制备取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的方法

专利名称：制备取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及制备取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的新型方法。取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物是PPARα促效药，可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，改进中密度脂蛋白(IDL)的水平，以及降低甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)、致动脉粥样化的分子和游离脂肪酸(FFA)的血清水平。该取代的四氢萘和取代的二氢化茚化合物还可用于治疗高甘油三酯血症，提高HDL的水平，降低LDL的水平，和/或降低总胆固醇。本发明进一步涉及在取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的制备中的中间体的新型制备方法。
本发明的概述本发明涉及制备取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的新型方法。该取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物和它们用于治疗PPARα-介导的疾病的用途，其中所述疾病包括但不限于血脂异常，心血管病症，耐糖量受损，血胰岛素增多，高血糖症，胰岛素抵抗，早期、中期或后期II型糖尿病(NIDDM)，它们的并发症和/或综合症X，已公开在美国专利申请10/688,380(2003年10月17日提出)，美国专利申请10/688,379(2003年10月17日提出)和美国专利申请10/688,572(2003年10月17日提出)，它们以全部内容被引入这里供参考。
本发明涉及制备通式(L)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括
让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相应化合物；然后让通式(VI)的化合物与ClSO3H反应，得到通式(VII)的相应化合物；或者，让通式(IV)的化合物与ClSO3H反应，得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物；
让通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物； 让通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物混合的，与其中W是Br、Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(XI)的相应化合物；或者，让通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物；然后让通式(VIII)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(XI)的相应化合物； 让通式(XI)的化合物进行反应，得到通式(L)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(L)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10，或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团；
让通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相应化合物；然后让通式(VI)的化合物与ClSO3H反应，得到通式(VII)的相应化合物；或者，让通式(IV)的化合物与ClSO3H反应，得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物； 让通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物；
将通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物混合的，去保护，得到通式(XIII)的相应化合物；或者，将通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，去保护而得到通式(XII)的相应化合物；然后用能够还原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的还原剂还原通式(XII)的化合物，得到通式(XIII)的相应化合物；仍或者，让通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物；和然后将通式(VIII)的化合物去保护，得到通式(XIII)的相应化合物；
让通式(XIII)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(L)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(L)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(VIIa)的相应化合物；
让通式(VIIa)的化合物与能够还原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIIIa)的相应化合物和通式(IXa)的相应化合物的混合物；
将通式(VIIIa)的化合物，分离的或与通式(IXa)的化合物混合的，去保护，得到通式(XIIIa)的相应化合物；然后让通式(XIIIa)的化合物与其中W是Cl，Br或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(La)的相应化合物；或者，让通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物混合的，与能够还原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIIIa)的相应化合物；然后让通式(VIIIa)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(XIa)的相应化合物；和然后让通式(XIa)的化合物进行反应，得到通式(La)的相应化合物；仍或者，将通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物混合的，去保护而得到通式(XIIa)的相应化合物；然后让通式(XIIa)的化合物与能够还原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(XIIIa)的相应化合物；和然后让通式(XIIIa)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(La)的相应化合物； 让通式(La)的化合物与其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I的通式(V)的合适取代的化合物进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物；或者，让通式(La)的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(La)的化合物的氮上的一种合适取代的酰化剂，其中R4b选自(C1-4直链亚烷基)R15或(直链C1-4亚烷基)R16，在碱存在下进行反应，得到通式(XVIII)的相应化合物；然后让通式(XVIII)的化合物与能够还原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的还原剂进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(Lc)的化合物的方法
其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；
其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的合适取代的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂在碱存在下进行反应，得到通式(XIV)的相应化合物； 让通式(XIV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(XV)的相应化合物； 让通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(XVI)的相应化合物和通式(XVII)的相应化合物的混合物； 让通式(XVI)的化合物，分离的或与通式(XVII)的化合物混合的，与能够还原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物；或者，让通式(XVII)的化合物，分离的或与通式(XVI)的化合物混合的，与能够还原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物；
让通式(XIIIb)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(Lc)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(Lc)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；
n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的合适取代的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂在碱存在下进行反应，得到通式(XIV)的相应化合物；
让通式(XIV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(XV)的相应化合物； 让通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基团和酰胺基团的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物； 让通式(XIIIb)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(Lc)的相应化合物。
在本发明的一个实施方案中是通式(Ld)的化合物的制备方法 其中Qa是OH或OPg2，其中Pg2是羧酸保护基团。在本发明的另一个实施方案中是其中Qa是OPg2的通式(Ld)的化合物的制备方法，其中Pg2是羧酸保护基团。
本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的新型方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基(例如-(CH2)3或-(CH2)4-)，C3-4亚链烯基(例如-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-)或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(L)的化合物进行反应，其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；得到通式(I)的相应化合物。
在本发明的一个实施方案中是通式(II)的化合物的制备方法 也称为2-[[2-[乙基[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]硫基]-2-甲基-丙酸或2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸。
在本发明的另一个实施方案中是通式(IIa)的化合物的制备方法 也称为2-[[(2R)-2-[乙基[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]硫基]-2-甲基-丙酸或2-{(2R)-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸。
本发明进一步涉及制备通式(Le)的化合物的方法
其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括 (a)让通式(Ld)的化合物与(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在约35℃到约0℃范围内的温度下进行反应；得到相应(R，S)非对映体盐，通式(XX)的化合物； (b)让(R，S)非对映体盐，通式(XX)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Le)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(Le)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括 (a)让通式(Ld)的化合物与(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸在丙酮中在大于约35℃的温度下，优选在大于约45℃的温度下；或在THF中在大约室温下，进行反应而得到相应(R，R)非对映体盐，通式(XXI)的化合物。
(b)让(R，R)非对映体盐，通式(XXI)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Le)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(Le)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括
(a)让通式(Ld)的化合物与(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸在丙酮中在大于约35℃的温度下，优选在大于约45℃的温度下；或在THF中在大约室温下，进行反应而得到相应(S，S)非对映体盐，通式(XXII)的化合物。
(b)让(S，S)非对映体盐，通式(XXI)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Lf)的相应化合物。
本发明进一步涉及制备通式(Lf)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括
(a)让通式(Ld)的化合物与(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在约35℃到约0℃范围内的温度下进行反应；得到相应(S，R)非对映体盐，通式(XXIII)的化合物； (b)让(S，R)非对映体盐，通式(XXIII)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Lf)的相应化合物。
本发明进一步涉及通式(IIa)的化合物的新型结晶盐，更具体地说，通式(IIa)的化合物的N，N’-二苄基乙二胺(苄星)盐。本发明进一步涉及通式(IIa)的化合物的N，N′-二苄基乙二胺盐，其中通式(IIa)的化合物与N，N’-二苄基乙二胺的比率是1∶1。本发明进一步涉及通式(IIa)的化合物的苄星盐的制备方法。
本发明进一步涉及根据本文所述方法中的任何一种制备的化合物。
本发明的实例是包括药物学上可接受的载体和根据本文所述方法中的任何一种所制备的化合物的药物组合物。本发明的实例是通过混合根据本文所述方法中的任何一种制备的化合物与药物学上可接受的载体所得到的药物组合物。用于举例说明本发明的是制备药物组合物的方法，该方法包括混合根据本文所述方法中的任何一种制备的化合物与药物学上可接受的载体。
在一个实施方案中，该药物组合物包括以下化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺。
在另一个实施方案中，该药物组合物包括以下化合物 举例说明本发明的是在需要其的受治者中治疗PPARα-介导的疾病的方法，该方法包括对于受治者施用治疗有效量的根据本文所述方法中的任何一种所制备的化合物或如上所述的药物组合物。进一步举例说明本发明的是在需要其的受治者中提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，改进中密度脂蛋白(IDL)的水平，降低甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)、致动脉粥样化的分子和游离脂肪酸(FFA)的血清水平，治疗高甘油三酯血症，提高HDL的水平，降低LDL的水平，和/或降低总胆固醇的方法，该方法包括对于受治者施用治疗有效量的根据本文所述方法中的任何一种所制备的化合物或如上所述的药物组合物。
进一步举例说明本发明的是在需要其的受治者中治疗血脂异常，心血管病症，耐糖量受损，血胰岛素增多，高血糖症，胰岛素抵抗，早期、中期或后期II型糖尿病(NIDDM)，它们的并发症或综合症X的方法，该方法包括对于受治者施用治疗有效量的根据本文所述方法中的任何一种所制备的化合物或如上所述的药物组合物。
进一步举例说明本发明的是一些方法，该方法用于治疗，预防或抑制下面病症或疾病中的一种或多种的发展I期高脂血症；临床前高脂血症；II期高脂血症；高血压；CAD(冠状动脉病)；冠心病；高甘油三酯血症；降低低密度脂蛋白(LDL)，IDL，和/或小密度LDL和其它致动脉粥样化的分子，或引起动脉粥样硬化并发症的分子的血清水平，因此减少心血管并发症；提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平；降低甘油三酸酯，LDL，和/或游离脂肪酸的血清水平；和/或降低FPG/HbA1c。
本发明的另一个实例是根据本文所述方法中的任何一种所制备的化合物用于制备药物的用途，该药物用于在需要其的受治者中治疗(a)血脂异常，(b)心血管病症，(c)耐糖量受损，(d)血胰岛素增多，(e)高血糖症，(f)胰岛素抵抗，(g)早期II型糖尿病(NIDDM)，(h)中期II型糖尿病(NIDDM)，(i)后期II型糖尿病(NIDDM)，(j)II型糖尿病的并发症或(k)综合症X。
本发明的详细说明“烷基”包括有至少一个氢被除去而形成基团的任选取代的直链和支链烃。烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，1-甲基丙基，戊基，异戊基，仲戊基，己基，庚基，辛基，等等。如本文中所用的，烷基还包括环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的如同上述的任选取代的直链和支链烃基。链烯基包括乙烯基(或乙烯基)，丙-1-烯基，丙-2-烯基(或烯丙基)，异丙烯基(或1-甲基乙烯基)，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁二烯基，戊烯基，己-2，4-二烯基，等等。具有双键和叁键的混合的烃基，如2-戊烯-4-炔基，在本文中被分作炔基。如本文中所用的，链烯基也包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)形式包括在本发明内。
“炔基”包括具有至少一个碳-碳叁键(sp)的如同上述的任选取代的直链和支链烃基。炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，和戊炔基。具有双键和叁键的混合的烃基，如2-戊烯-4-炔基，在本文中被分作炔基。炔基不包括环炔基。
“烷氧基”包括具有将烷基连接到分子的剩余部分上的末端氧的任选取代的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基等等。
“氨基烷基”，“硫烷基”，和“磺基烷基”类似于烷氧基，只是分别用NH(或NR)，S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基，氨基烷基，硫烷基，等等。
“芳基”包括苯基，萘基，联苯基，四氢萘基，茚基，等等，它们中的任何一种是任选地被取代的。芳基也包括诸如苄基，苯乙基，和苯基丙基之类的芳基烷基。芳基包括含有任选取代的6-元碳环型芳族环的环体系，该体系可以是二环，桥基，和/或稠合的。该体系可以包括芳族的，或部分地或完全地饱和的环。环体系的例子包括茚基，并环戊二烯，1，4-二氢萘基，2，3-二氢化茚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并呋喃基，异喹啉基，等等。
“杂环基”包括在环中具有碳原子和至少一个杂原子(O，S，N)或杂原子结构部分(SO2，CO，CONH，COO)的任选取代的芳族和非芳族环。除非另有说明，否则杂环基可具有经由碳原子将其连接于分子的剩余部分上的价态，如3-呋喃基或2-咪唑基，或经由杂原子，如N-哌啶基或1-吡唑基。优选单环杂环基具有5-7个环上原子，或5-6个环上原子；在环中可以有1-5个杂原子或杂原子结构部分，和优选1-3个，或1-2个。杂环基可以是饱和的，不饱和的，芳族(例如，杂芳基)，非芳族的，或稠合的。
杂环基也包括稠合的(例如，双环的)环，如任选地与任选取代的碳环或杂环五-或六-元芳族环稠合的那些。例如，“杂芳基”包括与任选取代的五-或六-元碳环的或杂环芳族环稠合的含有1，2或3个氮原子的任选取代的六元杂芳族环。与所述五-或六-元芳族环稠合的该杂环五-或六-元芳族环可以含有1，2或3个氮原子，当它是六元环时，或1，2或3个选自氧、氮和硫中的杂原子，当它是五元环时。
杂环基的例子包括噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，异苯并呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异_唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，呋咱基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氢吲哚基，和吗啉基。例如，优选的杂环基或杂环基包括吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，环己基亚胺基，噻吩基，和更优选，哌啶基或吗啉基。
举例说明杂芳基的实例是噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，_唑基，噻唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并_唑基，苯并噻唑基。
“酰基”指连接于氢原子(即，甲酰基)或连接于任选取代的烷基或链烯基链，或杂环基上的羰基结构部分。
“卤代”或“卤素”包括氟，氯，溴和碘，和优选氟或氯作为在烷基上的取代基，有一个或多个卤素原子，如三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，二氟甲氧基，或氟甲基硫基。
“链烷二基”或“亚烷基”表示直链或支链型的任选取代的二价链烷烃基团，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基或亚己基。
“链烯二基”表示，类似于以上，直链或支链型任选取代的二价链烯烃基团，例如亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基或亚己烯基。在此类基团中，连接氮的碳原子优选应该是饱和的。
“芳酰基”指连接于任选取代的芳基或杂芳基上的羰基结构部分，其中芳基和杂芳基具有以上提供的定义。尤其，苯甲酰基是苯基羰基。
如本文中所定义，两个基团，与它们所键接到的原子一起形成任选取代的4-至7-元，5-至7-元，或5-至6-元环的碳环或杂环，该环可以是饱和的，不饱和的或芳族的。该环可以是如在本发明的概述节段中所定义的。
“对映异构体过量”或“ee”通常表示为百分率，描述了一种对映异构体相对于另一种的过量。百分对映异构体过量，ee＝100(Xr-Xs)/(Xr+Xs)，其中Xr＞Xs。或者，ee＝100(2X-1)，其中X是在混合物中占优势的对映异构体的摩尔分数。请注意，Xr和Xs表示(R)-对映异构体和(S)-对映异构体分别在混合物中的摩尔分数。
“药物学上可接受的盐，酯，和酰胺”包括在合理的利益/风险比率的范围内的、药理学有效的和适合于与患者的组织接触但没有过多的毒性、刺激或过敏反应的羧酸盐，氨基酸加合盐，酯，和酰胺。这些盐，酯，和酰胺可以是，例如，C1-8烷基，C3-8环烷基，芳基，C2-10杂芳基，或C2-10非芳族杂环盐，酯，和酰胺。盐，游离酸，和酯比在通式(I)的左侧上的末端羧酸盐/羧酸基团上的酰胺是更优选的。代表性盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，和月桂基磺酸盐。这些可以包括碱金属和碱土阳离子如钠，钾，钙，和镁，以及无毒的铵，季铵，和胺阳离子如四甲基铵，甲胺，三甲胺，和乙胺。例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，它被引入本文供参考。本发明的代表性药物学上可接受的酰胺包括从氨，伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺衍生的那些酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选的1-2个附加杂原子的5-或6-元杂环或杂芳族环结构部分。优选的酰胺是从氨，C1-3烷基伯胺，和二(C1-2烷基)胺衍生的。本发明的代表性的药物学上可接受的酯包括C1-7烷基，C5-7环烷基，苯基，和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯包括甲基和乙基酯。
如本文中所用的，全部的烃基，不论饱和的，不饱和的或芳族的，和不论是否是环状的，直链，或支化的，以及类似地对于全部杂环基，各基团包括该类型的被取代的基团，和由上下文指定的一价，二价和多价基团。该上下文将表明，该取代基是有至少两个氢原子被除去(二价)或有更多氢原子被除去(多价)的亚烷基或烃基。
在本文定义的基团或结构片段被理解为包括取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的一价基团如烷基，链烯基，炔基，环烷基，和环烯基(不管芳族的还是不饱和的)，以及相应的二价(或多价)基团如亚烷基，亚链烯基，亚苯基，等等。杂烃基包括含有碳，任选氢，和至少一个杂原子的一价和二价(或多价)基团。一价杂烃基的例子包括酰基，酰氧基，烷氧基酰基，杂环基，杂芳基，芳酰基，苯甲酰基，二烷基氨基，羟烷基，等等。使用“烷基”作为例子，“烷基”应该理解为包括具有一个或多个取代基(如1-5个，1-3个，或2-4个取代基)的被取代的烷基。该取代基可以是相同的(二羟基，二甲基)或不同的(氯氟-，氯苄基-或氨基甲基-取代的)。被取代的烷基的例子包括卤代烷基(如氟甲基，氯甲基，二氟甲基，全氯甲基，2-溴乙基，三氟甲基，和3-碘环戊基)，羟烷基(如羟甲基，羟乙基，2-羟丙基)，氨基烷基(如氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，和2-氨基丙基)，烷基烷基，等等。二(C1-6烷基)氨基除了包括具有两个相同的烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基之外，还包括独立选择的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基。
仅仅稳定的化合物是预期的。例如，当有NR11R12基团和R能够是链烯基时，双键与氮相距至少一个碳以便避免烯胺形成。类似地，当-(CH2)p-N-(CH2)q-可以是不饱和的时，合适的氢原子被包括或省略，如在-(CH2)-N＝(CH)-(CH2)-或-(CH2)-NH-(CH)＝(CH)-中所示。
除非另作说明，当列举取代基如X和R3时，二氢化茚和四氢萘的下列编号分别适用。
和 如本文中所用的，除非另作说明，术语“非质子溶剂”指不得到质子的任何溶剂。合适的实例包括，但不限于DMF，二分离的或与通式烷，THF，乙腈，吡啶，二氯乙烷，二氯甲烷，MTBE，甲苯，等等。
如本文中所用的，除非另作说明，术语“氮保护基团”是指可连接于氮原子上保护该氮原子使之不参加反应并且可在反应之后容易消去的基团。合适的氮保护基团包括，但不限于通式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如是甲基，乙基，叔丁基，苄基，苯基乙基，CH2＝CH-CH2-，等等；通式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如是甲基，苯基，三氟甲基，等等；通式-SO2-R”的N-磺酰基衍生物基团，其中R”例如是甲苯基，苯基，三氟甲基，2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-，2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。其它合适的氮保护基团可以在例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991的教科书中见到。
如本文中所用的，除非另作说明，术语“羧酸保护基团”指可以连接于羧酸的-C(O)O-部分上保护该羧酸使之不参加反应并且可在反应之后容易消去的基团。合适的羧酸保护基团包括，但不限于C1-7烷基，C5-7环烷基，苯基，苯基C1-6烷基，等等。其它合适的羧酸保护基团可以在例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，1991的教科书中见到。
在通式(I)的化合物的制备方法中，本发明应用于通式(L)化合物的对映异构体的基本上不含S对映异构体的混合物将导致生产出基本上不含S对映异构体的通式(I)的对映异构体的混合物。类似地，在通式(I)的化合物的制备方法中，本发明应用于通式(L)化合物的对映异构体的基本上不含R对映异构体的混合物将导致生产出基本上不含R对映异构体的通式(I)的对映异构体的混合物。优选，通式(I)的期望对映异构体的对映异构体过量是至少约90％ee，更优选，至少约96％ee，最优选，约99％ee。
为了提供更简洁的描述，在本文给出的一些数量表达式没有用术语“约”来修饰。可以理解的是，不论该术语“约”是否明确地使用或不使用，在本文给出的每一个量是指实际给定值，并且也是指以本领域中的基本常识为基础合理地推断的相对于该给定值的近似值，其中包括由于对于此类给定值的实验和/或测量条件所带来的近似值。
本领域中技术人员将认识到其中本发明的反应步骤可以在各种溶剂或溶剂体系中进行，所述反应步骤也可在合适溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
当根据本发明的制备化合物的方法得到立体异构体的混合物时，这些异构体可通过普通方法如制备色谱法来分离。化合物能够以消旋形式制备，或各对映异构体通过对映异构有择合成或通过拆分来制备。化合物例如可以通过标准技术被拆分为它们的组分对映异构体，如通过与旋光活性酸形成盐、随后分级结晶和游离碱再生来形成非对映体对。化合物也可通过形成非对映体的酯或酰胺，随后色谱分离和除去手性助剂来拆分。或者，化合物可以通过使用手性HPLC柱来拆分。
在本发明的化合物的制备方法中的任何一种之中，可需要和/或希望保护在所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可通过普通的保护基团来实现，如描述在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中的那些。保护基团可以在适当的后续阶段中使用现有技术中已知的方法来除去。
就取代基而言，术语“独立地”是指，当一个以上的此类取代基是可能的时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
当具体的基团是“取代的”(例如，苯基，芳基，芳烷基，杂芳基)时，该基团可具有一个或多个取代基，优选1-3个取代基，更优选1-2个取代基，独立地选自取代基的列表。
在本文使用的术语“受治者”指成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
在本文使用的术语“治疗有效量”指由研究人员、兽医、医生或其它临床医生寻求的在组织系统、动物或人中引起生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，该响应包括所要治疗的疾病或病症的症状的减轻。
在本文使用的术语“组合物”希望包括含有特定量的规定成分的产品，以及直接或间接地从规定成分按特定量的结合所得到的任何产品。
在说明书，特别地在反应历程和实施例中使用的缩写如下
在本发明的一个实施方案中，在通式(I)的化合物中，(a)R1和R2中的一个是甲基或乙基；(b)R1和R2中的每一个是甲基；(c)R1和R2连在一起是环丁基或环戊基；(d)R3是H；(e)R4是H或C2-7烷基；(e)R4是H或C2-5烷基；(f)R4是乙基；(g)R4是H；(h)n是1；(i)n是2；(j)R5和R7中的至少一个是H；(k)R6是C1-4烷基，卤代甲氧基，或卤代硫代甲氧基(即-S-(卤甲基))；(l)R6是叔丁基，异丙基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟硫代甲氧基(即-S-CF3)，二氟甲氧基，或二甲基氨基；(m)R3是H，R4是C2-7烷基；(n)R4是C2-5烷基；(o)R6是环丙基甲基，异丙基，异丁基，甲基乙基氨基，或二乙基氨基；(p)在二氢化茚或四氢萘的C-2位上的(S)对映异构体；(q)在二氢化茚或四氢萘的C-2位上的(R)对映异构体；(r)其中R15是C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)，C1-6烷氧基，C3-7链烯基，或C3-8炔基；(s)R6是三氟甲基硫基或三氟甲氧基；或(t)以上基团的任何结合。
在本发明的另一个实施方案中，通式(I)的化合物选自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-羟苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[(4-氨基苯基)-1-乙基-脲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸和2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
在本发明的另一个实施方案中通式(I)的化合物选自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸。
在本发明的一个实施方案中c是0。在本发明的另一个实施方案中n是1和X在5-位上键接。在本发明的又一个实施方案中，n是2和X在6-或7-位上，优选在6-位上键接。
在本发明的一个实施方案中，其中n是1，R3是氢或不是氢，并在4-，6-或7-位上键接，则-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在5-位上键接。在本发明的另一个实施方案中，其中n是1，R3是氢或不是氢，并在4-，6-或7-位上键接，则-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接。
在本发明的一个实施方案中，其中n是1，R3不是氢，并在5-位上键接，则-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在6-位上键接。在本发明的另一个实施方案中，其中n是1，R3不是氢，并在5-位上键接，则-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在6-位上键接。
在本发明的一个实施方案中Q是OPg2或N(Pg3Pg4)，其中Pg2是羧酸保护基团，后者容易由本领域中技术人员理解为包括但不限于，C1-7烷基，C5-7环烷基，苯基，苯基C1-6烷基，等等；和Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或者Pg3和Pg4与它们所键接的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环，优选含有至少一个氮原子和任选的1-2个附加杂原子的5-或6-元杂环或杂芳族环结构部分。在本发明的另一个实施方案中Q是OPg2，其中Pg2是羧酸保护基团。
在本发明的一个实施方案中Q选自羟基，未被取代的C1-6烷氧基，氨基，未被取代的C1-4烷基氨基和二(未取代的C1-4烷基)氨基。在本发明的另一个实施方案中Q选自羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。在本发明的又一个实施方案中Q是C1-6烷氧基，其中该C1-6烷氧基没有被氨基取代。在本发明的又一个实施方案中，Q选自甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
本发明涉及制备通式(L)的化合物的方法
其中Q，X，R1，R2，R3，n和R4如本文中所定义。通式(L)的化合物可用作在通式(I)的化合物的制备中的中间体。
通式(L)的化合物可以根据在反应历程1中给出的方法来制备。

反应历程1因此，通式(III)的合适取代的化合物，一种已知化合物或由已知方法制备的化合物，根据已知的方法进行反应(例如，被保护)，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团，如Alloc(CH2＝CHCH2-O-C(O)-)，乙酰基(CH3-C(O)-)，(C1-4烷基)-C(O)-，等等。例如，通式(III)的化合物与合适选择的保护剂如Alloc-Cl(CH2＝CHCH2-O-C(O)-Cl)，Alloc2O(CH2＝CHCH2-OC(O)-O-C(O)O-CH2CH＝CH2)，AcCl(CH3-C(O)-Cl)，Ac2O(CH3-C(O)-O-C(O)-CH3)，等等反应。其中通式(III)的化合物与Alloc-Cl，或Alloc2O反应，相应保护基团Pg1是Alloc。优选，Pg1选自Alloc或乙酰基。
通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物，其中R4a是除氢以外的R4和其中J是Br，Cl，或I，一种已知的化合物或由已知方法制备的化合物，在碱如NaH、正丁基锂、LDA、LHMDS和类似物的存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、MTBE和类似物中进行反应，得到通式(VI)的相应化合物。通式(VI)的化合物然后与ClSO3H，任选在对于ClSO3H惰性的极性有机溶剂如DCM，DCE，乙腈，DMF中，进行反应而得到通式(VII)的相应化合物。
或者，通式(IV)的化合物与ClSO3H，任选在对于ClSO3H惰性的极性有机溶剂如DCM，DCE，乙腈，DMF中，进行反应而得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物。
通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基的还原剂，如Zn和类似物，在酸如HCl、H2SO4和类似物存在下，在非质子溶剂如乙腈、THF、二_烷和类似物中；或与Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非质子有机溶剂如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和类似物中；进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物。
或者，在通式(VII)中化合物中Pg1是甲苯磺酰基或MTr时，通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基的还原剂，如LiAlH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约回流温度下，进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物。
通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物组成混合物的，与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(XI)的相应化合物。
或者，通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物组成混合物的与能够还原在通式(VIII)的化合物上的二硫化物的还原剂如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下，进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物，后者优选是未分离的。通式(VIII)的化合物然后与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(XI)的相应化合物。
通式(XI)的化合物进行反应得到通式(L)的相应化合物。例如，通式(XI)的化合物根据已知的方法进行去保护，如在Protective Groupsin Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述，得到通式(L)的相应化合物。
通式(L)的化合物可以或者根据在反应历程2中给出的方法来制备。

反应历程2因此，通式(III)的合适取代的化合物，一种已知化合物或由已知方法制备的化合物，根据已知的方法进行反应(例如，被保护)，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团，如Alloc(CH2＝CHCH2-O-C(O)-)，乙酰基(CH3-C(O)-)，(C1-4烷基)-C(O)-，等等。例如，通式(III)的化合物与合适选择的保护剂如Alloc-Cl(CH2＝CHCH2-O-C(O)-Cl)，Alloc2O(CH2＝CHCH2-OC(O)-O-C(O)O-CH2CH＝CH2)，AcCl(CH3-C(O)-Cl)，Ac2O(CH3-C(O)-O-C(O)-CH3)，等等。其中通式(III)的化合物与Alloc-Cl，或Alloc2O反应，相应保护基团Pg1是Alloc。优选，Pg1选自Alloc或乙酰基。
通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物，其中R4a是除氢以外的R4和其中J是Br，Cl，或I，一种已知的化合物或由已知方法制备的化合物，在碱如NaH、正丁基锂、LDA、LHMDS和类似物的存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、MTBE和类似物中进行反应，得到通式(VI)的相应化合物。通式(VI)的化合物然后与ClSO3H，任选在对于ClSO3H惰性的极性有机溶剂如DCM，DCE，乙腈，DMF中，进行反应而得到通式(VII)的相应化合物。
或者，通式(IV)的化合物与ClSO3H，任选在对于ClSO3H惰性的极性有机溶剂如DCM，DCE，乙腈，DMF中，进行反应而得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物。
通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基的还原剂，如Zn和类似物，在酸如HCl、H2SO4和类似物存在下，在非质子溶剂如乙腈、THF、二_烷和类似物中；或与Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非质子有机溶剂如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和类似物中；进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物。
或者，在通式(VII)的化合物中Pg1是甲苯磺酰基或MTr时，通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基的还原剂，如LiAlH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约回流温度下，进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物。
通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物组成混合物的，根据已知的方法来去保护，如在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIII)的相应化合物。
或者，通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物组成混合物，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下，进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物，后者优选是未分离的。通式(VIII)的化合物然后根据已知的方法去保护，如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groupsin OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIII)的相应化合物。
仍或者，通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物组成混合物的，根据已知的方法来去保护，如在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述，得到通式(XII)的相应化合物。通式(XII)的化合物然后与能够还原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的还原剂如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下，进行反应而得到通式(XIII)的相应化合物。
通式(XIII)的化合物然后与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(L)的相应化合物。
其中R4不是氢的通式(L)的化合物可以或者根据在反应历程3中给出的方法来制备。


反应历程3因此，通式(III)的合适取代的化合物，一种已知化合物或由已知方法制备的化合物，根据已知的方法进行反应(例如，被保护)，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团，如Alloc(CH2＝CHCH2-O-C(O)-)，乙酰基(CH3-C(O)-)，(C1-4烷基)-C(O)-，等等。例如，通式(III)的化合物与合适选择的保护剂如Alloc-Cl(CH2＝CHCH2-O-C(O)-Cl)，Alloc2O(CH2＝CHCH2-OC(O)-O-C(O)O-CH2CH＝CH2)，AcCl(CH3-C(O)-Cl)，Ac2O(CH3-C(O)-O-C(O)-CH3)，等等反应。其中通式(III)的化合物与Alloc-Cl，或Alloc2O反应，相应保护基团Pg1是Alloc。优选，Pg1选自Alloc或乙酰基。
通式(IV)的化合物与ClSO3H，任选在对于ClSO3H惰性的极性有机溶剂如DCM，DCE，乙腈，DMF中，进行反应而得到通式(VIIa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物)。
通式(VIIa)的化合物与能够还原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基的还原剂，如Zn和类似物，在酸如HCl、H2SO4和类似物存在下，在非质子溶剂如乙腈、THF、二_烷和类似物中；或与Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非质子有机溶剂如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和类似物中；进行反应而得到通式(VIIIa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(VIII)的相应化合物)和通式(IXa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(IXa)的相应化合物)的混合物。
通式(VIIIa)的化合物，分离的或与通式(IXa)的化合物组成混合物的，根据已知的方法来去保护，如在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIIIa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(XIII)的相应化合物)。通式(XIIIa)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(La)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(L)的相应化合物)。
或者，通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物组成混合物的，与能够还原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的还原剂如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下，进行反应而得到通式(VIIIa)的相应化合物。通式(VIIIa)的化合物然后与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(XIa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(XI)的相应化合物)。通式(XIa)的化合物然后进行反应而得到通式(La)的相应化合物。例如，通式(XIa)的化合物根据已知的方法进行去保护，如在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(La)的相应化合物。
仍或者，通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物组成混合物的，根据已知的方法来去保护，如在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIIa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(XII)的相应化合物)。通式(XIIa)的化合物然后与能够还原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的还原剂如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下，进行反应而得到通式(XIIIa)的相应化合物(即其中R4是氢的通式(XIII)的相应化合物)。通式(XIIIa)的化合物然后与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(La)的相应化合物。
通式(La)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物，其中R4a是除氢以外的R4和其中J是Br，Cl，或I，一种已知的化合物或由已知方法制备的化合物，在碱如NaH、正丁基锂、LDA、LHMDS和类似物的存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、MTBE和类似物中进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物。
或者，通式(La)的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接到通式(La)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂，其中R4b选自(C1-4直链亚烷基)R15或(直链C1-4亚烷基)R16在有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下，或在无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF，二_烷，DMF，乙腈和类似物中，进行反应而得到通式(XVIII)的相应化合物；通式(XVIII)的化合物然后与能够还原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的还原剂如硼烷和类似物，在非质子有机溶剂如THF，二_烷，MTBE和类似物中，进行反应而得到通式(Lb)的相应化合物。
其中R4不是氢，(C1直链亚烷基)R15或(直链C1亚烷基)R16的通式(L)的化合物可以根据在反应历程4中示出的方法来制备。

反应历程4因此，通式(III)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，与能够将-C(O)O-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂，其中R4b选自(C1-4直链亚烷基)R15或(直链C1-4亚烷基)R16，例如通式Cl-C(O)-R4b的酰氯，通式R4b-C(O)-O-C(O)-R4b的对称酸酐，和类似物，在有机碱，优选叔胺碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物的存在下，在非质子溶剂如THF、DMF、二_烷、乙酸乙酯和类似物中；或在有机或无机碱如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、TEA、DIPEA、吡啶和类似物的存在下，在非质子溶剂和水的混合物中，进行反应而得到通式(XIV)的相应化合物。
通式(XIV)的化合物然后与ClSO3H，任选在对于ClSO3H惰性的极性有机溶剂如DCM，DCE，乙腈，DMF中，进行反应而得到通式(XV)的相应化合物。
通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基的还原剂，如Zn和类似物，在酸如HCl、H2SO4和类似物存在下，任选在非质子溶剂如乙腈、THF、二_烷和类似物中；或与Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非质子有机溶剂如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和类似物中；进行反应而得到通式(XVI)的化合物和通式(XVII)的化合物的混合物。
本领域中技术人员将认识到，当通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基和酰胺基的还原剂如LiAlH4和类似物，在对于还原剂惰性的有机溶剂如THF、二_烷和类似物中，在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约回流温度下进行反应时，则通式(XV)的化合物在一个步骤中进行反应而得到通式(XIIIb)的相应化合物。
通式(XVI)的化合物，分离的或与通式(XVII)的化合物组成混合物的，与能够还原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的还原剂如LiAlH4、硼烷和类似物，在对于还原剂惰性的非质子溶剂如THF、二_烷和类似物中，进行反应而得到通式(XIIIb)的相应化合物(即其中R4不是氢的通式(XIII)的相应化合物)。当还原剂是LiAlH4时，化合物在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下被还原。
或者，通式(XVII)的化合物，分离的或与通式(XVI)的化合物组成混合物的，与能够还原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和在通式(XVII)的化合物上的二硫化物的还原剂如LiAlH4、硼烷和类似物，在对于还原剂惰性的非质子溶剂如THF、二_烷和类似物中，进行反应而得到通式(XIIIb)的相应化合物。当还原剂是LiAlH4时，化合物在从约室温到约回流温度之间的温度下，优选在大约室温下被还原。
通式(XIIIb)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或由已知的方法制备的化合物，在对于通式(X)的化合物惰性的有机碱如TEA、DIPEA、吡啶和类似物存在下或在对于通式(X)的化合物惰性的无机碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和类似物存在下，在极性非质子溶剂如THF、二_烷、DMF、乙腈、甲醇、乙醇和类似物中，进行反应而得到通式(Lc)的相应化合物(即其中R4选自(C2-5直链亚烷基)R15或(直链C2-5亚烷基)R16的通式(L)的相应化合物)。
本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法 其中R1，R2，X，R3，n，R4，c，R5，R6和R7如本文中所定义。通式(I)的化合物可用作PPARα促效药，更具体地说用作选择性的PPARα促效药。PPARα促效药用于治疗，预防或抑制下面病症或疾病中的一种或多种的发展I期高脂血症；临床前高脂血症；II期高脂血症；高血压；CAD(冠状动脉病)；冠心病；高甘油三酯血症；降低低密度脂蛋白(LDL)，IDL，和/或小密度LDL和其它致动脉粥样化的分子，或引起动脉粥样硬化并发症的分子的血清水平，因此减少心血管并发症；提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平；降低甘油三酸酯，LDL，和/或游离脂肪酸的血清水平；和/或降低FPG/HbA1c。
更具体地说，根据已知方法，通式(I)的化合物可以由通式(L)的合适取代的化合物与合适取代的异氰酸酯即通式(XIX)的化合物进行反应来制备。
本领域中技术人员将认识到，在通式(L)的化合物与合适取代的异氰酸酯即通式(XIX)的化合物进行反应时，可能需要或希望根据已知的方法来保护在通式(L)的化合物上的反应性基团。例如，可能需要或希望分别保护在当Q是OH或NH2时的通式(L)的化合物上的羧酸或酰胺。本领域中技术人员将进一步认识到，在Q是OPg2，NH或N(Pg3Pg4)的通式(L)的化合物中，通式(L)的化合物与合适取代的异氰酸酯即通式(XIX)的化合物根据已知的方法进行反应，得到中间体，后者然后根据已知方法进行去保护而得到通式(I)的相应化合物。
在本发明的一个实施方案中是其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，Q是OH或OPg2，-X-C(R1R2)-C(O)-Q在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基的通式(L)的化合物的制备方法。在本发明的另一个实施方案中是其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，Q是OPg2，Pg2是叔丁基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基的通式(L)的化合物的制备方法。
在本发明的另一个实施方案中是通式(I)的化合物或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，其中-X-C(R1R2)-C(O)-OH在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
本发明进一步涉及制备通式(Le)的化合物的方法
其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代。优选，Qb是未被取代的C1-6烷氧基，更优选，Qb选自甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
更具体地说，通式(Le)的化合物可以根据在反应历程5中给出的方法来制备。
反应历程5因此，通式(Ld)的化合物与(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在醇类如甲醇、乙醇和类似物(优选乙醇)中；或在丙酮中，在从约35℃到约0℃的范围内的温度下，进行反应得到相应(R，S)非对映体盐，即通式(XX)的化合物。
(R，S)非对映体盐，即通式(XX)的化合物，与无机碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和类似物，进行反应得到通式(Le)的相应化合物。
优选，通式(Le)的化合物是用在约70％ee到约90％ee范围内的对映异构体过量来制备的。本领域中技术人员将认识到，在希望有更大的％ee时，通式(Le)的化合物的非对映异构体盐可以进一步在有机溶剂如甲醇，乙醇，丙酮和类似物中重新打浆或从该有机溶剂中重结晶。
通式(Le)的化合物可以或者根据在反应历程6中给出的方法来制备。
反应历程6因此，通式(Ld)的化合物与(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在丙酮中，在大于约35℃的温度下，优选在大于约45℃的温度下；或在THF中在大约室温下；进行反应而得到相应(R，R)非对映体盐，通式(XXI)的化合物。
(R，R)非对映体盐，即通式(XXI)的化合物，与无机碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和类似物，进行反应得到通式(Le)的相应化合物。
优选，通式(Le)的化合物是用在约70％ee到约90％ee范围内的对映异构体过量来制备的。本领域中技术人员将认识到，在希望有更大的％ee时，通式(Le)的化合物的非对映异构体盐可以进一步在有机溶剂如甲醇，乙醇，丙酮和类似物中重新打浆或从该有机溶剂中重结晶。
本领域中技术人员将进一步认识到，通式(Ld)的化合物的S-对映异构体，即通式(Lf)的化合物， 可以类似地通过通式(Ld)的化合物与(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在醇类如甲醇，乙醇和类似物(优选乙醇)中；或在丙酮中，在约35℃到约0℃范围内的温度下；进行反应得到相应(S，R)非对映体盐，后者然后与无机碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和类似物进行反应，得到通式(Lf)的相应化合物。
或者，通式(Ld)的化合物的S-对映异构体(即通式(Lf)的化合物)可以通过通式(Ld)的化合物与(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在丙酮中在大于约35℃的温度下，优选在大于约45℃的温度下；或在THF中在大约室温下；进行反应得到相应(S，S)非对映体盐，后者然后与无机碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和类似物反应，得到通式(Lf)的相应化合物。
本发明进一步涉及通式(IIa)的化合物的新型结晶盐， 更具体地说，通式(IIa)的化合物的结晶N，N′-二苄基乙二胺(苄星)盐。在本发明的一个实施方案中是通式(IIa)的化合物的结晶N，N’-二苄基乙二胺盐，其中通式(IIa)的化合物与N，N′-二苄基乙二胺的比率是1∶1。
通式(IIa)的化合物的结晶苄星盐可以通过它的X射线衍射峰的主峰来表征，如在下面的表1中所列。X射线衍射图测量如下。通式(IIa)的化合物的结晶苄星盐被装回到普通的X射线夹持器中。使用X-Celerator检测器，在0.0165°2θ的步长和每步骤的时间为10.16秒的条件下，对样品从3至35°2θ扫描。该有效扫描速度是0.2067°/s。使用45kV和40mA的仪器电压和电流设定值。
表1XRD-通式(IIa)的化合物苄星盐
向2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(182g，0.544mol)的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(115g，0.556mol)和反应温度维持在约15-20℃。在添加后，该透明溶液在大约15-20℃下搅拌15分钟。该溶液直接用于下一步。
分析样品是通过少量粗溶液的简单浓缩获得，作为白色固体。
熔点95.4-97.8℃。
旋光度[α]20D＝+3.4(c 1.0，MeOH)。
MS(APCl)m/z 280.2(30％)，306.2(100％)，437.3(50％)，483.1(20％).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.61(d，J＝9.2 Hz，2H)，7.27(m，5H)，4.91(p，J＝8.2Hz，1H)，3.37(q，J＝6.8Hz，2H)，3.08(m，4H)，1.38(s，9H)，1.36(s，6H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H).
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.5，26.1，27.8，36.6，38.4，51.2，56.8，80.7，120.6(q，J＝225Hz，OCF3)，121.4，121.5，124.9，129.1，132.8，135.3，140.2，142.3，143.0，143.3，154.9，172.5，FTIR(KBr)3297，2974，2933，1724，1636，1605，1511，1419，1369，1270，1229，1198，1148，1122，845，817，756，561cm-1.
C27H33F3N2O4S的元素分析计算值C，60.21；H，6.18；N，5.20；F，10.58；S，5.95实测值C，59.87；H，6.22；N，5.08；F，10.86；S，5.94。
实施例10(R)-(+)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸
向2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯(288g，0.534mol)的溶液中添加硫酸(535g，5.34mol)在乙酸异丙酯(0.7L)中的溶液，同时维持反应温度在大约15-20℃。在添加之后透明溶液在15℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加冷水(0.94L)。在除去酸性水层的后，洗涤乙酸异丙酯，直至水层的pH达到3为止。溶液不用分离用于下一步。
分析样品是通过少量粗溶液的简单浓缩获得，作为白色泡沫。
熔点57℃。
旋光度[α]20D＝+7.7(c 1.0，MeOH)。
MS(APCl)m/z483.1(MH+).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.43(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.61(d，J＝9.5，2H)，7.27(m，5H)，4.91(p，J＝8.4Hz，1H)，3.39(m，2H)，3.08(m，4H)，1.38(s，6H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H).
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ175.2，154.9，143.2，143.0，142.3，140.2，135.1，132.6，129.4，125.0，121.5，121.3，120.6(q，J＝255Hz，OCF3)，56.8，51.0，38.4，36.5，26.0，15.5.
FTIR(KBr)3395，2977，2935，1703，1641，1511，1420，1265，1200，1161，1016，841，815，755cm-1.
C23H25F3N2O4S的元素分析计算值C，57.25；H，5.22；N，5.81；F，11.81；S，6.65。
实测值C，57.00；H，5.47；N，5.41；F，11.75；S，6.23。
实施例11(R)-(+)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸，N，N′-二苄基乙二胺盐 晶种(seed)制备将N，N′-二苄基乙二胺(0.26g，1.08mmol)添加到2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸(0.52g，1.08mmol)的叔丁基甲基醚溶液中。将iPrOAc添加到所得到的浑浊的溶液中。溶液在冰箱中搁置一夜(～20小时)。所沉淀的固体物由过滤收集。所分离固体的1HNMR分析和熔点测量证实了1∶1摩尔比的酸和N，N′-二苄基乙二胺的盐的形成。
盐制备将2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚满-5-基硫基}-2-甲基-丙酸(218.51g，0.453mol)在乙酸异丙酯(859mL)中的溶液冷却到约-5℃至0℃，然后经过1小时添加N，N′-二苄基乙二胺(112g，0.453mol)。内部反应温度维持低于0℃。添加庚烷(513mL)，直至溶液变浑浊为止。在搅拌的同时添加该晶种。浑浊的混合物在一小时内变化为均匀悬浮液。然后添加附加的庚烷(60mL)。在搅拌1小时后，添加更多的庚烷(180mL)。悬浮液在0℃下搅拌一夜(18小时)。
固体被过滤出来和用iPrOAc/庚烷(1/2，90mL)的冷却混合物漂洗。固体在环境温度下空气干燥一夜，得到具有99.1％ee的固体。
熔点99-102℃。
旋光度[α]20D＝+7.7(c 1.0，MeOH)。
MS(APCl)m/z 483.8(MH+).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.63(m，2H)，7.28(m，15H)，6.99(br s，3H)，4.91(p，J＝8.5Hz，1H)，3.80(s，4H)，3.37(q，J＝6.9Hz，2H)，3.05(d，J＝7.6Hz，4H)，2.77(s，4H)，1.33(s，6H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H).
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ176.6，154.9，142.9，142.1，141.9，140.3，138.8，134.7，132.2，131.3，128.8，128.5，127.4，124.7，121.4，121.4，120.2(q，J＝255Hz，OCF3)，56.8，52.9，52.2，46.7，38.3，36.5，36.4，27.3，15.5.
FTIR(KBr)3310(宽)，2972，2849，1638，1606，1539，1510，1458，1418，1389，1351，1264，1244，1199，1162，842，816，748，698.81，668cm-1.
C39H45F3N4O4S的元素分析计算值C 64.80；H6.27；N，7.75；F 7.88；S，4.44实测值C，64.65；H，6.35；N，7.61；F，8.12，S，4.51。
实施例12(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯，(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸盐 将外消旋2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(0.30mmol)和(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(0.30mmol)混合到THF(2mL)中并被加热至50℃成为透明溶液。反应混合物然后冷却到环境温度并搅拌一夜。白色结晶固体沉淀下来并且由手性HPLC测得是在48％ee下的富集非对映体盐(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯和(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
实施例13(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯，(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸盐
将外消旋2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(17g，51mmol)和(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(4.6g，25mmol)各自独立地溶于丙酮(55mL)中。然后混合溶液并在环境温度下搅拌一夜。所得到的稠厚悬浮液被加热至55℃保持6个小时，在40℃保持18个小时，然后被加热到50℃并过滤得到固体物，该固体物被测得富含非对映体盐(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚满-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯和(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，22％ee。富集盐从丙酮中两次再结晶，以94％ee测得标题化合物盐(S，S)盐。
94％ee样品的1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.26(m，3H)，6.62(m，4H)，4.35(q，J＝6.8Hz，1H)，3.14(m，2H)，3.74(p，J＝7.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.7Hz，16.3Hz，2H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.35(s，6H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)。
如上所述在第一次再结晶之后分离的80％ee样品的熔点是157-159℃(DSC)实施例142-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 步骤A.7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺向7-甲氧基-2-四氢萘酮(12.4g；70.7mmol)溶于MeOH(350mL)中所得到的溶液中添加乙酸铵(82g；1.06mol)，反应在室温下搅拌30min。向反应中添加氰基硼氢钠(21.5g；353mmol)，反应回流1小时。在反应完成之后，反应被冷却和在减压下除去溶剂。该残留物用稀EtOAc稀释和添加1N NaOH以骤冷反应。分离水相，有机相用H2O、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并且在减压下除去溶剂，得到7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺，为深色油料。
MS，m/z178(M+1)C11H15NO。
步骤B.N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-乙酰胺向7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺(2.54g；14.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌悬浮液中添加DIEA(3.4mL)，冷却反应混合物到0℃。在0℃下滴加乙酰氯(1.22mL；17.1mmol)，反应升至室温，然后搅拌18小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到粗固体。用快速色层分离法(SiO2)，用己烷-EtOAc洗脱来提纯，得到N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-乙酰胺，为白色固体。
MS，m/z220(M+1)C13H17NO2。
步骤C.6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯向已冷却至-10℃的氯磺酸(15mL)中添加N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-乙酰胺(1.44g；6.6mmol)。反应混合物在-10℃下搅拌15min和通过倾倒在冰-水上来小心地骤冷。水相用CH2Cl2(3X)萃取，有机萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发，得到6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯，为白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，6.78(s，1H)，5.53-5.56(m，1H)，4.22-4.31(m，1H)，4.00(s，3H)，3.18-3.26(dd，1H)，2.86-2.90(m，2H)，2.67-2.76(dd，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.00(s，1H)，1.73-1.82(m，2H)。
MS，m/z318(M+1)C13H16ClNO4S。
步骤D.N-(6-巯基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺向锌粉(1.16g；17.7mmol)和二甲基二氯化硅(2.4mL；17.7mmol)在MeCN(40mL)中的悬浮液中添加处于室温下的6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯(1.13g；3.55mmol)在MeCN/DCE(40/10mL)中的溶液。反应悬浮液然后在81℃下加热4小时，冷却到室温，过滤并在减压下蒸发溶剂。粗残留物由反相半制备性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脱来提纯，得到白色固体形式的N-(6-巯基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺和褐色固体形式的N-[6-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基二硫基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺。
MS，m/z252(M+1；S-H)C13H17NO2S&501(M+1；S-S)C26H32N2O4S2。
步骤E.2-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯向N-[6-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基二硫基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺(0.368g；0.73mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液中添加DMF(3mL)、K2CO3(0.31g；2.26mmol)、2-溴异丁酸叔丁基酯(0.66mL；2.95mmol)和NaBH4(0.28g；7.34mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物被分配在EtOAc和H2O之间，水相用EtOAc萃取，有机萃取物被合并，用H2O、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下除去溶剂得到粗油，该粗油由反相半制备性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脱来提纯，得到油形式的2-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
MS，m/z338(M+1)C21H31NO4S。
步骤F.2-(6-乙基氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯在室温下向2-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.68g；1.74mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1.0M硼烷-THF(15mL)的溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后小心地用MeOH(10mL)骤冷，并且溶剂在减压下蒸发。残余油进一步与甲醇(3x)共沸蒸馏，得到油形式的2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯和它的硼烷配合物的混合物。
MS，m/z380(M+1)C21H33NO3S。
步骤G.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯向2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯和硼烷配合物(0.054g；0.141mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的混合物中添加4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(0.063mL；0.284mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，粗残留物由反相半制备性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脱来提纯，得到油形式的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯。
MS，m/z527((M-C4H8)+1)C29H37F3N2O5S。
步骤H.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸向溶于CH2Cl2(1.5mL)中的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.02g；0.03mmol)添加TFA(1.5mL)，然后反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂和粗残留物由反相半制备性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脱来提纯，得到白色固体形式的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.48(d，2H)，7.15-7.18(m，3H)，6.71(s，1H)，4.43-4.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.43-3.45(m，2H)，2.88-3.08(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，1.38(s，6H)，1.25-1.52(t，3H)。
MS，m/z526(M+1)C25H29F3N2O5S。
下面的化合物类似地根据在以上实施例14中所述的程序来制备，选择和调换合适的试剂和反应条件。
实施例152-{6-[3-(4-叔丁基苯基)1-乙基脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
在以上步骤G中通过用4-叔丁基苯基异氰酸酯替代4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯，作为油而制得。
MS，m/z499(M+1)C28H38N2O4S。
实施例162-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 在以上步骤A中，通过用7-氟-2-四氢萘酮替代7-甲氧基-2-四氢萘酮作为白色固体而制得。
1HNMR(300MHZ，CDCL3)δ7.46-7.51(M，2H)，7.25-7.28(D，1H)，7.17-7.20(D，2H)，6.92-6.95(D，1H)，4.43(M，1H)，3.42-3.49(M，2H)，2.90-3.11(M，4H)，2.02-2.07(M，2H)，1.45(S，6H)，1.25-1.31(T，3H)。
MS，m/z515(M+1)C24H26F4N2O4S。
实施例172-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
在以上步骤A中，通过用7-氯-2-四氢萘酮替代7-甲氧基-2-四氢萘酮作为白色固体而制得。
MS，m/z532(M+1)C24H26ClF3N2O4S。
实施例182-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 在以上步骤A中，通过用7-溴-2-四氢萘酮替代7-甲氧基-2-四氢萘酮作为白色固体而制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(m，3H)，7.36(s，1H)，7.15-7.18(d，2H)，4.41-4.79(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.90-3.07(m，4H)，2.01-2.03(m，2H)，1.45(s，6H)，1.24-1.29(t，3H)。
MS，m/z576(M+1)C24H26BrF3N2O4S。
实施例192-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
在以上步骤A中，通过用7-甲基-2-四氢萘酮替代7-甲氧基-2-四氢萘酮作为白色固体而制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(m，2H)，7.22(s，1H)，7.15-7.18(d，2H)，7.02(s，1H)，4.41-4.79(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.85-3.03(m，4H)，2.39(s，3H)，2.01-2.03(m，2H)，1.41(s，6H)，1.24-1.29(t，3H)。
MS，m/z511(M+1)C25H29F3N2O4S。
实施例202-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8，-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 在以上步骤A中，通过用7-甲基-2-四氢萘酮替代7-甲氧基-2-四氢萘酮作为白色固体而制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(d，2H)，7.37(s，1H)，7.12-7.18(m，3H)，4.44(m，1H)，3.43-3.48(m，2H)，2.97-3.21(m，4H)，2.03-2.05(m，2H)，1.42(s，6H)，1.25-1.30(t，3H)。
MS，m/z580(M+1)C25H26F6N2O5S。
实施例212-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8，四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 步骤A.2-(6-乙酰氨基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯向已溶于甲苯(1.5mL)中的2-(6-乙酰氨基-3-溴-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.135g；0.30mmol)中添加苯基硼酸(0.178g；1.46mmol)，Pd(PPh3)4(15mg；0.013mmol)和2MNa2CO3(0.61mL)，然后反应混合物在95℃下加热18小时。反应混合物被冷却，用EtOAc稀释，用H2O(2X)、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和在减压下除去溶剂得到粗残留物，由快速色层分离法(SiO2)用庚烷-EtOAc梯度(50→100％)洗脱来提纯，得到透明油形式的2-(6-乙酰氨基-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯。
MS，m/z383((M-C4H8)+1)C26H33NO3S。
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸，实施例21的化合物是另外通过在步骤F、G和H中选择和更换合适试剂，这视情况而定，根据在实施例14中描述的程序，来作为白色固体制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(d，2H)，7.29-7.38(m，6H)，7.15-7.18(d，2H)，7.10(s，1H)，4.46(m，1H)，3.44-3.49(m，2H)，2.98-3.06(m，4H)，2.04-2.06(m，2H)，1.26-1.30(t，3H)，1.14(s，6H)。
MS，M/Z573(M+1)C25H29F3N2O5S。
虽然上述说明书教导了本发明的原理，和为了举例说明的目的提供了实施例，但是应该理解的是，本发明的实施包括归纳在所附权利要求的范围内的全部常规变化、调整和/或改进及它们的等同物。
权利要求
1.制备通式(L)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相应化合物；然后让通式(VI)的化合物与ClSO3H反应，得到通式(VII)的相应化合物；或者，让通式(IV)的化合物与ClSO3H反应，得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物； 让通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物； 让通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物混合的，与其中W是Br、Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(XI)的相应化合物；或者，让通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物；然后让通式(VIII)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(XI)的相应化合物； 让通式(XI)的化合物进行反应，得到通式(L)的相应化合物。
2.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括权利要求1的方法和进一步包括 让通式(L)的化合物进行反应，得到通式(I)的相应化合物。
3.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相应化合物；然后让通式(VI)的化合物与ClSO3H反应，得到通式(VII)的相应化合物；或者，让通式(IV)的化合物与ClSO3H反应，得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物； 让通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物； 让通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物混合的，与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地是选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I，在碱存在下，进行反应而得到通式(XI)的相应化合物；或者，让通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂，进行反应而得到通式(VIII)的相应化合物；然后让通式(VIII)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH、OPg2、NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I，在碱存在下，进行反应而得到通式(XI)的相应化合物； 让通式(XI)的化合物进行反应，得到通式(L)的相应化合物； 让通式(L)的化合物进行反应，得到通式(I)的相应化合物。
4.权利要求1的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基。
5.权利要求2的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
6.权利要求3的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R3)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
7.制备通式(L)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相应化合物；然后让通式(VI)的化合物与ClSO3H反应，得到通式(VII)的相应化合物；或者，让通式(IV)的化合物与ClSO3H反应，得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物； 让通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物； 将通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物混合的，去保护，得到通式(XIII)的相应化合物；或者，将通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，去保护而得到通式(XII)的相应化合物；然后用能够还原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的还原剂还原通式(XII)的化合物，得到通式(XIII)的相应化合物；仍或者，让通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物；和然后将通式(VIII)的化合物去保护，得到通式(XIII)的相应化合物； 让通式(XIII)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(L)的相应化合物。
8.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括权利要求7的方法和进一步包括 让通式(L)的化合物进行反应，得到通式(I)的相应化合物。
9.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与通式(V)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相应化合物；然后让通式(VI)的化合物与ClSO3H反应，得到通式(VII)的相应化合物；或者，让通式(IV)的化合物与ClSO3H反应，得到其中R4是氢的通式(VII)的相应化合物； 让通式(VII)的化合物与能够还原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物和通式(IX)的相应化合物的混合物； 将通式(VIII)的化合物，分离的或与通式(IX)的化合物混合的，去保护，得到通式(XIII)的相应化合物；或者，将通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，去保护而得到通式(XII)的相应化合物；然后用能够还原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的还原剂还原通式(XII)的化合物，得到通式(XIII)的相应化合物；仍或者，让通式(IX)的化合物，分离的或与通式(VIII)的化合物混合的，与能够还原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIII)的相应化合物；和然后将通式(VIII)的化合物去保护，得到通式(XIII)的相应化合物； 让通式(XIII)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I；在碱存在下，进行反应而得到通式(L)的相应化合物； 让通式(L)的化合物进行反应，得到通式(I)的相应化合物。
10.权利要求7的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基。
11.权利要求8的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
12.权利要求9的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
13.制备通式(L)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(VIIa)的相应化合物； 让通式(VIIa)的化合物与能够还原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIIIa)的相应化合物和通式(IXa)的相应化合物的混合物； 将通式(VIIIa)的化合物，分离的或与通式(IXa)的化合物混合的，去保护，得到通式(XIIIa)的相应化合物；然后让通式(XIIIa)的化合物与其中W是Cl，Br或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(La)的相应化合物；或者，让通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物混合的，与能够还原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(VIIIa)的相应化合物；然后让通式(VIIIa)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(XIa)的相应化合物；和然后让通式(XIa)的化合物进行反应，得到通式(La)的相应化合物；仍或者，将通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物混合的，去保护而得到通式(XIIa)的相应化合物；然后让通式(XIIa)的化合物与能够还原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(XIIIa)的相应化合物；和然后让通式(XIIIa)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(La)的相应化合物； 让通式(La)的化合物与其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I的通式(V)的合适取代的化合物进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物；或者，让通式(La)的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(La)的化合物的氮上的一种合适取代的酰化剂，其中R4b选自(C1-4直链亚烷基)R15或(直链C1-4亚烷基)R16，在碱存在下进行反应，得到通式(XVIII)的相应化合物；然后让通式(XVIII)的化合物与能够还原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的还原剂进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物。
14.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括权利要求13的方法和进一步包括 让通式(L)的化合物进行反应，得到通式(I)的相应化合物。
15.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9个碳原子；或者，R4是-(直链C1-5亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的化合物反应，得到通式(IV)的相应化合物，其中Pg1是对于ClSO3H惰性的氮保护基团； 让通式(IV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(VIIa)的相应化合物； 让通式(VIIa)的化合物与能够还原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(VIIIa)的相应化合物和通式(IXa)的相应化合物的混合物； 将通式(VIIIa)的化合物，分离的或与通式(IXa)的化合物混合的，去保护，得到通式(XIIIa)的相应化合物；和然后通式(XIIIa)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I；在碱存在下，进行反应而得到通式(La)的相应化合物；或者，让通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物混合的，与能够还原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的还原剂，进行反应而得到通式(VIIIa)的相应化合物；然后让通式(VIIIa)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH、OPg2、NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I，在碱存在下，进行反应而得到通式(XIa)的相应化合物；和然后让通式(XIa)的化合物进行反应，得到通式(La)的相应化合物；仍或者，将通式(IXa)的化合物，分离的或与通式(VIIIa)的化合物混合的，进行去保护得到通式(XIIa)的相应化合物；然后让通式(XIIa)的化合物与能够还原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的还原剂，进行反应而得到通式(XIIIa)的相应化合物；然后让通式(XIIIa)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH、OPg2、NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I，在碱存在下，进行反应而得到通式(La)的相应化合物； 让通式(La)的化合物与其中R4a是R4但氢除外和其中J是Br，Cl或I的通式(V)的合适取代的化合物进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物；或者，让通式(La)的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(La)的化合物的氮上的一种合适取代的酰化剂，其中R4b选自(C1-4直链亚烷基)R15或(直链C1-4亚烷基)R16，在碱存在下进行反应，得到通式(XVIII)的相应化合物；然后让通式(XVIII)的化合物与能够还原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的还原剂进行反应，得到通式(Lb)的相应化合物； 让通式(La)的化合物或通式(Lb)的化合物进行反应，得到通式(I)的相应化合物。
16.权利要求13的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基。
17.权利要求14的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
18.权利要求15的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
19.制备通式(Lc)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的合适取代的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂在碱存在下进行反应，得到通式(XIV)的相应化合物； 让通式(XIV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(XV)的相应化合物； 让通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(XVI)的相应化合物和通式(XVII)的相应化合物的混合物； 让通式(XVI)的化合物，分离的或与通式(XVII)的化合物混合的，与能够还原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物；或者，让通式(XVII)的化合物，分离的或与通式(XVI)的化合物混合的，与能够还原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物； 让通式(XIIIb)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(Lc)的相应化合物。
20.通式(Ic)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括权利要求19的方法和进一步包括 让通式(Lc)的化合物进行反应，得到通式(Ic)的相应化合物。
21.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的合适取代的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂在碱存在下进行反应，得到通式(XIV)的相应化合物； 让通式(XIV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(XV)的相应化合物； 让通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基团的还原剂进行反应，得到通式(XVI)的相应化合物和通式(XVII)的相应化合物的混合物； 让通式(XVI)的化合物，分离的或与通式(XVII)的化合物混合的，与能够还原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物；或者，让通式(XVII)的化合物，分离的或与通式(XVI)的化合物混合的，与能够还原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和二硫化物的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物； 让通式(XIIIb)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I；在碱存在下，进行反应而得到通式(Lc)的相应化合物； 让通式(Lc)的化合物进行反应，得到通式(Ic)的相应化合物。
22.权利要求19的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，其中-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基。
23.权利要求20的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
24.权利要求21的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
25.制备通式(Lc)的化合物的方法 其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的合适取代的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂在碱存在下进行反应，得到通式(XIV)的相应化合物； 让通式(XIV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(XV)的相应化合物； 让通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基团和酰胺基团的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物； 让通式(XIIIb)的化合物与其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合适取代的化合物在碱存在下进行反应，得到通式(Lc)的相应化合物。
26.通式(Ic)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括权利要求25的方法和进一步包括 让通式(Lc)的化合物进行反应，得到通式(Ic)的相应化合物。
27.通式(I)的化合物 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺的制备方法，其中R1和R2中的每一个独立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一个独立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整数；或者，R1和R2与它们所键接到的碳原子连在一起形成C3-7环烷基；n是1到2的整数；X是S；条件是，当n是1时，X在5或6位上键接；和当n是2时，X在6或7位上键接；附加的条件是，当n是2和X在6位上键接时，则R3不是氢，在7位上键接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，卤素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的邻或间位；条件是R3不是CF3；各R9和R10独立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直链亚烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7链烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8个碳原子；或者，R4b是-(直链C1-4亚烷基)R16；其中R16是C3-6环烷基或具有选自N，O和S中的1-2个杂原子的5-6元非芳族杂环基；c是0到1的整数；R5和R7中的每一个独立地选自H，C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR11R12或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；R6选自C1-6烷基，卤素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羟基，苯基，NR13R14或具有选自N、O和S中的1-2个杂原子的5-6元杂环基；或者，R5和R6或R6和R7可以连在一起是饱和或不饱和的二价结构部分，后者选自C3-4亚烷基，C3-4亚链烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整数和q是1到3的整数；其中总和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14独立地是H或C1-6烷基；其中以上烃基和杂烃基结构部分中的每一种可以任选地被独立地选自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羟基或甲氧基中的1-3个取代基所取代；包括 让通式(III)的合适取代的化合物与能够将-C(O)-R4b基团连接于通式(III)的化合物的氮上的合适取代的酰化剂在碱存在下进行反应，得到通式(XIV)的相应化合物； 让通式(XIV)的化合物与ClSO3H进行反应，得到通式(XV)的相应化合物； 让通式(XV)的化合物与能够还原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基团和酰胺基团的还原剂进行反应，得到通式(XIIIb)的相应化合物； 让通式(XIIIb)的化合物与通式(X)的合适取代的化合物，其中Q选自OH，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保护基团；和其中Pg3和Pg4各自独立地选自氢，C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基；或Pg3和Pg4与它们所键接到的氮原子连在一起形成C3-10杂芳基或C3-10非芳族杂环；和其中W是Br，Cl或I；在碱存在下，进行反应而得到通式(Lc)的相应化合物； 让通式(Lc)的化合物进行反应，得到通式(Ic)的相应化合物。
28.权利要求25的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，其中-X-C(R1R2)-C(O)-Q基团在5-位上键接，R3是氢，n是1和R4是乙基。
29.权利要求26的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
30.权利要求27的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基团在5-位上键接，R3是氢，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氢，R6是三氟甲氧基和R7是氢。
31.制备通式(Le)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括 (a)让通式(Ld)的化合物与(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在约35℃到约0℃范围内的温度下进行反应；得到相应(R，S)非对映体盐，通式(XX)的化合物； (b)让(R，S)非对映体盐，通式(XX)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Le)的相应化合物。
32.权利要求31的方法，其中Qb是叔丁氧基。
33.制备通式(Le)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括 (a)让通式(Ld)的化合物与(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在丙酮中，在大于约35℃的温度下；或在THF中在大约室温下；进行反应而得到相应(R，R)非对映体盐，通式(XXI)的化合物； (b)让(R，R)非对映体盐，通式(XXI)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Le)的相应化合物。
34.权利要求33的方法，其中Qb是叔丁氧基。
35.制备通式(Lf)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括 (a)让通式(Ld)的化合物与(S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在丙酮中，在大于约35℃的温度下；或在THF中在大约室温下；进行反应而得到相应(S，S)非对映体盐，通式(XXII)的化合物； (b)让(S，S)非对映体盐，通式(XXI)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Lf)的相应化合物。
36.制备通式(Lf)的化合物的方法 其中Qb选自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基没有被氨基取代；包括 (a)让通式(Ld)的化合物与(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在约35℃到约0℃范围内的温度下进行反应；得到相应(S，R)非对映体盐，通式(XXIII)的化合物； (b)让(S，R)非对映体盐，通式(XXIII)的化合物，与无机碱进行反应，得到通式(Lf)的相应化合物。
37.通式(IIa)的化合物的结晶N，N′-二苄基乙二胺盐
38.权利要求37的结晶盐，其中通式(IIa)的化合物与N，N′-二苄基乙二胺的比率是1∶1。
39.通式(IIa)的化合物的结晶N，N′-二苄基乙二胺盐
包括下列X射线衍射峰
。
40.通式(IIa)的化合物的N，N′-二苄基乙二胺盐的制备方法
包括通式(IIa)的化合物与N，N′-二苄基乙二胺在非质子溶剂中进行反应。
41.权利要求40的方法，其中非质子溶剂是异丙醇。
42.权利要求41的方法，其中通式(IIa)的化合物与N，N′-二苄基乙二胺在低于约5℃的温度下进行反应。
43.通式(IIa)的化合物，包括以下结构 或它的药物学上可接受的盐类、C1-6酯或C1-6酰胺。
44.权利要求43的化合物，其中该化合物具有至少约90％的对映异构体过量。
45.权利要求43的化合物，其中该化合物具有至少约96％的对映异构体过量。
46.权利要求43的化合物，其中该化合物具有至少约99％的对映异构体过量。
47.包括以下结构的化合物
48.权利要求47的化合物，其中该化合物具有至少约90％的对映异构体过量。
49.权利要求47的化合物，其中该化合物具有至少约96％的对映异构体过量。
50.权利要求47的化合物，其中该化合物具有至少约99％的对映异构体过量。
51.一种药物组合物，其包括权利要求43的化合物。
52.一种药物组合物，其包括权利要求47的化合物。
全文摘要
本发明涉及制备取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的新型方法。本发明进一步涉及在取代的四氢萘和取代的二氢化茚衍生物的制备中的中间体的新型制备方法。
文档编号C07C275/38GK101018766SQ200580020612
公开日2007年8月15日 申请日期2005年4月20日 优先权日2004年4月21日
发明者F.张－普拉斯基特, 钟华, F·维拉尼 申请人:詹森药业有限公司