专利名称：4,4－二氟－3－氧代丁酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸酯的方法。这些酯可用于制备3-二氟甲基-4-吡唑羧酸酯，它们是制备吡唑酰苯胺杀真菌剂的重要中间体。
例如在US5,498,624和WO01/42223中描述了各种吡唑酰苯胺杀真菌剂及其制备。这些杀真菌剂中许多的制备需要使用3-二氟甲基-1-甲基-4-吡唑羧酸的酯。在US5,498,624中通过将甲基肼和2-(乙氧基亚甲基)-4，4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇中反应制备该羧酸的乙酯。该后者化合物是通过JACS，73，3684(1951)中所述的方法制得的，它包括将原甲酸乙酯和乙酸酐与二氟乙酰乙酸乙酯缩合。
二氟乙酰乙酸甲酯和乙酯，也称之为4，4-二氟-3-氧代-丁酸的甲酯和乙酯，在碱性条件下通过相应的氟代酯与乙酸酯反应合成已知有很长时间了，并且例如描述在JACS，69，1819(1947)和JACS，75，3152(1953)中。当使用较弱碱，例如乙醇钠时，该反应的产率对工业大规模制备方法而言不太令人满意。例如，使用乙醇钠时的产率仅为35％，如JACS，69，1819(1947)中所述。在该文献中已知，通过使用更强碱，例如氢化钠，可以提高这类反应的产率，例如参见JACS，75，3152(1953)，其中报道当使用氢化钠作为碱时产率可以提高至75-85％。然而将氢化钠用于工业生产是不理想的，这是由于大规模操作是危险的并且存在大量爆炸氢气的危险。
在EP-A-694526中描述了另一合成路径。其中，通过多氟羧酰氯或酸酐与羧酰氯在有叔胺碱，例如吡啶的情况下反应制备多氟乙酰乙酸甲酯和乙酯。该反应是通过加入醇(例如甲醇或乙醇)来完成的。
该合成路径可以52％的平均产率方便地用于制备三氟乙酰乙酸酯类，但是对二氟乙酰乙酸酯类的制备而言不太令人满意。二氟乙酰氯或酸酐在这些条件下不太稳定。例如，EP-A-694526描述了通过二氟乙酸酐与丁酰氯反应合成2-二氟乙酰基丁酸甲酯。该反应的产率仅为理论的25％。这么低的产率对化学化合物的工业制备而言是不能接受的。
本发明的目的因此是提供一种新的制备4，4-二氟-3-氧代-丁酸的酯的通用方法，由此可以通过简单反应步骤并以低成本、高产率和高质量地制备这些化合物，而没有上述已知方法的缺点。
因此，根据本发明提供了一种式(I)的化合物的制备方法 其中R是C1-12烷基，该方法包括在碱的存在下使通式(II)的化合物 其中R1和R2各自独立地是C1-12烷基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成含4-7个碳原子的脂环族胺环或吗啉环；与通式(III)的乙酸酯接触CH3COOR (III)，其中R具有上面给出的含义。
R是含1-12个碳原子的支链或直链的烷基，并且例如是，甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基或正十二烷基。优选它是甲基或乙基。
R1和R2是含1-12个碳原子的支链或直链烷基，并且例如是，甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基或正十二烷基。它们可以相同或不同。典型地它们都是甲基或者都是乙基。
或者，R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成含4-7个碳原子的脂环族胺环或吗啉环。这些脂环族胺环的实例有吡咯烷和哌啶。当R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成环时，该优选是吡咯烷或吗啉环。
R优选是C1-6烷基，更优选是甲基或乙基。
在一个优选实施方式中，R1和R2各自独立地是C1-8烷基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成含4-7个碳原子的脂环族胺环或吗啉环。
在另一优选实施方式中，R1和R2各自独立地是C1-8烷基，优选都是甲基或者都是乙基。
在另一更优选实施方式中，R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成含4-7个碳原子的脂环族胺环或吗啉环。在一个特别优选的实施方式中，R1和R2和与它们相连的碳原子一起连接形成吡咯烷或吗啉环。
该方法方便地在溶剂中进行，该溶剂可以是过量的乙酸酯(III)或不同溶剂或者二者的混合物。如果它是二者的混合物，那么该乙酸酯起助溶剂的作用。合适的“不同”溶剂包括C1-C8醇；芳族或卤代芳族溶剂例如甲苯，二甲苯和氯苯；和醚例如四氢呋喃，二烷和叔丁基甲基醚。
当使用乙酸酯(III)作为该溶剂或者作为助溶剂时，它以大的过量使用，典型地以式(II)的化合物的10摩尔当量(优选10-30摩尔当量)的过量使用。
任意合适的碱可用于本发明的方法，但是它通常是醇盐碱，典型地是碱金属醇盐碱，例如碱金属C1-4醇盐碱。实例有甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠。优选该碱是甲醇钠或乙醇钠。为了使产物(I)的产率最佳化，碱的用量是式(II)的化合物的1-4摩尔当量。
本发明方法方便地在15℃-80℃，例如，45℃-80℃，和典型地50℃-70℃的温度范围进行。因此，当将醇盐碱的乙醇溶液与作为助溶剂的乙酸乙酯一起使用时，该方法可以在室温至混合溶剂的回流温度的任意温度下进行。
该方法所需时间尤其取决于制备规模和其进行时的温度。例如，它可以耗时半小时到24小时。典型地，低于1摩尔规模的试验室制备可以耗时1-6小时。
方便地，通过将式(II)的化合物溶解在式(III)的乙酸酯中，任选在有另一溶剂存在的情况下，进行该方法。然后在搅拌下于室温或高温下加入碱的醇或其它溶剂溶液。然后将该混合物加热至50-70℃直到反应完成。冷却之后，将该混合物倒入酸化冰水混合物中，并用合适的溶剂例如乙醚或乙酸乙酯萃取。然后通过用盐水洗涤，将溶剂蒸发，并且如果需要的话在减压下蒸馏将剩余产物纯化，而从有机萃取物中回收产物。
本发明还包括制备4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸酯的混合物的实施方式。例如，使用乙酸乙酯作为酯和甲醇钠作为碱，获得4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸乙酯和4，4-二氟甲基-3-氧代-丁酸甲酯的混合物。
通式(II)的化合物
其中R1和R2各自独立地是C1-12烷基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成含4-7个碳原子的脂环族胺环或吗啉环；可以通过JP-A-06228043中所述的方法制备。它涉及将N，N-二取代的二氯乙酰胺氟化，该N，N-二取代的二氯乙酰胺是通过二氯乙酰氯与仲胺反应制得的。该方法汇总在下面示意图中。
通式(III)的乙酸酯CH3COOR (III)，其中R是C1-12烷基，为已知并且可以商购获得。
下面非限制性实施例更详细地解释了本发明。
实施例12，2-二氯-N，N-二甲基乙酰胺的制备在磺化烧瓶中，在1小时内将二氯乙酰氯(110g；0.75mol)和甲苯(100ml)的溶液缓慢加入到最初为0℃的二甲胺(68g；1.5mol)和甲苯(1.21)的溶液中，始终保持反应混合物的温度低于10℃。在0-5℃下将该反应混合物再搅拌30分钟，然后用甲苯(11)逐渐稀释。有机相依次用水(1×500ml)、盐酸(5％溶液；2×500ml)、水(1×500ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)和最后盐水(1×500ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到残余物，将其在高真空下蒸馏获得2，2-二氯-N，N-二甲基乙酰胺，为无色油。
产率78.6g(67.2％)；0.3mbar下的沸点65-67℃。
实施例22，2-二氟-N，N-二甲基乙酰胺的制备在磺化烧瓶中，将2，2-二氯-N，N-二甲基乙酰胺(23.4g；0.15mol)、喷雾干燥的氟化钾(26.1g；0.45mol)和二甘醇(150ml)的混合物在160mbar下于配备有VIGREUX柱(10cm)的蒸馏设备中加热至183℃。在这些条件下，蒸馏所需产物1小时，得无色油。
产率12.3g(66.7％)；160mbar下的沸点105-108℃。
实施例34，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的制备在磺化烧瓶中，将N，N-二乙基-2，2-二氟乙酰胺(1.51g；10mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，然后滴加乙醇钠的乙醇溶液(15ml，21％溶液；40.2mmol)。所得混合物在60℃下搅拌6小时。冷却之后，将该混合物倒入冰-水(20ml)中，用盐酸(10％)酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并在水喷真空中蒸发。残余物在减压下经蒸馏纯化得到所需4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯，为无色油。
产率1.09g(66％)；18mbar下的沸点50-53℃。
实施例44，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯的另一可供选择的制备在磺化烧瓶中，将乙醇中的乙醇钠(79ml的21％溶液；0.243mol)滴加到2，2-二氟-N，N-二甲基-乙酰胺(27.2g；0.22mol)的乙酸乙酯(460ml)溶液中。在回流温度下将该反应混合物加热1小时，并通过GC监测原料的消失。然后将该反应混合物倒入到冰-水(800ml)中，用盐酸(10％)酸化，然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取两次。分离之后，有机层用盐水(200ml)洗涤，硫酸钠干燥并减压(40℃，100mbar)浓缩。
获得乙基4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯，为黑色油(34.8g；72％)，含有一些乙醇杂质；使用GC证实产物的纯度约为75％。
实施例54，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯和4，4-二氟-3-氧代-丁酸甲酯的混合物的制备在磺化烧瓶中，60℃下将甲醇中的甲醇钠(165.7g的30％溶液；0.92mol)滴加到2，2-二氟-N，N-二甲基-乙酰胺(98.5g；0.8mol)的乙酸乙酯(1570ml)溶液中。在回流温度下将该反应混合物加热3小时并通过GC监测原料的消失。然后将该反应混合物倒入到冷盐酸冰-水(3％，1100ml)中，然后用乙酸乙酯(640ml)萃取两次。在减压(40℃，150mbar)下浓缩合并的有机层。
获得4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯和4，4-二氟-3-氧代-丁酸甲酯的混合物，为黑色油，含有81％乙酯和19％甲酯(121.8g；两种酯的合并产率为90％)，含有一些乙酸乙酯杂质。
根据本发明可以高产率且不太费力地制备式I的化合物。
本发明的方法的一个特定优点是式II的起始化合物容易获得并且易于操作。
本发明方法的另一特定优点是式III的起始化合物可商购获得，成本低并且易于操作。
权利要求
1.式(I)的化合物的制备方法 其中R是C1-12烷基，该方法包括在碱的存在下使通式(II)的化合物 其中R1和R2各自独立地是C1-12烷基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成含4-7个碳原子的脂环族胺环或吗啉环，与通式(III)的乙酸酯接触CH3COOR (III)，其中R如式I中定义的。
2.如权利要求1的方法，其中R是甲基或乙基。
3.如权利要求1的方法，其中R1和R2都是甲基或者都是乙基。
4.如权利要求1的方法，其中R1和R2和与它们相连的氮原子一起连接形成吡咯烷或吗啉环。
5.如权利要求1的方法，该方法在溶剂中进行，所述溶剂是过量的乙酸酯(III)或不同溶剂或者二者的混合物。
6.如权利要求1的方法，其中该不同溶剂是C1-C8醇；芳族或卤代芳族溶剂；或者是醚。
7.如权利要求1的方法，其中乙酸酯(III)的用量是式(II)的化合物的10摩尔当量过量。
8.如权利要求1的方法，其中碱是碱金属醇盐。
9.如权利要求1的方法，其中碱金属醇盐是甲醇钠或乙醇钠。
10.如权利要求1的方法，该方法在15℃-80℃的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及一种式(I)的化合物的制备方法，其中R是C
文档编号C07C69/716GK1984865SQ200580023583
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月14日
发明者H·沃尔特, C·科西, J·艾伦弗兰德, C·兰伯斯, H·托布勒 申请人:辛根塔参与股份公司