专利名称：乙酰氨基吡咯烷衍生物的制备方法及其中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及乙酰氨基吡咯烷衍生物的制备方法。更详细地说，涉及在趋化因子受体拮抗剂的合成中有用的苯甲酰氨基乙酸衍生物或乙酰氨基吡咯烷衍生物、以及它们的制备方法，所述趋化因子受体拮抗剂可期待作为下述疾病的治疗药物和/或预防药物的效果；所述疾病是单核细胞、淋巴细胞等血液白细胞成分向组织的浸润在疾病的发展、维持方面起主要作用的疾病。
背景技术：
已知MIP-1α或MCP-1等趋化因子是具有引起白细胞游走作用和活化白细胞作用等的蛋白因子，其作用是通过白细胞上的趋化因子受体表现的(アレルギ一·免疫，1999，第6卷，11号)。因此，能够阻碍趋化因子对靶细胞的作用的趋化因子受体拮抗剂能够期待用作下述疾病的任意一种或多种的治疗药物和/或预防药物，所述疾病是白细胞向组织的浸润被认为在疾病的发展、维持方面起着主要作用的动脉硬化、慢性类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、肺纤维化、心肌病、肝炎、胰腺炎、结节病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病等疾病(Schwarz，M.K.等人，Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9，1471)。基于这些发现，进行了以开发趋化因子受体拮抗剂为目的的研究，发现了具有优异的趋化因子受体拮抗作用的环状胺衍生物(国际公开99/25686号小册子)。
这种具有趋化因子受体拮抗作用的衍生物中，由于多将具有乙酰氨基吡咯烷骨架和/或邻氨基苯甲酰胺骨架的衍生物作为优选的例子，为了得到各种具有趋化因子受体拮抗作用的化合物，谋求用高效且适于大量合成的方法制备这种合成中间体。
作为具有这种乙酰氨基吡咯烷骨架的化合物的例子，有国际公开01/96303号小册子记载的化合物，但是这些化合物不能衍生出上述具有趋化因子受体拮抗作用的化合物。
此外，作为用于得到具有乙酰氨基吡咯烷骨架的化合物的制备方法，国际公开99/25686号小册子或公表专利公报第2001-500891号中公开了结构类似的化合物的制备例。但是，它们所公开的制备方法在吡咯烷的侧链上导入有用的取代基团时不简便，此外，所公开的反应例未必适于大量合成。
另一方面，对于具有与能够衍生出邻氨基苯甲酰胺骨架的制备中间体苯甲酰氨基乙酸衍生物类似结构的化合物的例子，特开平5-169812号公报中公开了在芳香环单取代的硝基苯甲酰胺衍生物，特开2002-537285号公报中公开了酰化氨基乙腈衍生物，另外，特开2002-326980号公报中公开了二酰胺衍生物。但是，这些化合物不能衍生出上述具有趋化因子受体拮抗作用的化合物。
此外，作为具有趋化因子受体阻断作用的化合物，国际公开02/60859号小册子、国际公开02/50019号小册子中公开了具有酰胺结构的化合物，但是没有具体公开具有邻氨基苯甲酸结构的化合物。即，没有暗示将本发明的苯甲酰氨基乙酸衍生物用于制备具有趋化因子受体阻断作用的化合物。
发明内容
本发明的目的在于找出作为趋化因子受体拮抗剂有用的国际公开99/25686号小册子中记载的化合物组的制备中间体。特别是发明适于制备邻氨基苯甲酰胺骨架部分的制备中间体、以及其上流的制备中间体。进一步地，提供它们的适于工业制备的制备方法。
即，提供能够采用温和的条件、对环境的负荷小、不需要特殊的设备、操作容易、步骤少、收率较高等在成本方面有利的制备方法以及用于其的制备中间体。
本发明人为达到上述目的进行了研究，结果发现了本发明的制备方法以及其制备中间体，从而完成了下述发明。
即，第一方案为包括下式所示的反应步骤的乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法。
式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。其中，对于起始物质氨基吡咯烷衍生物和苯甲酰氨基乙酸衍生物，其中一方或两方可以为盐的形式。同样地，本发明制备方法的产物能够形成盐，产物以盐的形式得到的情况或反应后导入盐的情况也包含在本发明的范围内。
如此得到的乙酰氨基吡咯烷衍生物由于在吡咯烷环上具有手性碳，因而存在光学异构体，R体、S体的任意一种的制备方法、它们的混合物的制备方法也包含在本发明的范围内。进一步地，R1表示C1-C6烷基时，存在与R1键合的碳原子有关的光学异构体，R体、S体的任意一种的制备方法、它们的混合物的制备方法也包含在本发明的范围内。
第二方案为包括下式所示的反应步骤的乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法。
式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
其中，起始物质乙酰氨基吡咯烷衍生物由于具有碱性基团，因此可以形成盐。同样地，本发明制备方法的产物能够形成盐，得到盐作为产物的情况或反应后导入盐的情况也包含在本发明的范围内。
如此得到的乙酰氨基吡咯烷衍生物由于在吡咯烷环上具有手性碳，因而存在光学异构体，R体、S体的任意一种的制备方法、它们的混合物的制备方法也包含在本发明的范围内。进一步地，R1表示C1-C6烷基时，存在与R1键合的碳原子有关的光学异构体，R体、S体的任意一种的制备方法、它们的混合物的制备方法也包含在本发明的范围内。
第三方案为包括下式所示的反应步骤的苯甲酰氨基乙酸衍生物的制备方法。
式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，R21表示酯保护基团。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
R1表示C1-C6烷基时，存在与R1键合的碳原子有关的光学异构体，R体、S体的任意一种的制备方法、它们的混合物的制备方法也包含在本发明的范围内。
此外，用于该反应的氨基酸酯衍生物和硝基苯甲酸衍生物由于分别具有氨基、羧基，因而都能够形成盐，以这些盐的任意一种或两种为起始物质的情况也包含在本发明的范围内。
第四方案为包括下式所示的反应步骤的苯甲酰氨基乙酸衍生物或其盐的制备方法。其产物用作上述第一方案的起始物质。
式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，R21表示酯保护基团。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
R1表示C1-C6烷基时，存在与R1键合的碳原子有关的光学异构体，R体、S体的任意一种的制备方法、它们的混合物的制备方法也包含在本发明的范围内。
如此得到的苯甲酰氨基乙酸衍生物能够形成盐，得到盐作为产物的情况或反应后导入盐的情况也包含在本发明的范围内。
第五方案为下式表示的苯甲酰氨基乙酸衍生物或其盐。该化合物是上述第一方案的起始物质，是上述第四方案的起始物质或产物。
式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R2表示氢原子或酯保护基团。R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
由于该化合物具有羧基，因此可以形成各种盐，该盐也包含在本此外，R1表示C1-C6烷基时，存在与R1键合的碳原子有关的光学异构体，R体、S体的任意一种、它们的混合物也包含在本发明的范围内。
第六方案为下述通式表示的乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐。该化合物是上述第一方案的产物，是上述第二方案的起始物质。
式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
由于该化合物具有碱性氮，因此可以形成各种盐，该盐也包含在本发明的范围内。
此外，该化合物由于在吡咯烷环上具有手性碳，因而存在光学异构体，其R体、S体的任意一种、它们的混合物也包含在本发明的范围内。进一步地，R1表示C1-C6烷基时，存在与R1键合的碳原子有关的光学异构体，R体、S体的任意一种、它们的混合物也包含在本发明的范围内。
在本说明书中，R2或R21的“酯保护基团”分别是指可与R2或R21键合的氧原子和与其相邻的羰基成为一体而形成酯基的基团。
在本说明书中，R13、R14、R15或R16的“C1-C6卤代烷基”是指被理论上可能个数的相同或不同的任意个数的卤原子取代的C1-C6烷基。
同样地，R13、R14、R15或R16的“C1-C6卤代烷氧基”是指被理论上可能个数的相同或不同的任意个数的卤原子取代的C1-C6烷氧基。
具体实施例方式
在本发明的制备方法以及制备中间体中，R1均表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16均各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
其中，R1优选氢原子和甲基，特别优选氢原子。作为R13、R14、R15和R16，优选R13、R14、R15和R16中的任意三个为氢原子，特别优选R13、R14和R16为氢原子。此时，进一步优选R15为C1-C6卤代烷氧基，特别优选R15为三氟甲氧基。
R2表示氢原子或酯保护基团。作为所述的酯保护基团，可以举出例如甲基、乙基、苄基、叔丁基。其中，作为R2，优选氢原子、甲基和乙基。
上述第一方案为下式第1步的步骤，是制备上述第六方案的乙酰氨基吡咯烷衍生物的方法，优选接着进行作为上述第二方案的下式第2步的反应。
式中，R1、R13、R14、R15和R16与上述定义相同。
在上述反应式中，第一步步骤为缩合反应。其起始物质氨基吡咯烷衍生物和苯甲酰氨基乙酸衍生物由于分别具有氨基、羧基，因而都能够形成盐。作为氨基吡咯烷衍生物的盐的例子，可以举出无机酸盐，例如盐酸盐，作为苯甲酰氨基乙酸衍生物的盐的例子，可以举出碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐，只要是所属领域的技术人员，就能够立即举出其它具体例子。
上述反应式中，虽然记载了游离碱和游离酸的反应作为代表例，但是本发明也包括其一方或两方的一部分或全部是化学上可能的盐的情况。例如，虽然反应起始时为盐，但是在反应体系中以所对应的游离酸或碱的形式反应的情况也包含在本发明的范围内。
作为该反应溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等非质子性溶剂；乙酸乙酯等酯类溶剂。作为缩合剂，例如可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑(arbodimidazole)、氯甲酸异丁酯、二乙基乙酰氯等。根据需要，可以加入三乙基胺或N-甲基吗啉等碱性添加物。特别是如将乙酸乙酯作为溶剂，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐作为缩合剂来进行反应，则操作性优异，是更优选的。
进一步地，根据需要也可以加入添加剂。作为添加剂，例如可以使用1-羟基-1，2，3-苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。所加入的添加剂通常为0.1～1.0当量。特别是，更优选使用0.1～0.2当量的1-羟基-1，2，3-苯并三唑作为添加剂。
在上述反应式中，第2步步骤为脱保护、还原步骤。即，还原除去苄基，同时将硝基还原的反应。作为反应溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类溶剂，也可以使用例如甲苯-乙醇这样的混合溶剂。作为反应催化剂，可以举出例如1～20％钯碳、1～20％氢氧化钯(II)碳等钯催化剂；1～10％铂碳等铂催化剂，特别优选3～5％钯碳。作为所述钯催化剂或铂催化剂，虽然既可以使用干燥品、也可以使用含水品，但是若考虑到工业制法的安全性，则优选使用含水品。作为氢源，可以举出例如氢气、甲酸、甲酸铵等，其中优选氢气。
其中，为了提高反应效率，也可以添加各种酸。可以使用例如盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、苯甲酸、硼酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、甲酸、酒石酸、富马酸或丙二酸。特别是，更优选使用乙酸和硝酸。如此添加酸进行反应时，因纯化方法的步骤不同有时会以所对应的盐的形式得到产物。
这样还原除去了苄基，同时还原了硝基。这一点为上述第二方案的特征。此外，能够成为该反应的起始物质这一点为上述第六方案的乙酰氨基吡咯烷衍生物的特征。进一步地，能够合成该化合物这一点是上述第一方案的特征。
第三方案为下式表示的苯甲酰氨基乙酸衍生物的制备方法。
其中，R1、R13、R14、R15和R16的定义和优选例子如上所述，R21表示酯保护基团。对于其具体例子，可以列举与对于上述R2的酯保护基团所述的基团相同的基团作为优选的基团。其中，优选甲基和乙基。
该步骤为硝基苯甲酸衍生物和氨基酸酯衍生物的缩合反应。
起始物质硝基苯甲酸衍生物和氨基酸酯衍生物由于分别具有羧基、氨基，因而都能够形成盐。作为硝基苯甲酸衍生物的盐的例子，可以举出碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐，作为氨基酸酯衍生物的盐的例子，可以举出无机酸盐，例如盐酸盐，只要是所属领域的技术人员，就能够立即举出其它具体例子。
上述反应式中，虽然记载了游离酸和游离碱的反应作为代表例，但是本发明也包括其一方或两方的一部分或全部是化学上可能的盐的情况。例如，虽然反应起始时为盐，但是在反应体系中以所对应的游离酸或碱的形式反应的情况也包含在本发明的范围内。
作为该反应溶剂，例如可以使用四氢呋喃、叔丁基乙基醚等非质子性溶剂；或乙酸乙酯等酯类溶剂等。此外，也可以使用例如叔丁基乙基醚和甲醇这样的混合溶剂。作为缩合剂，例如可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯等。此外，根据需要可以加入三乙基胺或碳酸钾等碱性添加物。其中，从操作性方面考虑，特别优选使用乙酸乙酯作为溶剂，使用N，N′-二环己基碳化二亚胺作为缩合剂，使用碳酸钾作为碱性添加物。
进一步地，本制备方法中，根据需要可以加入添加剂。作为所述添加剂，例如可以使用1-羟基-1，2，3-苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。添加剂通常为0.1～1.0当量。特别是，更优选使用0.5～1.0当量的1-羟基-1，2，3-苯并三唑作为添加剂。
第四方案为下式所示的制备方法。
其中，R1、R13、R14、R15、R16和R21的定义和优选例子如上所述。
该步骤为将酯保护基团脱保护的反应。例如使用甲基、乙基、苄基等酯保护基团作为保护基团时，可以在例如甲醇、四氢呋喃、叔丁基乙基醚、水或它们的混合溶剂中，利用碱来将酯水解。作为所述的碱，可以举出例如0.1～2M的氢氧化钠水溶液。此外，例如使用叔丁基作为保护基团时，也可以通过酸水解来将酯水解。
将上述第一方案～第四方案组合而得到的优选的反应的一个例子可以总结为如下式所示。即，为下式第1步～第4步的反应。如果对其产物进一步进行下式第5步反应，可以得到上述国际公开99/25686号小册子记载的化合物的一种(化合物A)。
通过上式第5步反应得到的化合物A是上述国际公开99/25686号小册子记载的化合物中，作为趋化因子受体拮抗作用与例如生物体内动态、安全性、化学性质等作为药物所期望的性质的平衡良好的化合物，是特别有用的化合物。
进一步地，上式各步骤的一部分或全部也包含在本发明的范围内。例如下述化合物A的合成法。
<化合物A的合成法1>
进行上式第4步反应，接着进行上式第5步反应的化合物A的合成法。
<化合物A的合成法2>
进行上式第3步反应，接着进行上式第4步反应，然后进行上式第5步反应的化合物A的合成法。
<化合物A的合成法3>
进行上式第2步反应，接着进行上式第3步反应，随后进行上式第4步反应，然后进行上式第5步反应的化合物A的合成法。
<化合物A的合成法4>
上式第1步反应后，进行上式第2步反应，随后进行上式第3步反应，接着进行上式第4步反应，然后进行上式第5步反应的化合物A的合成法。
而且，不言而喻地，在这些化合物A的合成法中上式各步反应之间，可以加入例如纯化步骤、浓缩步骤、溶剂交换步骤等处理步骤。
上述第五方案的苯甲酰氨基乙酸衍生物由于具有羧基，因此只要化学上可能也可以形成碱性盐。可以举出例如钠盐或钾盐等。
该化合物具有结晶性优异、能够容易地制备成高纯度的化合物的优点。而且，由于在室温下稳定，在保存性方面也优异。此外，这样具有能够省略下步反应中的纯化的优点，适于工业规模。
上述第六方案的乙酰氨基吡咯烷衍生物也具有结晶性优异，能够容易地制备成高纯度的化合物的优点。而且，由于在室温下稳定，在保存性方面也优异。此外，通过下步反应即还原除去苄基的步骤(上述第二方案)，具有能够同时还原硝基的优点。即，可以通过一锅由高纯度的乙酰氨基吡咯烷衍生物进行二个反应，在成本方面是有利的。进一步地，由于所得到的邻氨基苯甲酰胺衍生物也为高纯度的，因此也具有不必进行纯化，即可有效地进行下步反应的优点。
由于如此得到结晶性优异、纯度高的上述第五方案的苯甲酰氨基乙酸衍生物和第六方案的乙酰氨基吡咯烷衍生物，因此可以分别省略下步反应中的纯化，适于工业规模。此外，可以考虑纯化效率、收率等来适当地判断在哪一步骤后进行纯化，从而可以作为工业步骤，灵活对应。
作为至此所述的本发明的上述第一方案～上述第六方案的特征特别显著地表现于合成化合物A时。
即，对于在上述化合物A的合成法1～4中共同的上式中的第4步反应，具有还原除去苄基的同时也能够还原硝基的优点，在成本方面是有利的。进一步地，具有该一锅反应后可以不必进行纯化即可有效地进行上式中的第5步反应的优点。这是第二方案的特征。
不仅如此，在上述化合物A的合成法2～4中共同的上式中的第3步反应中生成第六方案的乙酰氨基吡咯烷衍生物，该化合物具有结晶性优异、能够容易地制备成高纯度的化合物优点。而且，由于在室温下稳定，在保存性方面也优异。这是第一方案的特征。
进一步地，在上述化合物A的合成法3～4中共同的上式中的第2步反应中生成第五方案的苯甲酰氨基乙酸衍生物(R2为氢原子)，该化合物也具有结晶性优异、能够容易地制备成高纯度的化合物的优点。而且，由于在室温下稳定，在保存性方面也优异。此外，如此还具有能够省略上式中第3步反应中的纯化的优点。这是第四方案的特征。
同样地，在上述化合物A的合成法4中所使用的上式中的第1步反应中生成第五方案的苯甲酰氨基乙酸衍生物(R2为酯保护基团)，该化合物也具有结晶性优异、能够容易地制备成高纯度的化合物的优点。而且，由于在室温下稳定，在保存性方面也优异。此外，如此还具有能够省略上式中第2步反应中的纯化的优点。这是第三方案的特征。
由此，例如可以不进行纯化处理而连续地实施从上式第1步到上式第3步的反应。此外，在实施从上式第4步到上式第5步的反应时也可以不在其过程中进行纯化处理。
接着作为实施例叙述本发明的具体例子，但是除此以外的本发明的化合物也可以基于此来合成。从反应收率、制备成本、纯度等方面考虑，最优选根据目的物，预先进行反应试剂、反应溶剂、反应温度、反应时间、基质浓度等反应条件的最优化研究。对于该最优化研究，只要是所属技术领域的技术人员，就能够基于本发明的记载以及技术常识来容易地进行。但，并不是说为了实施本发明而必须进行最优化。
实施例下文通过实施例对本发明进行更详细的说明。但是本发明不受这些实施例所限定。
(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备 将2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸10.53g溶解于乙酸乙酯200mL中。加入甘氨酸甲酯-盐酸盐5.79g、N，N′-二环己基碳化二亚胺9.52g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑水合物5.67g后，加入碳酸钾11.59g，在25℃下反应2小时。反应后，加入50mL水使反应停止，过滤除去不溶物后，加入50mL水进行分液。用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，浓缩有机溶剂，由此得到12.90g标题化合物。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，4.06(d，J＝5.8Hz，2H)，7.57(brs，1H)，7.73(dd，J＝2.6Hz，1.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，9.33(t，J＝5.8Hz，1H) (2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的制备 将(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯6.18g溶解于叔丁基甲基醚200mL中，加入1M氢氧化钠水溶液39.8mL。在室温下反应2小时后，加入100mL水进行分液。分液后，在水层中加入2M盐酸25mL，析出结晶，滤取该结晶，由此得到5.52g标题化合物。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ3.96(d，J＝5.8Hz，2H)，7.56(dd，J＝2.6Hz，0.8Hz，1H)，7.71-7.78(m，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，9.22(t，J＝5.8Hz，1H)[实施例3](2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸乙酯的制备 将2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸6.47g溶解于乙酸乙酯130mL中。加入甘氨酸乙酯-盐酸盐3.96g、N，N′-二环己基碳化二亚胺5.85g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑水合物3.94g后，加入碳酸钾7.12g，在25℃下反应2小时。反应后，加入60mL水使反应停止，过滤除去不溶物后，加入50mL水进行分液。用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，浓缩有机溶剂，由此得到8.66g标题化合物。
1H NMR(400MHz、CDCl3、TMS内标)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，δ4.25(d，J＝5.2Hz，2H)，δ4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，7.27(br，1H)，7.39-7.43(m，3H)，8.18(d，J=5.2Hz，1H)[实施例4](2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的制备 将(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸乙酯1.00g溶解于叔丁基甲基醚15mL中，加入1M氢氧化钠水溶液5.95mL。在室温下反应2小时后，加入10mL水进行分液。分液后，在水层中加入2M盐酸3.72mL，析出结晶，滤取该结晶，由此得到0.87g标题化合物。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ3.96(d，J＝5.8Hz，2H)，7.56(dd，J＝2.6Hz，0.8Hz，1H)，7.71-7.78(m，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，9.22(t，J＝5.8Hz，1H)[实施例5](2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的制备
将2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酸20.00g溶解于四氢呋喃400mL中。加入1-羟基-1，2，3-苯并三唑水合物12.20g、N，N′-二环己基碳化二亚胺18.08g后，加入甘氨酸甲酯-盐酸盐11.00g、碳酸钾22.01g，在25℃下反应3小时。反应后，过滤除去不溶物，得到含有标题化合物的四氢呋喃溶液。
(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的制备 在通过实施例5得到的含有(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸甲酯的四氢呋喃溶液400mL中，加入0.5M氢氧化钠水溶液191mL。在室温下反应2小时后，浓缩有机溶剂，加入叔丁基甲基醚200mL，进行分液，提取水层。在水层中加入2M盐酸59.7mL，析出结晶，在其中加入乙酸乙酯400mL，提取有机层，由此得到含有标题化合物的乙酸乙酯溶液。
(R)-3-[2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-苄基吡咯烷的制备 在通过实施例6得到的含有2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的乙酸乙酯溶液400mL中，加入(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷15.34g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑1.22g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐16.68g，在40℃下搅拌4小时。反应后，加入水200mL，使反应停止，加入水200mL，进行分液。用300mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层后，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，得到33.39g标题化合物。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ1.43-1.59(m，1H)，1.91-2.12(m，1H)，2.22-2.62(m，4H)，3.48(s，2H)，3.76(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09-4.13(m，1H)，7.10-7.24(m，5H)，7.53-7.54(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.95(t，J＝5.8Hz，1H)[实施例8](R)-3-[2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-苄基吡咯烷的制备
将2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酸12.34g溶解于乙酸乙酯200mL中，加入(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷7.76g、1-羟基-1，2，3-苯并三唑0.54g、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐8.44g，在40℃下搅拌4小时。反应后，加入水100mL，使反应停止，加入水50mL，进行分液。用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，再用200mL饱和食盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层后，过滤除去干燥剂，将滤液减压浓缩，得到17.56g标题化合物。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ1.43-1.59(m，1H)，1.91-2.12(m，1H)，2.22-2.62(m，4H)，3.48(s，2H)，3.76(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09-4.13(m，1H)，7.10-7.24(m，5H)，7.53-7.54(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.95(t，J＝5.8Hz，1H)[实施例9](R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]吡咯烷的制备 在10％钯碳0.50g、(R)-3-[2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-苄基吡咯烷5.00g中加入乙醇54mL，添加乙酸2.46mL(2当量)后，一边向反应体系内通入氢气一边在30℃下搅拌3小时。用硅藻土过滤得到的反应液，将滤液减压浓缩，以二乙酸盐的形式得到标题化合物4.35g。然后，中和，进行萃取操作，由此得到其游离碱。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ1.50-1.63(m，1H)，1.84-2.01(m，1H)，1.86(s，3H)，2.60(dd，J＝4.8Hz，11.4Hz，1H)，2.75-3.01(m，3H)，3.77(d，J＝5.5Hz，2H)，4.08-4.21(m，1H)，6.65(brs，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(brd，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(d，J＝7.0Hz，1H)，8.57(t，J＝5.5Hz，1H)，10.73(brs，1H)[实施例10](R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]吡咯烷的制备 在10％钯碳0.50g、(R)-3-[2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-苄基吡咯烷5.00g中加入乙醇54mL，添加60％硝酸1.63mL(2当量)后，一边向反应体系内通入氢气一边在从30℃到60℃的温度下搅拌3小时。用硅藻土过滤得到的反应液，将滤液减压浓缩，以二硝酸盐的形式得到标题化合物5.06g。
(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]吡咯烷的制备 在5％钯碳5g、(R)-3-[2-(2-硝基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-苄基吡咯烷100g中加入乙醇1070mL，一边向反应体系内通入氢气一边在20℃下搅拌8小时。然后，添加60％硝酸32.6mL(2当量)后，在60℃下搅拌2小时。用硅藻土过滤得到的反应液，得到标题化合物的硝酸盐的乙醇溶液。
(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡略烷的制备 在通过实施例11得到的含有(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]吡咯烷硝酸盐的乙醇溶液1070mL中，加入2mol/L碳酸钾水溶液118mL(1.1当量)，搅拌20分钟。然后，在减压下将浴温缓慢地升至70℃，蒸馏除去乙醇580mL。然后，加入甲苯2.1L、6-甲基芦竹碱44.4g(1.1当量)，在减压下在100℃的油浴中加热搅拌。内部温度达到80℃后，将浴温升至120℃，再加入甲苯500mL，加热8小时后，停止反应。然后，缓慢冷却至室温后，加入水1L，搅拌30分钟，用离心分离机分取所得到的浆状结晶。用甲苯500mL、水500mL洗涤结晶后，在40℃高真空中干燥2天，由此得到标题化合物103.48g的白色结晶。
1H NMR(200MHz、DMSO-d6、TMS内标)δ1.48-1.62(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，2.37(s，3H)，2.56-2.69(m，2H)，3.33(s，2H)，3.75(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06-4.22(m，1H)，6.64(brs，2H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.19(m，3H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，8.51(d，J＝5.9Hz，1H)，10.73(brs，1H)
产业实用性本发明的苯甲酰氨基乙酸衍生物或乙酰氨基吡咯烷衍生物用作药品的制备中间体。此外，根据本发明的制备方法，可得到用于制备药品的中间体。
权利要求
1.乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子，其中，起始物质氨基吡咯烷衍生物和苯甲酰氨基乙酸衍生物中的一方或两方可以为盐的形式。
2.乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子，其中，起始物质乙酰氨基吡咯烷衍生物可以是盐的形式。
3.乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子，其中，第1步反应的起始物质氨基吡咯烷衍生物和苯甲酰氨基乙酸衍生物的一方或两方可以为盐的形式。
4.权利要求1～3中任意一项所述的制备方法，其中，R1是氢原子。
5.权利要求1～4中任意一项所述的制备方法，其中，R13、R14、R15和R16中的三个为氢原子。
6.权利要求5所述的制备方法，其中，R13、R14和R16为氢原子。
7.权利要求6所述的制备方法，其中，R15为C1-C6卤代烷氧基。
8.权利要求6所述的制备方法，其中，R15为三氟甲氧基。
9.苯甲酰氨基乙酸衍生物的制备方法，其包括下式所示的反应步骤 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，R21表示酯保护基团，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子，在此，起始物质硝基苯甲酸衍生物和氨基酸酯衍生物中的一方或两方可以为盐的形式。
10.苯甲酰氨基乙酸衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，R21表示酯保护基团，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
11.苯甲酰氨基乙酸衍生物或其盐的制备方法，其中，进行含有权利要求9所述的反应步骤的步骤，接着进行含有权利要求10所述的反应步骤的步骤。
12.权利要求9～11中任意一项所述的制备方法，其中，R21是甲基或乙基。
13.权利要求9～12中任意一项所述的制备方法，其中，R1是氢原子。
14.权利要求9～13中任意一项所述的制备方法，其中，R13、R14、R15和R16中的任意三个为氢原子。
15.权利要求14所述的制备方法，其中，R13、R14和R16为氢原子。
16.权利要求15所述的制备方法，其中，R15为C1-C6卤代烷氧基。
17.权利要求15所述的制备方法，其中，R15为三氟甲氧基。
18.2-硝基苯甲酸衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤
19.苯甲酰氨基乙酸衍生物的制备方法，其包括下式所示的反应步骤
20.苯甲酰氨基乙酸衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤
21.乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤
22.乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤
23.下式表示的化合物或盐 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R2表示氢原子或酯保护基团，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
24.权利要求23所述的化合物或其盐，其中，R2是甲基、乙基、苄基或叔丁基。
25.权利要求23所述的化合物或其盐，其中，R2是氢原子。
26.权利要求23所述的化合物或其盐，其中，所述R2是甲基或乙基。
27.下式表示的化合物或其盐 式中，R1表示氢原子或C1-C6烷基，R13、R14、R15和R16各自独立地表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基，但是，R13、R14、R15和R16不同时为氢原子。
28.权利要求23～27中任意一项所述的化合物或其盐，其中，R1是氢原子。
29.权利要求23～28中任意一项所述的化合物或其盐，其中，R13、R14、R15和R16中的任意三个为氢原子。
30.权利要求29所述的化合物或其盐，其中，R13、R14和R16为氢原子。
31.权利要求30所述的化合物或其盐，其中，R15为C1-C6卤代烷氧基。
32.权利要求30所述的化合物或其盐，其中，R15为三氟甲氧基。
全文摘要
本发明涉及乙酰氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，其包括下式所示的反应步骤，式中，R
文档编号C07C231/12GK1968923SQ20058001948
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月13日 优先权日2004年6月14日
发明者河名旭, 竹安巧, 羽里笃夫 申请人:帝人制药株式会社