专利名称：具有抗炎活性的α－氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗炎活性的α-氨基酸衍生物，尤其是含N-羟基酰胺官能团的衍生物以及它们的药物组合物。
背景技术：
在炎症反应的发展过程中由细胞因子，尤其是白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)发挥的作用已有较多记载(Dinarello C.A.和Wolff S.M.，New Eng.J.Med.328(2)106113，1993；Tracey K.J.和CeramiA.，Crit.Care Med.21S415，1993；Melli M.和Parente L.，Cytokines andlipocortines in inflammation and differentiation，Wiley-Liss.New York1990；Dawson M.M.Lymphokines and Interleukins.CRC Press.BocaRaton，FL 1991)。致力于找到能够抑制细胞因子产生的物质的研究已导致细胞因子抑制抗炎药(CSAID)的开发，在它们当中包括所谓的非传统非类固醇抗炎药(Chiug.G.C.Y.和Liou S.X.L，Exp.Opin.Ther.Patents，6(1)41，1996)。在一部分这些化合物中，羟胺基团的存在似乎在测定抗炎活性中发挥主要作用(Tanaka等人的Chem.Pharm.Bull.，31(8)2810-2819，1983)。
EP901465描述了含氨基苯甲酸结构部分的异羟肟酸衍生物，其能够抑制TNF-α的产生并具有抗炎和免疫抑制活性；所述化合物另外证实有抗肿瘤活性，如EP0208151所述。
本发明的描述现已发现，含α-氨酰基结构部分的异羟肟酸衍生物对促炎细胞因子，尤其是TNFα的产生具有抑制作用。
本发明提供了通式(I)的化合物和它们的药物上可接受的盐，
其中，Z是线性或支化的C1-C4烷基、芳基、芳烷基或饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环碳环残基，或包含一个或多个选自N、S或O的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环杂环残基；所述C1-C4烷基、芳基、芳烷基、碳环或杂环残基任选地被一个或多个相互相同或不同的残基取代，这些相同或不同的残基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、烷基磺酰基、环烷基、(环烷基)烷基、烷酰基、任选被C1-C4烷基单或二取代的氨基、任选被C1-C4烷基单或二取代的(C1-C4)氨基烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、巯基烷氧基、巯基苯氧基、硝基、氰基、氧代、全氟烷氧基、全氟烷基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、苯甲酰氧基、苯基烷基、苯甲酰基、苯磺酰基和羟基；Q是芳基、芳烷基或饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环碳环残基，或包含一个或多个选自N、S或O的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环杂环残基；所述芳基、芳烷基、碳环或杂环残基任选地被一个或多个相互相同或不同的残基取代，这些相同或不同的残基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、烷基磺酰基、环烷基、(环烷基)烷基、烷酰基、任选被C1-C4烷基单或二取代的氨基、任选被C1-C4烷基单或二取代的(C1-C4)氨基烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、巯基烷氧基、巯基苯氧基、硝基、氰基、氧代、全氟烷氧基、全氟烷基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、苯甲酰氧基、苯基烷基、苯甲酰基、苯磺酰基和羟基；m和n独立地是0或1；X是C1-C4亚烷基或不存在；
L是亚苯基、亚环己基或含2-6个碳原子、任选地包含一个或多个双键的线性或支化烷基链。
本发明的化合物包含一个或多个手性中心(不对称碳原子)并因此可以以对映体和/或非对映异构体形式存在；所有可能的光学异构体，单独的或彼此混合的，都在本发明范围内。
通式I化合物的药物上可接受的盐是与有机和无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、甲烷磺酸的那些，或与无机碱，例如钠或钾盐的那些，或与有机碱，例如赖氨酸、精氨酸或其它的氨基酸或胺的那些。
一类优选的化合物包括通式I的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0且X是亚甲基或不存在。
另一类优选的化合物包括通式I的化合物，其中Z选自甲基、苯基、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和吡啶基，它们如上所述任选地被取代。
另一类优选的化合物包括通式I的化合物，其中Q选自萘基、茚满基、苯基和联苯基，它们如上所述任选地被取代。
一类更优选的化合物包括通式I的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，X是亚甲基或不存在，且Q表示选自如上所述任选地被取代的萘基、茚满基、苯基和联苯基的碳环。
另一类更优选的化合物包括通式I的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，X是亚甲基或不存在，且Z选自C1-C3烷基、苯基、萘基、吡啶基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
一类更优选的化合物包括通式I的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，X是亚甲基或不存在，Q表示选自萘基、茚满基和苯基的碳环且Z选自C1-C3烷基、苯基、萘基、吡啶基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
以下通式I的化合物是尤其优选的a)4-(2(R)-苯甲酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺b)4-(2(R)-乙酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺
c)4-(2(S)-乙酰氨基-2-茚满-2-基-乙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺d)4-(2(S)-乙酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺e)4-(2(S)-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺f)4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺g)4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺h)4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺i)4-[2(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺j)4-[2(S)-乙酰氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺k)4-[2(S)-苯甲酰氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺l)4-氨基-N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-苯甲酰胺m)4-氨基-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-苯甲酰胺n)5-溴-N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-烟酰胺o)5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺p)5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-联苯-4-基-乙基]-烟酰胺q)5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-烟酰胺r)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺s)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺t)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺u)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(3-氟苯基)-乙基]-酰胺v)萘-2-甲酸的N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺w)萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺x)萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-酰胺y)萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(联苯4-基)-乙基]-酰胺本发明的化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法来制备；例如，可以使用用于N-羟基酰胺的专用商购树脂中的一种利用“固相”有机合成来制备它们。用二乙烯基苯交联的并用来自对烷氧基苄基残基(Wang树脂)的邻烷基化羟基胺基团官能化的聚苯乙烯树脂可以用于这一目的[参见例如Richter，L.S.和Desai，M.C.Tetrahedron Letters 38(3)第321-322页(1996)]。
该树脂上存在的氨基可以在合适的缩合剂的存在下用以下通式的受保护的中间体酰化G-HN-(CH2)m-L-(CH2)n-COOH (II)其中L、m和n具有与上述相同的意义且G是适合的保护基团。
将获得通式(III)的树脂，G-HN-(CH2)m-L-(CH2)n-CONH-O-Resin (III)除去保护基团G之后，该树脂的氨基可以随后用通式(IV)的α-氨基酸衍生物酰化， 其中Q、X和G具有上面规定的意义；在随后除去保护基团G之后，可以用通式(V)的酸，以活化形式(例如酰基氯、活性酯等)或在缩合剂存在下，将该释放的氨基最后酰化，Z-C(O)OH(V)其中Z具有上面规定的意义。
可以通过用中强酸，例如三氟乙酸处理、过滤和任选的最后纯化使本发明的产物最终从该树脂中释放出来。
通式I的化合物的盐使用已知的方法制备。
根据R.de Waal Malefy等人(J.Exp.Med.，1991，1741209-1220)描述的试验，以1-1000nM，优选1-200nM的浓度使用本发明的化合物使得由于用LPS激发外周血单核细胞而产生的TNFα得到50％抑制，并且可以因此用作医药，尤其是用作治疗涉及TNFα或促炎细胞因子过度产生的疾病或病理情况的医药。
另外通式I的化合物在对人类肝癌细胞系Hep-G2的体外细胞毒性试验中显示显著的活性，例如在实施例4中所描述，这一试验是活体抗肿瘤活性的预示。因此，这些化合物可以单独地或与其它抗肿瘤药物一起不仅用于治疗肿瘤疾病，而且可以用于治疗神经变性或自身免疫疾病。
因此，本发明还提供药物组合物，其包含治疗有效量的通式(I)的化合物或治疗有效量的其药物上可接受的盐连同至少一种药物上可接受的赋形剂和/或载体，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook(Remington药物科学手册)，XVII版，Mack Pub.，NY，USA中描述的那些。
此类组合物可以是适合于肠内或肠胃外给药的液体，或固体，例如为口服的胶囊、片剂、包衣片剂、粉末或颗粒形式，或者为适合于皮肤给药的形式，例如乳膏或药膏，或呈适合于吸入给药的形式。
本发明提供的药物组合物可以用已知的方法制备。
下面将参照一些实施例说明本发明，这些实施例无论如何不应看作限制了本发明的范围。
实施例在以下实施例中使用下面的缩写
ACN乙腈PVDF 聚偏二氟乙烯DCM二氯甲烷DIPEA 二异丙基乙基胺DMF二甲基甲酰胺HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸酯TFA三氟乙酸通用纯化方法除非另有说明，所有的最终纯化利用Waters制备级HPLC/MS体系来进行，该体系具有装配到Waters ZQ质谱仪上的Waters Symmetry C185mm 19×50mm柱。
操作条件质心ES+电离，扫描时间15分钟，m/z扫描120-1000，锥电压15V，源温120℃，溶解温度250℃。
HPLC洗脱液A＝H2O，B＝ACN，C＝在H2O中的1％HCOOH梯度
将等份待纯化的粗产物(30-50mg)溶于0.1ml MeOH中并用0.4mlACN/H2O混合物(1∶1；体积/体积)稀释。将通过0.45mmPVDF膜过滤的溶液注入上述制备级体系中。对于每一轮次来说，将对应于与预期的分子离子([M+H]+)关联的峰的级分收集、合并且浓缩到干燥。
实施例14-(2(R)-苯甲酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺步骤A将HOAt(5.1g；37.5mmol)和HATU(14.3g；37.5mmol)在无水DMF(20ml)中的混合物添加到4-(9H-芴-9-基-甲氧基羰基氨基)-苯甲酸(13.5g；37.5mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液中，然后添加二异丙基乙胺(13ml；75mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物30分钟，然后转移到含有用羟胺官能化的Wang型聚苯乙烯树脂(9g；9.36mmol)的反应器中，并在环境温度下搅拌该悬浮液16小时。滤出该树脂并连续地用DMF(5×50ml)、DCM(4×50ml)、MeOH(3×50ml)和DCM(5×50ml)洗涤，最后滤出并在真空下干燥。
步骤B将在A中所得等份树脂(150mg)转移到固相合成反应器中并用在DMF(2ml)中的20％的哌啶溶液再溶胀。在环境温度下搅拌一小时之后，滤出该树脂并用DMF(5×2ml)洗涤。
步骤C将HATU(237mg，0.62mmol)、HOAt(85mg；0.62mmol)和DIPEA(0.217ml；1.24mmol)添加到(9H-芴-9-基)-甲氧基羰基-D-(2)萘基丙氨酸(Fmoc-D(2)Nal-OH；273mg，0.62mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中。将该溶液(～2ml)添加到含有在B中获得的树脂的反应器里，并在环境温度下搅拌过夜。滤出该树脂并连续地用DMF(5×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤，并最后在真空下滤出。
步骤D如步骤B所述，用20％在DMF中的哌啶处理在C中获得的树脂。
步骤E
将HATU(237mg，0.62mmol)、HOAt(85mg；0.62mmol)和DIPEA(0.217ml；1.24mmol)添加到苯甲酸(76mg；0.62mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中。将该溶液(～2ml)添加到含有在D中获得的树脂的反应器中并在环境温度下搅拌过夜。滤出该树脂并连续地用DMF(5×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤，并最后在真空下滤出。
步骤F将如在前面步骤中所述获得的树脂在TFA在DCM(2ml)中的50％溶液中再溶胀并在环境温度下搅拌一小时，然后滤出并将溶液蒸干。该残余物用t-BuOMe再悬浮并再蒸发五次。根据先前描述的通用方法通过制备级HPLC/MS纯化所得残余物。
所得产品16.9mg；[M+H]+＝454.3(计算值454.2)实施例2使用实施例1描述的程序制备以下产物b)4-(2(R)-乙酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺c)4-(2(S)-乙酰氨基-2-茚满-2-基-乙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺d)4-(2(S)-乙酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺e)4-(2(S)-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺f)4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺g)4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺h)4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺i)4-[2(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺j)4-[2(S)-乙酰氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺k)4-[2(S)-苯甲酰氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺l)4-氨基-N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-苯甲酰胺m)4-氨基-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-苯甲酰胺n)5-溴-N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-烟酰胺o)5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺p)5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-联苯-4-基-乙基]-烟酰胺q)5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-烟酰胺r)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺s)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺t)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺u)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(3-氟苯基)-乙基]-酰胺v)萘-2-甲酸的N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺w)萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺x)萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-酰胺y)萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)-乙基]-酰胺实施例3TNFα产生的抑制-体外测定以10mM的最终浓度将该化合物溶于DMSO中。
用于该试验的溶液通过在RPMI 1640中添加1％FCS和0.01％DMSO稀释该母液来制备，并用0.2μm过滤器过滤。
通过按Ficoll-Hypaque梯度分离从健康供体的血液中获取外周血单核细胞[C.G.Figdor等，Blood，1982，6046-53]。将该细胞散布在96孔板中，细胞的浓度为大约500,000个细胞/孔，悬浮在含1％FCS的RPMI 1640中，并在37℃下在不同浓度(10-6-10-11M)的待研究化合物的存在下进行培养。
1小时之后，添加LPS(以10ng/ml的最终浓度；得自E.coli 055B5)并将该板在37℃下再培养24小时。在此阶段的末期，收集上层清液并用于通过ELISA(DuoSet ELISA kit；R&D Systems，Minneapolis，MN，USA)测定TNFα含量。
使用校准曲线计算TNFα的浓度，IC50值(使得细胞因子的产生得到50％抑制的浓度)根据对所研究的化合物的各个浓度绘制百分率抑制值获得的曲线计算。
表1通过用LPS激发的人类单核细胞抑制TNFα产生
实施例4体外对肿瘤细胞的细胞毒性通过商业比色法(Cell Titer 96Aque ous，一种溶液细胞增殖试验-Promega)评价了在上述实施例中描述的一些化合物在体外对人类肝癌细胞系Hep-G2的细胞毒性；该方法基于活细胞使四唑盐新陈代谢产生甲簪的能力来测定活细胞的数目。所产生的甲簪的量与活细胞的数目成正比。
将该Hep-G2细胞以4×104细胞/孔(100μl)的密度分布在装有含10％胎儿牛血清和补脉的M199培养基(完全培养基)的96孔微板中。
在24小时的培育(37℃，5％CO2、90％湿度)之后，洗涤该细胞一次并将该培养基用200μl完全培养基再装满，该完全培养基以10-5，10-6和10-7M的最终浓度包含待试验的物质。一式三份地进行该试验。
将该板再培养48小时，在结束时，除去100μl培养基并根据供应商的指导添加20μl/孔的染色溶液。在37℃下1小时的培养之后，使用读板器(Victor2-Wallac Perkin Elmer)读取光密度(λ＝490nm)。
证实该类通式I的化合物的抗肿瘤活性的结果作为相对于对照物对甲簪形成抑制的百分率给出。下表示出了在10-5M和10-6M的浓度下获得的值。
表2对Hep-G2细胞的细胞毒性百分率
权利要求
1.通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐 其中，Z是线性或支化C1-C4烷基、芳基、芳烷基或饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环碳环残基，或包含一个或多个选自N、S或O的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环杂环残基；所述C1-C4烷基、芳基、芳烷基、碳环或杂环残基任选地被一个或多个相互相同或不同的残基取代，这些相同或不同的残基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、烷基磺酰基、环烷基、(环烷基)烷基、烷酰基、任选被C1-C4烷基单或二取代的氨基、任选被C1-C4烷基单或二取代的(C1-C4)氨基烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、巯基烷氧基、巯基苯氧基、硝基、氰基、氧代、全氟烷氧基、全氟烷基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、苯甲酰氧基、苯基烷基、苯甲酰基、苯磺酰基和羟基；Q是芳基、芳烷基或饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环碳环残基，或包含一个或多个选自N、S或O的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和的单、二或三环杂环残基；所述芳基、芳烷基、碳环或杂环残基任选地被一个或多个相互相同或不同的残基取代，这些相同或不同的残基选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、烷基磺酰基、环烷基、(环烷基)烷基、烷酰基、任选被C1-C4烷基单或二取代的氨基、任选被C1-C4烷基单或二取代的(C1-C4)氨基烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、巯基烷氧基、巯基苯氧基、硝基、氰基、氧代、全氟烷氧基、全氟烷基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、苯甲酰氧基、苯基烷基、苯甲酰基、苯磺酰基和羟基；m和n独立地是0或1；X是C1-C4亚烷基或不存在；L是亚苯基、亚环己基或含2-6个碳原子、任选地包含一个或多个双键的线性或支化烷基链，。
2.根据权利要求1的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，且X是亚甲基或不存在。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z选自甲基、苯基、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和吡啶基，它们如权利要求1所述任选地被取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中Q选自萘基、茚满基、苯基和联苯基，它们如权利要求1所述任选地被取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，X是亚甲基或不存在且Q表示选自萘基、茚满基、苯基和联苯基的碳环，它们如权利要求1所述任选地被取代。
6.根据权利要求1的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，X是亚甲基或不存在且Z选自C1-C3烷基、苯基、萘基、吡啶基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，它们如权利要求1所述任选地被取代。
7.根据权利要求1的化合物，其中L是1，4-亚苯基，n和m是0，X是亚甲基或不存在，Q表示选自萘基、茚满基和苯基和联苯基的碳环且Z选自C1-C3烷基、苯基、萘基、吡啶基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，它们如权利要求1所述任选地被取代。
8.选自以下物质的化合物4-(2(R)-苯甲酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(R)-乙酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(S)-乙酰氨基-2-茚满-2-基-乙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(S)-乙酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(S)-乙酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-联苯-4-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-(2(S)-苯甲酰氨基-3-苯基-丙酰氨基)-N-羟基-苯甲酰胺4-[2(S)-乙酰氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺4-[2(S)-乙酰氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺4-[2(S)-苯甲酰氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰氨基]-N-羟基-苯甲酰胺4-氨基-N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-苯甲酰胺4-氨基-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-苯甲酰胺5-溴-N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-烟酰胺5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-烟酰胺5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-联苯-4-基-乙基]-烟酰胺5-溴-N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-烟酰胺苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的N-[1(S)-(3羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(3-氟苯基)-乙基]-酰胺萘-2-甲酸的N-[1(R)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-酰胺萘-2-甲酸的N-[1(S)-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰基)-2-(联苯-4-基)-乙基]-酰胺
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物作为医药的用途。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物用于制备具有抗炎活性的医药的用途。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物用于制备在特征在于TNFα或其它促炎细胞因子过度产生的疾病中有用的医药的用途。
12.根据权利要求1-8的化合物用于制备具有抗肿瘤活性的医药的用途。
13.根据权利要求1-8的化合物用于制备治疗和/或预防神经变性或自身免疫疾病的医药的用途。
14.包含治疗有效量的至少一种通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐连同至少一种药物上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。
全文摘要
本发明描述了以下通式的化合物，其中Z、Q、X、L、m和n具有说明书中给出的意义。化合物(I)抑制TNFα的产生并因此可以用于治疗涉及所述细胞因子过度产生的炎症和病理情况。它们另外对肿瘤细胞的增殖显示显著的抑制活性并因此可以用于治疗和/或预防肿瘤、神经变性或自身免疫疾病。
文档编号C07C259/10GK1980886SQ200580022774
公开日2007年6月13日 申请日期2005年6月7日 优先权日2004年7月5日
发明者M·皮诺里, R·马扎法罗, P·马斯卡尼 申请人:意大利法尔马科有限公司