法本发明提供用于设计、模拟和鉴别化合物的方法，其中所述化合物可以结合于免疫球蛋白分子的CH2-CH3裂口，并且因此作用为Fc介导的免疫复合物形成的抑制剂。此处，这样的化合物还叫作“配体(ligands)”。通过本发明的方法设计、模拟或鉴别的化合物典型地可以通过CH2-CH3裂口与免疫球蛋白分子相互作用，并且典型地对于免疫球蛋白的CH2-CH3裂口具有至少1μM的结合亲和力(例如，至少500nM，至少100nM，至少50nM，或至少10nM)。对于免疫复合的免疫球蛋白分子，所述化合物通常具有比对于单体免疫球蛋白分子更高的结合亲和力(例如，至少10倍，至少100倍，或至少1000倍更高的结合亲和力)。本发明的化合物典型地以单体方式与免疫球蛋白分子的CH2-CH3裂口相互作用(即，只与一个免疫球蛋白分子相互作用，并且因此不会将2个或更多的免疫球蛋白分子结合在一起)。化合物分子和免疫球蛋白分子之间的相互作用典型地包括免疫球蛋白的位置252、253、435和436的氨基酸残基(按照Kabat编号，如前所述)。本发明的化合物和CH2-CH3裂口之间的相互作用使得所述化合物能够通过阻滞其它因子(例如，RF、组蛋白、Clq、MBP和银屑病相关抗原psop27)与CH2-CH3裂口的结合而抑制Fc介导的免疫复合物的形成。通过本发明的方法鉴别的化合物可以是多肽，诸如，例如，本文所描述的那些。备选地，化合物可以是能够特异性结合于免疫球蛋白CH2-CH3裂口的任何适宜类型的分子。诸如栎精、乳香酸和抑制素的化合物是特别有效的。“模拟(modeling)”意指基于三维结构信息和受体-配体相互作用模型对受体-配体结构/功能进行的定量和/或定性的分析。这包括常规的基于数目的分子动力学和能量最小化模型、交互式计算机立体图、修饰的分子力学模型、距离几何学和其它基于结构的限制模型。模拟典型地使用计算机进行，并且可以使用已知方法进一步最优化。设计与已经结合抗原的免疫球蛋白CH2-CH3裂口特异性结合(即，以高亲和力)的配体的方法典型地是基于计算机的，并且包括使用具有能够产生原子模型的程序的计算机。对于设计可以与FcCH2-CH3裂口相互作用的配体，应用X-射线结晶学数据的计算机程序是特别有用的。例如，诸如RasMol的程序可以用于产生CH2-CH3裂口的三维模型和/或确定参与配体结合的结构。诸如INSIGHT(Accelrys，Burlington，MA)，GRASP(AnthonyNicholls，ColumbiaUniversity)，Dock(MolecularDesignInstitute，UniversityofCaliforniaatSanFrancisco)，和Auto-Dock(Accelrys)的计算机程序允许进一步的处理和引入新结构的能力。本发明的方法可以包括，例如，给计算机提供位于Fc介导的免疫复合物中免疫球蛋白分子CH2-CH3裂口内的氨基酸残基(例如，在裂口的位置252，253，435和436的氨基酸残基)的原子结构坐标(例如，图2A和2B中所示的坐标)，使用计算机来产生CH2-CH3裂口的原子模型，进一步提供候选化合物的原子结构坐标，并且产生最优化位于CH2-CH3裂口内的化合物的原子模型，并且，如果所述化合物与裂口位置252，253，435和436的氨基酸残基相互作用，鉴定候选化合物为目的配体。提供给计算机的数据还可以包括除了在位置252，253，435和436之外的氨基酸残基的原子坐标。“最优化位于(optimallypositioned)”意指进行放置以最优化候选化合物和CH2-CH3裂口的位置252，253，435和436的氨基酸残基之间的疏水性相互作用。备选地，用于设计具有对于免疫球蛋白分子CH2-CH3裂口的特异结合亲和力的配体的方法可以利用在其内存中存储裂口的原子模型的计算机。然后，可以将候选化合物的原子坐标提供给计算机，并且可以产生最优化安置的候选化合物的原子模型。如本文所描述，如果，例如，所述化合物与裂口位置252，253，435和436的氨基酸残基相互作用，可以鉴定候选化合物为具有对于免疫球蛋白分子CH2-CH3裂口的特异结合亲和力的配体。还可以应用其它基于结构的设计/模拟技术，从本文所述的化合物的结构信息交互式地设计本发明的化合物(参见，例如，Jackson(1997)SeminarsinOncology24L164-172；和Jones等.(1996)J.Med.Chem.39904-917)。本发明的化合物和多肽还可以通过，例如，通过计算机模拟鉴定候选化合物进行鉴定，其立体地并优选地适配(即，具有高亲和力)到免疫球蛋白分子的CH2-CH3裂口，然后在体外或体内筛选那些具有抑制Fc介导的免疫复合物形成的能力的化合物。对于所述体外和体内筛选适用的方法包括本文所描述的那些。组合物和制品本发明提供用于治疗由异常Fc介导的免疫复合物形成(例如，Fc介导的免疫复合物超量生产)引起的疾病的方法。通过这些方法，将按照本发明的多肽和化合物施用给受试者(例如，人或其它哺乳动物)，其患有可以通过调节Fc介导的免疫复合物形成而减轻的疾病或紊乱(例如，类风湿性关节炎)。典型地，可以给怀疑患有与免疫复合物形成相关的疾病或病况的受试者施用1种或多种多肽或者化合物。本文提供的多肽和化合物可以用于生产用于治疗由异常Fc介导的免疫复合物形成引起的疾病的药剂(即，组合物)。本发明的组合物典型地含有本文所述的1种或多种多肽和化合物。CH2-CH3结合多肽，例如，可以在药用载体或稀释剂中，并且可以按量和周期施用，所述的量和周期将取决于具体疾病的性质、其严重度和受试者的总体情况而变化。典型地，所述多肽以抑制量施用(即，以有效抑制多肽接触的细胞或组织中免疫复合物的产生的量)。本发明的多肽和方法还可以预防性地应用，例如，将处于免疫复合物异常或超量生产的风险受试者(例如，移植受体)中的免疫反应性减小到最低。多肽抑制Fc介导的免疫复合物形成的能力可以通过，例如，在治疗之前和之后测量受试者中免疫复合物的水平进行评估。许多方法可以用于测量组织或生物样品中免疫复合物水平，其包括本领域公知的那些方法。例如，如果受试者是研究动物，可以通过安乐处死后的免疫染色评估关节处的免疫复合物水平。还可以通过直接方法，诸如测量血清样品中的循环免疫复合物的水平，来评估抑制性多肽的效用。备选地，可以应用间接方法来评估多肽在活的受试者中的效用。例如，可以从类风湿性关节炎患者中减少的疼痛推断减少的免疫复合物形成。动物模型还可以用来研究诸如类风湿性关节炎的疾病的发展和减轻。用于配制和后续施用的治疗组合物的方法是为本领域的技术人员公知的。剂量定量通常取决于要治疗的疾病状态的严重度和反应性，治疗的疗程持续几天到几个月，或者直到实现治愈或获得疾病状态的减轻。本领域的普通技术人员常规确定最适剂量、定量方法和重复率。最适剂量可以取决于个体多肽的相对强度(potency)而变化，并且通常可以基于在体外和体内动物模型中发现有效的EC50进行估算。典型地，剂量为0.01μg-100g每kg体重，并且可以给药每天1次或多次、每二周1次、每周1次、每月1次或甚至更不经常。成功治疗后，可以让患者经受维持治疗，以防止所述疾病状态的复发。本发明提供包含本发明的多肽和/或化合物的药用组合物和制剂。因此，多肽可以与其它分子、分子结构或化合物的混合物，诸如，例如，脂质体、聚乙二醇、受体靶点分子、或者口服、直肠、局部或其它制剂，进行混合、胶囊化、缀合或缔合，用于辅助摄入、分布和/或吸收。“药用载体”(本文也叫作“赋形剂”)是用于运送1种或多种治疗化合物(例如，CH2-CH3结合多肽)到受试者的药用溶剂、混悬剂或其它药用惰性赋形剂。药用载体可以是液体或固体，并且，当其与1种或多种治疗化合物和给出的药用组合物的任何其它成分组合时，可以考虑计划的施用方式进行选择，以便提供需要的大小、密度和其它相关的转运和化学特性。不与氨基酸有有害反应的典型的药用载体包括，通过实例方式但不限于水；盐溶液；结合试剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖和其它糖，白明胶，或硫酸钙)；滑润剂(例如，淀粉，聚乙二醇或乙酸钠)；崩解剂(例如，淀粉或淀粉甘醇酯钠)；以及加湿剂(例如，硫酸月桂酯钠)。本发明的药用组合物可以通过许多方法施用，其取决于需要的是局部还是全身性的治疗，以及要治疗的面积。例如，施用可以是局部的(经皮的(transdermal)、舌下的、眼的、或鼻内的)；肺部的(例如，通过粉剂或气溶胶剂的吸入或吹入)；口服的；或肠胃外的(例如，通过皮下、鞘内、心室内、肌内、或腹膜内注射，或者通过静脉内点滴)。施用可以是快速的(例如，通过注射)或者可以在一段时间内发生(例如，通过缓慢灌输或施用缓慢释放制剂)。对于治疗中枢神经系统内的组织，可以通过注射或灌输将CH2-CH3结合多肽施用到脑脊髓液中，优选地和一种或多种能够促进所述多肽穿过血脑屏障的渗透性的药剂一起施用。用于CH2-CH3结合多肽局部施用的制剂包括，例如，无菌的和未灭菌的水性溶液，在诸如醇类的常规溶剂中的非水性溶液，或者在液态或固态油基(oilbases)中的溶液。这样的溶液还可以含有缓冲液、稀释剂以及其它适宜的添加剂。用于局部施用的药用组合物和制剂可以包括透皮贴片(transdermalpatches)、油膏、洗液、膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。鼻部喷雾剂特别有效，并且可以通过，例如，喷雾器或其它鼻部喷雾装置进行施用。通过吸入器的施用也是特别有效的。常规药用载体、水、粉剂或油基、增稠剂等可以是必要的或是需要的。用于口服的组合物和制剂包括，例如，粉剂或粒剂、混悬液或者在水或非水性介质中的溶液、胶囊、香囊或片剂。这样的组合物还可以结合增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散辅剂或结合剂。用于肠胃外、鞘内或心室内施用的组合物和制剂可以包括无菌的水性溶液，其还可以含有缓冲液、稀释剂和其它适当的添加剂(例如，渗透增强剂、载体化合物和其它药用载体)。本发明的药用组合物包括，但不限于，溶液、乳状液、水性混悬液和含脂质体制剂。这些组合物可以从各种成分产生，其中所述成分包括，例如，预制的液体、自身乳化固体和自身乳化半固体。乳状液通常为两相系统，其包括密切混合并且分散在彼此之中的2个不相溶的液相一般地，乳状液是水-在-油(water-in-oil，w/o)或油-在-水(oil-in-water，o/w)种类。由于其配制的容易度和溶解、吸收以及生物利用度的功效，乳状液制剂已经广泛地用于口服运送的治疗。脂质体是具有由亲脂性材料和可以包含要运送的组合物水性内核组成的膜的赋形剂。由于其从药物运送的观点上提供的特异性和作用的持续性，脂质体可以特别有效。脂质体组合物可以由，例如，磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，或二油酰基磷脂酰乙酰胺形成。许多亲脂性试剂可以商购，包括LIPOFECTIN(Invitrogen/LifeTechnologies，Carlsbad，CA)和EFFECTENETM(Qiagen，Valencia，CA)。本发明的多肽还包含任何药用盐、酯或者所述酯的盐、或任何其它化合物，所述化合物在施用给包括人在内的动物时，能够提供(直接地或间接地)生物活性代谢物或其残基。因此，例如，本发明提供多肽的药用盐、原药物(prodrug)以及所述原药物的药用盐、和其它生物等价物。术语“原药物(prodrug)”是指一种治疗药剂，其以无活性形式制备，并且通过内生酶或其它化学制剂和/或条件在机体或其细胞内转化成活性形式(例如，药物)。术语“药用盐(pharmaceuticallyacceptablesalts)”是指本发明的多肽在生理学上和制药学上可用的盐(即，保留母多肽(parentpolypeptide)的需要的生物活性而没有给予不必要的毒性作用的盐)。药用盐的实例包括，但不限于，与阳离子(例如，钠、钾、钙或多胺，诸如精胺)形成的盐；与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸)形成的酸式加成盐；以及与有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、草酸、棕榈酸或延胡索酸)形成的盐。含有本发明的多肽的药用组合物还可以结合促进多肽向动物皮肤的有效运送的渗透增强剂。渗透增强剂可以增强亲脂性和非亲脂性药物穿过细胞膜的扩散。渗透增强剂可以分类为属于5大类的1种，即，表面活性剂(例如，硫酸月桂酯钠、聚氧化乙烯基-9-十二烷基醚和聚氧乙烯基-20-十六烷基醚)；脂肪酸(例如，油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸)；胆酸盐(例如，胆酸、脱氢胆酸和脱氧胆酸)；螯合剂(例如，乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸和水杨酸)；以及非螯合非表面活性剂(例如，不饱和环状脲)。备选地，抑制性多肽可以通过离子电渗疗法运送，其包括带有电荷的透皮贴片以“驱动”多肽通过真皮。本发明的某些实施方案提供药用组合物，其包含(a)1种或多种多肽，和(b)1种或多种通过不同机制作用的其它试剂。例如，本发明的组合物可以包括消炎药物，其包括但不限于非类固醇消炎药物和皮质甾类，以及抗病毒药物，其包括但不限于利巴韦林、阿糖腺苷、阿昔洛韦和更昔洛韦。其它非多肽试剂(例如，化学治疗试剂)也在本发明的范围内。所述组合的化合物可以一同或先后使用。本发明的组合物又可以包含常规在药用组合物中发现的其它辅助成分。因此，所述组合物还可以包括相容的、药用活性材料，诸如例如，止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎药物、或者用于在身体上配制本发明的多肽的不同剂量形式的添加材料，诸如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。并且，所述组合物可以与辅剂混合，例如，滑润剂、防腐剂、稳定剂、加湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、染料、调味剂以及芳香物质。然而，当添加时，这样的材料不应该不适当地妨碍本发明的组合物内的多肽成分的生物活性。如要需要，可以将制剂灭菌。可以按照制药工业中公知的常规技术制备本发明的药用制剂，其可以便利地以单位剂量形式存在。所述技术包括使活性组分(例如，本发明的CH2-CH3结合多肽)与需要的药用载体或赋形剂缔合的步骤。典型地，可以通过这样的方式制备所述制剂均一地并且使活性组分与液态载体或细碎的固体载体或者两者紧密缔合，然后，如果必要，将产品定型。如果需要，可以将制剂灭菌，条件是灭菌方法不妨碍制剂中包含的多肽的效力。本发明的组合物可以配制成许多可能的剂量形式的任何一种，诸如，但不限于，片剂、胶囊、液态糖浆、软凝胶、栓剂和灌肠剂。本发明的组合物还可以配制成在水性、非水性或混合介质中的混悬液。水性混悬液还可以包含增加所述混悬液黏度的物质，其包括，例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。混悬液还可以包含稳定剂。本发明的CH2-CH3结合多肽可以与包装材料组合，并且作为用于减少Fc-介导的免疫复合物形成的试剂盒出售。用于生产产品的成分和方法是公知的。产品可以与前述部分提出的1种或多种多肽和化合物组合。另外，产品还可以包括，例如，缓冲液或其它用于减少或监测减少的免疫复合物形成的控制试剂。描述所述多肽怎样有效用于减少Fc-介导的免疫复合物形成的用法说明可以包含在这样的试剂盒中。应用CH2-CH3结合多肽来抑制Fc-介导的免疫复合物形成的方法CH2-CH3结合多肽可以用于Fc-介导的免疫复合物形成的体外测定。例如，所述方法有效用于评估CH2-CH3裂口-结合多肽阻滞Fc-介导的免疫复合物形成的能力。体外方法可以包括，例如，在本发明的多肽存在和不存在的情况下，将免疫球蛋白分子(例如，抗原结合的免疫球蛋白分子)和效应器分子(例如，RF，FcR，FcRn，组蛋白，MBP或其它抗体)接触，并且确定每种样品中免疫复合物形成的水平。免疫复合物形成的水平可以通过，例如，聚丙烯酰胺凝胶电泳和考马斯兰或银染，或者通过共免疫沉淀进行评估。所述方法为本领域的普通技术人员所知。本文提供的方法还可用来抑制受试者中的免疫复合物形成，和通过抑制体内Fc-介导的免疫复合物形成来治疗受试者中的自体免疫疾病。这样的方法可包含，例如，给受试者施用任何本文提供的多肽，或含有任何本文提供的多肽的组合物。例如，一种方法可包括给个体施用含有包括氨基酸序列Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO10)的多肽的组合物。备选地，一种方法可包括给受试者施用包含下列氨基酸序列的多肽Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO2)，或Ala-Pro-Pro-Asp-Cys-Ala-Arg-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO14)。此处提供的方法可用于治疗患有，例如，类风湿性关节炎(RA)，全身性狼疮性红斑症(systemiclupuserythematosus(SLE))，狼疮性肾炎，自体免疫肾小球肾炎，动脉粥样硬化，多发性硬化病(MS)，帕金森症，局限性回肠炎，银屑病，关节强硬性脊椎炎(AS)，或癌症的患者，或者用于移植受体。下述部分描述这些Fc-介导的免疫复合物形成的疾病和参与。本发明的方法还可包括用于鉴定需要所述治疗的受试者和/或监测受治疗的个体在症状或免疫复合物形成水平的减少的步骤。类风湿性关节炎-RA的特征在于慢性关节炎症，其最终导致不可逆的软骨毁坏。在RA中，异常IgG抗体由滑膜中的淋巴细胞产生。然后，这些异常IgG抗体作用为抗原。称为类风湿因子(RheumatoidFactors，RF)的其它IgG和IgM抗体存在于血清和滑膜中，并且接着与这些异常的IgG抗体/抗原反应，以产生免疫复合物。在患有RA的患者的滑膜组织中富含包含RF的免疫复合物。RF被导向IgG的Fc区，并且与CH2-CH3裂口反应(Zack等.(1995)J.Immunol.1555057-5063)。尽管RF在RA中的准确作用还有待于充分地阐明，但是RF的存在与全身性症状、关节侵蚀和预后差相关。胶原II(CII)诱导的关节炎，RA的鼠模型，特征在于多发性关节炎、滑膜增生、单核细胞渗透、关节翳形成以及软骨和骨骼的破坏。缺乏FcγRI和FcγRIII的小鼠免受CII诱导的关节炎，这表明FcγRs的封闭对于治疗RA是有效的(Kleinau等.(2000)J.Exp.Med.1911611-1616)。尽管没有充分理解RA的病因学，但是遗传上倾向于发生所述疾病的个体产生了高水平的抗CII抗体。用含有CII的免疫复合物免疫产生抗-个体遗传型的(anti-idiotypic)抗-CII抗体，其已表明实际上为RF(Holmdahl等.(1986)Scand.J.Immunol.24197-203)。结合于IgGCH2-CH3裂口的抑制剂将阻滞这种抗CII和RF抗-个体遗传型的抗体的循环生产。在RA中由免疫复合物引起的炎症和后续的软骨损害可以与Fc...Rs在巨噬细胞上的发生相关(Blom等.(2000)ArthritisRes.2489-503)。敲除小鼠中，在诱导免疫复合物-介导的关节炎后，功能型Fc...RI和Fc...RIII的缺失防止了炎症和软骨毁坏，然而，在同样处理的易得自体免疫性关节炎的小鼠的定居关节(residentjoint)巨噬细胞上Fc...Rs的高基底表达与显著更多的滑膜炎症和软骨毁坏相关。在最近的研究中，在炎症和组织损伤中的这些受体的重要性已经在各种炎症疾病中得以阐明，其中炎症疾病包括自体免疫溶血性贫血和血小板减少症、自体免疫性肾小球肾炎、以及诱导的肾小球肾炎。由于大多数的人RF结合于IgGCH2-CH3裂口(Sasso等.(1988)J.Immunol.1403098-3107；Corper等.如前所述；和Sohi等.如前所述)，结合于CH2-CH3裂口的多肽将直接抑制RF与免疫复合的IgGFc的结合，并且因此将改善RF对RA病理学的贡献作用。全身性狼疮性红斑和狼疮性肾炎-SLE是一种具有许多表现的慢性自体免疫疾病。自体抗体的产生导致免疫复合物形成，并且随后沉积在许多组织中(例如，肾小球、皮肤、肺、滑膜和间皮)，导致疾病的表现。由于免疫复合物常常沉积在肾小球中，肾病通常具有SLE。尽管治疗，慢性肾衰竭的进展是常见的。狼疮性肾炎是一种肾脏的炎症，其由SLE-相关的免疫复合物和Fc...R的肾小球沉积引起(参见，例如，Clynes等.(1998)Science2791052-1054)。在SLE的小鼠模型中，还观察到显著的蛋白尿症，其伴随着对于DNA和组蛋白，以及IgG1、IgG2a和IgG2b亚纲的免疫复合物的抗体的血清学呈现。平均存活为6个月，并且肾衰竭导致死亡。认为B细胞和自体抗体在疾病发展中起主要作用，并且已经表明妨碍自体抗体产生的药剂能减轻疾病。缺失这一路径的成分的确定的鼠科品系的可用性促进了关于Fc...Rs的作用的研究。小鼠品系...-/-，其缺失FcR...链，不表达活化受体Fc...RI和Fc...RIII，但是还带有抑制性受体Fc...RIIIB。缺乏Fc...RI和Fc...RIII的小鼠免于发展狼疮性肾炎。通过Fc...R/免疫复合物相互作用的遗传中断，Clynes等(如前所述)表明免疫复合物和细胞Fc受体的相互作用对于狼疮性肾炎的发展是重要的。然而，缺乏FcR的小鼠还证明了显著的肾免疫复合物沉积。已经表明组蛋白H1结合于免疫复合物(Gussin等.(2000)Ann.Rheum.Dis.59351-358；和Costa等.(1984)J.Immunol.Methods74283-291)。Costa等还表明类风湿因子竞争性地抑制组蛋白H1与免疫复合物的结合，这表明组蛋白H1与免疫复合物的结合包括IgGFcCH2-CH3裂口。其它研究表明用组蛋白、DNA和抗-DNA抗体灌注大鼠肾脏导致了DNA/抗-DNA免疫复合物在肾小球基膜(GBM)的沉积，这表明结合于GBM的免疫复合物直接由组蛋白与GBM的结合所调控(Termaat等.(1992)KidneyInt.421363-1371；和Gussin等.如前所述)。结合于CH2-CH3裂口的多肽的应用将抑制组蛋白与免疫复合的IgGFc的结合，并且因此将改善这些Fc-介导的免疫复合物对SLE和狼疮性肾炎的病理学的贡献作用。在应用IgGFc片段的竞争性抑制研究中，沉积的IgG免疫复合物和注射的Fc片段在共定位于(colocalized)Fc-治疗的肾炎动物的血管系膜中，这表明FcR的封闭可能是Fc片段的有益作用的基本机制(Gómez-Guerrero等.(2000)J.Immunol.1642092-2101)。这一研究还证明了免疫复合物对于在调节狼疮性肾炎中的FcR相互作用的重要性。另外，多种炎性细胞因子的减少证明通过抑制1种或多种炎性分子预防炎性级联而不是试图妨碍所述级联的重要性。因此，结合于CH2-CH3裂口的多肽还将抑制FcR与免疫复合的IgGFc的结合，并且将减少FcR对SLE和狼疮性肾炎的病理学的贡献作用。Gómez-Guerrero等还证明在未治疗的肾炎小鼠中观察到的上升的胆固醇(227±27mg/dl)在用Fc片段治疗的肾炎小鼠中减少多于一半(103±16mg/dl)。在35-44岁之间患有全身性狼疮性红斑的妇女与没有免疫复合物疾病的相似年龄的妇女相比，具有50倍更高的几率形成高级动脉粥样硬化/心肌梗死(Manzi等.(2000)Ann.Rheum.Dis.59321-325)。尽管没那么明显，但是这种相同的关系对于患有类风湿性关节炎的患者也是事实。。动脉粥样硬化和心肌梗死的上升几率可以归因于慢性免疫复合物的形成引起的慢性炎症状态。可以通过结合于IgGFcCH2-CH3裂口的抑制性多肽防止这些免疫复合物的形成。自体免疫肾小球肾炎-自体免疫肾小球肾炎，一种与狼疮性肾炎相关的疾病，是由于T细胞依赖型多克隆B细胞活化，其负责产生抗自身成分(例如，GBM，免疫球蛋白，DNA，髓过氧化物酶)和非自身成分(例如，绵羊红血细胞和三硝基苯酚)的抗体。增加的血清IgE浓度是这种疾病的特点。动脉粥样硬化-动脉粥样硬化损害主要被认为是炎性性质。最近的研究已经聚焦在动脉粥样硬化的炎性成分上，其试图突出稳定和不稳定冠状斑(coronaryplaques)之间的差异。增加的证据支持动脉粥样硬化与其它炎性/自体免疫疾病共有许多相似性的假说。实际上，在动脉粥样硬化、不稳定的绞痛、和自体免疫疾病的典型类风湿性关节炎中观察到的炎性/免疫应答中存在令人惊讶的相似性(Pasceri和Yeh(1999)Circulation100(21)2124-2126)。充满胆固醇酯的活化的巨噬细胞和巨噬细胞衍生的泡沫细胞是动脉粥样硬化的主要要素，并且可以通过一些潜在的机制影响损伤形成。一种这样的机制是Fc...R活化和/或Fc...R-介导的诸如脂蛋白免疫复合物的含有胆固醇的免疫复合物的清除。最近的研究表明，高度细胞的前动脉粥样硬化损伤(preatheromatouslesions)在表达每种Fc...R(Fc...RIA，Fc...RIIA，和Fc...RIIIA；(Ratcliffe等.(2001)Immunol.Lett.77169-174))的增殖区包含许多巨噬细胞。这些数据为Fc...R-介导的免疫复合物的清除可以在动脉粥样硬化形成过程中发生在动脉损伤中的观点提供进一步的支持。高亲和力(Fc...RIA)和更低亲和力(Fc...RIIA/Fc...RIIIA)受体的表达表明单价和多价包含IgG的免疫复合物可能结合Fc...R，并且通过由受体活化促发的一些不同的炎性机制影响损伤形成。在慢性肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)感染和动脉粥样硬化之间还存在建立的联系(Glader等.(2000)Eur.HeartJ.21(8)639-646)。通过形成含有肺炎衣原体-特异性IgG抗体的循环免疫复合物可以提高和/或部分调节肺炎衣原体(C.pneumoniae)脂蛋白的促动脉硬化形成(proatherogenic)的作用。在慢性肺炎衣原体感染和动脉粥样硬化之间的联系至少部分可以由通过形成循环的免疫复合物与肺炎衣原体的相互作用而解释。因此，本发明的CH2-CH3结合多肽还可以有效用于治疗上升的胆固醇水平和动脉粥样硬化/心肌梗死。多发性硬化病-MS是一种攻击包围神经元的隔离的髓鞘的自体免疫性疾病。这损害机体和大脑之间的神经信号传导。症状可以是轻微的或严重的，持续时间可短可长，并且可以包含视力模糊、失明、头晕、麻木、肌肉虚弱、缺乏协调和平衡、言语障碍、疲劳、颤动、性功能障碍、以及肠和膀胱问题。尽管许多人具有部分或完全的减缓，但是对于一些进展更加严重的症状很少或没有减缓。研究表明患有MS的患者具有正在进行的全身性病毒产生，其导致免疫复合物形成。另外，MS患者常常具有含有大脑-反应成分的血清复合物(Coyle和Procyk-Dougherty(1984)Ann.Neurol.16660-667)。MS的病因学可能是多因子的，并且包括异常免疫应答，其可能由遗传上易感染的个体在儿童时期获得的感染剂促发。所述免疫应答包括髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein)浓度、CSF中抗髓鞘抗体和免疫复合物活性、和血液淋巴细胞的体外刺激、抑制和迁移抑制的改变。这些应答似乎与MS的阶段和CNS损伤的严重性相关(Iivanainen(1981)J.Neuroimmunol.1141-172)。并且，在患有渐进的和活性复发-间歇的MS的患者血清中，发现循环免疫复合物的水平显著地增加(Procaccia等.(1988)ActaNeurol.Scand.77373-381)。在处于复发-间歇的MS患者的脑脊髓液中，也发现免疫复合物水平增加。髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)在MS的免疫发病机制中是重要的。已表明MBP结合于免疫复合物和免疫复合的IgGFc(Sindic等.如前所述)。表明这些免疫复合物结合位点在MBP上是多化合价的，并且组蛋白通过MBP完全抑制免疫复合的IgGFc乳胶-包被珠粒(IgGFclatex-coatedbeads)的凝集。另外，某些FcR等位基因与MS的疾病过程相关(Vedeler等.(2001)J.Neuroimmunol.118187-193)。通过表明FcR...-/-小鼠免受实验性自体免疫脑脊髓炎的研究，其为由髓鞘少突胶质糖蛋白诱导的MS模型，进一步表明FcRs参与MS(Abdul-Majid等.(2002)Scand.J.Immunol.5570-81)。使用结合于CH2-CH3裂口的多肽治疗MS患者将抑制MBP与免疫复合的IgGFc的结合，并且将干扰免疫复合物结合于FcRs，因此，改善MS的病理。帕金森症-帕金森症(PD)的临床症状由在已知为黑质(substantianigra，SN)的大脑切片中的多巴胺能神经元的死亡引起。应答过度的免疫系统可能通过在应答初始损伤中产生细胞因子而在延长PD中起作用，其可能进一步损害大脑中的细胞。并且，已经表明来自PD个体的免疫球蛋白对SN细胞的发病机理起贡献作用(Chen等.(1998)Arch.Neurol.551075-1080)。酪氨酸氢化酶(TH)是儿茶酚胺神经递质生物合成中的限速酶，并且只在那些通常合成并释放所述神经递质的神经元(例如，SN的神经元)中表达。TH的结构分析表明，免疫复合物可以结合于所述酶，并且对PD病理起贡献作用。因此，CH2-CH3裂口-结合多肽可以通过抑制Fc-介导的免疫复合物与TH的结合而有效用于治疗PD。局限性回肠炎-局限性回肠炎导致胃肠道，通常是小肠的慢性炎症。它在美国影响大约500,000人，大部分常常不到30岁，其引起轻微到严重的腹痛、腹泻、发烧和体重减轻。尽管所述疾病的起因未知，但是普遍的理论是，在局限性回肠炎患者中，肠免疫系统与病毒的或细菌的试剂过量反应，并且引发正在进行的、不可控制的肠炎。已经表明IgG种类的免疫复合物可能在局限性回肠炎中激活炎性嗜中性粒细胞(Nielsen等.(1986)Clin.Exp.Immunol.65465-471)。已在局限性回肠炎患者的血清中检测到RF和循环的免疫复合物(Procaccia等.(1990)BollIstSieroterMilan69413-421；和Elmgreen等.(1985)ActaMed.Scand.21873-78)。在这些患者中含有IgG的免疫复合物的普遍存在和增加的IgGRF水平表明抑制Fc-介导的免疫复合物形成将有效用于治疗局限性回肠炎。银屑病-认为诸如白介素-2的细胞因子的释放参与银屑病。在这种疾病中，细胞因子发出信号使得皮肤细胞以加快的速率再生和成熟，其引发其它反应，诸如激活多余的T细胞并将T细胞“恢复”到皮肤中。T细胞的起始活化引发一个循环，其最终导致在皮肤表明形成银屑病损伤。银屑病相关的抗原，psop27，是银屑病免疫反应中的主要抗原。这种特殊的抗原的合成随着银屑病皮肤损伤中的炎症的减轻而减少。参见Dalaker等.(1999)ActaDerm.Venereol.79281-284。来自银屑病鳞屑的抗psop27的兔抗血清与人IgG的Fc区反应。另外，商业的抗人IgG抗血清识别用作用于免疫兔的抗原来源的含有psop27的溶液中的一种成分(Asbakk等.(1991)APMIS99551-556)。因此，在银屑病患者中，psop27抗原可以引起具有类风湿因子活性的抗体的产生。应用叫作“类风湿性”玫瑰花结测试(“rheumatoid”rosettetest)证明了在银屑病患者中细胞水平的抗IgG活性。纯化的细胞群体的应用表明参与类风湿性玫瑰花结形成现象的淋巴细胞缺少常规的T和B细胞膜标记。携带FcR的这样的单核细胞能够作为对于IgG包被的靶细胞的杀伤细胞。这种细胞毒性可能对银屑病中的损伤的病因论起贡献作用(Clot等.(1978)Brit.J.Derm.9925-30)。因此，抑制所述淋巴细胞与具有CH2-CH3结合多肽的IgG分子的结合将有效用于治疗银屑病。关节强硬性脊椎炎-对于与兔IgG的Fc区交叉反应的抗体的存在，分析来自患有关节强硬性脊椎炎患者和来自健康献血者的血清和滑液，这显示出显著数量的游离RF，然而，IgGRF在碱性解离的循环免疫复合物(CIC)中被观察到。在来自AS患者的碱性解离的CIC中还检测到与psop27反应的大量的IgG和中量的IgM(Rodahl等.(1988)Ann.Rheum.Dis.47628-633)。因此，与psop27相关的抗原似乎参与AS中的CIC形成，并且可能负责患有AS的患者中RF的激发。癌症-科学证据表明能够结合免疫球蛋白的因子可以抑制癌症转移(参见，例如，Mathiot等.(1992)Immunol.Res.11296-304；andHooveretal.(1990)Curr.Top.Mircobiol.Immunol.16677-85)。本发明提供的多肽和其它化合物可以抑制转移过程的一些关键元件。癌细胞上的Fc受体与癌症转移有关(参见，例如，Gergely等.(1994)Adv.CancerRes.64211；Wallace等.(1994)J.Leuk.Biol.55816-823；和Witz和Ran.(1992)Immunol.Res.11283-295)。FcR阳性肿瘤细胞可以结合于肿瘤-特异性抗体的Fc区。因此，FcRs可以保护细胞，其通过抵消抗体依赖型效应器的作用，诸如补体-介导的溶解或抗体依赖型细胞-介导的细胞毒性(Gergely等.如前所述)。在这种方式下，FcR表达赋予肿瘤细胞逃脱免疫机制的能力。FcRs在肿瘤细胞上的表达还可以促进细胞生长。另外，肿瘤细胞可以使用FcRs以结合于黏着分子，并且引起导致血管发生的局部的炎性应答。使用FcγR体外转染的肿瘤细胞与不表达所述受体的细胞相比，表现出更高的体内转移和肿瘤发生率(Witz和Ran，如前所述)。使用CH2-CH3结合多肽来阻滞免疫球蛋白分子与癌细胞上的FcRs之间的相互作用将有效用于预防或减少癌症转移。移植后的移植排斥-本发明的CH2-CH3结合多肽还有效用于预防组织或器官移植后的移植排斥。移植排斥典型地由移植组织上的细胞-介导的和体液免疫攻击引起。固体器官(组织)移植包括，例如，肾脏、心脏、肺、肝脏、胰腺、皮肤和骨骼转移。骨髓移植用在下述疾病的治疗中诸如，免疫缺陷疾病、再生障碍性贫血、白血病、淋巴瘤和造血作用的遗传疾病。最近的研究表明FcR非结合抗-CD3单克隆抗体通过运送不完整的信号到活化的T细胞而深入地影响T细胞功能。这些不完整的信号可以导致调控移植排斥的炎性Th1T细胞亚型的功能性灭活。本发明的CH2-CH3结合多肽还可以有效用于阻止到活化的T细胞的信号，因此抑制移植排斥。本发明将在下述实例中进一步描述，所述实例不会限制权利要求中描述的本发明的范围。实施例实施例1-模拟对结合测试多肽重要的CH2-CH3裂口内的氨基酸残基.基于结构的分子药物设计的第一步是确定目标受体的三维结构。展示测试配体的三维结构的计算机程序(例如，RasMol2.6，ProteinExplorer，或Chime，分别获得于UniversityofMassachusettsMolecularVisualization在互联网上的网址)，以及展示目标受体的准确的三维结构的程序(例如，Auto-dock或Dock)，可以用来预测将与目标受体结合的配体的结构。可以通过给包含适当软件的计算机提供由所述目标受体和测试配体的原子坐标组成的数据产生三维结构。图1A和1B显示IgG分子的FcCH2-CH3裂口在非复合的和抗原结合的状态下计算机产生的、三维结构，这揭示本文所述的开放和封闭的构象。与肽配体和类风湿因子复合的IgG分子的CH2-CH3裂口的原子坐标分别在图2A和2B中显示。对IgGFcCH2-CH3裂口和具有氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Ala-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO39)的多肽之间的相互作用的计算机模拟的检验，表明多肽的色氨酸(Trp)残基可能在CH2区的Ile253和CH3区的His435之间形成对于裂口的氢键(图3)。在CH2-CH3裂口内对于结合于所述多肽关键的氨基酸为Leu251，Met252，Ile253，Ser254，His433，Asn434，His435和Tyr436。实施例2-实施例1中的多肽的氨基酸取代.对具有氨基酸序列Arg-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO6)的多肽的检验，表明在第一位置用精氨酸(Arg)取代天冬氨酸(Asp)没有影响对IgGFc区的结合。在第四位置用精氨酸(Arg)替代色氨酸(Trp)也不期望对免疫球蛋白结合有重要影响。将这些残基的1个或2个取代为精氨酸(Arg)(例如，如在SEQIDNO5中提出的)不期望使得所述多肽更加水溶，因此增加其生物利用度。这种结合于FcCH2-CH3区的修饰肽的三维结构在图3中显示。实施例3-用于测定结合于CH2-CH3裂口的配体的体外测定法.应用包括酶联免疫吸附测定(ELISA)和双向免疫扩散技术的体外测定法来证明本发明的多肽和化合物对结合于诸如FcR，RF，FcRn，Clq，组蛋白，CII，和MBP的因子的免疫复合的IgGFc的竞争性抑制。标准的试剂和ELISA试剂盒有效地减少成本并且增加实验的重复性。在标准的ELISA中，将抗原免疫吸附到塑料微孔上。适当封闭和洗涤后，将具有定向于抗原的特异性的初级抗体添加到微孔中。再洗涤一次后，将定向于初级抗体并且与诸如辣根过氧化物酶(HRP)的酶标记缀合的二级抗体添加到微孔中。随着另一洗涤循环后，添加适当的酶底物。如果形成抗原与初级抗体与二级抗体/HRP缀合物，缀合的酶催化与底物的比色化学反应，其用微量培养板读数仪(microplatereader)或分光光度计读取。通过标准化抗原和二级抗体/HRP缀合物的水平，建立初级抗体(可变的)的效价(titer)。在标准的ELISA系统中，初级抗体通过其位于Fab臂的互补决定区(CDR)与抗原结合。由于HRP缀合到二级抗体的Fc区，直接的Fc结合非常有限或者被消除了。由于这一原因，应用“反式ELISA”技术来评估Fc区与结合于免疫复合的IgGFc的配体的结合。在方式ELISA中，所述酶(例如，HRP)没有共价缀合到二级抗体的Fc部分。相反地，应用预制的过氧化物酶-兔(或鼠)抗-过氧化物酶IgG(“PAP”复合物)的免疫复合物。在这种方法中，HRP作为酶标记，但是不封闭Fc区。在反式ELISA系统中，FcCH2-CH3裂口结合配体(例如，纯化的人Clq)结合于微孔平板上。在不存在竞争者时，PAP复合物结合于固定的配体，并且在HRP和其底物之间的反应产生信号。抑制PAP与固定的配体结合的本发明的多肽和化合物减少这种信号。Clq结合的抑制将20μl过氧化物酶(P)(Sigma)在2ml样品稀释剂(QuidelCorp，SanDiego，CA)中稀释。将20μl抗-过氧化物酶(AP)(Sigma)在2ml样品稀释剂中稀释，并将20μl稀释的AP添加到稀释的P中(1∶100抗原∶抗体比例)，以形成过氧化物酶-抗-过氧化物酶(PAP)复合物。极度的抗原过剩保证任何单个抗体将与2个过氧化物酶分子结合，并且不会形成更大的免疫复合物，因此防止更大的免疫复合物与多聚体Clq(六聚体)的桥接。将100μl肽或Clq与新鲜制备的PAP预先温育30分钟，添加到Clq包被的培养板(QuidelCorp.)，并且温育1小时。洗涤后，将ABTS底物(QuidelCorp.)添加到所述培养板中，温育30分钟，并且在405nm处对培养板进行读数。所有的肽都通过在2个半胱氨酸残基之间形成二硫键而环化。结果在表1中显示。可溶的Clq导致更低的OD405值，并且因此提供固相结合的Clq对免疫复合物最大的竞争性抑制。大多数其它的肽防止免疫复合物与固相Clq的结合，其中APPCARHLGELVWCT(SEQIDNO14)给出另一个最低OD值。丙氨酸取代的肽(DCAAHLGELAACT；SEQIDNO40)，其关键的结合残基取代成丙氨酸，导致与阳性对照没有显著差别的OD读数。表1FcR结合的抑制一旦应用Clq测定法建立起反式ELISA方法，应用FcγIIa，FcγIIb和FcγIII代替Clq重新设计测定法。将高度纯化的FcγIIa，FcγIIb和FcγIII免疫吸附到塑料微孔上。在将FcγR反式ELISA系统最优化之后，应用本发明的多肽进行简单的竞争性抑制实验，以研究其对于免疫复合物与纯化的FcγR结合的抑制能力。将Falcon微量滴定板用高度纯化的FcγIIa，FcγIIb和FcγIII的1∶10稀释液包被，并且温育24小时。洗涤柱子，然后用5XBSA封闭溶液(AlphaDiagnosticInternational，SanAntonio，Texas)封闭24小时。将等量(50μl)的肽和1∶10PAP免疫复合物预先温育1小时，然后在FcR包被的培养板上温育1小时。洗涤后，将培养板与TMB底物(AlphaDiagnosticInternational)温育30分钟。加入终止溶液(10μl)并且在450nm对培养板进行读数。结果在表2中显示。由于不能获得大量的可溶FcR；对于这些实验没有包括炎性对照抑制剂。在所测试的肽中，DCAWHLGELVWCT(SEQIDNO2)引起最大的结合抑制，而APPCARHLGELVWCT(SEQIDNO14)导致第二个最低的OD读数。表2RF结合的抑制除了多克隆IgMRF代替Clq包被在微孔上以外，测试对RF与IgGFcCH2-CH3裂口结合的能力的测定法与上文所描述的Clq-CICEIA测定法非常相似。最优化后，应用如对于Clq-CICEIA所描述的相同的竞争性抑制技术来证明多克隆RF对免疫复合结合的抑制。高效价、RF阳性的血清购自ResearchDiagnostics(Flanders，NJ)。将200μl的200I.U.类风湿因子(RF)(+)对照的1∶10稀释液(由ResearchDiagnostics提供阳性标准)包被在Falcon微量滴定板上并且温育24小时。将培养板用1∶5BSA封闭缓冲液(AlphaDiagnosticInternational)封闭1小时。将新鲜配制的1∶10PAP(抗原∶抗体)免疫复合物与肽或RF(只含有缓冲液的阳性对照)预先温育30分钟。洗涤后，将培养板与ABTS底物(ResearchDiagnostics)温育30分钟，然后在405nm读数。结果在表3中显示。表3可溶的类风湿因子(RF)提供对于固相RF结合于免疫复合物的抑制。肽APPCARHLGELVWCT(SEQIDNO14)，PCARHLGELVWCT(SEQIDNO41)，和DCARHLGELVWCT(SEQIDNO4)具有与可溶的RF的读数基本上相同的OD读数，并且因此提供对于RF结合于免疫复合物的非常有效的抑制。组蛋白结合的抑制在狼疮性肾炎中免疫复合物与肾脏的结合似乎包括(a)组蛋白与GBM的结合，然后(b)免疫复合物(通过IgGFcCH2-CH3裂口)与结合的组蛋白的结合。应用与上文描述的那些相似的实验来抑制纯化的组蛋白与IgGFc结合区的结合。将组蛋白(Sigma)在包被缓冲液(AlphaDiagnosticInternational)中稀释1∶10，并在Falcon微量滴定板上温育24小时。将培养板用5XBSA封闭溶液(AlphaDiagnosticInternational)封闭24小时。将新鲜制备的1∶10兔PAP(Sigma)与任何一种肽或组蛋白预先温育1小时，然后将100μl混合物添加到组蛋白包被的培养板上放置1小时。洗涤后，将培养板与ABTS底物(QuidelCorp.)温育45分钟，并且读取OD450。结果在表4中显示。DCAWHLGELVWCT肽(SEQIDNO2)是最好的肽抑制剂，其具有第二最低的OD值。表4MBP结合的抑制将MBP(Sigma)用包被缓冲液(AlphaDiagnosticInternational)1∶10稀释，并在Falcon微量滴定板上温育24小时。洗涤培养板，然后用5XBSA封闭缓冲液(AlphaDiagnosticInternational)封闭24小时。将兔1∶10PAP免疫复合物与等量的肽或MBP预先温育30分钟。然后将100μlPAP免疫复合物/肽或PAP/MBP添加到MBP包被的培养板上并温育1小时。洗涤培养板并与TMB底物(AlphaDiagnosticInternational)温育30分钟。加入终止溶液(AlphaDiagnosticInternational)后，将培养板在450nm读数。结果在表5中显示。除了在位置10和11用丙氨酸取代的肽(SEQIDNO42)之外，所测试的肽表现出对于固相MBP结合于免疫复合物的不同量的抑制。表5Fc:Fc相互作用的抑制IgG4的Fc区以Fc对Fc的方式与免疫复合的IgG相互作用。应用纯化的IgG4与本发明的多肽一起来检验对免疫复合物形成和Fc:Fc相互作用的抑制。已知本发明的多肽结合的关键IgGFc氨基酸，His435的化学修饰，可以抑制Fc:Fc相互作用。除了完整的IgG4代替Clq包被在微孔上以外，测试本发明的多肽妨碍Fe:Fc结合的能力的测定法与上文描述的Clq-CICEIA测定法非常相似。最优化这种CIC测定法后，应用与对于Clq-CICEIA描述相同的竞争性抑制技术来证明gG4Fc:Fc免疫复合物结合的抑制。结果在表6中显示。在所测试的肽中，DCARHLGELVWCT(SEQIDNO4)，DCAWHLGELVWCT(SEQIDNO2)，和APPDCARHLGELVWCT(SEQIDNO14)提供最强的Fc:Fc结合的抑制。表6胶原II和FcRn结合的抑制还测试本发明的多肽对于其抑制CII与抗-CII抗体的结合以及FcRn与免疫复合物的结合的能力。除了用CII或FcRn代替Clq包被微孔之外，测试本发明的多肽干扰所述结合的能力的测定法与上文描述的Clq-CICEIA测定法非常相似。CII肽的免疫结构域是一段小的线性肽，并且易于合成，纯化的CII提取物还可以商购。最优化后，应用对于Clq-CICEIA所描述的相同的竞争性抑制技术来证明结合的抑制。实施例4-类风湿因子与单体IgG结合的抑制.测试多肽抑制类风湿因子与单体IgG的结合的能力。由于其可以增加特别的肽的半衰期并且允许它们更加有生物活性，与单体IgG的结合可能是重要的。应用标准的类风湿因子商业测试(ResearchDiagnostics)，其具有下述修改将100μl测试肽与人单体IgG(ResearchDiagnostics)预先温育30分钟。洗涤培养板，并且与测试试剂盒提供的200I.U.类风湿因子阳性对照物一起温育。按照制造者的用法说明进行余下的测试。结果在表7中显示。对于这一实验没有应用RF对照。在所测试的肽中，DCAWHLGELVWCT(SEQIDNO2)明显地超出其它的肽，得到了最低的OD读数。表7实施例5-应用添加的肽抑制RF与免疫复合物的结合.测试添加的肽抑制RF与免疫复合物结合的能力。通过在1ml蒸馏水中将2μl兔抗-过氧化物酶与50μl过氧化物酶混合形成免疫复合物(PAP)。将PAP(100μl)与100μl肽预先温育1小时。将用RF包被的培养板用5XBSA封闭24小时。将PAP/肽混合物(100μl)与RF包被的培养板一起温育30分钟。应用RF(100μl的200I.U.标准，由ResearchDiagnostics提供)作为阴性对照。洗涤并与ABTS底物(QuidelCorp.，SanDiego，CA)温育15分钟后，培养板在405nm处读数。结果在表8中显示。表8所测试的所有的肽导致相似的抑制率，其中APPDCAWHLGELVWCT(SEQIDNO16)提供最好的抑制。实施例6-应用添加的肽抑制Clq与免疫复合物的结合.PAP复合物如在实施例5中所描述的那样制成，并取100μl与100μl的肽或人Clq(QuidelCorp.)预先温育1小时。将Clq/PAP和肽/PAP混合物(100μl)与Clq包被的培养板一起温育30分钟。洗涤后，将培养板与ATBS(QuidelCorp.)温育15分钟，并在405nm读数。结果在表9中显示。如在实施例5中一样，APPDCAWHLGELVWCT(SEQIDNO16)导致对Clq结合的最大抑制，几乎相当于Clq自身。肽APPCARHLGELVWCT(SEQIDNO14)给出次最好的结果。表9实施例7-通过添加的肽抑制RF与单体IgG的结合.测试添加的肽抑制RF与单体IgG结合的能力。应用标准的类风湿因子商业测试(ResearchDiagnostics，NewJersey)，其具有下述修改将100μl测试肽与人单体IgG(ResearchDiagnostics，NewJersey)预先温育1小时。然后洗涤培养板，并且与测试试剂盒提供的200I.U.类风湿因子阳性对照物一起温育。按照制造者的用法说明进行余下的测试。结果在表10中显示。肽DCAWHLGELVWCT(SEQIDNO2)导致对RF与单体IgG结合的最大抑制，其次是肽DCAFHLGELVWCT(SEQIDNO3)。表10实施例8-通过添加的肽抑制FcR与PAP的结合.将Falcon微量滴定板用高度纯化的FcγIIa，FcγIIb和FcγIII的1∶10稀释液包被，密封，并在4℃温育1年。洗涤培养板，然后用5XBSA封闭溶液(AlphaDiagnosticInternational，SanAntonio，Texas)封闭24小时。按在实施例5中描述的那样形成PAP免疫复合物。将PAP(100μl)与100μl肽预先温育1小时。将PAP/肽混合物添加到FcR包被的培养板中，并温育1小时。洗涤后，将培养板与ABTS底物温育15分钟，并在405nm处读数。结果在表11中显示。肽APPDCAWHLGELVWCT(SEQIDNO16)似乎导致对FcR与PAP结合的最大抑制，其次是肽DCAWHLGELVWCT(SEQIDNO2)。表11实施例9-在胶原诱导的关节炎鼠科模型中体内测定FD5的治疗功效.DBA/1J小鼠获得于Jackson实验室(BarHarbor，ME)，并且保持检疫隔离4天，每天检查。一旦确定动物是明显的健康良好的，就将它们从检疫隔离中释放出来进行常规培养。在第-2天，将10mg胶原(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)溶解在5ml0.01M醋酸中，并且在4-8℃搅拌过夜。在第-1天，通过将10.6mg结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Difco)悬浮在5.3ml角鲨烯中制备佐剂。将混悬液匀浆一整天。在第0天，将3.7ml的佐剂混悬液用3.7ml的胶原溶液乳化。将小鼠耳朵标记以用于识别的目的，称重，并用异氟醚(isoflurane)麻醉。将90只“患病”鼠真皮下注射0.05ml的佐剂/胶原乳剂。10只对照小鼠(“无病”)获得0.01M醋酸/角鲨烯的真皮下注射。没有观察到关于注射的不利反应，并且将所述动物放回常规培养。在第6和13天制备胶原和佐剂的新鲜制剂。在第7和14天，将小鼠麻醉，并且按照第0天它们被注射那样进行注射。同样，在每次注射后没有记录到对注射方法不利的反应。从第15天开始每天检验小鼠的关节炎症状。在第21天，在3只小鼠身上观察到第一次症状(一个肿胀的脚趾)。到第31天，50％的患病小鼠有症状，而无病小鼠没有一只有症状。按下述对每一只个体小鼠记分关节炎症状的程度0，正常；2.5，轻微的病灶性慢性侵蚀性的骨性关节炎；5，中度的病灶性化脓性侵蚀性的骨性关节炎；10，中度的多病灶性慢性侵蚀性的骨性关节炎。在第32天，将患病小鼠称重，对关节炎症状进行记分，并分成9个治疗组，每组10只小鼠。每组具有相似的平均关节炎指数。从每只小鼠身上采集血液用于标准化学/CBC分析。具有在SEQIDNOS14和2中提出的氨基酸序列的多肽“ID14”和“ID2”，分别获得于SigmaGenosys(TheWoodlands，TX)。在第32天，将305.2mgID14溶解于91.7mlpH7.4的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，产生3.33mg/ml的溶液。将248.7mgID2溶解于74.7mlPBS中，以产生3.33mg/ml的溶液。将这些溶液等分并在-20℃冻存备用。REMICADE获得于Centocor(Malvern，PA)。通过在30.03mlPBS中溶解100mgREMICADE制备3.33mg/ml的溶液。将这种溶液的等分试样保存-20℃。通过在15mlPBS中溶解14.1mg制备21-半琥珀酸脱氢皮质甾醇酯的溶液。在环境温度下保存等分试样。采血后，将90只患病小鼠分成9组，每组10只小鼠。将这些组每组分别以30ml/kg的体积量皮下注射赋形剂，1mg/kgID14，10mg/kgID14，100mg/kgID14，1mg/kgID2，10mg/kgID2，100mg/kgID2，3mg/kg泼尼松龙，或10mg/kgREMICADE。从第33天到第47天每天称重小鼠并对关节炎症状记分。另外，如在第32天那样，小鼠获得赋形剂，ID14，ID2，泼尼松龙，或REMICADE的每日注射。每天检验注射位点，并没有观察到不利反应。在第48天，将小鼠称重，并对关节炎症状记分。将所有的动物麻醉并放血，用于标准化学/CBC分析。将后肢移除并置于10％缓冲的福尔马林中用于组织学分析，以检验包括滑膜、关节软骨、关节周组织和骨骼的炎性损伤的程度。应用下述数值对每个后肢的分析进行等级评分0，正常；2.5，轻微的病灶性慢性侵蚀性骨性关节炎；5，中度的病灶性化脓性侵蚀性骨性关节炎；10，中度的多病灶性慢性侵蚀性骨性关节炎。表12体内关节炎研究对于在治疗的最后3天的各组的平均关节炎指数的计算揭示出，施用1mg/kg和10mg/kgID14导致26-29％的关节炎症状逆转(图4A和表12)。100mg/kg剂量的ID14对所述疾病没有显著的作用。1，10，或100mg/kgID2的每日注射导致关节炎症状的剂量-依赖型逆转(图4B和表12)。使用10mg/kg剂量观察到37％的最大抑制。通过比较，相对于赋形剂-治疗的患病大鼠，使用泼尼松龙的治疗防止关节炎症状的进一步发展(图4C和表12)。在使用泼尼松龙治疗8天后，观察到63％的关节炎症状的最大逆转。相反，使用REMICADE治疗对于关节炎症状没有作用(图4C)。因此，多肽ID2和ID14能够逆转这些动物中的关节炎症状。小鼠后肢的组织学检验揭示出，以1mg/kg，10mg/kg和100mg/kg施用ID2导致44-78％的关节炎症状逆转(表12)。每日注射1mg/kg，10mg/kg，和100mg/kg的ID14没有显著作用。使用泼尼松龙的治疗导致44％的关节炎症状逆转。相反地，使用REMICADE治疗对于关节炎的组织学症状没有作用。因此，多肽ID2能够逆转这些动物中的关节炎症状。实施例10-在小鼠RA模型中评估Fc-介导的免疫复合物形成的抑制的体内测定法.还在CII-诱导的关节炎动物模型中测试本发明多肽的抑制作用。将易得关节炎的DBA/1小鼠真皮内注射100μg在完全弗氏佐剂中乳化的牛CII。60天后，这些小鼠典型地发展RA-类似的疾病。将小鼠分成3组(1)对照组，其期望发展关节炎；(2)治疗组，其在CII免疫时用本发明的多肽或化合物治疗；和(3)治疗组，其在CII免疫后45-60天，在已经开始表现出关节炎迹象的小鼠中开始用本发明的多肽或化合物治疗。监测治疗之前和之后的关节炎症状，以确定本发明的多肽和化合物的体内功效。实施例11-在小鼠SLE模型中评估Fc-介导的免疫复合物形成的抑制的体内测定法.MRL/MpJ-Fas(MRL/lpr)小鼠发展一种在血清学上和病理学上与人SLE相似的综合征。这些小鼠具有高水平的对诸如单链和双链DNA的核抗原的IgG自体抗体，并且，由于体内免疫复合物形成以及在肾脏的肾小球中的沉积，还表现出渐进的肾小球肾炎。在第7周龄，将MRL/lpr小鼠每两周注射一次本文所描述的多肽进行治疗。每周测量一次蛋白尿水平，持续40周，以确定使用所述多肽治疗的动物是否具有更低的蛋白尿水平。40周后，进行肾脏活体解剖来确定治疗的动物是否具有更少的肾小球肾炎和/活IgG免疫复合物沉积。另外，计算平均存活率，以确定所述治疗的动物的平均存活率是否增加了。应用另外一种SLE鼠科模型，(NZBxNZW)F1小鼠，实行相似的研究。其它实施方案应该理解尽管已经结合其详细描述对本发明进行了描述，前述描述意欲举例说明并不缩小本发明的范围，其由附加的权利要求的范围定义。其它方面、优点和修改在下述权利要求的范围内。权利要求1.一种用于抑制受试者中免疫复合物形成的方法，所述方法包括给所述受试者施用一种包含纯化的多肽的组合物，所述多肽包括氨基酸序列Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO8)，其中Xaa为Arg、Trp、Tyr或Phe。2.权利要求1的方法，其中所述免疫复合物形成与类风湿性关节炎相关。3.权利要求2的方法，其还包括对于类风湿性关节炎的临床或分子特征对所述受试者进行监测的步骤。4.权利要求1的方法，其中所述多肽还包括末端稳定基团。5.权利要求4的方法，其中所述末端稳定基团位于所述多肽的氨基端，并且是具有氨基酸序列Xaa-Pro-Pro的三肽，其中Xaa为任何氨基酸。6.权利要求5的方法，其中所述Xaa是Ala。7.权利要求4的方法，其中所述末端稳定基团位于所述多肽的羧基端，并且是具有氨基酸序列Pro-Pro-Xaa的三肽，其中Xaa为任何氨基酸。8.权利要求7的方法，其中所述Xaa是Ala。9.权利要求4的方法，其中所述末端稳定基团是小的稳定蛋白。10.权利要求9的方法，其中所述小的稳定蛋白包括4螺旋束拓扑结构。11.权利要求9的方法，其中所述小的稳定蛋白是Rop。12.权利要求1的方法，其中所述多肽还包括在所述氨基酸序列的氨基端的添加的氨基酸。13.权利要求12的方法，其中所述添加的氨基酸是除Cys外的任何氨基酸。14.权利要求12的方法，其中所述添加的氨基酸是Asp。15.权利要求1的方法，其中所述多肽具有约10-约50个氨基酸的长度。16.权利要求1的方法，其中所述多肽包括氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO2)。17.权利要求1的方法，其中所述多肽包括氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Asp-Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO32)。18.一种用于治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述方法包括鉴别患有类风湿性关节炎或处在形成类风湿性关节炎的危险中的个体，以及给所述个体施用包含纯化的多肽的组合物，所述多肽包括氨基酸序列Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO8)，其中Xaa为Arg、Trp、Tyr或Phe。19.权利要求18的方法，其还包括对于类风湿性关节炎的临床或分子特征对所述受试者进行监测的步骤。20.权利要求18的方法，其中所述多肽还在所述氨基酸序列的氨基端包括Asp。21.权利要求18的方法，其中所述多肽还包括末端稳定基团。22.权利要求21的方法，其中所述末端稳定基团位于所述多肽的氨基端，并且是具有氨基酸序列Xaa-Pro-Pro的三肽，其中Xaa为任何氨基酸。23.权利要求22的方法，其中所述Xaa是Ala。24.权利要求21的方法，其中所述末端稳定基团位于所述多肽的羧基端，并且是具有氨基酸序列Pro-Pro-Xaa的三肽，其中Xaa为任何氨基酸。25.权利要求24的方法，其中所述Xaa是Ala。26.权利要求21的方法，其中所述末端稳定基团是小的稳定蛋白。27.权利要求26的方法，其中所述小的稳定蛋白包括4螺旋束拓扑结构。28.权利要求26的方法，其中所述小的稳定蛋白是Rop。29.权利要求18的方法，其中所述多肽具有约10-约50个氨基酸的长度。30.权利要求18的方法，其中所述多肽包括氨基酸序列Asp-Cys-Ala-Trp-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO2)。31.权利要求18的方法，其中所述多肽包括氨基酸序列Trp-Glu-Ala-Asp-Cys-Ala-Xaa-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-Lys-Val-Glu-Glu(SEQIDNO32)。32.一种纯化的多肽，其包含氨基酸序列Xaa1-Pro-Pro-Cys-Ala-Xaa2-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO12)，其中Xaa1为任何氨基酸和Xaa2为Arg、Trp、Tyr或Phe。33.权利要求32的纯化的多肽，其中Xaa1为Ala。34.一种组合物，其包含权利要求32的多肽。35.一种纯化的多肽，其包含氨基酸序列Cys-Ala-Phe-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr(SEQIDNO9)。36.权利要求35的纯化的多肽，其中所述多肽包括不多于约20个氨基酸。37.权利要求35的纯化的多肽，其中所述还多肽包括末端稳定基团。38.权利要求37的纯化的多肽，其中所述末端稳定基团位于所述多肽的氨基端，并且是具有氨基酸序列Xaa-Pro-Pro的三肽，其中Xaa为任何氨基酸。39.权利要求38的纯化的多肽，其中所述Xaa是Ala。40.权利要求37的纯化的多肽，其中所述末端稳定基团位于所述多肽的羧基端，并且是具有氨基酸序列Pro-Pro-Xaa的三肽，其中Xaa为任何氨基酸。41.权利要求40的纯化的多肽，其中所述Xaa是Ala。42.权利要求37的纯化的多肽，其中所述末端稳定基团是小的稳定蛋白。43.权利要求42的纯化的多肽，其中所述小的稳定蛋白包括4螺旋束拓扑结构。44.权利要求42的纯化的多肽，其中所述小的稳定蛋白是Rop。45.权利要求35的纯化的多肽，其还在所述氨基酸序列的氨基端包括Asp。46.一种组合物，其包含权利要求35的多肽。47.一种纯化的多肽，其氨基酸序列由下列序列组成(Xaa1)n-Xaa2-Cys-Ala-Xaa3-His-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Leu-Val-Trp-Cys-(Xaa7)n(SEQIDNO1)，其中Xaa1不存在或为任何氨基酸，Xaa2为Phe或Arg，Xaa3为任何氨基酸，Xaa4为Gly或Ala，Xaa5为Glu或Ala，以及Xaa6为任何非芳族氨基酸。48.一种纯化的多肽，其氨基酸序列由下列序列组成(Xaa1)n-Cys-Ala-Xaa2-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-(Xaa3)n(SEQIDNO35)，其中Xaa1为任何氨基酸，Xaa2为Arg、Trp、Tyr或Phe，Xaa3为任何氨基酸，以及n为0、1、2、3、4或5。49.一种纯化的多肽，其氨基酸序列由下列序列组成(Xaa1)n-Cys-Ala-Xaa2-His-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa6-(Xaa7)n(SEQIDNO34)，其中Xaa1为任何氨基酸，Xaa2为Phe或Arg，Xaa3为任何氨基酸，Xaa4为Gly或Ala，Xaa5为Glu或Ala，Xaa6为任何非芳族氨基酸，Xaa7为任何氨基酸，以及n为0、1、2、3、4或5。全文摘要描述了能够特异性结合于免疫球蛋白分子C文档编号C07K14/47GK1950394SQ200580007711公开日2007年4月18日申请日期2005年3月10日优先权日2004年3月10日发明者N·M·博迪,E·奥尔特曼申请人:三一治疗公司