专利名称：螺内酰胺及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的螺内酰胺化合物、其合成方法以及制备这类化合物的中间体化合物以及该类化合物作为UV吸收剂的用途。
背景技术：
内酰胺化合物由于其生物活性引起了人们的极大关注，例如众所周知的诸如一些青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类的β-内酰胺具有抗菌活性。
螺内酰胺是一类表现出有趣的生物学性质的特别的内酰胺。据报道某些螺稠合β-丙内酰胺具有抗菌活性，参见US4,680,388，或具有降低血胆固醇的性质，例如参见WO 94 17038。另外，如果这些化合物具有合适的官能团，那么它们是不同种类化合物的有价值的中间体。螺内酰胺环相当于α-氨基氨基酸或α-羟基氨基酸，它在非对映选择性和/或对映选择性合成方面创造了众多可能性。
用于这类化合物的可利用的合成方法很少。WO 96 27587描述了某些螺内酰胺的涉及大量步骤的催化对映选择性合成。US 5,734,061也描述了被叔胺取代基取代的N螺环内酰胺的制备方法。US 4,680,388描述了获得N-硫酸盐取代的螺内酰胺的方法。这些方法以及在该方法中使用的中间体都针对非常特别的化合物，由于不存在活性官能团，所以缺乏广泛的应用。
Dina-Telma等人在Tetrahedron Letters，vol.35no 13，2043-246中描述了含有？-内酰胺部分的一些螺二烯酮化合物。
Miyazawa，E.等人在Heterocycles，vol 59，1149-160“Synthesis ofspiro-fused nitrogen heterocyclic compounds via N-methoxy-N-acylnitreniumions using phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)in trifluoroethanol”(使用二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯在三氟乙酸中通过N-甲基-N-酰基氮鎓离子进行螺稠合氮杂环化合物的合成)中描述了获得包括某些螺二烯酮类的官能化的螺内酰胺的另一方法。
Glover，S.A.等人在Tetrahedron，1987，432577-2592“N-alkoxy-N-acylnitrenium ions in intramolecular aromatic additionreactions”(在分子内芳香加成反应中的N-烷基-N-酰基氮鎓离子)中描述了通过N-烷基-N-酰基氮鎓离子的环化以低收率合成苯并内酰胺。
Kawase，M.等人在J.Org.Chem.，1989，543394-3403“Electrophilicaromatic substitution with N-methoxy-N-acylnitrenium ions generatedfrom N-chloro-N-methoxyamidessyntheses of Nitrogen heterocycliccompounds bearing a N-methoxyamide group”(用由N-氯-N-甲氧基酰胺产生的N-甲氧基-N-酰基氮鎓离子进行亲电芳香取代含有N-甲氧基酰胺基团的氮杂环类化合物的合成)中描述了其中通过用氮鎓离子本位酰氨化(ipso amidation)合成螺苯并二烯酮(benzodienone)内酰胺。
这些方法都有明显的不便，涉及其反应收率和所得到的螺稠合内酰胺的有限的稳定性。因此，以高收率产生具有诸如环己二烯酮基团的多种官能团的、如果需要具有立体专一性的官能化的螺内酰胺的任何有效方法对本领域都将是很受欢迎的贡献。
发明概述本发明提供了具有UV吸收性质的非常稳定的螺稠合内酰胺，该螺稠合内酰胺可用作制备多种高度官能化的化学结构的中间体化合物，包括如果需要，以非对映和/或对映选择性方法提供螺稠合内酰胺。
本发明一方面提供了通式I化合物，或其盐、其配合物或其溶剂化物
通式I其中R1和R2独立地选自H、卤素、被保护的或未被保护的羟基、被保护的或未被保护的甲硅氧基、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、硝基、取代或未取代的氨基、巯基、取代或未取代的芳硫基或烷硫基；R3和R4独立地选自H、取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；Z是-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是选自1、2和3的数字，每个Ra和Rb都独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基或者卤素；Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定义的。
W是具有足够的电子密度以便通过与苯并二烯酮部分进行p(pi)相互作用来稳定所述化合物的基团，该基团为例如选自取代的或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烯基的基团。
我们通过选择合适的W基团有力地增加了这些化合物的稳定性。
作为另一优点，所述化合物采取优势构象，其中W基团阻挡了苯并二烯酮的一个面，使进一步的反应指向该苯二烯酮部分的自由面。
另外，我们发现这些化合物具有有趣的、可以根据使用的取代基进行调节的UV吸收性质。
在一个实施方案中，本发明所述化合物如上文所定义，前提是Z为-CH2CH2-，Y选自-O-、-S-或-C(O)-。
在另一实施方案中，W优选为具有不饱和键或芳香基团的基团，更优选地其包含至少一个选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基的基团。更优选地其选自取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烯基。
本发明也提供了产生通式I化合物的方法，所述方法包括步骤(a)使通式III化合物与N-酰基氮鎓离子形成试剂反应以产生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上文所定义。
R5是氢或者取代的或未取代的烷基；Hal为F、Cl、Br、I或-SO2CF3。
优选地该方法还包括步骤(b)通过使通式IV的Weinreb-型酰胺化合物与卤化剂反应制备通式III化合物，
通式IV其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上文所定义，该卤化剂优选为选自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化钠、次氯酸钠、苯基三甲基铵三卤化物、N-卤代邻苯二甲酰亚胺、N-卤代琥珀酰亚胺、或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的试剂。最优选的是次氯酸钠。
此外，本发明也提供了用于产生如上文所定义的通式I化合物的中间体化合物，例如化合物III。
发明的详细说明以前报道的诸如N-甲氧基取代的螺-内酰胺苯并二烯酮的化合物很不稳定，且在其合成或纯化过程中趋于逆转为结构上与起始物有关的化合物，这是由一个容易引发的还原过程引起的
另外，在其合成或其纯化过程中，根据苯基烷基胺起始原料的取代，趋于产生其它芳香杂环，因为它们更加稳定，例如(见J.Org.Chem，1989，542294-3403，方案I) 我们现在发现了新的一类含有螺内酰胺基团并存在苯并二烯酮官能团的化合物，该化合物非常稳定而且为以后的应用开辟了众多可能性。在合成过程中且也在纯化过程中均存在稳定性。在这些化合物中避免了上文提到的反应。
不受理论束缚，我们认为高稳定性是由与诸如羟氨基等Y基团相连接的W基团和苯并二烯酮官能团之间的p相互作用提供的。这种构型的另一优点在于W基团覆盖了苯并二烯酮基团的一面，其充当一面的保护基并将下一步反应的进攻指向另一面。
在与本申请同一天提交的我们同时待审的申请PCT/EP2005/....中，有利地使用发明的化合物的反应性以提供用于合成生活活性分子的广泛的中间体化合物。
在通式(I)化合物的上述定义以及说明书中，下列术语具有如下所示的含义“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，不含不饱和，具有一至八个碳原子，且通过单键与所述分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任意地被一个或多个取代基取代，该取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基等。
“烷氧基”是指式-ORalk的基团，其中Ralk是如上文定义的烷基基团，烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“芳氧基”是指式-ORar的基团，其中Rar是如下文定义的芳基。
“氨基”是指式-NH2、-NHRa、-NRaRb的基团。
“芳基”是指苯基、萘基、菲基或蒽基基团。芳基基团可以任意地被一个或多个取代基取代，该取代基例如为如本文所定义的羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基和烷氧基羰基等。
“芳烷基”是指与烷基相连接的芳基，例如苄基和苯乙基。
“环烷基”是指由含有3至8个碳原子的饱和碳环。
“杂环基”是指杂环基团，即由碳原子和选自氮、氧和硫的一至五个杂原子组成的稳定的3元至15元环，优选具有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选具有一个或多个杂原子的5元至6元环。为了本发明的目的，该杂环可以是一个单环、双环或三环体系，还包括稠合环体系；并且在所述杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地被季铵化；且杂环基团可以是部分或全部饱和的或是芳香化的。这类杂环的例子包括但不局限于氮杂卓(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃。
“羟基保护基”是指封闭了OH功能以进行其它反应的，而且在控制的条件下可以被脱除的基团。在本领域中羟基保护基是众所周知的，代表性的保护基是硅醚类，例如三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚、二乙基异丙基硅醚、2，3-二甲基-2-丁基二甲基硅醚、三苯基硅醚、二叔丁基甲基硅醚；烷基醚类，例如甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚；烯丙基醚；烷氧基甲基醚，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对甲氧基苄氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氢吡喃基和相关醚类；甲硫基甲基醚；酯类，例如乙酸酯、苯甲酸酯；新戊酸酯；甲氧基乙酸酯；氯乙酸酯；乙酰丙酸酯；碳酸酯类，例如苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、烯丙基碳酸酯；以及硫酸酯，例如SO3py。羟基保护基的另外例子可以参见以下参考书，如Greene和Wuts的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(有机化学中的保护基)，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999。
本文所提到的在本发明所述化合物中的取代基是指在一个或多个可利用位置上可被一个或多个适当的基团取代的特定部分，该适当的基团例如为卤素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；诸如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基团，其包括那些碳原子数具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子且更优选1至3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基，其包括具有一个或多个不饱和键且具有2至约12个碳或2至约6个碳的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；诸如苯氧基的芳氧基；烷硫基基团，其包括那些具有一个或多个硫醚键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团，其包括那些具有一个或多个亚磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团，其包括那些具有一个或多个磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨基烷基基团，例如具有一个或多个氮原子且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多个碳，特别是苯基、萘基和诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任意取代的基团可在该基团的每一个可取代位置上含有取代基，且每个取代都独立于其它取代。
除非另有说明，本发明所述化合物也意味着包括那些仅在存在一个或多个同位素富集原子上有区别的化合物。例如，本发明的范围包括除了氢被氘或氚代替，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有当前结构的化合物。
本发明所述化合物的盐也是本发明的一部分。它们可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，例如由这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应制备这些盐。通常，优选非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加合盐的例子包括矿物酸加合盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加合盐，如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明所述化合物可以是游离化合物或溶剂化物(如水合物)的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。溶剂化的方法在本领域内通常是已知的。
由上述通式(I)所示的本发明的化合物可以包括取决于手性中心存在的对映异构体或取决于多重键存在的(例如Z、E)异构体。所述单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物包括在本发明的范围之内。
在通式I化合物中，R3和R4优选H。诸如卤素或未取代的烷基等其它取代基由于形成吲哚型化合物而不是内酰胺所以更难于产生。
在通式I化合物中，优选取代基R1和R2不为强亲电性基团，因为在合成过程中且根据所使用的方法，它们可能难以进攻氮鎓离子。优选R1和R2均独立地选自氢、卤素或取代的芳基。更优选二者都为氢。
在通式I化合物中，基团Z产生4、5或6元环。在位置Z上的取代产生可以诱导在苯并二烯酮部分上的选择性官能化的立体中心。在优选的实施方案中Z是-(CH2)n-。在另一优选的实施方案中Z是-CRaRb-、-CH2-CRaRb-或-CRaRb-CH2-，其中Ra和Rb是不相同的从而产生手性中心。
虽然5元或6元的内酰胺环也在本发明范围之内，在一个实施方案中优选β-内酰胺(n＝1)因为这样的化合物可以有更多的应用。
通式I化合物中的基团Y在稳定性和构象方面以及在其合成过程中发挥作用。在一个实施方案中Y优选-O-，只要终产物是稳定的，其它原子也不排除在外。
正如我们已经提到的，W基团对于通式I化合物的稳定起着重要的作用。优选其包含不饱和键或芳香基团以增加pi相互作用。优选芳烷基基团和烯基，由于它们提供最好的稳定性。在特别实施方案中，W为-CRaRb-Q或-SiRaRb-Q，这是因为通过在Y和取代基Q之间存在的-CRaRb-或SiRaRb-的连接部分进一步地改进构象的稳定性，该取代基Q与苯并二烯酮部分有p(pi)相互作用。连接部分优选-CHRa-。考虑到任何后续反应的选择性或专一性，在这种情况下引入立体中心，区别苯并二烯酮的两个双键。除了上文提到的对一个面的选择性之外还将有利地为非对映选择性和/或对映选择性合成开辟途径。根据Ra的大小，还可以调整p(pi)相互作用从而调节诸如UV吸收等性质。
在一个实施方案中W是芳烷基基团。在芳基基团中，优选取代的或未取代的苯基和萘基。也可以选择杂环基烷基基团。
在一个实施方案中，优选通式II化合物 通式II其中W和Ra如上文所定义。通式II的特别稳定的化合物具有W＝苄基。
在一个实施方案中，在通式II化合物中Ra为H。
在另一优选的实施方案中Ra是卤素、取代或未取代的烷基、羟基、烷氧基、芳氧基或羟基被保护的基团，从而在β-内酰胺环中引入手性中心。
可以通过可利用的合成操作得到上文定义的通式(I)或(II)化合物。在上文提到的文献中描述了这些操作的一些例子。
本发明所述方法的一实施方案中，在活化的羧酸和亚胺之间的Staudinger型反应可用于提供获得本发明所述化合物的方法，例如如下所示 这些方法的可替代方法对于本领域的技术人员是显而易见的。
然而，通过将芳香化合物经N-酰基氮鎓离子还原形成螺内酰胺环，得到了特别良好的结果。
因此本发明一个方面涉及如上文定义的通式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤(a)使通式III化合物与N-酰基氮鎓离子形成试剂反应以产生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如上所定义；R5为氢或取代或未取代的烷基；Hal为F、Cl、Br、I或为-SO2CF3。
如果Hal为氢，合适的沉淀剂能够形成氮鎓离子。一般而言，银盐提供良好的结果，也可以用其它盐类。
R5优选为给电子基团，以促进氮鎓离子的本位加成。R5优选为烷基，如甲基、乙基、丙基等。最优选为甲基。
充分取代的氨基基团可用作对-OR5基团的替代，在这种情况下氮鎓离子的加成会产生苯并二烯酮的亚胺盐，该盐通过水解产生该苯并二烯酮。在这种可选择中，N原子上的取代基优选为给电子基团，例如二烷基氨基。另一种可能性是用卤素基团代替-OR5，如在J.Org.Chem.，2003，686739-6744中所述。
优选地在避光条件下进行反应以避免发生不期望的自由基反应，如果发生自由基反应则形成烷氧基酰胺起始原料而不是进行本位酰胺化(加成)，或者分解通式III化合物。
溶剂优选为极性的，例如以三氟乙酸或乙酸。温度优选约-10℃至约10℃，更优选约0℃。如果需要可以在惰性气氛中进行反应。得到的通式I产物可以经过标准操作来纯化，如蒸发、色谱法、相分离(萃取)。如前所述该产物是稳定的且可以保存很长时间。
优选地通过与卤化剂的反应，从通式IV的Weinreb-型酰胺化合物制备通式III化合物， 通式IV其中R1、R2、R3、R4、R5、Z、Y、W如上文所定义。所述卤化剂优选为选自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化钠、次氯酸钠、苯基三甲基铵三卤化物、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻苯二甲酰亚胺或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的试剂。优选次氯酸钠，由于其成本低且可获得。
优选地在诸如丙酮等非极性溶剂中进行卤化，以及反应温度约-10℃至约℃，更优选约0℃。优选地在避光条件下进行反应以避免不期望的自由基反应。
通式IV化合物或者可商业得到，或者经过公知的操作，例如在上述参考文献中描述的操作来容易地制备得到。
上述方法提供了得到稳定的通式I化合物的快速而简单的途径(3步反应)。
制备稳定的、高度官能化且很适于控制后续反应的新内酰胺的可能性为进一步应用提供了众多可能性。通式I化合物是制备多种受关注的化学结构的有用起始原料。其双键可以被诸如羟基化试剂、环氧化试剂、还原试剂等亲电进攻，还可以发生环加成反应和Michael反应。
通式I所述化合物的NMR和UV光谱数据(见实施例部分)与其苯并二烯酮部分和Y-X基取代之间存在π相互作用的结论是完全一致的，因为在这种情况下π-电子被充分定向。
因此，通过比较化合物3a、3b、3c和3d(通式IV的实施例)与化合物5a、5b、5c和5d(通式I的实施例)的1H NMR数据(化学位移和耦合常数)，显而易见的是化合物5c和5d只能表现出上文指出的π相互作用。对于化合物5d，归属于其苯并二烯酮部分的四个质子的四个信号之间的巨大差别只能与该部分与Y-X部分之间的相互作用有关。另外，我们提出这种相互作用被Thorpe-Ingold效应增强。
此外，化合物3a、3b、3c和3d(通式IV的实施例)与化合物5a、5b、5c和5d(通式I的实施例)(见实施例部分)的UV数据也支持我们从其1H NMR数据中得到的结论。尽管3a、3b、3c和3d(通式IV的实施例)的光谱在276nm出现它们的最大吸收(λmax)，这分别与它们的Y-W取代或Y-X取代无关，而对于通式I的实施例的情况完全不同。化合物5a和5b在243nm它们的最大吸收(λmax)，化合物5c和5b分别在242和232nm出现最大吸收。化合物5d和化合物5a之间最大吸收(λmax)中的11nm变化归因于其苯并二烯酮部分与其Y-X部分之间的相互作用。
对上述特征的结构基础(其苯并二烯酮部分和Y-X取代之间的π相互作用的确立)认识提供了它们的可达性和适用性范围。从它们的吸收数据中显而易见的是吸收范围和通过选择合适的取代基来调节该范围的可能性均使得这些化合物可以作为UV吸收剂的有用材料。
以下实施例旨在阐明本发明，应该理解的是，这些实施例不被解释为对要求保护的本发明的公开的限制。
实施例一般方法和原料除非另有说明，下文所述的所有反应都在氩气氛中进行。所用溶剂在使用前都在氩气氛下蒸馏并干燥(二氯甲烷和苯用CaH2蒸馏)。在用230-400目Merck硅胶装载的色谱柱上进行快速色谱。在Merck(Kieselgel60F-254)硅胶上进行TLC。
除了根据文献操作(见下文)制备的N-alcoxy胺2d之外，所有的起始原料都从商业购买(Aldrich，Fluka和Merck)，使用前未经过进一步纯化。按照下文所述的操作，标示为＜5％NaOCl的商业上的家用漂白液用于制备次氯酸叔丁酯。
用Reichert Microscopic Hot-Stage测定熔点(mp)且所述熔点是未校正的。1H和13C NMR光谱用Varian Gemini-200和Varian Inova-300分光计测定，除非另有说明使用(CH3)4Si作为内标，CDCl3作为溶剂。1H和13C NMR光谱数据均以相对于所述溶剂的残余信号的百万分之一(δ)表示(CDCl3的1H和13C NMR分别为7.26ppm和77.0ppm)。1H和13C NMR的标志有s(单重峰)；s br.(宽单重峰)；d(双重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；m(多重峰)。红外(IR)光谱用Perkin-Elmer FT-IR分光计测定。UV光谱用Perkin-Elmer 402分光计测定。用带有直接进样系统(EI)的Hewlett Packard 5973MSD分光计在70eV测定低分辨质谱(LRMS)数据。在Instituto de Química Orgánica General(C.S.I.C.)的仪器分析系用Perkin-Elmer 240C仪和Heraus CHN-O仪获得微量分析数据(E.A.)。
实施例1由4-甲氧基苯乙酰氯(1)制备N-Alcoxy酰胺3a-d的一般操作 2a R＝CH33a R＝CH32b R＝CH2-CH＝CH23b R＝CH2-CH＝CH22c R＝CH2-Ph3c R＝CH2-Ph2d R＝(+)-(R)-CH(CH3)Ph 3d R＝(-)-(S)-CH(CH3)PhN-alcoxy胺2a-c从Aldrich公司和Fluka公司购买，并且未经过进一步纯化就使用。按照如下参考文献中描述的操作制备N-alcoxy胺2dBrown，D.S.；Gallagher，P.T.；Lightfoot，A.P.；Moody，C.J.；Slawin，A.M.Z.；Swann，E.Tetrahedron 1995，51，11473-11488。
向剧烈搅拌的用冰水浴冷却的含有N-alcoxy胺盐酸化物2a-d(17.87mmol)和碳酸钠(32.50mmol)的苯(23ml)和水(23ml)的混合溶液中，加入4-甲氧基苯乙酰氯(1)。在氩气氛中，室温搅拌该混合物12h，并用TLC(正己烷-乙酸乙酯，1∶2)监测反应过程。然后加入乙酸乙酯(50ml)，分离有机相。上步操作重复三次。用盐水(2×50ml)洗涤合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到相应的N-alcoxy酰胺3a-d，其不经进一步纯化直接用于下步反应。
实施秽12N-甲氧基-4-甲氧基苯乙酰胺(3a)按照如下文献中所述，由1和2a得到该化合物Kawase，M.；Kitamura，T.；Kikugawa，Y.J.Org.Chem.1989，54，3394-3403，“Electrophilic aromatic substitution with N-methoxy-N-acylnitreniumions generated from N-chloro-N-methoxyamidessyntheses of Nitrogenheterocyclic compounds bearing a N-methoxyamide group”(用由N-氯-N-甲氧基酰胺产生的N-甲氧基-N-酰基氮鎓离子进行亲电芳香取代含有N-甲氧基酰胺基团的氮杂环化合物的合成)。
Rf＝0.14(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，99％；白色固体，mp86-87℃(lit.mp 83-85℃)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.88(1H，s br.，NH)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz，H-2)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz，H-3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.71(3H，s，NOCH3)，3.50(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.1，158.5，130.1，126.1，113.9，63.8，55.1，39.1；IR(KBr)ν3467，3159，2967，1644，1612，1513，1252，1063，1033cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(16191·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 195(M+，3)，165(1)，160(1)，148(6)，135(4)，121(100)，91(23)，78(66)；E.A.(C10H13NO3)经计算的C，61.53；H，6.71；实际的C，61.61；H，6.76。
实施例3N-(O-烯丙基羟基)-4-甲氧基苯乙酰胺(3b)按照实施例1中所述的相同操作，但是由2b开始，我们得到化合物3b。
Rf＝0.30(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，99％；白色固体，mp100-101℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s br.，NH)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz，H-2和H-6)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz，H-3和H-5)，5.89(1H，m，CH＝CH2)，5.31(1H，s br.，CH＝CH2)，5.25(1H，s br.，CH＝CH2)，4.32(2H，d，OCH2)，3.80(3H，s，OCH3)，3.49(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ169.1，158.5，131.9，130.0，126.2，120.2，113.8，76.9，55.0，39.2；IR(KBr)ν3467，2967，1641，1609，1514，1253，1057cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(20701·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 221(M+，37)，180(3)，161(16)，148(33)，135(9)，121(100)，91(17)，78(31)；E.A.(C12H15NO3)经计算的C，65.14；H，6.83；实际的C，65.21；H，6.89。
实施例4N-苄氧基-4-甲氧基苯乙酰胺(3c)按照实施例1中所述的相同操作，但是由2c开始，我们得到化合物3c。
Rf＝0.40(TLC，己烷-AcOEt，1∶2)；收率，99％；白色固体，mp98-99℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.71(1H，s br.，NH)，7.34(5H，sbr.，Ph)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz，H-2和H-6)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz，H-3和H-5)，4.86(2H，s，OCH2Ph)，3.79(3H，s，OCH3)，3.45(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.9，158.5，135.0，130.0，129.01，128.4，128.3，126.0，113.9，77.8，55.0，39.3；IR(KBr)ν3436，3159，2965，1644，1611，1512，1252，1059，1032，726，696cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(15581·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 271(M+，14)，239(2)，211(6)，193(1)，180(2)，165(3)，148(5)，121(71)，91(100)，77(29)；E.A.(C16H17NO3)经计算的C，70.83；H，6.32；实际的C，70.87；H，6.35。
实施例5(-)-(S)-N-(1-苯乙氧基)-4-甲氧基苯乙酰胺(3d)按照实施例1中所述的相同操作，但是由2d开始，我们得到化合物3d。
Rf＝0.32(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，99％；白色固体，mp60-61℃；[α]D20＝-168.2°(c 1.1，CHCl3)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s br.，NH)，7.32(5H，m，Ph)，6.98(2H，d，J＝7.1Hz，H-2和H-6)，6.77(2H，d，J＝7.1Hz，H-3和H-5)，4.98(1H，m，OCH(CH3)Ph)，3.78(3H，s，OCH3)，3.35(2H，s，CH2)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ168.5，158.1，140.6，129.7，128.0，127.8，126.6，126.3，113.5，82.5，54.7，38.8，20.4；IR(KBr)ν3202，3057，2956，2927，2847，1652，1609，1512，1455，1301，1247，1178，1035，700cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝276nm(18411·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z285(M+，3)，268(2)，181(6)，165(2)，148(6)，121(40)，105(100)，91(5)，77(17)；E.A.(C17H19NO3)经计算的C，71.56；H，6.71；实际的C，71.62；H，6.75。
实施例6制备螺内酰胺5a-d的一般操作首先，按照如下文献中所述的操作，制备化合物次氯酸叔丁酯Mintz，M.J.；Walling，C.Org.Syntheses 1969，49，9-12。
在10℃下，在避光和剧烈搅拌条件下，向商业上的家用漂白溶液(500ml)中一次性加入叔丁醇(37ml，0.39mol)和冰醋酸的溶液(24.5ml，0.43mol)。搅拌反应混合物约3分钟，然后倒入分液漏斗中。弃去下面的水层，油状黄色有机层先用10％Na2CO3水溶液洗涤，然后用水(50ml)洗。产物用氯化钙(1g)干燥，过滤。可以用氯化钙在琥珀色玻璃瓶中保存产物，并放在冰箱中贮存。经该操作分离得到的次氯酸叔丁酯不经进一步纯化直接用于下步反应。
在0℃下，在避光条件下，向N-alcoxy酰胺3a-d(7.37mmol)的CH2Cl2(30ml)搅拌溶液中缓慢加入新鲜制备的次氯酸叔丁酯(9.21mmol)。或者，在室温下，在避光条件下，使用诸如商业上的家用漂白溶液Mavy的次氯酸钠。在0℃下(在加入漂白剂的情况下，则在室温下)，在氩气氛中，在避光条件下，搅拌所得混合物直到通过TLC(己烷-乙酸乙酯，1∶2)观察到起始原料消失(所需时间一般少于30分钟)。在避光条件下减压蒸发溶剂，黄色固体状的残余物N-氯-N-alcoxy酰胺4a-d(Rf～0.83，己烷-乙酸乙酯，1∶2)不经进一步纯化直接用于下步反应。
在避光及搅拌条件下，将在氩气氛中在0℃冷却的固体N-氯-N-alcoxy酰胺加入碳酸银(14.74mmol)的TFA(30ml)溶液中。搅拌该混合物直至反应完全，通常为30分钟(TLC监测，己烷-乙酸乙酯，1∶2)，然后在低于35℃下减压除去溶剂。用冷的5％的Na2CO3水溶液(75ml)碱化剩余物。用硅藻土真空过滤沉淀的银盐，滤渣用CH2Cl2洗涤。用CH2Cl2(3×150ml)萃取水溶液。用盐水(2×150ml)洗涤混合的萃取物，经Na2SO4干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化残余物，得到螺β-内酰胺5a-d。
1-甲氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5a)快速色谱法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)。Rf＝0.33(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，43％；淡褐色固体，mp107-109℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.91(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，6.46(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，3.77(3H，s，OCH3)，2.97(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ184.2，162.2，145.5，132.5，65.5，60.4，43.6；IR(KBr)ν3436，3014，2934，1772，1667，1630，1404，1060，880cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝243nm(119591·mol-1·cm-1)；LRMS (EI)m/z 179(M+，1)，164(1)，151(2)，137(100)，106(3)，78(6)；E.A.(C9H9NO3)经计算的C，60.33；H，5.06；实际的C，60.39；H，5.10。
1-(O-烯丙基羟基)-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5b)快速色谱法(己烷-乙酸乙酯，3∶2)。Rf＝0.40(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，68％；黄色油状物；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.89(2H，d，J＝10.1Hz，CH＝CHCO)，6.44(2H，d，J＝10.1Hz，CH＝CHCO)，5.97-5.83(1H，m，CH2-CH＝CH2)，5.37(1H，m，CH2-CH＝CH2)，5.32(1H，m，CH2-CH＝CH2)，4.35(2H，d，J＝6.3Hz，OCH2-CH＝CH2)，2.96(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ183.9，162.6，145.7，131.6，131.4，128.7，77.8，60.1，42.9，12.8；IR(NaCl，CCl4)ν3536，3050，2927，1783，1669，1631，1401，1251，1052，940，880，839cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝243nm(125491·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 205(M+，1)，177(3)，147(34)，133(36)，120(8)，106(89)，78(100)；E.A.(C11H11NO3)经计算的C，64.38；H，5.40；实际的C，64.44；H，5.44。
1-苄氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5c)螺内酰胺5c的纯度与所用的家用漂白溶液的浓度有关。必须用1HNMR图谱来确定螺内酰胺/N-alcoxy酰胺(5c∶3c)的比例。用TLC显示二种化合物有相同的Rf值(0.40，己烷-乙酸乙酯，1∶2)快速色谱法(己烷-乙酸乙酯，2∶1)。Rf＝0.40(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，68％；淡褐色-淡红色固体，mp 77-79℃；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.32(5H，m，Ph)，6.55(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，6.17(2H，d，J＝10.2Hz，CH＝CHCO)，4.88(2H，s，OCH2Ph)，2.89(2H，s，CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ183.8，162.9，145.0，134.2，130.9，128.7，128.6，128.1，78.7，60.0，42.9；IR(KBr)ν3459，3043，2963，1764，1672，1630，1375，1056，886，841，768，737，696cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝242nm(95111·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 255(M+，1)，197(41)，121(6)，106(16)，91(100)，78(25)；E.A.(C15H13NO3)经计算的C，70.58；H，5.13；实际的C，70.63；H，5.18。
但是，由快速色谱法(己烷-甲苯-丙酮，1∶5∶1)分离出化合物5c和3c。螺β-内酰胺5cRf＝0.40(TLC，己烷-甲苯-丙酮，1∶2∶1)；白色固体；收率，55％。
用ENRAF-NONIUS CAD-4衍射计，应用？/2T-扫描法得到了X-射线晶体学数据晶体数据经验式 C15H13NO3分子量 255.26温度 293(2)K
波长 0.71073A晶系，空间群 斜方晶，Pcab晶胞大小 a＝8.358(7)b＝11.388(2)c＝28.213(7)体积 2685(2)3Z，计算的密度 8，1.263Mg/m3吸光系数 0.089mm-1F(000)1072原子坐标(×104)和等价的各向同性位移参数(2×103)。U(eq)定义为正交张量Uij迹的三分之一。
(-)-(S)-1-(1-苯乙氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(5d)快速色谱(己烷-乙酸乙酯，3∶2)。Rf＝0.47(TLC，己烷-乙酸乙酯，1∶2)；收率，55％；棕色油；[α]D20＝-63.6°(c 1.0，CHCl3)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.30-7.17(5H，m，Ph)，6.67(1H，dd，J＝10.0，2.9Hz，CH＝CHCO)，6.23(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，CH＝CHCO)，6.11(1H，dd，J＝10.0，2.9Hz，CH＝CHCO)，5.81(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，CH＝CHCO)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz，OCH(CH3)Ph)，2.75(2H，s，CH2)，1.44(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ184.2，163.8，145.4，144.9，140.1，131.9，130.5，128.9，128.6，127.1，85.0，60.5，43.4，20.7；IR(NaCl，CCl4)ν3289，2978，2927，1784，1668，1630，1512，1454，1249，1050，700cm-1；UV(MeOH)λmax(∈)＝232nm(30831·mol-1·cm-1)；LRMS(EI)m/z 269(M+，1)，181(1)，165(1)，155(1)，148(1)，121(26)，105(100)，77(19)；E.A.(C16H15NO3)经计算的C，71.36；H，5.61；实际的C，71.40；H，5.67。
权利要求
1.通式I化合物，或其盐、其配合物或其溶剂化物 通式I其中R1和R2独立地选自H、卤素、被保护的或未被保护的羟基、被保护的或未被保护的甲硅氧基、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、硝基、取代或未取代的氨基、巯基、取代或未取代的芳硫基或烷硫基；R3和R4独立地选自H、取代的烷基、取代或未取代的烷氧基或芳氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；Z是-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是选自1、2和3的数字，每个Ra和Rb都独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基或卤素；Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定义；W是具有足够的电子密度以便通过与苯并二烯酮部分的p(pi)相互作用来稳定所述化合物的基团，所述基团为例如选自取代的或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烯基的基团。
2.如权利要求1所定义的化合物，其中R3和R4是H。
3.如权利要求1或2所定义的化合物，其中R1和R2均独立地选自氢、卤素和取代的芳基。
4.如权利要求3所定义的化合物，其中R1和R2是H。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所定义的化合物，其中n为1。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所定义的化合物，其中Y为-O-。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物，其中W是-CRaRb-Q，其中Ra和Rb如前述所定义，以及Q选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基。
8.如权利要求7所定义的化合物，其中基团W中的Ra和Rb都是H。
9.如权利要求7或8所定义的化合物，其中Q为芳基，优选苯基。
10.如权利要求7所定义的化合物，其中Ra为氢且Rb为烷基。
11.通式II的化合物，或其盐、其配合物或其溶剂化物 通式II其中W和Ra如权利要求1中所定义。
12.如权利要求11所定义的化合物，其中W为-CH2-Q，且Q为取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基；优选取代或未取代的苯基或优选取代或未取代的乙烯基。
13.如权利要求12所定义的化合物，其中Q是苯基。
14.如权利要求11-13中任一权利要求所定义的化合物，其中Ra选自卤素、取代或未取代的烷基、羟基、烷氧基、芳氧基基团或羟基被保护的基团。
15.制备权利要求1-14中任一权利要求所定义的螺内酰胺化合物的方法，所述方法包括步骤(a)使通式III化合物与N-酰基氮鎓离子形成试剂反应以产生通式I化合物， 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如权利要求1中所定义，R5为氢或取代或未取代的烷基；Hal为F、Cl、Br、I或-SO2CF3。
16.如权利要求15所定义的方法，其中所述N-酰基氮鎓离子形成试剂为卤素沉淀剂，优选银盐。
17.如权利要求15或16所定义的方法，其中所述步骤(a)在没有光的条件下进行。
18.如权利要求15-17中任一权利要求所述的方法，还包括步骤(b)通过使通式IV的Weinreb型酰胺化合物与卤化剂反应制备通式III化合物 通式IV所述卤化剂优选为选自次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、溴化钠、次氯酸钠、苄基三甲基铵三卤化物、N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代邻苯二甲酰亚胺或二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯(PIFA)的试剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述卤化剂为次氯酸烷基酯优选次氯酸叔丁酯，或为次氯酸钠。
20.如权利要求15-19中任一权利要求所述的方法，还包括步骤(c)通过使通式V化合物与通式VI化合物反应产生通式IV化合物 W-Y-NH2通式V 通式VI其中W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5如前述所定义，以及L为亲核离去基团，优选卤素。
21.通式III化合物 通式III其中R1、R2、R3、R4、Z、Y、W如权利要求1-13中任一权利要求所定义；R5为氢或烷基；Hal为F、Cl、Br、I或SO2CF3。
22.权利要求1-14中任一权利要求所定义的化合物作为UV吸收剂的用途。
全文摘要
具有环己二烯酮部分的通式(I)的新螺内酰胺，由于W基团与该二烯酮部分之间的pi相互作用，其是高度稳定的。它们可用作UV吸收剂和合成活性生物分子的中间体。
文档编号C07D205/12GK1976898SQ200580021942
公开日2007年6月6日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月10日
发明者佩德罗·诺何德马林, 马纽埃尔·博纳博帕加雷斯, 塞尔西奥·马若托昆塔纳, 纽瑞尔·苔伯瑞斯堪特若 申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司