对α－2－δ蛋白质具亲和性的β－氨基酸的制备的制作方法

专利名称：对α－2－δ蛋白质具亲和性的β－氨基酸的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备旋光性β-氨基酸的材料及方法，该β-氨基酸与钙离子通道的α-2-δ(α2δ)亚单位结合。这样的化合物，包括其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物及水合物，适合用于治疗疼痛、肌肉纤维疼痛及各种精神病症及睡眠障碍。

背景技术：
授予Barta等人的美国专利申请案第2003/0195251 A1号(′251号申请案)中描述了与钙离子通道的α2δ亚单位结合的β-氨基酸。这样的化合物，包括其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物及水合物，可用于治疗许多病症、症状及疾病。这些包括(但不限于)诸如失眠症的睡眠障碍，肌肉纤维疼痛，癫痫症，包括急性疼痛及慢性疼痛的神经痛，偏头痛，热潮红，与应激性肠综合征相关的疼痛，多动腿综合症，厌食症，恐慌症，抑郁症，季节性情感障碍，及包括一般性焦虑症、强迫行为及注意力不足多动症的焦虑症。
′251号申请案中所描述的β-氨基酸多数具有旋光性。其中一些化合物，如同下文式1所表示的那些，具有两个或多个立体(手性)中心，此使得其制备有一定困难。尽管′251号申请案中已描述以实验室规模制备旋光性β-氨基酸的适用的方法，然而这样的方法多数由于效率或成本方面的考虑而对于中试规模生产或完全规模生产尚存在问题。因此，将需要用于制备旋光性β-氨基酸(诸如式1所示的那些)的改良方法。


发明内容
本发明提供用于制备式1的化合物或其非对映异构体或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的相对有效及节省成本的方法，
其中 R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；且 R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各个芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基。
本发明的一方面包括在手性催化剂存在下使式2的化合物
或式4的化合物
与H2反应来生成式3的化合物或其非对映异构体，
其中 式2、式3及式4中的R1、R2及R3如式1中所定义； 式2、式3及式4中的R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子；且 式2中的R5及式3中的R19独立地为氢原子、羧基、C1-7烷酰基、C2-7烯酰基、C2-7炔酰基、C3-7环烷酰基、C3-7环烯酰基、卤代-C1-7烷酰基、卤代-C2-7烯酰基、卤代-C2-7炔酰基、C1-6烷氧羰基、卤代-C1-6烷氧羰基、C3-7环烷氧羰基、芳基-C1-7烷酰基、芳基-C2-7烯酰基、芳基-C2-7炔酰基、芳氧基羰基或芳基-C1-6烷氧羰基，其限制条件为R5不为氢原子；且 任选地(optionally)将式3化合物或其非对映异构体转化成式1化合物或其非对映异构体或转化成式1化合物或其非对映异构体的药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
适用于式2或式4化合物不对称氢化过程的手性催化剂包括经一或多个磷原子键结于过渡金属的手性配位体。这样的催化剂包括与铑结合的(R，R，S，S)-TANGPhos、(R)-BINAPINE、(R)-eTCFP或(R)-mTCFP或其立体异构体。通常使用单一手性催化剂来实现不对称氢化过程。然而，该方法亦可使用多重手性催化剂，其中前手性底物(式2或式4)相继与第一手性催化剂及第二手性催化剂(例如分别与(R)-BINAPINE及(R)-mTCFP，或其相反对映异构体)反应。在这样的状况下，在相同条件下，第一手性催化剂比第二手性催化剂具有更大的立体选择性，且在相同条件下，第二手性催化剂比第一手性催化剂具有更快的反应速率。
可通过使式4的化合物
或其盐与式5的化合物反应来制备式2的化合物，
其中式5中的R5如式2中所定义且式5中的X1为羟基或离去基团诸如卤代基、芳氧基或杂芳氧基，或-OC(O)R15，其中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C2-6烯基、卤代-C2-6炔基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基-C1-6烷基。
可通过使式6的化合物与氨源(例如氨或乙酸铵与乙酸的混合物)反应来制备式4的化合物，
其中式6中的R1、R2及R3如式1中所定义且R4如式2中所定义。
本发明的另一方面包括还原式7的化合物或其非对映异构体或其盐的氨基部分来生成式1的化合物，
其中式7中的R1、R2及R3如式1中所定义且R6为C1-6烷基(例如甲基)、C2-6烯基(例如烯丙基)或芳基-C1-3烷基(例如苄基)；且 任选地将式1化合物或其非对映异构体转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
可通过在催化剂存在下使式7化合物与H2反应来还原氨基部分。适用的催化剂包括过渡金属催化剂，诸如Pd/C及阮内镍。
可通过使式8的化合物或其非对映异构体
与酸或碱反应来制备式7的化合物，其中式8中的R1、R2及R3如式1中所定义且R6如式7中所定义。
可通过使式9的化合物或其非对映异构体环化来制备式8的化合物，
其中式9中的R1、R2及R3如式1中所定义且R6如式7中所定义。举例而言，可使式9中的羟基部分活化(例如经转化成磺酸酯)来生成活性醇，随后通过用碱(例如碳酸盐)进行处理而将其环化。
可通过使式10的化合物或其非对映异构体
与式11的化合物反应来制备式9的化合物，
其中式10中的R1、R2及R3如式1中所定义且式11中的R6如式7中所定义。为促进反应进行，可使用诸如DMT-MM的偶合剂来活化式10化合物的羧酸部分。
可通过以下步骤来制备式10的化合物在手性催化剂存在下使上述式6的化合物与H2反应来生成式12的化合物或其非对映异构体，
其中式12中的R1、R2、R3及R4如式1及式2中所定义；且任选地将式12化合物或其非对映异构体转化成式10化合物。本发明的另一方面包括还原式13的化合物或其非对映异构体的胺部分
来生成式37的化合物或其非对映异构体，
其中式37及式13中的R1、R2、R3及R4分别如式1及式2中所定义，且式13中的R7为C1-6烷基、C2-6烯基(例如烯丙基)或芳基-C1-3烷基(例如苄基)；且 任选地将式37化合物或其非对映异构体转化成式1化合物或其非对映异构体或转化成式1化合物或其非对映异构体的药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
可通过在催化剂存在下使式13化合物与H2反应来还原式13化合物的胺部分。适用的催化剂包括过渡金属催化剂，诸如Pd/C及阮内镍。
可通过以下步骤来制备式13化合物以碱处理式14的化合物或其相反对映异构体
来生成去质子化的手性胺且使该去质子化的手性胺与式15的化合物反应
其中式15中的R1、R2及R3如式1中所定义，式15中的R4如式2中所定义，且式14中的R7如式13中所定义。
可通过式16的化合物与碱反应来制备式15的化合物，
其中式16中的R1、R2及R3如式1中所定义，式16中的R4如式2中所定义，且R8为离去基团。
可通过使式17的化合物
与式18的化合物反应 R9-X2 18， 来生成其中R8为R9O-的式16化合物而制备式16化合物，其中式17中的R1、R2及R3如式1中所定义，式17中的R4如式2中所定义，R9为甲苯磺酰基、甲磺酰基、对溴苯磺酰基、对氯苯磺酰基、硝基苯磺酰基(nosyl)或三氟甲磺酰基，且X2为卤素或R9O-。
可通过还原上述式6化合物的β-羰基部分来制备式17化合物。举例而言，可在催化剂存在下使式6化合物与H2反应来生成式17化合物。适用的催化剂包括过渡金属催化剂，诸如基于铂及钌的催化剂。
或者，可通过使式39的化合物与碱反应来制备式15的化合物，
其中式39中的R1、R2及R3如式1中所定义且式39中R4的如式2中所定义。
可通过在铜及手性催化剂存在下使式38的化合物
与式29的化合物反应来制备式39化合物， R3-CH2MgX4 29， 其中式29及式38中的R1、R2及R3如式1中所定义，式38中的R4如式2中所定义，且式29中的X4为卤代基。
本发明亦提供制备上述式6化合物的方法。因此，本发明的另一方面包括以酸处理式19的化合物或其盐，
其中式19中的R1、R2、R3及R4如式1及式2中所定义。
可通过在碱及任选的金属离子存在下使式20的化合物
与式21的化合物或其盐反应来制备式19的化合物，
其中式20中的R1、R2及R3及式21中的R4如式1及式2中所定义，且式20中的R10为离去基团，诸如手性唑烷-2-酮-3-基或咪唑-1-基。适用的手性唑烷-2-酮-3-基包括(S)-4-异丙基唑烷-2-酮-3-基、(R)-4-异丙基唑烷-2-酮-3-基、(S)-4-苄基唑烷-2-酮-3-基、(R)-4-苄基唑烷-2-酮-3-基、(S)-4-苯基唑烷-2-酮-3-基、(R)-4-苯基唑烷-2-酮-3-基、(4S，5R)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮-3-基、或(4R，5S)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮-3-基或其立体异构体。
可通过使式22的化合物或其盐与偶合剂反应来制备式20的化合物。

适用的偶合剂包括CDI、DCC、DMT-MM、FDPP、TATU、BOP、PyBOP、EDCI、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丙烯酯、氯甲酸异丁酯、N，N-双-(2-氧代-3-唑烷基)-次膦酰氯、二苯基膦酰基叠氮化物、二苯基次膦酰氯或二苯基膦酰基氰化物。
可通过在酸存在下使式23的化合物水解来制备式22的化合物，
其中式23中的R1、R2及R3如式1中所定义。
可通过使式24的化合物与氰离子源反应来制备式23的化合物，
其中式24中的R1、R2及R3如式1中所定义且R11为离去基团。适用的氰离子源包括单独或组合的氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化氢或丙酮合氰化氢。
可通过使式25的化合物
与式26的化合物反应来生成其中R11为R12O-的式24化合物而制备式24的化合物， R12-X3 26， 其中式25中的R1、R2及R3如式1中所定义，式26中的R12为甲苯磺酰基、甲磺酰基、对溴苯磺酰基、对氯苯磺酰基、硝基苯磺酰基或三氟甲磺酰基，且X3为卤素。
或者，可通过使式27的化合物水解来制备式22的化合物，
其中式27中的R1、R2及R3如式1中所定义，且R13、R14、R15及R16独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-3烷基，其限制条件为R15与R16不同且两者不均为氢原子。
本发明的另一方面包括以碱处理式33的化合物来产生二价阴离子；
使该二价阴离子与式32的化合物反应来提供中间体；
且以酸处理该中间体来提供式6的化合物；而 其中式32中的R1、R2及R3以及式33中的R4如式1及式2中所定义，且式32中的R18为离去基团。
可通过使式34的化合物与上述式26的化合物反应来生成其中R18为R12O-的式32化合物而制备式32化合物，
其中式34中的R1、R2及R3如式1中所定义。
本发明亦提供由上文给出的式2至式4、式6至式10、式12、式13、式15至式17、式19、式20、式22及式39所表示的化合物，且包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对应异构体、非对映异构体、几何异构体及混合物。
因此，本发明的另一方面提供式40的化合物，
包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及混合物，其中 式40中的R1、R2及R3如上文式1中所定义； R20为氢原子、羟基、R6-O-NH-、R9O-或R19-NH-，或
R21为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子、仲铵离子的阳离子或R6-O-NH-；且 R6、R7、R9及R19分别如式7、式13、式18及式3中所定义。
本发明的另外一方面提供式39的化合物，
包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及混合物，其中式39中的R1、R2及R3如式1中所定义，且R4如上文式2中所定义。
本发明的另一方面提供式41的化合物，
包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及混合物，其中式41中的R1、R2及R3如式1中所定义，R4如式2中所定义，且R22为氢原子或羧基。
本发明的另一方面提供式42的化合物，
包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及混合物，其中式42中的R1、R2及R3如式1中所定义，且R23为氢原子或手性唑烷-2-酮-3-基。
本发明亦包括下列化合物，以及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及混合物 (R)-5-甲基-3-氧代-庚酸乙酯； (R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯； (R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯； (R，Z)-3-氨基-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯； (R，Z)-3-氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯； (R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯； (R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯； (R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯； (R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯； (3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸乙酯； (3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸乙酯； (3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸乙酯； (3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸乙酯； (3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯； (3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯； (3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸； (3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸苄氧基-酰胺； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸苄氧基-酰胺； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸苄氧基-酰胺； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸乙酯； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸乙酯； (3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸乙酯； (2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-丁基)-氮杂环丁-2-酮； (2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-戊基)-氮杂环丁-2-酮； (2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-己基)-氮杂环丁-2-酮； (3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-庚酸； (3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-辛酸； (3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-壬酸； (1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-庚酸乙酯； (1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸乙酯； (1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸乙酯； (5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸乙酯； (5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸乙酯； (5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸乙酯； (R，E)-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯； (R，E)-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯； (R，E)-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯； (R，E)-5-甲基-庚-3-烯酸乙酯； (R，E)-5-甲基-辛-3-烯酸乙酯； (R，E)-5-甲基-壬-3-烯酸乙酯； (5 R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-庚酸乙酯； (5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-辛酸乙酯； (5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-壬酸乙酯； (5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-庚酸乙酯； (5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-辛酸乙酯； (5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-壬酸乙酯； (R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-戊-1-酮； (R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-己-1-酮；及 (R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-庚-1-酮。
本发明包括所公开的化合物的无论药学上是否可接受的所有复合物及盐、溶剂化物、水合物及多晶型物。某些化合物可含有烯基或环基以使顺/反式(或Z/E)立体异构体可能存在，或可含有酮基或肟基以使互变异构现象可存在。在这样的状况中，本发明通常包括所有Z/E异构体及互变异构形式，无论其为纯、大体上纯的还是混合物。
定义及缩写 除非另外说明，本公开内容使用下文所提供的定义。一些定义及化学式可包括短划线(″-″)以指示原子之间的键结或指定原子或未指定原子或原子团的连接点。其它定义及化学式可包括等号(″＝″)或恒等号(″≡″)以分别指示双键或三键。某些化学式亦可包括一或多个星号(″*″)以指示立体(不对称或手性)中心，但无星号并不指示化合物没有立体中心。这样的化学式可以是指消旋体或单独对映异构体或单独非对映异构体，其可为或可不为纯或大体上纯的。其它化学式可包括一或多个波状连结

当这样的波状连结连接于立体中心时是指单独或呈混合物的立体异构体。同样地，当这样的波状连结连接于双键时指示Z-异构体、E-异构体或Z-异构体与E-异构体的混合物。一些化学式可包括虚实线连结

以指示单键或双键。
″取代的″基团为其中一或多个氢原子已被一或多个非氢的原子或基团置换的那些，其限制条件为满足化合价要求且由取代所产生化学性质稳定的化合物。
对于可量测的数字变量使用的″约″或″大致″是指所指示的变量值及指示值的实验误差内(例如，在平均值的95％信赖区间之内)或指示值±10％之内(无论哪个为较大者)的所有变量值。
″烷基″是指通常具有特定数目的碳原子的直链及支链饱和烃基(即C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基)。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2，2，2-三甲基乙-1-基、正己基及其类似基团。
″烯基″是指具有一或多个不饱和碳-碳键，且通常具有特定数目的碳原子的直链及支链烃基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基及其类似基团。
″炔基″是指具有一或多个碳-碳三键，且通常具有特定数目的碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及其类似基团。
″烷酰基″是指烷基-C(O)-，其中烷基如上文所定义，且其通常包括特定数目的碳原子(包括羰基碳)。烷酰基的实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基及其类似基团。
″烯酰基″及″炔酰基″分别是指烯基-C(O)-及炔基-C(O)-，其中烯基及炔基如上文所定义。烯酰基及炔酰基的参考通常包括特定数目的碳原子(羰基碳排除在外)。烯酰基的实例包括(但不限于)丙烯酰基、2-甲基丙烯酰基、2-丁烯酰基、3-丁烯酰基、2-甲基-2-丁烯酰基、2-甲基-3-丁烯酰基、3-甲基-3-丁烯酰基、2-戊烯酰基、3-戊烯酰基、4-戊烯酰基及其类似基团。炔酰基的实例包括(但不限于)丙炔酰基、2-丁炔酰基、3-丁炔酰基、2-戊炔酰基、3-戊炔酰基、4-戊炔酰基及其类似基团。
″烷氧基″及″烷氧羰基″分别是指烷基-O-、烯基-O及炔基-O，且是指烷基-O-C(O)-、烯基-O-C(O)-、炔基-O-C(O)-，其中烷基、烯基及炔基如上文所定义。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基及其类似基团。烷氧羰基的实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、仲戊氧羰基及其类似基团。
″卤代″、″卤素″及″卤代基″可互换使用，且是指氟、氯、溴及碘。
″卤代烷基″、″卤代烯基″、″卤代炔基″、″卤代烷酰基″、″卤代烯酰基″、″卤代炔酰基″、″卤代烷氧基″及″卤代烷氧羰基″分别是指经一或多个卤素原子取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、烷氧基及烷氧羰基，其中烷基、烯基、炔基、烷酰基、烯酰基、炔酰基、烷氧基及烷氧羰基如上文所定义。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基及其类似基团。
″环烷基″是指通常具有构成环的特定数目的碳原子的饱和单环及双环烃环(意即C3-7环烷基是指具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烷基)。除非该连接将违背化合价要求，否则环烷基可以任何环原子连接至母基团或底物上。同样地，除非该取代将违背化合价要求，否则环烷基可包括一或多个非氢取代基。适用的取代基包括(但不限于)如上文所定义的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基及卤代，以及羟基、巯基、硝基及氨基。
单环环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似基团。双环环烷基的实例包括(但不限于)双环[1.1.0]丁基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[3.1.0]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.0]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[4.4.0]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基及其类似基团。
″环烯基″是指具有一或多个不饱和碳-碳键且通常具有构成环的特定数目的碳原子的单环及双环烃环(意即C3-7环烯基是指具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烯基)。除非该连接将违背化合价要求，否则环烯基可以以任何环原子连接至母基团或底物上。同样地，除非该取代将违背化合价要求，否则环烯基可包括一或多个非氢取代基。适用的取代基包括(但不限于)如上文所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基及卤代，以及羟基、巯基、硝基及氨基。
″环烷酰基″及″环烯酰基″分别是指环烷基-C(O)-及环烯基-C(O)-，其中环烷基及环烯基如上文所定义。环烷酰基及环烯酰基的参考通常包括特定数目的碳原子(羰基碳排除在外)。环烷酰基的实例包括(但不限于)环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚酰基、1-环丁烯酰基、2-环丁烯酰基、1-环戊烯酰基、2-环戊烯酰基、3-环戊烯酰基、1-环己烯酰基、2-环己烯酰基、3-环己烯酰基及其类似基团。
″环烷氧基″及″环烷氧羰基″分别是指环烷基-O-及环烯基-O且是指环烷基-O-C(O)-及环烯基-O-C(O)-，其中环烷基及环烯基如上文所定义。环烷氧基及环烷氧羰基的参考通常包括特定数目的碳原子(羰基碳排除在外)。环烷氧基的实例包括(但不限于)环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、1-环丁烯氧基、2-环丁烯氧基、1-环戊烯氧基、2-环戊烯氧基、3-环戊烯氧基、1-环己烯氧基、2-环己烯氧基、3-环己烯氧基及其类似基团。环烷氧羰基的实例包括(但不限于)环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、1-环丁烯氧基羰基、2-环丁烯氧基羰基、1-环戊烯氧基羰基、2-环戊烯氧基羰基、3-环戊烯氧基羰基、1-环己烯氧基羰基、2-环己烯氧基羰基、3-环己烯氧基羰基及其类似基团。
″芳基″及″亚芳基″分别是指单价及二价芳族基，包括含有0至4个独立选自氮、氧及硫的杂原子的五员及六员单环芳族基。单环芳基的实例包括(但不限于)苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及其类似基团。芳基及亚芳基亦包括双环基团、三环基团等，包括经稠合的上述五员及六员环。多环芳基的实例包括(但不限于)萘基、联苯基、蒽基、芘基、咔唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吲嗪基及其类似基团。除非该连接将违背化合价要求，否则芳基及亚芳基可以以任何环原子连接至母基团或底物上。同样地，除非该取代将违背化合价要求，否则芳基及亚芳基可包括一或多个非氢取代基。适用的取代基包括(但不限于)如上文所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、烷酰基、环烷酰基、环烯酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基及卤代，以及羟基、巯基、硝基、氨基及烷基氨基。
″杂环″及″杂环基″分别是指具有5至7个或7至11个环成员的饱和、部分不饱和或不饱和单环或双环。这样的基团具有由碳原子及1至4个独立地为氮、氧或硫的杂原子组成的环成员，且可包括其中任一上文所定义的单环杂环稠合至苯环的任何双环基团。氮杂原子及硫杂原子可任选地被氧化。除非该连接将违背化合价要求，否则杂环可以任何杂原子或碳原子连接至母基团或底物上。同样地，除非该取代将违背化合价要求，否则任何碳或氮环成员可包括非氢取代基。适用的取代基包括(但不限于)如上文所定义的烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基、烷酰基、环烷酰基、环烯酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基及卤代，以及羟基、巯基、硝基、氨基及烷基氨基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、azocinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基、吩嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、喹宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。
″杂芳基″及″亚杂芳基″分别是指如上文所定义的单价及二价芳族杂环或杂环基团。杂芳基或亚杂芳基分别表示芳基及亚芳基的子系。
″芳烷基″及″杂芳烷基″分别是指芳基-烷基及杂芳基-烷基，其中芳基、杂芳基及烷基如上文所定义。实例包括(但不限于)苄基、芴基甲基、咪唑-2-基-甲基及其类似基团。
″芳基烷酰基″、″杂芳基烷酰基″、″芳基烯酰基″、″杂芳基烯酰基″、″芳基炔酰基″及″杂芳基炔酰基″分别是指芳基-烷酰基、杂芳基-烷酰基、芳基-烯酰基、杂芳基-烯酰基、芳基-炔酰基及杂芳基-炔酰基，其中芳基、杂芳基、烷酰基、烯酰基及炔酰基如上文所定义。实例包括(但不限于)苯甲酰基、苄羰基、芴酰基、芴基甲基羰基、咪唑-2-酰基、咪唑-2-基-甲基羰基、苯乙烯羰基、1-苯乙烯羰基、1-苯基-丙烯羰基、2-苯基-丙烯羰基、3-苯基-丙烯羰基、咪唑-2-基-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基)-乙烯羰基、1-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、2-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、3-(咪唑-2-基)-丙烯羰基、苯乙炔羰基、苯丙炔羰基、(咪唑-2-基)-乙炔羰基、(咪唑-2-基)-丙炔羰基及其类似基团。
″芳基烷氧基″及″杂芳基烷氧基″分别是指芳基-烷氧基及杂芳基-烷氧基，其中芳基、杂芳基及烷氧基如上文所定义。实例包括(但不限于)苄氧基、芴基甲氧基、咪唑-2-基甲氧基及其类似基团。
″芳氧基″及″杂芳氧基″分别是指芳基-O-及杂芳基-O-，其中芳基及杂芳基如上文所定义。实例包括(但不限于)苯氧基、咪唑-2-基氧基及其类似基团。
″芳氧基羰基″、″杂芳氧基羰基″、″芳基烷氧羰基″及″杂芳基烷氧羰基″分别是指芳氧基-C(O)-、杂芳氧基-C(O)-、芳基烷氧基-C(O)-及杂芳基烷氧基-C(O)-，其中芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基及杂芳基烷氧基如上文所定义。实例包括(但不限于)苯氧基羰基、咪唑-2-基氧基羰基、苄氧羰基、芴基甲氧基羰基、咪唑-2-基-甲氧基羰基及其类似基团。
″离去基团″是指在包括取代反应、消除反应及加成-消除反应的裂解过程期间脱离分子的任何基团。离去基团可为离核型(nucleofugal)，其中该基团离去时携带一对原来用于键结离去基团与分子的电子；或可为离电型(electrofugal)，其中该基团离去时未携带该对电子。离核型离去基团的离去能力视其碱强度而定，碱性最强者则为最差的离去基团。普通离核型离去基团包括氮(例如自重氮盐离去)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如甲磺酸盐)、氟烷基磺酸盐(例如三氟甲磺酸盐、六氟丙磺酸盐(hexaflate)、九氟丁磺酸盐(nonaflate)及三氟乙磺酸盐(tresylate))及芳基磺酸盐(例如甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐及硝基苯磺酸盐)。其它者包括碳酸盐、卤离子、羧酸盐阴离子、酚盐离子及醇盐。一些诸如NH2-及OH-的较强碱可通过用酸进行处理而成为较佳的离去基团。普通离电型离去基团包括质子、CO2及金属。
″对映异构体过量″或″ee″为一种对映异构体超过手性化合物的外消旋样品的过量的量测值(对于给定样品)且以百分比表示。对映异构体过量定义为100×(er-1)/(er+1)，其中″er″为较多量的对映异构体与较少量的对映异构体的比率。
″非对映异构体过量″或″de″为一种非对映异构体超过具有等量非对映异构体的样品的过量的度量值(对于给定样品而言)且以百分比表示。非对映异构体过量定义为100×(dr-1)/(dr+1)，其中″dr″为较多量的非对映异构体与较少量的非对映异构体的比率。
″立体选择性″、″对映选择性″、″非对映选择性″及其变体分别是指一个得到一种立体异构体、对映异构体或非对映异构体多于另一种相应异构体的给定过程(例如氢化过程)。
″高度立体选择性″、″高度对映选择性″、″高度非对映选择性″及其变体是指一个得到其中一种立体异构体、对映异构体或非对映异构体过量(过量异构体构成产物的至少约90％)的产物的给定过程。对于一对对映异构体或非对映异构体，高度对映选择性或高度非对映选择性将对应于至少约80％的ee或de。
″立体异构体富集″、″对映异构体富集″、″非对映异构体富集″及其变体分别是指一种其中一种立体异构体、对映异构体或非对映异构体多于另一种相应异构体的化合物样品。富集程度可以以总产物百分比来量测，或对于一对对映异构体或非对映异构体以ee或de来量测。
″大体上纯的立体异构体″、″大体上纯的对映异构体″、″大体上纯的非对映异构体″及其变体分别是指一种含有立体异构体、对映异构体或非对映体，且该异构体构成其至少约95％的样品。对于成对的对映异构体及非对映异构体，大体上纯的对映异构体或大体上纯的非对映异构体将对应于具有约90％或大于90％的ee或de的样品。
″纯立体异构体″、″纯对映异构体″、″纯非对映异构体″及其变体分别是指一种含有立体异构体、对映异构体或非对映体，且该异构体构成其至少约99.5％的样品。对于成对的对映异构体及非对映异构体，纯对映异构体或纯非对映异构体将对应于具有约99％或大于99％的ee或de的样品。
″相反对映异构体″是指一种作为参考分子的不可重叠的镜像的分子，其可通过翻转参考分子的所有立体中心来获得。举例而言，若参考分子具有S绝对立体化学构型，则相反对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样地，若参考分子具有S，S绝对立体化学构型，则相反对映异构体具有R，R绝对立体化学构型。
特定化合物的″立体异构体″是指该化合物的相反对映异构体以及该化合物的任何非对映异构体或几何异构体(Z/E)。举例而言，若特定化合物具有S，R，Z立体化学构型，则其立体异构体将包括其具有R，S，Z构型的相反对映异构体，其具有S，S，Z构型及R，R，Z构型的非对映异构体，及其具有S，R，E构型、R，S，E构型、S，S，E构型及R，R，E构型的几何异构体。
″溶剂化物″是指一种包含所公开或所要求保护的化合物及一或多种化学计量或非化学计量的溶剂分子(例如EtOH)的分子复合物。
″水合物″是指一种包含所公开或所要求保护的化合物及化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。
″医药上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物″是指所主张或所公开的化合物的复合物、酸加成盐或碱加成盐、溶剂化物或水合物，其在正确的医学判断的范畴内，适合于与患者组织接触使用而无不当的毒性、刺激、过敏反应及其类似不良效果，与合理的益处/危险比率相匹配，且对于其预期用途具有有效性。
″预催化剂″或″催化剂母体″是指一种或一组可在使用前将其转化成催化剂的化合物。
″治疗过程″是指逆转、缓解、抑制该术语所适用的病症或症状的进展或对其进行预防，或是指预防该病症或症状的一或多种症状。
″治疗″是指上文直接定义的″治疗过程″的行为。
表1列出说明书全文所使用的缩写。
表1缩写列表 一些下述流程及实施例可省略有机化学领域普通熟练技术人员所已知的一般反应细节，包括氧化反应、还原反应等。可在包括RichardLarock的Comprehensive Organic Transformations(1999)及由Michael B.Smith及其它人员编辑的多卷丛书Compendium of OrganicSynthetic Methods(1974-2005)的大量论文中找到这样的反应的详细资料。起始材料及试剂可自商业来源获得或可使用文献方法制备。
在一些下述反应流程及实施例中，某些化合物的制备中可使用保护基团用于防止在另外反应活性部位发生不当化学反应。保护基团亦可用来提高溶解度或另外改善化合物的物理特性。对于保护基团使用策略的讨论，用于安置及除去保护基团的材料及方法的描述，及适用于包括胺、羧酸、醇、酮、醛及其类似基团的普通官能团的保护基团的汇集，参见T.W.Greenne与P.G.Wuts的Protecting Groups inOrganic Chemistry(1999)及P.Kocienski的Protective Groups(2000)，这样的文献的全文以引用的方式并入本文中用于所有意图。
尽管某些反应可自一或多种反应物的过量使用中得到益处，但是通常可使用大体上化学计量的反应物来进行本说明书全文所述的化学转化。另外，本说明书全文所公开的反应多数可在约室温下进行，但是特殊反应视反应动力学、产率及其类似条件而定可要求使用较高温度(例如回流条件)或较低温度。许多化学转化亦可使用一或多种可影响反应速率及产率的兼容性溶剂。视反应物性质而定，这样的一或多种溶剂可为极性质子溶剂、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。在本公开内容中化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何参考包括所指端点。
本公开内容关注用于制备上文式1所表示的旋光性β-氨基酸、(包括)其非对映异构体及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物及水合物的材料及方法。所要求保护的及公开的方法提供立体异构体富集的式1化合物，且其在许多状况下为纯立体异构体或大体上纯的立体异构体。
式1化合物具有至少两个立体中心且包括取代基R1、R2及R3。取代基R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子。取代基R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基。
因此，式1化合物包括其中R1及R2独立地为氢或C1-3烷基(其限制条件为R1及R2不均为氢)的那些及其中R3为C1-6烷基的那些。式1的代表性化合物亦包括其中R1为氢，R2为甲基，且R3为甲基、乙基或正丙基的那些，意即包括(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸及(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸。
流程I说明制备式1化合物的所需立体异构体的方法。该立体选择性合成包括使旋光性β-二羰基化物(式6)与氨源反应来生成旋光性烯胺(式4)；任选地使该烯胺与酰化剂(式5)反应来生成旋光性烯酰胺(式2)。在手性催化剂存在下使烯胺(式4)或烯酰胺(式2)与氢反应来生成式3化合物，任选地通过用酸或碱进行处理而使其水解成式1化合物。式2、式3、式4及式6中的取代基R1、R2及R3如式1中所定义；式2、式3、式4及式6中的取代基R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基、或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子；且式2与式5中的取代基R5及式3中的R19独立地为氢原子、羧基、C1-7烷酰基、C2-7烯酰基、C2-7炔酰基、C3-7环烷酰基、C3-7环烯酰基、卤代-C1-7烷酰基、卤代-C2-7烯酰基、卤代-C2-7炔酰基、C1-6烷氧羰基、卤代-C1-6烷氧羰基、C3-7环烷氧羰基、芳基-C1-7烷酰基、芳基-C2-7烯酰基、芳基-C2-7炔酰基、芳氧基羰基或芳基-C1-6烷氧羰基，其限制条件为R5不为氢原子。
通常(除非另有陈述)在第一次对一化学式对特别的取代基标识符进行定义(R1、R2、R3等)时，相同的取代基标识符在用于随后的化学式中时将具有与先前的化学式中相同的定义。因此，举例而言，若在第一个化学式中R30为氢原子、卤代基或C1-6烷基，则除非文章内容中有不同或另外清楚地进行陈述，在第二个化学式中R30亦为氢、卤代基或C1-6烷基。
可使用下述流程IV及流程V中说明的方法来制备β-二羰基化物(式6)且通过以氨源处理将其转化成烯胺(式4)。代表性β-二羰基化合物(式6)包括(R)-5-甲基-3-氧代-庚酸、(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸及(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸的各种C1-6烷基酯。因此，β-二羰基化物的实例包括(R)-5-甲基-3-氧代-庚酸乙酯、(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯及(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯。适用的氨源尤其包括氨及乙酸铵。例如参见P.G.Ba raldi等人的Sythesis(11)902-903(1983)。通常以过量乙酸铵(例如1.2当量或更多)在诸如EtOH或HOAc的质子溶剂中且于室温或室温以上(高至回流温度)的温度下进行反应。
如流程I中所示，任选地通过使烯胺(式4)与酰化剂(式5)接触来将其转化成烯酰胺(式2)。代表性烯胺包括(R)-3-氨基-5-甲基-庚-2-烯酸、(R)-3-氨基-5-甲基-辛-2-烯酸及(R)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸的Z-异构体及E-异构体的C1-6烷基酯。因此，烯胺的实例包括(R)-3-氨基-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯、(R)-3-氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯及(R)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯的Z-异构体及E-异构体。适用的酰化剂包括在与烯胺(式4)接触之前或在原位(意即在烯胺存在下使用适当偶合剂)经活化的羧酸。代表性活性羧酸(式5)包括酰基卤、酸酐、经混合的碳酸酯及其类似物，其中X1为诸如卤代基的离去基团、芳氧基(例如苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等)及杂芳氧基(例如咪唑氧基)，或-OC(O)R15，其中R15为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C2-6烯基、卤代-C2-6炔基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基-C1-6烷基。

流程I 其它合适的酰化剂包括使用偶合剂使其原位活化的羧酸。该反应通常在诸如ACN、DMF、DMSO、甲苯、MeCl2、NMP、THF等的非质子溶剂中进行且亦可使用催化剂。偶合剂包括(但不限于)DCC、DMT-MM、FDPP、TATU、BOP、PyBOP、EDCI、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丙烯酯、氯甲酸异丁酯、N，N-双-(2-氧代-3-唑烷基)-次磷酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物、二苯基次磷酰氯及二苯基磷酰氰。适用于偶合反应的催化剂包括DMAP、HODhbt、HOBt及HOAt。
使旋光性烯胺(式4)或烯酰胺(式2)在手性催化剂存在下经历不对称氢化过程来生成式3化合物。如流程I中所述，适用的烯酰胺氢化底物(式2)包括单独的Z-异构体或E-异构体或Z-异构体与E-异构体的混合物，且包括(R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚-2-烯酸、(R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸及(R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸的Z-异构体及E-异构体的C1-6烷基酯。因此，适用的烯酰胺的实例包括(R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯、(R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯及(R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯的Z-异构体及E-异构体。
当式2或式4中的取代基R4为氢原子时，该方法可任选地包括先将羧酸转化成第1族金属的盐、第2族金属的盐或铵盐；然后通过使其与诸如伯胺(例如t-BuNH2)、仲胺(例如DIPEA)及其类似物的合适碱接触来进行不对称氢化过程。在一些情况下，使用烯酰胺(式2)或烯胺(式4)的盐可增加转化率，改良立体选择性或者提供其它优越性。该方法可任选地使用由羧酸通过与诸如NaOH、Na2CO2、LiOH、Ca(OH)2及其类似物的合适碱接触而获得的其无机盐。
视使用手性催化剂的何种对映异构体而定，不对称氢化过程产生过量(de)的式3非对映异构体。尽管所需制备的非对映异构体的量将(尤其)视手性催化剂的选择而定，但是希望所需非对映异构体的de为约50％或更大；更希望de为约70％或更大；且更希望de为约85％。尤其适用的不对称氢化过程为其中所需的非对映异构体de为约90％或更大的那些。对于本公开内容而言，若所需非对映异构体或对映异构体具有95％或更大的de或ee，则视其为大体上纯的异构体。
如上文所提及，烯酰胺(式2)或烯胺(式4)的不对称氢化过程使用具有必需立体化学性的手性催化剂。适用的手性催化剂包括(但不限于)与诸如钌、铑、铱或钯的过渡金属结合的环状或非环状手性膦配位体(例如单膦、双膦、双膦烷等)或亚膦酸盐配位体。由于Ru-、Rh-、Ir-或Pd-膦、亚膦酸盐或膦基唑啉复合物具有手性磷原子或连接至磷原子的手性基团，或由于其在BINAP及类似阻转异构配位体的情况中具有轴向对手性而呈旋光性。适用的手性配位体包括(但不限于)BisP*、(R)-BINAPINE、(S)-Me-二茂铁-Ketalphos、(R，R)-DIOP、(R，R)-DIPAMP、(R)-(S)-BPPFA、(S，S)-BPPM、(+)-CAMP、(S，S)-CHIRAPHOS、(R)-PROPHOS、(R，R)-NORPHOS、(R)-BINAP、(R)-CYCPHOS、(R，R)-BDPP、(R，R)-DEGUPHOS、(R，R)-Me-DUPHOS、(R，R)-Et-DUPHOS、(R，R)-i-Pr-DUPHOS、(R，R)-Me-BPE、(R，R)-Et-BPE(R)-PNNP、(R)-BICHEP、(R，S，R，S)-Me-PENNPHOS、(S，S)-BICP、(R，R)-Et-FerroTANE、(R，R)-叔丁基-miniPHOS、(R)-Tol-BINAP、(R)-MOP、(R)-QUINAP、CARBOPHOS、(R)-(S)-JOSIPHOS、(R)-PHANEPHOS、BIPHEP、(R)-Cl-MeO-BIPHEP、(R)-MeO-BIPHEP、(R)-MonoPhos、BIFUP、(R)-SpirOP、(+)-TMBTP、(+)-tetraMeBITIANP、(R，R，S，S)TANGPhos、(R)-PPh2-PhOx-Ph、(S，S)MandyPhos、(R)-eTCFP、(R)-mTCFP及(R)-CnTunaPHOS，其中n为1至6的整数。
其它适用的手性配位体包括(但不限于)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-双三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基-膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-双-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦、(R)-N-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-N-甲基-1-[(S)-1’，2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺、(R)-(+)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-(1-甲基乙基)-4，5-二氢唑、{1-[((R，R)-2-苄基-磷杂环戊烷基)-苯-2-基]-(R*，R*)-磷杂环戊烷-2-基}-苯基-甲烷及{1-[((R，R)-2-苄基-磷杂环戊烷基)-乙基]-(R*，R*)-磷杂环戊烷-2-基}-苯基-甲烷。
适用的配位体亦可包括前述段落中所描述的手性配位体的立体异构体(对映异构体及非对映异构体)，这样的立体异构体可通过翻转给定配位体的所有或一些立体中心或翻转阻转异构配位体的立体轴而获得。因此，举例而言，适用的手性配位体亦包括(S)-Cl-MeO-BIPHEP、(S)-PHANEPHOS、(S，S)-Me-DUPHOS、(S，S)-Et-DUPHOS、(S)-BINAP、(S)-Tol-BINAP、(R)-(R)-JOSIPHOS、(S)-(S)-JOSIPHOS、(S)-eTCFP、(S)-mTCFP等。
多数手性催化剂、催化剂母体或手性配位体可自商业来源获得或可使用已知方法来制备。催化剂母体或预催化剂为一种或一组可在使用前将其转化成手性催化剂的化合物。催化剂母体通常包含在诸如OTf-、PF6-、BF4-、SbF6-、ClO4-等的平衡离子X-存在下与膦配位体以及二烯(例如降冰片二烯(norboradiene)、COD、(2-甲烯丙基)2等)或者卤化物(Cl或Br)或者二烯和卤化物配合的Ru、Rh、Ir或Pd。因此，举例而言，催化剂母体包含复合物[(双膦配位体)Rh(COD)]+X-，可通过于MeOH中氢化其中的二烯(COD)生成[(双膦配位体)Rh(MeOH)2]+X-而将其转化成手性催化剂。随后以烯酰胺(式2)或烯胺(式4)替换MeOH，使该烯酰胺或烯胺经历对映选择性氢化反应以生成所需的手性化合物(式3)。手性催化剂或催化剂母体的实例包括(+)-TMBTP-钌(II)氯化物丙酮复合物；(S)-Cl-MeO-BIPHEP-钌(II)氯化物Et3N复合物；(S)-BINAP-钌(II)Br2复合物；(S)-tol-BINAP-钌(II)Br2复合物；[((3R，4R)-3，4-双(二苯基膦基)-1-甲基吡咯烷)-铑-(1，5-环辛二烯)]-四氟硼酸盐复合物；[((R，R，S，S)-TANGPhos)-铑(I)-双(1，5-环辛二烯)]-三氟甲磺酸盐复合物；[(R)-BINAPINE-铑-(1，5-环辛二烯)]-四氟硼酸盐复合物；[(S)-eTCFP-(1，5-环辛二烯)-铑(I)]-四氟硼酸盐复合物；及[(S)-mTCFP-(1，5-环辛二烯)-铑(I)]-四氟硼酸盐复合物。
对于给定的手性催化剂及氢化底物(式2或式4)，底物与催化剂的摩尔比率(s/c)可(尤其)视H2压力、反应温度及溶剂(若存在)而定。底物与催化剂的比率通常超过约100∶1或200∶1，且底物与催化剂的比率普遍为约1000∶1或2000∶1。尽管手性催化剂可循环使用，但是底物与催化剂的比率较高更为适用。举例而言，适用的为底物与催化剂的比率为约1000∶1、10,000∶1及20,000∶1或更大。不对称氢化过程通常在约室温下或室温以上的温度下，且在约10kPa(0.1atm)或更大压力的H2下进行。反应混合物温度可在约20℃至约80℃的范围内变化，且H2压力可在约10kPa至约5000kPa或更高的范围内变化，但更通常在约10kPa至约100kPa的范围内变化。温度、H2压力及底物与催化剂的比率的组合通常经选择而能提供底物(式2或式4)在约24h内大体上完全(意即约95重量％)转化。对于多数手性催化剂，降低H2压力提高对映选择性。
在不对称氢化过程中可使用各种溶剂，包括诸如水、MeOH、EtOH及i-PrOH的质子性溶剂。其它适用的溶剂包括非质子性极性溶剂，诸如THF、乙酸乙酯及丙酮。立体选择性氢化过程可使用单一溶剂或可使用溶剂混合物，诸如THF与MeOH、THF与水、EtOH与水、MeOH与水的混合物及其类似物。
在一些状况中，有利的为使用一种以上的手性催化剂来进行底物(式2或式4)的不对称氢化过程。举例而言，可提供用于使烯酰胺或烯胺相继与第一种手性催化剂及第二种手性催化剂反应来利用第一种(或第二种)手性催化剂的相对较大的立体选择性、但较低的反应速率的方法。因此，举例而言，提供用于使底物与氢先在包含(R)-BINAPINE或其相反对映异构体的手性催化剂存在下反应，随后在包含(R)-mTCFP或其相反对映异构体的手性催化剂存在下反应的方法。
如流程I中所示，该方法任选地提供将氢化产物(式3)转化成旋光性β-氨基酸(式1)。举例而言，当R4为C1-6烷基且R19不为氢时，酯部分及酰胺部分可通过用酸或碱处理，或先用碱(或酸)处理随后用酸(或碱)处理而发生水解。举例而言，以HCl、H2SO4及其类似物连同过量水处理式3化合物产生β-氨基酸(式1)或酸加成盐。在可选择的极性溶剂(例如THF、MeOH、EtOH、丙酮、CAN等)中以诸如LiOH、KOH、NaOH、CsOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及其类似物的无机碱水溶液处理式3化合物生成β-氨基酸的碱加成盐，可以酸处理之以产生β-氨基酸(式1)或酸加成盐。同样地，当式3中的R19为氢时，酯部分可通过用酸或碱处理而发生水解来生成β-氨基酸(式1)或酸加成盐或碱加成盐。酯及酰胺的水解可在室温下或在高至回流温度的温度下进行，且必要时以合适的碱(例如NaOH)或合适的酸(例如HCl)处理酸加成盐或碱加成盐来生成游离氨基酸(两性离子)。
由式3所表示的适用的化合物包括其中R1及R2独立地为氢或C1-3烷基(其限制条件为R1及R2不均为氢)的β-氨基C1-6烷基酯及β-酰氨基C1-6烷基酯及其中R3为C1-6烷基的那些。适用的式3化合物亦包括其中R1为氢，R2为甲基且R3为甲基、乙基或正丙基的那些，意即包括(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸及(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸的C1-6烷基酯。因此，适用的β-氨基C1-6烷基酯的实例包括(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸乙酯、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸乙酯及(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸乙酯。同样地，适用的β-酰氨基C1-6烷基酯包括(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸乙酯、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯及(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯。
式3化合物亦包括其中R1及R2独立地为氢或C1-3烷基(其限制条件为R1及R2不均为氢)的β-酰胺酸及其中R3为C1-6烷基的那些。适用的式3的β-酰胺酸亦包括其中R1为氢，R2为甲基且R3为甲基、乙基或正丙基的那些，意即包括(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸及(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸。
可通过(例如)分步再结晶或层析法或通过在合适溶剂中再结晶使式1化合物或其非对映异构体进一步富集。另外，可通过以诸如脂肪酶或酰胺酶的酶进行处理而使式1或式3化合物富集。
流程II说明另一种用于制备式1化合物的所需立体异构体的方法。该立体选择性合成包括在手性催化剂存在下使旋光性β-二羰基化物(式6)与氢反应生成旋光性β-羟基羧酸衍生物(式12)；随后使其发生水解来生成相应的β-羟酸(式10)。使该活性酸与胺(式11)反应生成旋光性酰胺(式9)，使该酰胺在Mitsunobu条件(例如Ph3P、DEAD、干THF)下环化来生成立体中心倒置的手性内酰胺(式8)。除DEAD外，其它适用的偶氮二羧酸酯包括DBAD、DIAD及1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶。除Mitsunobu条件外，醇(式9)可通过下列步骤实现活化将其转化成磺酸酯(例如与MsCl及吡啶反应)，随后通过用碱(例如碳酸盐)进行处理使该磺酸酯环化。以酸或碱处理内酰胺(式8)生成仲胺(式7)，随后通过(例如)催化氢解作用将其还原生成式1化合物。式7至式10及式12中的取代基R1、R2及R3如式1中所定义；式12中的取代基R4如式6中所定义；且式7至式9及式11中的取代基R6为芳基-C1-3烷基(例如苄基、3，5-二甲氧基苄基等)、C1-6烷基(例如甲基)或C2-6烯基(例如烯丙基)。
如流程II中所示的方法可使用许多与流程I中所述相同的试剂及条件。举例而言，适用于β-二羰基化物(式6)的立体选择性氢化过程中以生成β-羟基羧酸衍生物(式12)的试剂(底物、手性催化剂、溶剂等)及条件(温度、压力等)包括流程I中所述的用于烯酰胺(式2)的不对称氢化过程的试剂及条件。然而，由于内酰胺(式8)的形成使β-碳立体中心翻转，因此手性催化剂应促进立体化学构型与最终产物(式1)的β-碳相反的经羟基取代的立体中心(式12)的形成。
相类似地，用于偶合β-羟基羧酸(式10)与伯胺(式11)来生成手性酰胺(式9)的试剂及条件包括流程I所述用于烯胺(式4)酰化作用的试剂及条件。举例而言，可以偶合剂(例如DMT-MM)使β-羟基羧酸(式10)原位活化且使其与伯胺(例如BnONH2或BnONH3+Cl-)反应来生成手性酰胺(式9，其中R6为Bn)。适用的β-羟基羧酸(式10)包括(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸、(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸及(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸。代表性β-羟基酰胺(式9)包括衍生自前述羧酸的芳基-C1-3烷基酰胺，包括(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸苄氧基酰胺、(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸苄氧基酰胺及(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸苄氧基酰胺。
同样地，用于β-羟基羧酸衍生物(式12)或内酰胺(式8)水解的试剂及条件包括流程I中所述用于使氨基酸酯(式3)水解的试剂及条件。适用的β-羟基羧酸衍生物(式12)包括(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸、(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸及(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸的C1-6烷基酯。适用的β-羟基C1-6烷基酯的实例包括(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸乙酯、(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸乙酯及(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸乙酯。代表性内酰胺(式8)包括(2R，4S)-1-(芳基-C1-3烷氧基)-4-(2-甲基-丁基)-氮杂环丁-2-酮、(2R，4S)-1-(芳基-C1-3烷氧基)-4-(2-甲基-丁基)-氮杂环丁-2-酮及(2R，4S)-1-(芳基-C1-3烷氧基)-4-(2-甲基-丁基)-氮杂环丁-2-酮。这样的内酰胺包括(例如)(2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-丁基)-氮杂环丁-2-酮、(2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-戊基)-氮杂环丁-2-酮及(2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-己基)-氮杂环丁-2-酮。
氢解作用在催化剂及一或多种极性溶剂存在下进行，这样的溶剂包括(但不限于)醇、醚、酯及酸，诸如MeOH、EtOH、IPA、THF、EtOAc及HOAc。尽管该反应普遍在室温下进行，但是反应可在约5℃至约100℃范围内的温度下进行。通常，底物与催化剂的比率可在约1∶1至约1000∶1范围内(以重量计)变化，且H2压力可在约大气压、0psig至约1500psig范围内变化。更为通常的是，底物与催化剂的比率在约4∶1至约20∶1范围内变化，且H2压力在约25psig至约150psig范围内变化。
适用的底物(式7)包括其中R1及R2独立地为氢或C1-3烷基(其限制条件为R1及R2不均为氢)的那些及其中R3为C1-6烷基的那些。代表性式7化合物包括其中R1为氢，R2为甲基，R3为甲基、乙基或正丙基且R6为苄基的那些，意即包括(3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-辛酸及(3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-壬酸。
适用的催化剂包括(但不限于)多相催化剂，其含有以重量计约0.1％至约20％，且更通常为约1％至约5％的诸如Ni、Pd、Pt、Rh、Re、Ru及Ir的过渡金属(包括其氧化物及组合)，这样的多相催化剂通常承载于包括例如Al2O3、C、CaCO3、SrCO3、BaSO4、MgO、SiO2、TiO2、ZrO2及其类似物的各种材料上。包括例如Pd的这样的金属多数可掺杂胺、硫化物或诸如Pb、Cu或Zn的第二种金属。因此，适用的催化剂包括诸如Pd/C、Pd/SrCO3、Pd/Al2O3、Pd/MgO、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、PdO、钯黑、PdCl2及其类似物的钯催化剂，其含有以重量计约1％至约5％的Pd。其它适用的催化剂包括例如阮内镍、Rh/C、Ru/C、Re/C、PtO2、Rh/C、RuO2及其类似物。有关氢解催化剂的讨论，参见授予Hasegawa等人的美国专利第6,624,112号，其以引用的方式并入本文中。
流程III说明一种用于制备式1化合物的所需立体异构体的另外方法。该立体选择性合成包括(例如)通过在金属催化剂存在下使旋光性β-二羰基化物(式6)与氢反应而发生还原以生成旋光性β-羟基羧酸衍生物(式17)。通过(例如)使β-羟基部分与式18化合物反应而将其活化来生成中间体(式16)，该中间体通过碱处理而经历消除反应。使所得不饱和酸衍生物(式15)与手性胺(式14)的阴离子反应经质子化后生成旋光性仲胺或叔胺(式13)，其随后通过催化氢解作用去掉保护基团而生成式37化合物。如流程I中所示，任选地通过用酸或碱进行处理而使式37化合物水解成式1化合物。式13、式15至式17及式37中的取代基R1、R2及R3、及取代基R4分别如式1及式6中所定义；式13及式14中的取代基R7为C1-6烷基、C2-6烯基或芳基-C1-3烷基；式16中的取代基R8为离去基团(例如R9O-)；式18中的取代基R9为甲苯磺酰基、甲磺酰基、对溴苯磺酰基、对溴苯磺酰基、硝基苯磺酰基或三氟甲磺酰基；式18中的取代基X2为卤代基或R9O-。

流程II 流程III中所示的方法可使用许多与流程II中所述相同的试剂及条件。举例而言，分别适用于催化还原式6及式13化合物的β羰基部分及经取代的氨基部分的试剂(催化剂、溶剂等)及条件(温度、压力等)包括流程II中所述用于催化氢解仲胺(式7)的试剂及条件。代表性旋光性仲胺或叔胺(式13)包括(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-庚酸、(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸及(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸的β-氨基C1-6烷基酯。因此，适用的β-氨基C1-6烷基酯的实例包括(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-庚酸乙酯、(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸乙酯及(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸乙酯。
如流程III中所示，通过使式17化合物的β-羟基部分与式18化合物反应来将其活化。适用的β-羟基羧酸衍生物(式17)包括(5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸、(5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸及(5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸的C1-6烷基酯。因此，代表性β-羟基C1-6烷基酯包括(5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸乙酯、(5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸乙酯及(5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸乙酯。
适用的式18化合物包括诸如TsCl、MsCl、BsCl、NsCl、TfCl及其类似物的磺酰化剂及其相应的酸酐(例如对甲苯磺酸酐)。因此，举例而言，可在吡啶及诸如乙酸乙酯、MeCl2、ACN、THF及其类似物的非质子性溶剂存在下使式17化合物与TsCl反应来生成(5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-庚酸、(5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-辛酸及(5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-壬酸的C1-6烷基酯。同样地，可在非质子性溶剂及强碱或位阻碱(诸如Et3N)存在下使式17化合物与MsCl反应来生成(5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-庚酸、(5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-辛酸及(5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-壬酸的C1-6烷基酯。
在β-羟基部分活化之后，使所得中间体(式16)与碱反应来生成不饱和羧酸衍生物(式15)。该反应通常在室温或室温以上的温度下且在诸如乙酸乙酯、THF、MeCl2、ACN及其类似物的非质子性溶剂存在下进行。适用的碱包括强碱或位阻碱(意即非亲核性碱)，诸如Et3N、t-BuOK、DBN、DBU及其类似物。
如上文所示，将手性胺(式14)共轭加成至不饱和羧酸衍生物(式15)来生成旋光性仲胺或叔胺(式13)。手性胺(式14)的立体化学决定经氨基取代的立体中心(式13)的立体化学构型。适用于共轭加成的底物包括不饱和羧酸衍生物(式15)的Z-异构体或E-异构体或Z-异构体与E-异构体的混合物，且包括(R)-5-甲基-庚-2-烯酸、(R)-5-甲基-辛-2-烯酸及(R)-5-甲基-壬-2-烯酸的Z-异构体及E-异构体的C1-6烷基酯。实例包括(R)-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯、(R)-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯及(R)-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯的Z-异构体及E-异构体。适用的手性胺(式14)包括(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺、(S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄基胺及其类似物。参见S.G.Davies与O.Ichihara的TetrahedronAsymmetry 2(3)183-186(1991)及J.Chem.Soc.的Perkins Trans.1 2931-2938(2001)。

流程III 为进行共轭加成，通常在诸如Et2O、THF等的醚性溶剂中，且在约-78℃至室温的温度下以诸如n-BuLi及其类似物的强碱处理手性胺(式14)。随后使所得去质子化胺与不饱和羧酸衍生物(式15)反应生成具有所需立体化学构型的旋光性仲胺或叔胺(式13)。
流程III显示一种用于制备式15化合物的替代方法。该方法包括使山梨醇酯(式38)或酰胺与格利雅试剂(式29)及催化量的另一种金属(例如铜盐)及可选的手性催化剂反应。随后于极性溶剂(例如THF)中以碱(例如三乙胺)处理所得的对映异构体富集化合物(式39)而使其异构化成式15化合物。或者，可以用催化剂金属，(包括)其与诸如卤素阴离子、COD及其类似物的平衡离子配合形成的Ru、Rh或Pd盐处理式39化合物而使其异构化。亦可在标准条件下以脂肪酶处理式15化合物及式39化合物使其产生对映异构体富集。可选的手性催化剂可包括上文流程I中对于烯酰胺(式2)及烯胺(式4)的不对称氢化过程进行描述的那些。
式29、式38及式39中的取代基R1、R2及R3及取代基R4分别如式1及式6中所定义，且式29中的取代基X4为卤代基。因此，适用的式39化合物包括(但不限于)(R)-5-甲基-庚-3-烯酸、(R)-5-甲基-辛-3-烯酸及(R)-5-甲基-壬-3-烯酸的Z-异构体及E-异构体的C1-6烷基酯。实例包括(R)-5-甲基-庚-3-烯酸乙酯、(R)-5-甲基-辛-3-烯酸乙酯及(R)-5-甲基-壬-3-烯酸乙酯的Z-异构体及E-异构体。
除流程III中所示的方法外，可通过胺的催化不对称共轭加成反应来自式15化合物制备式37化合物。例如参见Hamashima等人的Organic Letters 61861-1864(2004)，其全部公开内容以引用的方式并入本文中。
流程IV说明一种用于制备流程I、II及III中所使用的β-二羰基化物(式6)的方法。该方法包括(例如)通过使手性醇(式25)与磺酰化剂(式26)反应将其活化来生成中间体(式24)，随后以氰离子源处理该中间体以生成旋光性腈(式23)。该腈(式23)通过与酸接触而水解成手性羧酸(式22或盐)，其随后(例如)通过与诸如CDI的偶合剂反应而活化。在碱存在下使该活性羧酸衍生物(式20)与丙二酸盐或酯(式21)反应生成α经取代的丙二酸中间体(式19)，通过以酸进行处理而使该中间体脱去羧基来生成所需β-二羰基化物(式6)。适用的磺酰化剂包括对于式18进行描述的那些；适用的氰离子源包括(但不限于)单独或组合的氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化氢、丙酮氰醇及其类似物。
该方法可使用活性的前手性烯酸酯(式30)替代手性醇(式25)，使该烯酸酯与去质子化手性唑烷酮反应来生成N-酰化唑烷酮(式28)。可自手性唑烷酮(式31)通过以强碱(例如n-BuLi)进行单独处理或通过位阻碱(例如Et3N)进行原位处理来制备去质子化唑烷酮。随后在铜盐(例如CuBrDMS)存在下使该N-酰化唑烷酮(式28)与格利雅试剂(式29)反应生成共轭加成产物(式27)。如流程IV中所示，可使该共轭加成产物(式27或其中R10为手性唑烷-2-酮-3-基的式20)与丙二酸衍生物(式21)反应生成α一被取代的丙二酸中间体(式19)。或者，在不对称合成之后，于THF水溶液中使用(例如)诸如的LiOOH的碱金属氢氧化物或碱金属过氧化物(例如)通过酸或碱水解来使该手性侧链裂解，继而发生还原而生成式22的羧酸或其盐且使手性助剂(式31)再生。对于裂解手性侧链的另外方法，参见授予Davies等人的美国专利第5,801,249号及该文中所引用的参考。
在流程IV中，式19、式20、式22至式25、及式27、式28及式30中的取代基R1、R2及R3如式1中所定义；式19及式21中的R4如式2中所定义；式20、式24及式30中的R10、R11及R17为离去基团，其可相同或不同；式26中的R12为甲苯磺酰基、甲磺酰基、对溴苯磺酰基、对氯苯磺酰基、硝基苯磺酰基或三氟甲磺酰基；式26中的X3为卤代基；且式27、式28及式31中的R13、R14、R15及R16独立地为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、或芳基-C1-3烷基，其限制条件为R15及R16不均为氢原子。
对于流程IV中所示的方法，代表性手性醇(式25)及相应的活化形式(式24)包括(但不限于)(R)-2-甲基-丁醇、(R)-2-甲基-戊醇、(R)-2-甲基-己醇、(R)-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丁烷、(R)-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基氧基)-戊烷、(R)-2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基氧基)-己烷、(R)-1-甲磺酰基氧基-2-甲基-丁烷、(R)-1-甲磺酰基氧基-2-甲基-戊烷及(R)-1-甲磺酰基氧基-2-甲基-己烷。代表性腈(式23)、手性羧酸(式22)及相应的活化形式(式20)包括(但不限于)(R)-3-甲基-戊腈、(R)-3-甲基-己腈、(R)-3-甲基-庚腈、(R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-戊-1-酮、(R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-己-1-酮及(R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-庚-1-酮。

流程IV 另外，代表性活性前手性烯酸酯(式30)包括(但不限于)丁-2-烯酸的Z-异构体及E-异构体的酰基卤，诸如丁-2-烯酰氯。代表性手性唑烷酮(式31)包括(但不限于)(R)-4-异丙基-唑烷-2-酮、(R)-4-苯基-唑烷-2-酮、(R)-4-苄基-唑烷-2-酮及(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮。因此，代表性N-酰化唑烷酮(式28)包括(但不限于)(R)-3-(丁-2-烯酰基)-4-异丙基-唑烷-2-酮、(R)-3-(丁-2-烯酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮、(R)-4-苄基-3-(丁-2-烯酰基)-唑烷-2-酮及(4R，5S)-3-(丁-2-烯酰基)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮的Z-异构体及E-异构体。同样地，代表性迈克尔氏(Michael)加合物(式27或式20)包括(但不限于)(R，R)-4-异丙基-3-(3-甲基-戊酰基)-唑烷-2-酮、(R，R)-4-异丙基-3-(3-甲基-己酰基)-唑烷-2-酮、(R，R)-4-异丙基-3-(3-甲基-庚酰基)-唑烷-2-酮、(R，R)-3-(3-甲基-戊酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮、(R，R)-3-(3-甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮、(R，R)-3-(3-甲基-庚酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮、(R，R)-4-苄基-3-(3-甲基-戊酰基)-唑烷-2-酮、(R，R)-4-苄基-3-(3-甲基-己酰基)-唑烷-2-酮、(R，R)-4-苄基-3-(3-甲基-庚酰基)-唑烷-2-酮、(3R，4R，5S)-4-甲基-3-(3-甲基-戊酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮、(3R，4R，5S)-4-甲基-3-(3-甲基-己酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮及(3R，4R，5S)-4-甲基-3-(3-甲基-庚酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮。
流程V说明另一种用于制备流程I、II及III中所使用的β-二羰基化物(式6)的方法。该方法包括(例如)通过使手性醇(式34)与磺酰化剂(式26)反应而将其活化来生成中间体(式32)，随后使该中间体与去质子化乙酰乙酸衍生物(式36)反应。以酸处理所得的手性阴离子(式35)或相应的盐通过互变异构作用生成所需β-二羰基化物(式6)。如流程V中所示，置换取代基R18(式32)导致立体中心翻转且该置换通过二价阴离子中间体(式36或相应盐)攻击而发生。可通过相继以一或多个当量的第一种碱(例如LiH、NaH等)及第二种碱(例如BuLi)处理乙酰乙酸衍生物(式33)来制备该二价阴离子(式36)，这样的两种碱的碱性足够强以分别使得中心亚甲基及末端甲基去质子化。或者，可以两当量或两当量以上的可使末端甲基去质子化的单一碱处理该乙酰乙酸衍生物。在流程V中，式32及式34中的取代基R1、R2及R3如上文式1中所定义；式33及式36中的R4如上文式2中所定义；且R18为离去基团。

流程V 对于流程V中所示的方法，代表性手性醇(式34)及相应的活化形式(式32)包括(但不限于)(S)-丁-2-醇、(S)-戊-2-醇、(S)-己-2-醇、(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丁烷、(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-戊烷、(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-己烷、(S)-2-(氯苯-4-磺酰基氧基)-丁烷、(S)-2-(氯苯-4-磺酰基氧基)-戊烷、(S)-2-(氯苯-4-磺酰基氧基)-己烷、(S)-2-甲磺酰基氧基-丁烷、(S)-2-甲磺酰基氧基-戊烷及(S)-2-甲磺酰基氧基-己烷。代表性乙酰乙酸衍生物(式33)包括(但不限于)乙酰乙酸的C1-6烷基酯，包括乙酰乙酸乙酯。代表性二价阴离子(式36)包括(但不限于)1-C1-6烷氧基-丁-1，3-二烯-1，3-二醇二价阴离子的Z-异构体及E-异构体，诸如(Z)-及(E)-1-乙氧基-丁-1，3-二烯-1，3-二醇二价阴离子。相类似地，代表性手性阴离子(式35)包括(但不限于)(R)-1-C1-6烷氧基-4-甲基-己-1-烯-2-醇阴离子、(R)-1-C1-6烷氧基-4-甲基-庚-1-烯-2-醇阴离子及(R)-1-C1-6烷氧基-4-甲基-辛-1-烯-2-醇阴离子的Z-异构体及E-异构体，其包括(R)-1-乙氧羰基-4-甲基-己-1-烯-2-醇阴离子、(R)-1-乙氧羰基-4-甲基-庚-1-烯-2-醇阴离子及(R)-1-乙氧羰基-4-甲基-辛-1-烯-2-醇阴离子的Z-异构体及E-异构体。
手性醇(式34)的活化、R18(式32)的随后置换及用酸处理手性阴离子(式35)可在约-50℃至回流温度下进行，而二价阴离子(式36)的制备通常在低于约0℃的温度下，且更通常在低于约-30℃但高于约-80℃的温度下进行。
本文中所述的化合物多数能够形成药学上可接受的盐。这样的盐包括(但不限于)酸加成盐(包括二酸)及碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸及其类似物的无机酸的无毒性盐，以及衍生自诸如脂族单羧酸及二羧酸、经苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族磺酸及芳族磺酸等的有机酸的无毒性盐。因此，这样的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐及其类似物。
药学上可接受的碱盐包括衍生自包括诸如碱金属阳离子或碱土金属阳离子的金属阳离子以及胺的碱的无毒性盐。合适金属阳离子的实例包括(但不限于)钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)及其它类似阳离子。合适胺的实例包括(但不限于)N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡萄胺及普鲁卡因。有关适用的酸加成盐及碱盐的讨论，参见S.M.Berge等人的″Pharmaceutical Salts，″66J.of Pharm.Sci.，1-19(1977)；亦参见Stahl与Wermuth的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(2002)。
可通过使化合物的游离碱(或游离酸)与足够量的所需酸(或碱)接触制备酸加成盐(或碱盐)来制备无毒性盐。若盐自溶液中沉淀出来，则可接着通过过滤将其分离；或通过蒸发作用来回收盐。亦可通过使酸加成盐与碱接触(或碱盐与酸接触)来使游离碱(或游离酸)再生。化合物的游离碱、游离酸或两性离子的某些物理特性(例如溶解性、晶体结构、吸湿性等)可不同于其酸加成盐或碱加成盐。然而，通常提及的化合物的游离酸、游离碱或两性离子将包括其酸加成盐及碱加成盐。
所公开及所要求保护的化合物可以以非溶剂化及溶剂化的两种形式且作为除盐之外的其它类型的复合物存在。适用的复合物包括笼形物或化合物-主体包合复合物，其中该化合物及主体以化学计量或非化学计量的量存在。适用的复合物亦可含有两种或两种以上化学计量或非化学计量的有机组份、无机组份，或有机及无机组份。所得复合物可呈离子化、部分离子化或非离子化状态。对于这样的复合物的综述，参见J.K.Haleblian的J.Pharm.Sci.64(8)1269-88(1975)。药学上可接受的溶剂化物亦包括其中结晶溶剂可为例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等的经同位素取代者的水合物及溶剂化物。对于本公开内容而言，提及的化合物非溶剂化形式通常亦包括化合物的相应溶剂化或水合化形式。
所公开的化合物亦包括所有药学上可接受的同位素变体，其中至少一个原子由一个具有相同原子序数，但是原子质量不同于通常自然中所发现的原子质量的原子来置换。适用于所公开化合物中的包合物的同位素实例包括(但不限于)氢同位素，诸如2H及3H；碳同位素，诸如13C及14C；氮同位素，诸如15N；氧同位素，诸如17O及18O；磷同位素，诸如31P及32P；硫同位素，诸如35S；氟同位素，诸如18F；氯同位素，诸如36Cl。使用同位素变体(例如氘2H)可提供由于代谢稳定性较高所产生的某些治疗益处，例如增加活体内半衰期或减少剂量需求。此外，所公开化合物的某些同位素变体可包括适用于药物及/或底物组织分配研究的放射性同位素(例如氚3H或14C)。

具体实施例方式 实施例 下列实施例是为了用于说明且不具有限制性，且代表本发明的特定实施方式。
实施例1.自(R)-2-甲基-戊-1-醇经由(R)-3-甲基-己腈制备(R)-3-甲基-己酸 将(R)-2-甲基-戊-1-醇、MeCl2与吡啶的混合物冷却至0℃至10℃。向此混合物中添加甲苯磺酰氯且使所得反应混合物隔夜加热至室温。通过添加水中止反应且将混合物分离成上层及下层。该下层以稀HCl水溶液洗涤。通过真空蒸馏将有机层浓缩成油状物，接着以DMSO稀释该油状物并通过添加氰化钠且加热至50℃使其反应3小时。在冷却至室温后，以己烷及水稀释反应混合物且以水洗涤上层。通过真空蒸馏使己烷层浓缩来生成呈油状物的(R)-3-甲基-己腈。通过添加HCl水溶液且将混合物加热至50℃至60℃使该油状物反应6小时。以乙醚萃取反应混合物且通过真空蒸馏使有机层浓缩来提供呈油状物的标题化合物。
实施例2.自(R)-甲基-己酸及乙基丙二酸钾制备(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯 在室温下，向经搅拌的N，N羰基二咪唑(26.4g)于THF(175mL)中的混合物中添加(R)-3-甲基-己酸(20g)。该反应混合物在室温下搅拌4小时之后变清而生成活性羧酸溶液。向经搅拌的乙基丙二酸钾盐(49.6g)于乙腈(265mL)中的混合物中添加Et3N(21.4mL)。向此混合物中分批加入无水氯化镁粉末(35.1g)，同时将温度保持在15℃至25℃。使所得浆液加温至室温且将其搅拌4小时。将活性羧酸溶液添加至该浆液中且将该混合物于室温下搅拌17小时。以HCl水溶液中止反应且以MTBE进行萃取。以碳酸氢钠及NaCl/H2O/HCl溶液洗涤有机层。通过真空蒸馏除去溶剂来生成呈黄色油状物的标题化合物(36g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(q，2H)，3.42(S，2H)，2.52(dd，1H)，2.33(dd，1H)，2.03(m，1H)，1.3(m，3H)，1.28(t，3H)，1.16(m，1H)，0.9(m，6H)。
实施例3.自(R)-甲基-己酸及乙基丙二酸钾制备(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯 在室温下，向经搅拌的N，N羰基二咪唑(33kg)于EtOAc(217L)中的混合物中添加溶解于EtOAc(30L)中的(R)-3-甲基-己酸(25kg)。该反应混合物在室温下搅拌1小时后变清而生成活性羧酸溶液。向经搅拌的乙基丙二酸钾盐(45.8kg)及氯化镁(25.6kg)于EtOAc(320L)中的混合物中添加Et3N(31.1kg)。将活性羧酸溶液添加至此浆液中且在40℃至50℃下将所得混合物搅拌11小时。将该混合物冷却至10℃至15℃，且以HCl水溶液中止反应。相继以水及碳酸氢钠水溶液洗涤有机层且接着通过真空蒸馏将其浓缩来生成呈黄色油状物的标题化合物(38.2kg，以100％产率计的92％纯产物)。
实施例4.自(R，R)-4-甲基-3-(3-甲基-己酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮及乙基丙二酸钾制备(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯 向经搅拌的含有乙腈(250mL)中的(R，R)-4-甲基-3-(3-甲基-己酰基)-5-苯基-唑烷-2-酮(34g)及乙基丙二酸钾盐(40g)的混合物中分批加入氯化镁(45g)，同时将温度保持在60℃以下。以Et3N(35mL)稀释该浆液且将其加热至60℃历经16小时。在冷却至室温后，以HCl水溶液中止反应且以乙酸乙酯进行萃取。以碳酸氢钠水溶液及水洗涤有机层。通过真空蒸馏除去溶剂，且将所得固体于己烷(300mL)中调成浆状并进行过滤。这样的固体为90％纯度的经回收的(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-唑烷-2-酮。通过真空蒸馏将滤液浓缩来产生标题化合物(14g，通过气相层析法获得94％的纯度)。可通过真空蒸馏将该产物进一步纯化。
实施例5.自(R，R)-3-(3-甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮及乙基丙二酸钾制备(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯 向经搅拌的含有乙腈(50mL)中的(R，R)-3-(3-甲基-己酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮(5g)及乙基丙二酸钾盐(6g)的混合物中分批加入无水氯化镁(7.8g)，同时将温度保持在60℃以下。以Et3N(5mL)稀释该浆液且将其加热至60℃历经16小时。在冷却至室温后，以HCl水溶液中止反应且将上层浓缩至油状物，接着以己烷进行萃取。通过真空蒸馏除去溶剂来生成呈油状物的标题化合物(2.3g)。可通过真空蒸馏将该产物进一步纯化。
实施例6.自(S)-戊-2-醇及乙酰乙酸乙酯制备(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯 向含有MeCl2(50mL)中的4-氯苯磺酰氯(25.18g，0.12mol)及(S)-戊-2-醇(10g，0.11mol)的250mL圆底烧瓶中添加Et3N(22.14mL，0.15mol)及DMAP(0.69g，0.0057mol)。将该混合物于40℃下搅拌至少3小时。在反应完成之后，将37％HCl(4.7mL)及水(10mL)添加至该反应混合物中。分离有机层且以水(25mL×2)洗涤。在环境压力下通过蒸馏除去溶剂。在真空下添加THF(10mL×2)以便除去残余的MeCl2来生成呈油状物的(S)-2-(氯苯-4-磺酰基氧基)-戊烷。
向含有THF(50mL)中的二异丙胺(46.7g，0.45mol)的1L圆底烧瓶(其经冷却至-20℃)中缓慢添加n-BuLi(138.9g，0.45mol)，同时将温度维持在-10℃以下。将该混合物冷却至-40℃。在该添加完成之后，缓慢添加乙酰乙酸乙酯(29.5g，0.22mol)，同时将温度维持在-30℃以下以生成1-乙氧基-丁-1，3-二烯-1，3-二醇二价阴离子。
将对氯苯磺酸戊酯油状物(30g，0.11mol)一次添加至乙酰乙酸乙酯二价阴离子中。使该混合物加温至25℃且搅拌至少3小时。在反应完成后，于0℃下将HCl溶液(89.4g于200mL水中)添加至冷反应混合物中来中止反应。在分离有机层之后，以己烷(50mL)萃取水层。这样的经合并的有机层以NaHCO3溶液(10g于100mL水中)及10％盐水(10gNaCl及3mL 37％HCl于100mL水中)进行洗涤。通过真空蒸馏除去溶剂。在40℃至45℃下于真空中蒸馏出标题化合物(26％产率)。
实施例7.自(R，R)-3-(3-甲基-庚酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮制备(R)-3-甲基-庚酸 向(R，R)-3-(3-甲基-庚酰基)-4-苯基-唑烷-2-酮(24.6kg)于THF(180L)及水(30L)中的溶液中添加氢过氧化锂，该氢过氧化锂通过于5±5℃下使LiOH水溶液(6.6kg LiOH单水合物溶解于130L水中)与35％过氧化氢水溶液(33kg)化合来制备。在搅拌至少4小时之后，通过添加亚硫酸氢钠水溶液(42kg NaHSO3溶解于140L水中)中止反应且以乙酸乙酯(150kg)进行稀释。分离这样的层且以乙酸乙酯(60kg)萃取下层。将乙酸乙酯层合并且以盐水洗涤并接着通过真空蒸馏将其浓缩。将残余物溶解于己烷(280L)中且将其冷却以结晶出(R)-4-苯基-唑烷-2-酮，通过过滤收集之。通过真空蒸馏将滤液浓缩来生成标题化合物，该化合物直接进入下一步反应中。
实施例8.自(R)-3-甲基-庚酸及乙基丙二酸钾制备(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯 向经搅拌的CDI(13.2g)于乙酸乙酯(50mL)中的混合物中添加(R)-3-甲基-庚酸(11.1g)。使该混合物于室温下搅拌4小时来生成活性酸溶液。向经搅拌的乙基丙二酸钾盐(18.3g)于乙酸乙酯(125mL)中的混合物中添加Et3N(12.4g)。向此混合物中分批加入无水氯化镁粉末(10.3g)，同时将温度保持在15℃至25℃。使该浆液加温至室温且继续搅拌1小时。随后将活性酸溶液添加至该浆液中且将混合物于室温下搅拌17小时。以HCl水溶液中止反应。以碳酸氢钠及盐水溶液洗涤有机层且通过真空蒸馏除去溶剂来生成呈黄色油状物的标题化合物(15.9g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(q，2H)，3.42(S，2H)，2.52(dd，1H)，2.33(dd，1H)，2.03(m，1H)，1.3-1.1(m，6H)，1.28(t，3H)，0.9(m，6H)。
实施例9.自(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯制备(R，E)-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯 向含有EtOH(90kg)中的(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯(15kg，75mol)的反应器中添加二氯-三(三苯基膦)-钌(190g)，继而添加10％HCl水溶液(0.7kg)。将反应器内容物加热至50±5℃且使其在50 psig氢下反应20小时。随后以氮净化反应器且将其内容物过滤并通过真空蒸馏将其浓缩成油状物。该油状物以乙酸乙酯(60L)稀释，通过真空蒸馏将其浓缩，再以EtOAc(60L)稀释，冷却至-10℃至-20℃且另外以甲烷磺酰氯(12.1kg)稀释。将所得溶液冷却至-10℃至-20℃且缓慢添加Et3N(26kg)，同时将温度维持在20℃以下。将该溶液加温至40℃至60℃历经至少12小时，接着冷却至0℃至10℃，且通过添加HCl水溶液中止反应。以水洗涤有机溶液且通过真空蒸馏将其浓缩来产生油状物。添加己烷且通过真空蒸馏将溶液浓缩来生成标题化合物(11kg，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(dt，1H)，5.80(d，1H)，4.18(q，2H)，2.19(m，1H)，2.05(m，1H)，1.63(m，1H)，1.3-1.1(m，4H)，1.29(t，3H)，0.9(m，6H)。
实施例10.自(R)-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯制备(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸乙酯 于-20℃至-30℃下，向(S)-苄基-(1-苯基-乙基)-胺(21.3kg)于THF(77L)中的冷却溶液中添加24％n-BuLi(27kg)。将所得溶液冷却至-70℃至-90℃且经约1小时缓慢添加THF(10L)中的(R，E)-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯(15kg)。将该反应混合物于-65℃至-75℃下搅拌另外5至15分钟。随后通过添加HCl水溶液中止反应且使混合物分配成上层及下层。以水将上层洗涤两次且通过真空蒸馏将有机层浓缩来生成呈油状物的标题化合物(30kg，93％产率)。
实施例11.自(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸乙酯制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸HCl 使20％Pd/C(10kg，50％水湿度)、(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸乙酯(31kg)于EtOH(100L)及乙酸(10kg)中的浆液与氢(50psig)在45℃至55℃下反应至少16小时。在反应之后，对反应器进行通风且以氮净化并过滤内容物。滤液以HCl水溶液稀释，通过真空蒸馏浓缩，且以35％HCl(30kg)及水(100kg)稀释。将所得溶液加热至80℃至100℃历经最少12小时且将其与甲苯混合。使溶液分配成上层及下层。分离下层且通过真空蒸馏将其浓缩至体积为约50L。将溶液冷却且通过过滤收集所得沉淀物，将该沉淀物以甲苯洗涤，接着在真空中干燥来提供灰白色固体(7kg)。自异丙醇及甲苯中使该固体再结晶来生成作为白色产物的标题化合物(5kg，30％产率)。1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ12.71(bs，1H)8.16(bs，3H)，3.38(m，1H)，2.68(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.61(m，2H)，1.3-1.1(m，5H)，0.83(m，6H)。
实施例12.自(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯制备(R，E)-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯 向含有EtOH(90kg)中的(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯(16kg，75mol)的反应器中添加二氯-三(三苯基膦)-钌(96g)，继而添加10％HCl水溶液(0.7kg)。在50psig氢下将反应器内容物加热至50±5℃历经20小时。在反应之后，以氮净化该反应器且过滤内容物并通过真空蒸馏将其浓缩成油状物。该油状物以乙酸乙酯(60L)稀释，通过真空蒸馏将其浓缩，再以EtOAc(60L)稀释，冷却至-10℃至-20℃，且以甲烷磺酰氯(12.1kg)另外稀释。将该溶液冷却至-10℃至-20℃且缓慢添加Et3N(23kg)，同时将温度维持在20℃以下。将该溶液加温至约50℃历经至少12小时，冷却至0℃至10℃，且以HCl水溶液中止反应。以水洗涤该有机溶液且通过真空蒸馏将其浓缩来产生油状物。添加己烷且通过真空蒸馏将该溶液浓缩来生成标题化合物(11kg，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94(dt，1H)，5.80(d，1H)，4.18(q，2H)，2.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.60(m，1H)，1.3-1.1(m，6H)，1.29(t，3H)，0.9(m，6H)。
实施例13.自(R)-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯制备(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸乙酯 在-20℃至-30℃下，向(S)-苄基-(1-苯基-乙基)-胺(29kg)于THF(250L)中的冷却溶液中添加24％n-BiLi(34.5kg)。将所得溶液冷却至-70℃至-90℃且经约1小时缓慢添加在THF(70L)中的(R)-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯(19.5kg)。于-65℃至-75℃下将反应混合物搅拌另外5至15分钟。通过添加HCl水溶液中止反应且将混合物分配于上层与下层。以水将上层洗涤两次且通过真空蒸馏浓缩有机层来生成呈油状物的标题化合物(32kg，79％产率)。
实施例14.自(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸乙酯制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl 使20％Pd/C(20kg，50％水湿润)、(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸乙酯(50kg)于EtOH(312L)及乙酸(15kg)中的浆液与氢(50psig)在45℃至55℃下反应至少16小时。在反应之后，对反应器进行通风且以氮净化并过滤内容物。滤液以HCl水溶液稀释，通过真空蒸馏浓缩，且以50Kg 35％HCl(50kg)及100Kg水(100kg)稀释。将溶液加热至80℃至100℃历经最少12小时且接着将其与甲苯混合。使溶液分配成上层及下层。分离下层且通过真空蒸馏将其浓缩至体积为约100L。以浓HCl水溶液(12kg)稀释该溶液且将其冷却。通过过滤收集所得沉淀物，将该沉淀物以甲苯洗涤，接着在真空中干燥来生成灰白色固体(21kg)。自HCl水溶液中使该固体再结晶两次来提供呈白色固体的标题化合物(11kg，40％产率)。1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ12.77(bs，1H)，8.14(bs，3H)，3.36(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.60(m，2H)，1.3-1.1(m，7H)，0.83(m，6H)。
实施例15.自(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸 将(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl(11kg)溶解于水中(45L)，经过滤除去微粒，且以5N NaOH水溶液(10L)稀释来生成pH在5与7之间的浆液。以MTBE(50L)溶解这样的固体且将溶液冷却至-5℃至5℃。通过过滤收集所得沉淀物且将其以冷却的MTBE洗涤。将这样的固体于水(约50L)中调成浆状，通过过滤收集，以MTBE洗涤，接着于真空烘箱中干燥来生成呈白色固体的标题化合物(3.8kg，42％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.93(bs，2H)，3.42(m，1H)，2.46(dd，1H)，2.28(dd，1H)，1.61(m，2H)，1.5-1.1(m，7H)，0.9(m，6H)。
实施例16.自(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯制备(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯 在60℃下将(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯(20g)及乙酸铵(16.2g)于EtOH(150mL)中加热3小时，接着将其冷却且通过真空蒸馏浓缩成油状物。将该物质溶解于甲苯中且通过真空蒸馏将其浓缩。在添加甲苯且冷却至15℃至25℃之后，将浆液过滤，以另外的甲苯稀释，且通过添加乙酸酐(20g)及吡啶(21.3mL)使其进一步反应并将混合物于100℃至110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至10℃至20℃且通过添加水中止反应。使混合物分配成上层及下层，且以稀硫酸水溶液、继而以水洗涤该上层。通过真空蒸馏浓缩产物，将其溶解于EtOH中，且再次浓缩来生成呈油状物的标题化合物(21g，88％产率)。1H NMR(CDCl3)δ4.90(s，1H)，4.17(q，J＝8Hz，2H)，2.88(m，1H)，2.34(m，1H)，2.14(s，3H)，1.79(m，1H)，1.30(m，7H)，0.89(m，6H)。
实施例17.使用(R，R，S，S)-TangPhos-Rh催化剂经由(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯的不对称氢化过程来制备(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯 一250mL 3NRB玻璃烧瓶配有磁性搅拌器、橡胶隔膜、玻璃塞及气体入口转接器，通过将其抽空且填充氮重复四次而净化。接着将该烧瓶连同一含有双(1，5-环辛二烯)Rh(I)三氟甲磺酸盐(0.123g，0.263mmol，1.00mol％)的小瓶及一含有(R，R，S，S)-TangPhos(0.070g，0.245mmol，0.93mol％)的小瓶置于一经氮填充的手套袋中。将这样的小瓶打开且将其内容物装入该烧瓶中。将该含有催化剂母体的烧瓶密封，移入一通风橱中，再以真空及氮净化，且使其保持在正氮压力下。
向一个配有磁性搅拌杆的单独250mL 3NRB玻璃烧瓶中装入(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯(6.33g，26.2mmol)及MeOH(120mL)。以橡胶隔膜、玻璃塞及具有一PTFE活塞的气体入口转接器将此烧瓶密封。在搅拌该烧瓶的内容物的同时，通过抽空且填充氮将烧瓶净化四次。接着将该烧瓶保持在正氮压力下且通过注射器将其内容物转移至含有催化剂母体的反应烧瓶中。
再次使用真空/氮进行净化若干次(伴随摇动)使该反应烧瓶中不发生化学反应。接着将氢作为快速气流引入，且其通过一起泡器排出。在约10分钟之后，降低氢流速以使其维持小的正压力，估计在约5psig至约10psig(如起泡器所示)。该反应在周围温度下运行，不进行加热或冷却而生成标题化合物。通过注射器抽取样品以供TLC及手性GC分析，且发现该反应在约4小时之后完成(通过手性GC分析，97.1％de)。1H NMR(D6DMSO)δ7.66(d，J＝8Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.01(q，J＝7Hz，2H)，2.34(m，2H)，1.75(s，3H)，1.40(m，2H)，1-1.3(m，8H)，0.8(m，6H)。
实施例18.使用(R)-BINAPINE-Rh催化剂经由(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯的不对称氢化过程来制备(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯 将(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯(5g)溶解于甲醇(15mL)中且将该溶液彻底脱气并以氩使其呈惰性。将(R)-BINAPINE-Rh(COD)BF4(30mg)添加至一手套箱中，且将该容器密封并置放于氢(75psig)下。强力搅拌反应物且将其加温至30℃。在反应完成之后，将反应混合物浓缩以生成呈油状物的标题化合物(5g，96％ de)。
实施例19.使用(R)-mTCFP-Rh催化剂经由(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯的不对称氢化过程来制备(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯 将(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯(52g)溶解于甲醇(150mL)中且将该溶液彻底脱气并以氩使其呈惰性。将(R)-mTCFP-Rh(COD)BF4(178mg)添加至一手套箱中，且将该容器密封并置放于氢(10psig)下。强力搅拌反应物且将其加温至35℃。在反应完成之后，将反应混合物浓缩以生成呈油状物的标题化合物(52g，93.2％de)。1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，1H)，4.35(m，1H)，4.15(q，2H)，2.47(m，2H)，1.97(s，3H)，1.57(m，1H)，1-1.4(m，8H)，0.9(m，6H)。
实施例20.自(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸HCl 将(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯(4.5g)以35％HCl水溶液(4mL)及水(8mL)稀释且加热至95℃至105℃历经3天。将甲苯(10mL)添加至该混合物中，并将该混合物冷却至5℃。通过过滤收集产物，将其以甲苯洗涤来产生标题化合物(2.6g)。该产物可通过自HCl水溶液或甲苯/异丙醇中再结晶，且接着过滤，以甲苯洗涤，并在真空中干燥来进一步纯化。1H NMR(D6DMSO)δ12.7(bs，1H)，8.17(bs，3H)，3.38(m，1H)，2.69(dd，J＝6，17Hz，1H)，2.53(dd，J＝7，17Hz，1H)，1.61(m，2H)，1.2(m，4H)，1.1(m，1H)，0.8(m，6H)。
实施例21.自(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯经由(R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯制备(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯 在60℃下将(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯(30g)及乙酸铵(22g)于EtOH(150mL)中加热16小时，接着将其冷却且通过真空蒸馏浓缩。将该物质溶解于甲苯中且通过真空蒸馏浓缩。将所得浓缩物溶解于甲苯中，经过滤来除去固体，且通过真空蒸馏浓缩来生成呈油状物的(R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯(29g)。将一部份烯胺(25g)溶解于甲苯(150mL)中，且通过添加乙酸酐(24g)及吡啶(24mL)且于100℃至110℃下将该混合物加热16小时来进行另外的反应。将该反应混合物冷却至10℃至20℃且通过添加水中止反应。使该反应混合物分配成上层及下层且以稀NaHSO4水溶液、水洗涤该上层，且将其浓缩来生成呈油状物的标题化合物(26g)。1H NMR(CDCl3)δ11.2(s，1H)，4.90(s，1H)，4.17(q，J＝8Hz，2H)，2.88(dd，1H，J＝8，16Hz)，2.34(dd，1H，J＝12，8Hz)，2.14(s，3H)，1.79(m，1H)，1.30(m，7H)，0.89(m，6H)；13C NMR(CDCl3)169.1，1668.3，157.8，97.2，59.8，42.7，36.3，31.4，29.0，28.8，22.9，22.7，19.0，14.2，14.0。
实施例22.自(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯制备(R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯 向一压力容器中装入(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯(50g)、EtOH(250mL)及氨(约8g)。使所得混合物于50℃下反应约20小时。随后将该混合物冷却至室温且通过真空蒸馏浓缩。将所得浓缩物溶解于辛烷中且通过真空蒸馏浓缩来生成呈油状物的标题化合物(50g)。
实施例23.使用(R)-BINAPINE-Rh催化剂经由(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯的不对称氢化过程来制备(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸HCl 在惰性条件下将(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯(0.64g)及(R)-BINAPINE-Rh(COD)BF4(5.2mg)溶解于MeOH(3mL)中且使其与氢(30psig)在30℃下反应。在反应完成之后，将该混合物浓缩成油状物且以35％HCl水溶液(0.6g)及水(0.6mL)稀释并在100℃至105℃下加热50小时。将该溶液冷却至0℃至10℃且将其过滤以生成标题化合物。
实施例24.使用(R)-BINAPINE-Rh催化剂及(R)-mTCFP-Rh催化剂经由(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯的不对称氢化过程来制备(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯 向一压力容器中装入(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯(100kg)及MeOH(320kg)且以氮净化。添加(R)-BINAPINE-Rh(COD)BF4(500g)且使用经氮净化的MeOH(20L)将其冲洗至该容器中。将该反应容器以氢净化且使内容物在35℃，25psig H2下反应2至5天。添加(R)-mTCFP-Rh(COD)BF4(约60g)且使用经氮净化的MeOH(20L)将其冲洗至该容器中。允许反应在35℃，25psig H2下继续进行。在反应完成之后，通过真空蒸馏将混合物浓缩以生成呈油状物的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.97(d，1H)，4.35(m，1H)，4.15(q，2H)，2.56(dd，1H)，2.47(dd，1H)，1.97(s，3H)，1.57(m，1H)，1.42(m，1H)，1.1-1.3(m，10H)，0.9(m，6H)。
实施例25.自(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl 以35％HCl水溶液(150L)及水(300L)稀释(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯(150kg)。在100℃至115℃下加热且搅拌所得混合物至少48小时，同时蒸馏出一部份溶剂(约100L)。将该溶液冷却至35℃至50℃，以甲苯(300L)洗涤，且通过真空蒸馏稍微浓缩。以甲苯(300L)稀释所得浓缩物。添加35％HCl水溶液(150L)且将溶液缓慢冷却至约10℃来产生固体沉淀物，通过过滤收集该沉淀物且将其以己烷洗涤并干燥。将这样的固体溶解于i-PrOH中且通过添加己烷且缓慢冷却该溶液实现再结晶。通过过滤收集固体，将其以己烷洗涤，且接着干燥以生成呈固体的标题化合物(51kg，39％产率)。1H NMR(400MHz，D6DMSO)δ12.7(bs，1H)，8.14(bs，3H)，3.36(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.60(m，2H)，1.3-1.1(m，7H)，0.84(m，6H)。
实施例26.自(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl盐制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸(两性离子) 将(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl盐(51kg)溶解于水(170L)中，使其穿过一抛光过滤器，且以NaOH水溶液对其进行滴定直至溶液pH值为5.5至7.5。添加MTBE(200L)且将所得混合物加温至25℃至35℃并缓慢冷却至0℃至10℃来形成固体沉淀物。通过过滤收集该沉淀物，将其相继以少量水及MTBE洗涤且随后干燥来生成呈白色固体的标题化合物(41kg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.93(bs，2H)，3.42(m，1H)，2.46(dd，1H)，2.28(dd，1H)，1.61(m，2H)，1.5-1.1(m，7H)，0.9(m，6H)。
实施例27.自(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯经由(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸HCl盐 向含有MeOH中的(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯的溶液中添加NaOH水溶液。将所得混合物搅拌2小时或至搅拌完全以生成(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸钠盐。通过真空蒸馏将该酰胺酸盐浓缩至其体积的约三分之一。将水及甲苯添加至该浓缩物中且将这样的相分离。将HCl水溶液添加至下层中且将所得溶液加热至100℃至110℃历经至少36小时。将该溶液冷却以沉淀出固体，通过过滤收集该固体且将其以己烷洗涤来生成上述标题化合物。
实施例28.经由(R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯的不对称氢化过程来制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸乙酯 向一压力容器中装入(R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯(10g)及2，2，2-三氟乙醇(32g)且将这样的内容物以氮净化。向该容器中添加(R)-(S)-JOSIPHOS-Rh(COD)BF4(50mg)。将这样的容器内容物以氢净化且使其在50℃，100psig H2下反应1至2天或直至反应完成。通过真空蒸馏浓缩该混合物以生成上述标题化合物。
实施例29.自(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸乙酯制备(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸 将(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸乙酯(10g)以35％HCl水溶液(10mL)及水(20mL)稀释且在100℃至115℃下伴随搅拌加热至少6小时，同时蒸馏出约2mL溶剂。将该溶液冷却至35℃至50℃且以甲苯(20mL)洗涤。将该溶液通过真空蒸馏稍微浓缩且以甲苯(20mL)稀释。添加浓HCl水溶液(10ml，35％)且将溶液缓慢冷却至约10℃以沉淀出上述标题化合物，通过过滤收集该标题化合物，将其以己烷洗涤，且干燥。可自i-PrOH及己烷中使该固体再结晶。
应注意如在本说明书及附属权利要求范围中所使用的诸如″一″及″该″的单数冠词可是指一个对象或复数个对象，除非本文另有清楚指示。因此，举例而言，一种含有″一种化合物″的组合物的参考可包括单种化合物或两种或两种以上的化合物。
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权利要求
1.一种制备式1的化合物或其非对映异构体或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；且
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；
该方法包括
在手性催化剂存在下使式2的化合物，
或式4的化合物
与H2反应来生成式3的化合物或其非对映异构体，
其中式2、式3及式4中的R1、R2及R3如式1中所定义；式2、式3及式4中的R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子；且式2中的R5及式3中的R19独立地为氢原子、羧基、C1-7烷酰基、C2-7烯酰基、C2-7炔酰基、C3-7环烷酰基、C3-7环烯酰基、卤代-C1-7烷酰基、卤代-C2-7烯酰基、卤代-C2-7炔酰基、C1-6烷氧羰基、卤代-C1-6烷氧羰基、C3-7环烷氧羰基、芳基-C1-7烷酰基、芳基-C2-7烯酰基、芳基-C2-7炔酰基、芳氧基羰基或芳基-C1-6烷氧羰基，其限制条件为R5不为氢原子；
任选地将式3化合物或其非对映异构体转化成式1化合物或其非对映异构体或转化成式1化合物或其非对映异构体的药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
2.权利要求1的方法，其中手性催化剂包含通过一或多个磷原子键结于过渡金属的手性配位体。
3.权利要求2的方法，其中手性配位体为(R，R，S，S)-TANGPhos、(R)-BINAPINE、(R)-eTCFP或(R)-mTCFP、或其立体异构体。
4.一种制备式1的化合物或其非对映异构体或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；且
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；
该方法包括
还原式7的化合物或其非对映异构体或其盐的氨基部分来生成式1的化合物，
其中式7中的R1、R2及R3如式1中所定义，且R6为C1-6烷基、C2-6链烯基或芳基-C1-3烷基；且
任选地将式1的化合物或其非对映异构体转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
5.一种制备式1的化合物或其非对映异构体或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；且
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；
该方法包括
还原式13的化合物或其非对映异构体的氨基部分
来生成式37的化合物或其非对映异构体，
其中式37及式13中的R1、R2及R3如式1中所定义，式37及式13中的R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子，且式13中的R7为C1-6烷基、C2-6烯基或芳基-C1-3烷基；且
任选地将式37化合物或其非对映异构体转化成式1化合物或其非对映异构体或转化成式1化合物或其非对映异构体的药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
6.一种制备式6的化合物的方法，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子，且
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；且
R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子；
该方法包括用酸处理式19的化合物或其盐，
其中式19中的R1、R2、R3及R4如式6中所定义。
7.一种制备式6的化合物的方法，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子，且
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；且
R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子；
该方法包括
用碱处理式33的化合物来产生二价阴离子；
使该二价阴离子与式32的化合物反应来生成中间体；
且用酸处理该中间体，
其中式32中的R1、R2及R3及式33中的R4如式6中所定义，且式32中的R18为离去基团。
8.一种式40的化合物，包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及其混合物，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；
R20为氢原子、羟基、R6O-NH-、R9O-或R19-NH-，或
R21为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子、仲铵离子的阳离子，或R6-O-NH-；其中
R6及R7独立地为C1-6烷基、C2-6烯基或芳基-C1-3烷基；
R9为甲苯磺酰基、甲磺酰基、对溴苯磺酰基、对氯苯磺酰基、硝基苯磺酰基或三氟甲磺酰基；且
R19为氢原子、羧基、C1-7烷酰基、C2-7烯酰基、C2-7炔酰基、C3-7环烷酰基、C3-7环烯酰基、卤代-C1-7烷酰基、卤代-C2-7烯酰基、卤代-C2-7炔酰基、C1-6烷氧羰基、卤代-C1-6烷氧羰基、C3-7环烷氧羰基、芳基-C1-7烷酰基、芳基-C2-7烯酰基、芳基-C2-7炔酰基、芳氧基羰基或芳基-C1-6烷氧羰基。
9.一种式39的化合物，包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对应异构体、非对映异构体、几何异构体及其混合物，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；且
R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子。
10.一种式41的化合物，包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对应异构体、非对映异构体、几何异构体及其混合物，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；
R4为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基，或选自第1族金属离子、第2族金属离子、伯铵离子或仲铵离子的阳离子；且
R22为氢原子或羧基。
11.一种式42的化合物，包括其复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对应异构体、非对映异构体、几何异构体及其混合物，
其中
R1及R2独立地为氢原子或任选地被一至五个氟原子取代的C1-3烷基，其限制条件为当R1为氢原子时，R2不为氢原子；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或芳基氨基，其中R3的各烷基任选地被一至五个氟原子取代，且R3的各芳基任选地被一至三个独立选自下列基团的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷基、及任选地被一至三个氟原子取代的C1-3烷氧基；且
R23为氢原子或手性唑烷-2-酮-3-基。
12.一种化合物，其选自
(R)-5-甲基-3-氧代-庚酸乙酯；
(R)-5-甲基-3-氧代-辛酸乙酯；
(R)-5-甲基-3-氧代-壬酸乙酯；
(R，Z)-3-氨基-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯；
(R，Z)-3-氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯；
(R，Z)-3-氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯；
(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯；
(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯；
(R，Z)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯；
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸乙酯；
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸乙酯；
(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸乙酯；
(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸乙酯；
(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙酯；
(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸乙酯；
(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸苄氧基-酰胺；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸苄氧基-酰胺；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸苄氧基-酰胺；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸乙酯；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸乙酯；
(3R，5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸乙酯；
(2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-丁基)-氮杂环丁-2-酮；
(2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-戊基)-氮杂环丁-2-酮；
(2R，4S)-1-苄氧基-4-(2-甲基-己基)-氮杂环丁-2-酮；
(3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-庚酸；
(35，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-苄氧基氨基-5-甲基-壬酸；
(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-庚酸乙酯；
(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-辛酸乙酯；
(1S，3S，5R)-3-[苄基-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-甲基-壬酸乙酯；
(5R)-3-羟基-5-甲基-庚酸乙酯；
(5R)-3-羟基-5-甲基-辛酸乙酯；
(5R)-3-羟基-5-甲基-壬酸乙酯；
(R，E)-5-甲基-庚-2-烯酸乙酯；
(R，E)-5-甲基-辛-2-烯酸乙酯；
(R，E)-5-甲基-壬-2-烯酸乙酯；
(R，E)-5-甲基-庚-3-烯酸乙酯；
(R，E)-5-甲基-辛-3-烯酸乙酯；
(R，E)-5-甲基-壬-3-烯酸乙酯；
(5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-庚酸乙酯；
(5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-辛酸乙酯；
(5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-壬酸乙酯；
(5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-庚酸乙酯；
(5R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-辛酸乙酯；
(R)-3-甲磺酰基氧基-5-甲基-壬酸乙酯；
(R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-戊-1-酮；
(R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-己-1-酮；
(R)-1-咪唑-1-基-3-甲基-庚-1-酮；及
其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、水合物、相反对映异构体、非对映异构体、几何异构体及其混合物。
全文摘要
本发明公开用于制备式1的旋光性β－氨基酸的材料及方法，该β－氨基酸与钙离子通道的α－2－δ(α2δ)亚单位结合。
文档编号C07C69/716GK101027278SQ20058002317
公开日2007年8月29日 申请日期2005年6月27日 优先权日2004年7月9日
发明者B·G·康韦, T·N·纳宁加, 吴海峰, G·霍格, B·A·皮尔曼, D·D·温克尔 申请人:沃尼尔－朗伯有限责任公司