专利名称：包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含JNK抑制剂和环孢菌素、特别用于治疗神经元病变、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病的组合物。
背景技术：
c-Jun氨基端激酶(JNK)哺乳动物细胞通过激活由各种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)介导的信号级联系统对一些细胞外刺激作出应答。尽管对于上游刺激的应答反应不同，但MAP激酶级联系统以相似的形式组成，包括MAP激酶激酶激酶(MAPKKK或MEKK)、MAP激酶激酶(MAPKK或MKK)和MAP激酶(MAPK)。MAP激酶是一个广泛的激酶家族，包括c-Jun氨基端激酶(JNK)，也称为“应激活化蛋白激酶”(SAPK)，以及细胞外信号调节激酶(ERK)和p38MAP激酶。这三个MAP激酶亚族各自涉及至少三种不同但平行的途径来传递由外界刺激触发产生的信息。将细胞暴露于环境应激如化学毒素、辐射、低氧、渗压休克可激活JNK信号途径，也可通过用生长因子或促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)或白介素-1β(IL-1β)处理细胞来激活JNK信号途径。
两种MAP激酶激酶(称为MKK或MAPKK)，即MKK4(也称为JNKK1)和MKK7通过位于酶的活化环上的Thr-Pro-Tyr基序内特定的苏氨酸和酪氨酸残基的双重磷酸化来活化JNK，从而应答细胞活素类和应激信号。此外在信号级联的上游，已知MKK4可以自身活化，也可以通过在丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化被MAP激酶激酶激酶MEKK1所活化。
一旦JNK被活化，它与转录因子靶标的氨基末端部位结合，磷酸化转录活化结构域，导致各种基因产物表达的向上调节，从而导致编程性细胞死亡、炎症应答或致癌过程(1)。
已知为JNK底物的一些转录因子是Jun蛋白(c-Jun、JunB和JunD)、相关的转录因子ATF2和ATFa、Ets转录因子如Elk-1和Sap-1、肿瘤抑制基因p53和细胞死亡结构域蛋白(DENN)。
三种不同的JNK酶已被鉴定为基因JNK1、JNK2和JNK3的产物，JNK的十种不同亚型也已被鉴别出(2)。JNK1和JNK2在人类组织中无所不在地表达，而JNK3则是有选择性地在脑、心脏和睾丸中表达(2)。每种亚型以不同的亲和力与底物结合，提示体内信号途径的底物特异性调节是通过不同JNK亚型进行的。
JNK途径的激活作用已在许多疾病过程中被证明，这样，为药物探索提供了针对此途径的理论依据。另外，分子遗传学方法已验证了此途径在一些疾病中的致病作用。
例如，自身免疫和炎症性疾病来源于免疫系统的不适当激活作用。活化的免疫细胞表达编码炎性分子的许多基因，这些炎性分子包括细胞因子、生长因子、细胞表面受体、细胞粘着分子和降解酶。已知许多这样的基因是通过JNK途径调节的，即通过转录因子c-Jun和ATF-2的激活作用。
在细菌脂多糖刺激的巨噬细胞中，对JNK激活的抑制作用有效调控了关键致炎细胞因子TNFα的生产(3)。
由于基质金属蛋白酶(MMP)的诱导型表达，对JNK激活的抑制作用降低了转录因子的激活作用(4)，基质金属蛋白酶与类风湿性关节炎中软骨和骨侵蚀加速和其他自身免疫疾病中广泛的组织破坏有关。
JNK级联在T细胞中同样被抗原刺激和CD28受体共同刺激所活化(5)，并调节IL-2启动因子的产生(6)。T淋巴细胞的不适当激活作用引起许多自身免疫性疾病，包括哮喘、炎性肠综合症和多发性硬化。
JNK3蛋白高度表达于受阿耳茨海默(氏)病损伤而脆弱的神经元和急性缺氧病人的CA1神经元(7)。JNK3基因也被发现在阿耳茨海默(氏)病人的受损脑区表达(8)。另外发现，与野生型小鼠的神经元相比，JNK3KO小鼠的神经元对红藻氨酸诱导的神经元编程性细胞死亡有抗性。
基于这些发现，人们认为JNK信号途径(特别是JNK2和JNK3信号途径)涉及编程性细胞死亡引发的神经退行性疾病，如阿耳茨海默(氏)病、，帕金森(氏)病、癫痫和癫痫发作、亨延顿(氏)舞蹈病、中枢神经系统病症、创伤性脑损伤及局部缺血性病症和出血性卒中。
一些小分子已被建议作为JNK途径的调质。
分别由通式(A)(WO 00/35909；WO 00/35906；WO 00/3592)和通式(B)(WO 00/64872)表示的芳基-羟基吲哚衍生物已被开发用于治疗神经退行性疾病、炎症和实体瘤(式(A))和用于治疗包括神经退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病、心血管和骨疾病等广泛的疾病(式(B))。
已有报道，式(C)所示吡唑并蒽酮衍生物通过抑制JNK来治疗神经退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病以及心血管疾病(WO 01/12609)。
有报道，式(D)所示四氢嘧啶衍生物作为JNK抑制剂，对很大范围的疾病治疗都很有用，包括神经退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病、心脏病以及坏骨病(WO 00/75118)。
有认为式(E)所示其他杂环化合物通过抑制蛋白激酶，特别是JNK(WO01/12621)，来治疗“JNK介导的病况”，包括神经退行性疾病、炎症和自身免疫性疾病、坏骨病、心血管和感染性疾病。
诸如式(F)所示吲哚衍生物(WO 01/47920)已被描述为JNK途径的调质，用以治疗神经元疾病、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
一些式(G)所示磺酰胺衍生物(WO 01/23378)、式(H)所示磺酰基氨基酸衍生物(WO 01/23379)和式(J)所示磺酰肼衍生物(WO 01/23382)也被研发通过抑制JNK(特别是JNK2和JNK3)来治疗神经退行性疾病、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
环孢菌素环孢菌素衍生物组成一类含11个氨基酸的环状多肽，它是由真菌属Tolypocladium inflatum Gams产生的次级代谢产物。观察到环孢菌素衍生物可逆地抑制免疫活性淋巴细胞，特别是在细胞周期G0或G1相的T淋巴细胞。还观察到环孢菌素衍生物可逆地抑制淋巴因子的产生和释放(16)。尽管有许多已知的环孢菌素衍生物，但环孢菌素A是被最广泛使用的。环孢菌素A的抑制效果与对T细胞介导的激活的抑制作用有关。这种抑制作用是通过环孢菌素与普遍存在的细胞内蛋白质，亲环素相结合而完成的。这种复合物继而抑制了钙调磷酸酶的依赖于钙和钙调蛋白的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶活性。对钙调磷酸酶的抑制防止了NFATp/c和NF-[κ]B等转录因子的激活作用，这些转录因子是在T细胞激活过程中细胞因子基因(IL-2、干扰素-γ、IL-4和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的诱导所必需的。环孢菌素在体外也可通过T辅助细胞抑制淋巴因子的产生，并在胸腺内阻止成熟CD8和CD4细胞的发育(16)。在体外，环孢菌素的其他性质包括抑制IL-2产生T淋巴细胞和细胞毒性T淋巴细胞、抑制活性T细胞释放出IL-2、抑制休止T淋巴细胞对同种异体抗原和外源性淋巴因子的应答、抑制IL-1产生以及抑制促分裂原激活IL-2产生T淋巴细胞(16)。
环孢菌素是一种有效的免疫抑制剂，它已被证明可抑制体液免疫和细胞介导的免疫反应如同种异体移植排斥、迟发型超敏反应、实验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂诱发的关节炎和移植物抗宿主疾病。它被用来预防器官移植后的器官排斥、治疗类风湿性关节炎、治疗牛皮癣以及治疗其他自身免疫性疾病包括I型糖尿病、克隆(氏)病、狼疮等。
自最初发现环孢菌素以来，已分离和鉴别出多种天然存在的环孢菌素，用全合成或半合成的方法，或者应用改良的培养技术，已制备出更多的非天然存在的环孢菌素。环孢菌素所包含的类型是实在的，包括如天然存在的环孢菌素A～Z(17，18，19，20)，许多非天然存在的环孢菌素衍生物以及人工合成的环孢菌素，包括二氢环孢菌素和异环孢菌素；衍生的环孢菌素(例如其-MeBmt-残基的3′位氧原子被酰化或在其3位十二烷基肌氨酸钠残基的α碳原子上再引进一个取代基)；-MeBmt-残基以同分异构体形式出现的环孢菌素(例如穿过其-MeBmt-残基的6′位和7′位的构型是顺式而非反式)；环孢菌素，其中在肽序列的特定位置上掺入各种氨基酸，例如采用(21，17，18，19，21，22，23及US-4,108,985、US-4,210,581、US-4,220,641、US-4,288,431、US-4,554,351和US-4,396,542、EP-0 034 567和EP-0 056 782、WO 86/02080)阐述的全合成方法制备环孢菌素。
Rich等报导了在1位上含修饰氨基酸的环孢菌素A类似物(24)。已转让给Sandoz的US-4,384,996、US-4,771,122、US-5,284,826和US-5,525,590描述了抑制免疫的、抗炎的和抗寄生物的环孢菌素A类似物。已转让给Isotechnika的WO 99/18120揭示了其它环孢菌素类似物。术语Ciclosporin、ciclosporin，、cyclosporine和Cyclosporin可以互换，都指环孢菌素。
环孢菌素A治疗与很多不良反应有着关联，包括肾毒性、肝毒性、致白内障、多毛症、parathesis和牙龈增生等。在这些反应中，肾毒性是由环孢菌素A给药引起的与剂量相关的较严重不良反应之一。
直接释放环孢菌素A的药品(如Novaris的Neoral(R)和Sandimmune(R))因其快速释放和吸收产生的高血药浓度，可引起肾毒性反应和其它毒副作用。据推断，药物的峰值浓度与副作用是有关联的。
发明概述本发明涉及一种包含JNK抑制剂和环孢菌素特别用于治疗神经元病变、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病的组合物。
在一个
具体实施例方式
中，JNK抑制剂是式(I)所示的吲哚。
发明详述以下段落提供组成本发明化合物的各种化学基团的定义，除非另有特别注明提供一个更宽泛的定义，这些定义适用于整个说明书和权利要求。
“C1-C6烷基”指含1～6个碳原子的烷基，可列举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“芳基”指具有单环(如苯基)或多重稠环(如萘基)的6～14个碳原子的不饱和芳香碳环基。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6烷基芳基”指具有一个芳基取代基的C1-C6烷基，包括苄基、苯乙基等。
“杂芳基”指单环杂芳基或二环、三环稠环杂芳基。杂芳基的具体例子包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基杂芳基”指具有一个杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“C2-C6烯基”指含2～6个碳原子、并至少有1～2个烯基不饱和部位的烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6烯基芳基”指具有一个芳基取代基的C2-C6烯基，包括2-苯基乙烯基等。
“C2-C6烯基杂芳基”指具有一个杂芳基取代基的C2-C6烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。
“C2-C6炔基”指含2～6个碳原子、并至少有1～2个炔基不饱和部位的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“C2-C6炔基芳基”指具有一个芳基取代基的C2-C6炔基，包括苯基乙炔基等。
“C2-C6炔基杂芳基”指具有一个杂芳基取代基的C2-C6炔基，包括2-噻吩基乙炔基等。
“C3-C8环烷基”指具有单环(如环己基)或多重稠环(如降冰片基)的3～8个碳原子的饱和碳环基。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“C1-C6烷基环烷基”指具有一个环烷基取代基的C1-C6烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“杂环烷基”指1～3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子所取代的按上述定义的C3-C8环烷基。其中R定义为氢原子或C1-C6烷基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6烷基杂环烷基”指具有一个杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括2-(吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
“羧基”指基团-C(O)OH。
“C1-C6烷基羧基”指具有一个羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰基”指具有一个酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。
“芳基酰基”指具有一个酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”指具有一个酰基取代基的杂芳基，包括2-乙酰基吡咯基等。
“C3-C8(杂)环烷基酰基”指具有一个酰基取代基的3～8元环烷基或杂环烷基。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基环芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰氧基”指具有一个酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙酰氧基)乙基等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基烷氧基”指具有一个烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙氧基乙基等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基烷氧基羰基”指具有一个烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧羰基)乙基等。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR′，其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基氨基羰基”指具有一个氨基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。
“酰氨基”指基团-NRC(O)R′，其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基酰氨基”指具有一个酰氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
“脲基”指基团-NRC(O)NR′R″，其中R、R′、R″各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，并且R′和R″与它们所连接的氮原子一起可任选地形成一个3～8元杂环烷基。
“C1-C6烷基脲基”指具有一个脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N′-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酸酯”指基团-NRC(O)OR′，其中R′、R″各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR′，其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，并且R和R′与它们所连接的氮原子一起可任选地形成一个3～8元杂环烷基。
“C1-C6烷基氨基”指具有一个氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”指正电荷基团-N+RR′R″，其中R、R′、R″各自独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，并且R和R′与它们所连接的氮原子一起可任选地形成一个3～8元杂环烷基。
“C1-C6烷基铵”指具有一个铵取代基的C1-C6烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“JNK”抑制剂指一种抑制JNK定向转录因子的c-jun氨基端激酶(JNK)磷酸化的化合物、肽或蛋白质。JNK抑制剂是一种可在体内或体外抑制JNK活性的物质。这种抑制活性可以用现有技术公知的测定方法或动物模型来测定。在一个具体实施方式
中，JNK抑制剂是结构式(I)或(II)所示的化合物。
“JNK”指由JNK 1、JNK 2或JNK 3基因所表达的一种蛋白质或其同种型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770，1996)。
“磺酰氧基”指基团-OSO2-R，其中R选自氢原子、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-OSO2-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰氧基”指含一个磺酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”指基团-SO2-R，其中R选自氢原子、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-SO2-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰基”指具有一个磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲磺酰基)乙基等。
“亚磺酰基”指基团-S(O)-R，其中R选自氢原子、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-SO-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基亚磺酰基”指具有一个亚磺酰取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基亚磺酰)乙基等。
“硫烷基”指基团-S-R，其中R包括氢原子、“C1-C6烷基”、可被卤素取代的“C1-C6烷基”(如-SO-CF3基)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“C1-C6烷基硫烷基”指具有一个硫烷基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
“磺酰氨基”指基团-NRSO2-R′，其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基磺酰氨基”指具有一个磺酰氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR′，其中R、R′各自独立地为氢原子、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“C1-C6烷基氨基磺酰基”指具有一个氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
“取代的或未取代的”除非受个别取代基定义的限制，上述列出的基团如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等可任选地被1～5个取代基所取代，所述取代基选自“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“氨基甲酸酯”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。或者所述取代也可包括邻位取代基发生环合的情况，特别是涉及邻位官能团取代基时，可形成如内酰胺、内酯、环酐，环合作用也可得到一个保护基比如缩醛、硫缩醛、缩醛胺。
“药学上可接受的盐或络合物”指如下经鉴定的保留所需生物活性的式(I)化合物的盐或络合物。这种盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)和有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐。所述化合物也可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式给药，特别包括式-NR，R′，R″+Z-的季铵盐，其中R、R′、R″独立地为氢原子、烷基或苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基，Z是抗衡离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧化物(如苯甲酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、桂皮酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
“药学活性衍生物”指在给药予受治疗者时能直接或间接产生本说明书揭示的活性的任何化合物。
“对映体过量”(ee)指经不对称合成而得到的产物，所述不对称合成指一种涉及非外消旋起始物质和/或试剂的合成，或包括至少一个对映选择步骤的合成，经由此过程后，其中一种对映体至少获得约52％ee。
现已发现JNK抑制剂与环孢菌素合用时其活性可增强(提高)。
可应用任何JNK抑制剂，特别是上文和下文列举的任何JNK抑制剂。化合物、肽或蛋白质抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3。在一个具体实施方式
中，JNK抑制剂有选择性地抑制JNK3(如对JNK3至少比JNK1或JNK2抑制活性高2或3或4或5或6或更多倍)。在另一种具体实施方式
中，JNK抑制剂有选择性地抑制JNK2(如对JNK2至少比JNK1或JNK3抑制活性高2或3或4或5或6或更多倍)。JNK抑制剂的活性可以用本领域已知的JNK酶试验来测定。
在一个
具体实施例方式
中，JNK抑制剂，特别是上文和下文列举的JNK抑制剂在浓度至少为10μM时抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。在另一个具体实施方式
中，JNK抑制剂在浓度至少为1-5μM时抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。在另一个具体实施方式
中，JNK抑制剂在浓度至少为1μM时抑制JNK1和/或JNK2和/或JNK3的活性。
一种优选的环孢菌素是环孢菌素A。
在一个
具体实施例方式
中，JNK抑制剂具有结构式(I)。
所述化合物已在WO 01/47920(Applied Research Systems ARS HoldingNV)中揭示，其中描述了式(A)所示吲哚衍生物特别用于治疗神经元病变、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。
在式I所示化合物中G是未取代或取代的嘧啶基；L是未取代或取代的C1-C6烷氧基或氨基、包含至少一个选自N、O、S的杂原子的未取代或取代的3～8元杂环烷基(如哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷)；R1选自氢原子、磺酰基、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基(如苯基)、卤素、氰基或羟基；优选R1是氢原子或C1-C3烷基(如甲基或乙基)。
式(I)也包含其互变异构体、其几何异构体、其作为对映体的活性光学形式、非对映体及其外消旋化合物形式，以及它们的药学上可接受的盐。优选的式(I)化合物的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
更特别地，式(I)所示苯并噻唑乙腈包含互变异构形式，如下所示 在本发明的一个具体的实施方式中，在于互变异构形式的式(Ia)苯并噻唑乙腈，如下所示
R1和L如式(I)中所定义的。
按照一种具体的实施方式，L基团是式-NR3R4所示氨基，其中R3和R4分别独立地选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的饱和或不饱和3～8元环烷基、未取代或取代的3～8元杂环烷基(其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基与另外1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合)、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基、未取代或取代的C2-C6烯基芳基、未取代或取代的C2-C6烯基杂芳基、未取代或取代的C2-C6炔基芳基、未取代或取代的C2-C6炔基杂芳基、未取代或取代的C1-C6烷基环烷基、未取代或取代的C1-C6烷基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基杂环烷基。
或者，R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成一个环。
在一种具体的实施方式中，R3是氢原子或甲基或乙基或丙基，R4选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基或杂芳基，及未取代或取代的4～8元饱和或不饱和环烷基。
在一种具体的实施方式中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的哌嗪或哌啶或吗啉或吡咯烷环，其中所述任选取代基选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的饱和或不饱和3～8元环烷基、未取代或取代的3～8元杂环烷基(其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可与另外1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合)、未取代或取代的C1-C6烷基芳基、未取代或取代的C1-C6烷基杂芳基、未取代或取代的C2-C6烯基芳基、未取代或取代的C2-C6烯基杂芳基、未取代或取代的C2-C6炔基芳基、未取代或取代的C2-C6炔基杂芳基、未取代或取代的C1-C6烷基环烷基、未取代或取代的C1-C6烷基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基环烷基、未取代或取代的C2-C6烯基杂环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基环烷基、未取代或取代的C2-C6炔基杂环烷基。
在一个
具体实施例方式
中，L选自 其中n是1～3，优选1或2。
R5和R5′分别独立地选自氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷基芳基和取代或未取代的C1-C6烷基杂芳基。
特别优选L是基团(d)。
式I化合物的具体例子包括如下化合物1，3-苯并噻唑-2-基(2，6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-苄基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)乙腈
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(苄氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羟基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)醋酸叔丁酯
{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸异丙酯1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羟基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈
1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-[1，1′-联苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羟基(氧化(oxido))氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(苄氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-([1，1′-联苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈N-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[4-苄基-哌嗪-1-基)甲基]-苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈[2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基](1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸甲酯2-[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(2-{4-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯并噻唑-2-亚基)-乙腈[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈按WO 01/47920所述的方法可得到式(I)化合物。
在另一个具体实施方式
中，JNK抑制剂具有结构式(II) Y是未取代或取代的包含至少一个氮原子的4～12元饱和环或二环烷基环(杂环)，其中在所述环中的一个氮原子与式(II)的磺酰基形成键得到磺酰胺。
R1选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、氨基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、酰氨基、氨基羰基、未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、酰肼。
更特别地，R1选自氢原子、卤素(如氯原子)、C1-C6烷基(如甲基或乙基)或C1-C6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)。最优选的是卤素，特别是氯。
R2选自氢原子、COOR3、-CONR3R3′、OH、被OH或氨基取代的C1-C4烷基、酰肼基羰基、硫酸酯(sulfate)、磺酸酯(sulfonate)、胺或铵盐。此外，R3、R3′独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基。
在一种
具体实施例方式
中，环状胺Y具有如下通式(a)到(d)中任何之一 其中，L1和L2相互独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、任选包含1～3个杂原子和任选与芳基或杂芳基稠合的未取代或取代的C4-C8环烷基。
或者，L1和L2独立地选自未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-C6烷基、未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3。
或者，L1和L2一起形成一个4～8元、未取代或取代的饱和环烷基或杂烷基环。
R3、R3′独立地选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-C6烷基、未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基。
R6选自氢原子、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧代(＝O)，n′是0～4的一个整数，优选1或2。在一种具体实施方式
中，R6是氢原子。
在一种更具体的实施方式中，R6是H，L2是H，L1是-NR3′R3；其中R3和R3′中至少有一个不是氢原子，但取代基选自直链或支链C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、杂芳基-C2-C18烷基、被C3-C12环烷基或二环烷基或三环烷基取代的C1-C14烷基，其中所述烷基链可包含1～3个氧原子或硫原子。
在一种更具体的实施方式中，L1是-NHR3；其中R3是直链或支链C4-C12烷基，优选任选地被环己基或苄基取代的C6-C12烷基。
在一种更为具体的实施方式中，Y是哌啶基。
L1是-NHR3；其中R3是直链或支链C4-C12烷基，优选C8-C12烷基或苄基。
式I化合物的具体例子包括如下化合物4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基-甲基]-苯甲酰胺4-氯-N-{5-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-基甲基}-苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{4-氯-2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-苯甲酰基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[2-(甲基苯胺基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[羟基(二苯基(diphenyl))甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基)-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯4-氯-N-{[5-({4-[5-氰基-4，6-双(二甲基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基)噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-羧酸7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基)噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯4-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[(1R，4R)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺N-[(5-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-(4-氯苯基)-2-(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)乙酰胺4-氯-N-({5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-叔丁基-1H-吲哚-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(苯乙酰基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-{[5-({4-[苄基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(苯乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-庚基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-辛基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
2-(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸4-氯-N-[(5-{[4-(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲酯2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-[(5-{[4-(7-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸N-[(5-{[4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{6-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺酰基]-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲苯氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2，2-二氧(dioxido)-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺N-[(5-{[4-([1，1′-联苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯甲酰基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲酰基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
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3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-碘苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(苄氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-氯苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-乙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-异丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(1-羟基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苄基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(苄基氨基)-1-哌啶基]磺酰基)-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-([5-({3-[(己基氨基)甲基]-1-哌啶基)磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己基氨基)甲基]吡咯烷基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺2-羟基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基])2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺N-[(5-{[4-(丁基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({亚氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己基氨基)脯氨酸2-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯N-{[5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-[羟基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺5-[(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苄基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯N-[(4-氯-5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺按WO 01/23378、WO 02/28856和WO 02/26733中任一文献所述的方法可得到式(II)化合物。
环孢菌素是市售化合物，也可按上述确定的专利中所述的任何一种方法得到。
市售环孢菌素是Novartis的“Sandimmun Neoral”(环孢菌素A)或Ecosol的“Ciclosol”(同样是环孢菌素A)。它们以10mg、25mg、50mg和100mg胶囊或浸剂浓缩物形式上市，用作为免疫抑制剂，如在移植医学中。
与仅包含JNK抑制剂或仅有环孢菌素的组合物相比，本发明组合物显示了更好的活性。事实上，看起来似乎在治疗炎症性或自身免疫性疾病、局部缺血、神经元病变、心血管疾病或癌症(尤其是人类患者)中，合用环孢菌素可增强(提高)JNK抑制剂的活性。
所述神经元系统疾病包括例如神经退行性疾病，如阿耳茨海默(氏)病、亨延顿(氏)舞蹈病、帕金森(氏)病、视网膜疾病、脊髓损伤、多发性硬化、头部创伤、癫痫和癫痫发作、局部缺血和出血性脑中风。
免疫系统疾病包括例如哮喘、移植排斥(骨髓移植、移植物抗宿主病)、炎症性病变如炎症性肠病(IBD)、软骨和骨质侵蚀疾病、类风湿性关节炎、败血症休克、胶原沉着病、牛皮癣、皮炎。
本发明组合物可用于治疗癌症如乳癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、肝癌和肾癌。
在另一种具体实施方式
中，本发明组合物可用于治疗心血管疾病，包括动脉粥样硬化、再狭窄、中风、局部缺血如大脑局部缺血、心肌梗塞。
在另一种具体实施方式
中，本发明组合物可用于治疗各种局部缺血状况，包括心脏和肾衰竭、肝病和脑再灌注损伤。
在另一种具体实施方式
中，本发明组合物可用于治疗糖尿病。
将环孢菌素剂量(如环孢菌素A)适当地调整于1～100mg/kg之间，优选5～50mg/kg之间如25或15或10mg/kg。
将JNK抑制剂剂量调整于10～100mg/kg之间，优选40～80m/kg之间。
环孢菌素和JNK抑制剂合适的摩尔比是1∶1～1∶100，或1∶20或1∶10或1∶5或1∶2(JNK抑制剂占优)。
本发明组合物此外还可包含常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂，其剂型可以是口服用的固体(如片剂或充填的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或充填所述液体的胶囊)，或者是供肠胃道外(包括皮下)应用的无菌注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的成分，包括或不包括其它活性化合物或要素物质，其单位剂型可含任何合适的有效量的活性成分，相当于预期每日要使用的剂量范围。
本发明的药物组合物可通过各种途径给药，包括口服、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、鞘内、腹膜内和鼻内给药。取决于预期的给药途径，所述化合物宜配制成为可注射的局部给药的或口服组合物。口服给药的组合物可制成大包装液体溶液或悬浮液，或大包装粉剂。然而更常见的是，所述组合物是以单位剂量形式提供的，以利于准确的定量给药。术语“单位剂量形式”指适于人和其它哺乳动物单次剂量的实体上分开的单位，各单位含可产生所需治疗效果的预定计算量的活性物质以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括装有液体组合物的预装填、预计量的安瓿或注射器，或固体组合物情况中的丸剂、片剂、胶囊等等。在这样的组合物中，苯并噻唑化合物通常是少量成分(约0.1～50重量％或优选约1～40重量％)，而其余物质是各种赋形剂或载体和有助于形成所需剂型的操作助剂。
适用于口服给药的液体制剂可包含含有缓冲剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、香料等的合适的水性或非水性赋形剂。
固体制剂可包括例如以下任何一种成分或具有相似性质的化合物粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香料。
可注射组合物通常以可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或在现有技术上已知的其它可注射载体为基础。如上所述，这种组合物中的式(I)苯并噻唑衍生物或式(II)磺酰胺与环孢菌素一起通常是少量成分，通常为0.05～10重量％，其余为可注射载体等。
上述用于口服给药或可注射组合物的组分只是代表性的。更多材料及加工技术等在“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Science)”(第20版，2000，Marck Publishing Company，Easton，宾夕法尼亚州)的第五部分有阐述，其内容列入本说明书作为参考。
本发明组合物也可以持续释放形式或从持续释放给药系统给药。在雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)所列的材料中也可找到代表性持续释放物质的描述。
实施例1药物制剂的制备以下制剂实施例举例说明了本发明代表性的药物组合物，但并不是对本发明的限制。
制剂1-片剂将干粉状JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压制成为240～270mg片剂(每粒片剂含80～90mg活性苯并噻唑化合物)。
制剂2-胶囊将干粉状JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物装入250mg胶囊中(每粒胶囊含125mg活性苯并噻唑和25或50mg环孢菌素)。
制剂3-液体将JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并通过No.10目U.S.筛，然后与预先制备好的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、香料和色素用水稀释并在搅拌下加入。然后加入足量水使总体积达到5ml。
制剂4-片剂将干粉状JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素、干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压制成为450～900mg片剂(每粒片剂含150～300mg活性JNK抑制剂和25或50mg环孢菌素)。
制剂5-注射剂将JNK抑制剂如式(I)苯并噻唑化合物与环孢菌素溶解于缓冲无菌盐水可注射水性介质中，至约5mg/ml的浓度。
实施例2生物学试验本发明组合物的有利特性可用多种体内试验加以证明。下面证明了组合物在神经保护方面具有了更好的活性。
体内试验JNK抑制剂合用环孢菌素在沙鼠全局缺血(global ischemia)模型中的神经保护作用以下试验目的在于确定在体内受试组合物在沙土鼠全局缺血模型中的神经保护作用。
试验按下进行总共提供73只沙土鼠(60～80g；从法国Elevage Janvier获得)。
分成4组，每组包括6～36只沙土鼠·第1组(n＝36)给予所述动物赋形剂10mg/kg剂量(ip)。
·第2组(n＝6)给予所述动物环孢菌素15mg/kg剂量(ip)。
·第3组(n＝8)给予所述动物式(I)或式(II)所示JNK抑制剂60或40mg/kg剂量(ip)。
·第4组(n＝7～8)给予所述动物包含式(I)或式(II)所示JNK抑制剂60或40mg/kg和环孢菌素15mg/kg剂量的受试组合物(ip)。
记录手术 在医药空气中，用4％异氟烷(Baxter，Volketswil，瑞士)通过面罩给药将重量为60～80g的沙土鼠麻醉。然后用3％异氟烷持续麻醉直到手术结束。解剖两侧颈总动脉，并用动脉夹闭阻5分钟。
组织学 从闭阻开始的七天之后，将沙土鼠断头处死。将鼠脑冷冻于-20℃的2-甲基丁烷中，用冰冻切片机(Microm HM 500OM，Walldorf，德国)将其切成20μm厚的切片。用乙酸甲苯酯(cresyl violet acetate)将切片染色，在5分制内对海马损伤进行评分。
分数0CA1神经元没有损伤；分数1CA1神经元轻微损伤(CA1/下脚或CA1/CA3边缘)；
分数2CA1神经元缺失(＜1/2)；分数3CA1神经元缺失(＞1/2)；和分数4CA1神经元全部缺失并扩大到其它区域(CA3、齿状回、皮层)。从左右半球分数的总和得到总分。
结果实施例2a例如，以组织学评价海马损伤，第4组沙土鼠，其中JNK抑制剂是1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈＝化合物A(60mg/kg，ip.)，与用赋形剂处理的沙土鼠(组1)和仅用JNK抑制剂处理的沙土鼠(组3)相比环孢菌素(15mg/kg，ip.)增强了JNK抑制剂(60mg/kg，ip.)的神经保护作用。
实施例2b例如，以组织学评价海马损伤，组4沙土鼠，其中JNK抑制剂是4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺乙腈＝化合物B(40mg/kg，ip.)，与用赋形剂处理的沙土鼠(组1)和仅用JNK抑制剂处理的沙土鼠(组3)相比环孢菌素(15mg/kg，ip.)增强了JNK抑制剂(40mg/kg，ip.)的神经保护作用。
在实施例2a和2b中，组2沙土鼠(即仅用环孢菌素处理)没有显示任何效应，即仅用环孢菌素不能改善组织学评分。
表I
n＝所测沙土鼠数目化合物A＝1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈表II
n＝受试沙土鼠数目化合物B＝4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺乙腈参考文献1.Davis，Roger J.，由MAP激酶的JNK组介导的信号传导.Cell，2000，103239-252.
2.Gupta，S.等，JNK蛋白激酶同种型与转录因子的选择性相互作用.TheEMBO Journal，1996，158(11)2760-2770.
3.Dumitru，Calin D.等.LPS转录后调节经Tp12/ERK依赖性途径的TNF-α诱导.Cell 2000，1031071-1083.
4.Han，Z.等，C-Jun N-末端激酶是炎症性关节炎中金属蛋白酶表达和关节损伤所必需的.The Journal of Clinical Investigation 2001，108(1)73-81.
5.Nishina，H.，等.在应激激酶SAPK/ERK1激酶(SEK1)/促分裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)缺损T淋巴细胞中受损CD28介导的白介素-2的产生和增殖.Journal of Experimental Medicine 1997，186(6)941-953.
6.Kempiak，Stephan J.等.Jun激酶级联系统与活化IL-2启动子的CD28反应要素有关与IκB激酶级联系统的通讯的证据，The Journal ofImmunology，1999，1623176-3187.
7.De la Monte，S.M.等，氧自由基损伤足以引起人CNS神经元细胞某些Alzheimer型分子异常.J.Alzheimer′s Dis.2000，2(3-4)261-281.
8.Zhu，X，Alzheimer疾病中退行性变性神经元内c-Jun N-末端激酶/应激活化蛋白激酶的活化和再分布.Journal of Neurochemistry 2001，76435-441.
9.Xu，L.等，用Pathdetect报告系统评估信号传导途径的体内活化.Strategies 2001，14(1)17-19.
10.Guha，M.和Mackman，N.，人单核细胞中基因表达的LPS诱导，Cellular Signalling 2001，1385-94.
11.Hunter J.L.等，急性局部缺血中风的动物模型它们能否在临床上预测成功的神经保护药物？TIPS 1995，16123-128.
12.Block，F.，全局缺血和行为缺损，Progress in Neurobiology 1999，58279-295.
13.Gerhard SC和Boast CA，Behavioral Neuroscience 1988，102301-303.
14.Betz等，1994.血-脑-脑脊液屏障.Basic Neurochemistry(第五版，EdsSiegel，Albers，Agranoff，Molinoff)第32章，第681-701页.
15.Goldstein和Betz，1986.The Blood-Brain Barrier.Scientific American，9月，1986，第74-83页.
16.Granelli-Pipemo，L.Andros，R.M.Steimnan，″在受到刺激的人细胞中淋巴因子和非淋巴因子mRNA水平动力学、促分裂原需求及环孢菌素A的作用，″J.Exp.Med.，卷163，第922页(1986).
17.Traber等，Helv.Chim.Acta，卷60，第1247-1255页(1977).
18.Traber等，Helv.Chim.Acta，卷65，第1655-1667页(1982).
19.Kobel等，Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology，卷14，第237-240页(1982).
20.von Wartburg等，Progress in Allergy，卷38，第28-45页(1986).
21.Wenger，Transpl.Proc.，卷15，增刊1，第2230页(1983).
22.Wenger，Angew.Chem.Int.Ed.，卷24，第77页(1985).
23.Wenger，Progress in the Chemistry of Organic Natural Products，卷50，第123页(1986).
24.Rich等，.J.Med.Chem.，卷29，第978页(1986).
25.WO 01/4792026.WO 01/23378.
27.WO 02/28856.
28.WO 02/26733.
权利要求
1.一种包含JNK抑制剂和环孢菌素的药物组合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述JNK抑制剂是JNK3抑制剂。
3.如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述JNK抑制剂是式(I)所示的苯并噻唑衍生物 及其互变异构体、其几何异构体、其作为对映体的光学活性形式、非对映体及其外消旋化合物形式，以及它们的药学上可接受的盐，其中G是嘧啶基；L是C1-C6烷氧基或氨基或包含至少一个选自N、O、S的杂原子的3～8元杂环烷基；R1选自氢原子、磺酰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、芳基、卤素、氰基或羟基。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，R1是H或C1-C3烷基。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，JNK抑制剂具有式(1a)、(Ia′)或(Ia″)中任一结构式 其中R1选自氢原子、磺酰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基、芳基、卤素、氰基或羟基；L是式-NR3R4所示氨基，其中R3和R4分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和3～8元环烷基、3～8元杂环烷基(其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可与另外1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合)、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C2-C6烯基环烷基、C2-C6烯基杂环烷基、C2-C6炔基环烷基、C2-C6炔基杂环烷基，或者R3和R4可与它们所连接的氮原子一起形成一个环。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，R3是氢原子或甲基或乙基或丙基，R4选自C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基和4～8元饱和或不饱和环烷基。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个任选取代的哌嗪或哌啶或吗啉或吡咯烷环，其中所述任选的取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、饱和或不饱和3～8元环烷基、3～8元杂环烷基(其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可与另外1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合)、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、C2-C6烯基芳基、C2-C6烯基杂芳基、C2-C6炔基芳基、C2-C6炔基杂芳基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基杂环烷基、C2-C6烯基环烷基、C2-C6烯基杂环烷基、C2-C6炔基环烷基、C2-C6炔基杂环烷基。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，L选自 其中n是1～10，优选1～6；R5和R5′分别独立地选自氢原子、C1-C10烷基、芳基或杂芳基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂芳基。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，L选自 其中n是1～10，优选1～6；R5和R5′分别独立地选自氢原子、C1-C10烷基、芳基或杂芳基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂芳基。
10.如上述任何权利要求之一所述的药物组合物，其特征在于，JNK抑制剂选自由以下物质组成的组1，3-苯并噻唑-2-基(2，6-二甲基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-苄基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-吗啉基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-苄氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羟基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羟基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯{2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(苄基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸异丙酯1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羟基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-[1，1′-联苯]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羟基(氧化)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(苄氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-([1，1′-联苯]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4，5-三甲氧基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4-二氯苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(吗啉-4-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基苄基)氧]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基]嘧啶-4-基}(1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基][5-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙腈N-[2-({4-[1，3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯酰胺1，3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[4-苄基-哌嗪-1-基)甲基]-苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]氧}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基]乙腈[2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苄基}氧)嘧啶-4-基](1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸甲酯2-[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}苄基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺(2-{4-[4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯并噻唑-2-亚基)-乙腈[4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亚基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-氧基甲基}-苄基)-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(3H-苯并噻唑-2-亚基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苄氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈(3H-苯并噻唑-2-亚基)-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苄氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，JNK抑制剂是式(II)化合物 及其几何异构体、其作为对映体的光学活性形式、非对映体及其外消旋化合物形式，以及它们的药学上可接受的盐，其中Y是包含至少一个氮原子的4～12元饱和环或二环烷基，其中所述环中的一个氮原子与式(I)的磺酰基结合形成磺酰胺；R1选自氢原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、酰氨基、氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、酰肼；R2选自氢原子、COOR3、-CONR3R3′、OH、被OH或氨基取代的C1-C4烷基、酰肼基羰基、硫酸酯、磺酸酯、胺或铵盐；取代基R3、R3′独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，R1选自氢原子、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，Y是具有下述任一通式的环状胺 其中L1和L2相互独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选包含1～3个杂原子并任选与芳基或杂芳基稠合的C4-C8环烷基；或者L1和L2独立地选自芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3；取代基R3、R3′独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基；或者L1和L2一起形成一个4～8元的饱和环烷基或杂环烷基；R6选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧基(＝O)；n′是0～4的一个整数，优选1或2。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，R6是H，L2是H，L1是-NR3′R3；其中R3和R3′中至少有一个不是氢原子，但取代基选自直链或支链C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、杂芳基-C2-C18烷基、被C3-C12环烷基或二环烷基或三环烷基取代的C1-C14烷基，其中所述烷基链可包含1～3个氧原子或硫原子。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，L1是-NHR3；其中R3是直链或支链C4-C12烷基，优选任选被环己基或苄基取代的C6-C12烷基。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，Y是哌啶基 L1是-NHR3；其中R3是直链或支链C4-C12烷基，优选C8-C12烷基或苄基。
17.如权利要求11～16中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于，JNK抑制剂选自1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈；4-氯-N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺乙腈。
18.如权利要求1～17中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述环孢菌素是环孢菌素A。
19.如权利要求1～18中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于，环孢菌素和JNK抑制剂的摩尔比是1/1～1/100。
20.如权利要求1～19中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于，环孢菌素的剂量在1～100mg/kg之间。
21.如权利要求1～20中任一项权利要求所述的药物组合物，它还包含药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求1～21中任一项权利要求所述的组合物，所述组合物用作药物。
23.权利要求1～21中任一项权利要求所述的组合物在制备治疗神经元病变、自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症或心血管疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种包含JNK抑制剂和环孢菌素、特别用于治疗神经元病变、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病的组合物。
文档编号C07D413/14GK1960726SQ200580017705
公开日2007年5月9日 申请日期2005年4月8日 优先权日2004年4月8日
发明者C·罗梅尔, P·A·怀特 申请人:应用研究系统Ars股份公司