专利名称：结晶霉酚酸钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及霉酚酸钠的固态化学。
背景技术：
在1960年代末，Eli Lilly公开了霉酚酸钠盐(MPS)对温血动物恶性肿瘤细胞生长的抑制作用。如今Novartis研制了一种霉酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic。霉酚酸可以形成一钠或二钠盐。南非专利No.6804959描述了霉酚酸一钠和二钠的制备。在一摩尔当量的甲醇钠与霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反应后，霉酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。也描述了相应的二钠盐的制备。在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到霉酚酸的2∶1苯-氯仿混合物溶液中。蒸发后的物质用丙酮水溶液结晶。
WO97/38689的合成路线与南非专利No.6804959中描述的相同。化合物可通过在丙酮/乙醇(如果有必要用水)中重结晶以结晶形式获得(m.p.189-191℃)。
本发明涉及霉酚酸钠的固态物理性质。这些性质可受控制霉酚酸钠以固体形式获得的条件影响。固态物理性质包括，例如磨细固体的流动性。流动性影响在将该原料加工成药用产品期间操作的容易程度。当粉状化合物颗粒不容易相互滑过时，制剂专家必须考虑研制片剂或胶囊制剂，这些制剂可能需要使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三代磷酸钙。
药用化合物的另一个重要固态性质是其在水性流体中的溶解速度。因为它对口服给药的活性成分可以达到患者血流中的速度设置了上限，所以活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗结果。在制备糖浆剂、酏剂和其他液体药物时也要考虑溶解速度。化合物的固态形式也可影响其压缩行为和其储存稳定性。
这些事实上的物理特性受分子在晶胞中的构象和取向的影响，它限定了物质的特殊多晶型物。多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为。热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术测定，并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱学性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态C NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。
WO2004/020426公开了通过将霉酚酸或其铵盐或二苄基-胺盐与C2-C10羧酸钠盐反应，来制备霉酚酸钠。通过与氨反应将霉酚酸转化成其铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到霉酚酸的钠盐。
WO2004/064806公开了霉酚酸钠和霉酚酸的另外多晶型物。
一钠盐南非专利No.68/4,959提供了制备霉酚酸一钠盐的实例(实施例3)。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到霉酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。
Acta Chrystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-433描述了制备霉酚酸一钠的另一种方法。将市售霉酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K(190℃)。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从约323K冷却至室温，使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的霉酚酸钠的晶体结构。
基于所给出的晶体参数，由本发明的发明人计算的粉末衍射图，显示所得的晶型是命名为M2晶型的晶型。M2晶型是无水形式。M2晶型的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2θ峰的粉末XRD图谱(图3)，和FTIR峰1719、1571、1317、1266、1134和927cm-1(图4)。M2晶型的特征还可在于XRD峰13.6和19.0±0.2度2θ。M2晶型的特征还可在于IR峰1194、1108、1075、1034、971、875、826、794和722cm-1。M2晶型的特征还可在于DSC曲线(图43)。
PCT97/38689描述了南非专利中已知的霉酚酸钠盐。也描述了通过用丙酮/乙醇(如果有必要用水)重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法。其熔点为189-191℃。
J.Med.Chem.(1996)，39，1236-1242描述了于室温，用等摩尔乙醇钠处理霉酚酸乙醇溶液，并搅拌30分钟。真空蒸发溶剂。
J.Pharm.Sciences(1970)，59(8)，1157-1159宣称霉酚酸一钠可通过用氢氧化钠调节霉酚酸浆状物至pH7-8形成。未提供物理数据。
南非专利No.68/4,959提供了制备霉酚酸二钠的实例(实施例2)。将霉酚酸溶解于苯氯仿2∶1溶剂混合物中，并向其中加入溶解于无水甲醇中的甲醇钠。搅拌该溶液15-20分钟，蒸发至干并再溶于水。通过向热水溶液中加入丙酮并冷却过夜实现结晶。未给出物理数据。
药学上有用化合物的新多晶型物的发现，和/或它们的新制备方法提供了改善药用产品性能特征的新机会。它扩大了原料的范围，制剂科学家可用该原料设计，例如具有靶向释放曲线或其他所期望特征的药物剂型。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸的C1-C4醇溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，获得反应混合物；
(c)使结晶形式从该混合物结晶；及(d)回收该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸的C3-C8酯溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，以沉淀该结晶形式；(c)回收该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的1-丁醇溶液；(b)使该结晶形式从该溶液中结晶；和(c)回收该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸的C3-C8酮溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，以沉淀该结晶形式；及(c)回收该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的乙醇溶液；(b)使该结晶形式从该溶液中结晶；(c)回收该结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的乳酸乙酯溶液；(b)将丙酮和该溶液混合，以沉淀该结晶形式；及(c)回收该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的二甲基甲酰胺溶液；(b)将1-丙醇和该溶液混合，以沉淀该结晶形式；(c)回收该结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的甲醇溶液；(b)将抗溶剂和该溶液混合，以沉淀该结晶形式；(c)回收该结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式，其中抗溶剂选自乙酸乙酯、甲基-叔丁基醚及其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的甲醇溶液；(b)将该溶液和抗溶剂混合，以沉淀该结晶形式；及(c)回收该结晶形式；其中抗溶剂选自丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二异丙基醚、硝基甲烷、异丁醇及其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤(a)制备霉酚酸的二氯甲烷和甲醇混合物溶液；及(b)将碱和钠源与该溶液混合，以沉淀该结晶形式；及(c)回收该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备无水结晶霉酚酸钠(M2晶型)的方法，其特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，该方法包括步骤将结晶霉酚酸钠(M1晶型)与结晶霉酚酸钠(M3晶型)的固体混合物加热，结晶霉酚酸钠(M1晶型)的特征在于具有4.7、6.6、11.2和15.6±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；结晶霉酚酸钠(M3晶型)的特征在于具有6.0、9.3、15.5和18.4±0.2度2-θ峰的至少一种粉末XRD图谱。
附图简述
图1为霉酚酸一钠晶型M2的X-射线粉末衍射特征图。
图2为霉酚酸一钠晶型M2的FT-IR特征光谱。
图3为霉酚酸一钠晶型M2的DSC特征曲线。
图4为article Acta Crystallographica Sect.C，(2000)，C56，432-434中单晶数据的XRD计算图。
图5为霉酚酸一钠晶型M1的X-射线粉末衍射特征图。
图6为霉酚酸一钠晶型M1的FT-IR特征光谱。
图7为霉酚酸一钠晶型M1的DSC特征曲线。
图8为霉酚酸一钠晶型M3的X-射线粉末衍射特征图。
图9为霉酚酸一钠晶型M3的FT-IR特征光谱。
图10为霉酚酸一钠晶型M3的DSC特征曲线。
发明详述本发明提供了以工业规模制备霉酚酸钠晶型M2的各种方法。大多数本发明开发的方法是结晶或淤浆法，它们适用于工业规模(每批至少0.5Kg)使用。另外，结晶经常使产物以高纯度获得。
M2晶型可通过浆状物，或用钠盐的C3-C8有机酯溶剂，例如乙酸乙酯或乙酸异丁酯的溶液结晶制备。该溶液或浆状物中可含有炭以除去有色杂质，然后过滤除去炭。为了制备钠盐溶液，向MPA的酯溶液中加入钠源。在一个实施方案中，优选在约10-约60℃，最优选在约室温下，分批加入碱的甲醇溶液，例如约30％甲醇钠的甲醇溶液。该反应混合物优选再搅拌约1或2小时。固体从该溶液中析出，然后由常规技术回收该固体。然后该固体物质优选干燥，优选在约40-约85℃，在真空干燥箱中干燥。在实施例3中举例说明了用该酯的淤浆法。
M2晶型可通过用C1-C4醇，优选甲醇结晶制备。在该实施方案中，将霉酚酸的醇溶液与碱或钠源，优选甲醇钠混合。该混合可分批进行，或以一步进行。所得反应混合物可加热到至少约35℃的温度，以完全溶解，虽然该反应可不加热进行。然后，结晶形式优选通过冷却，更优选通过冷却到小于约0℃，最优选约-10℃-约-20℃，从该溶液中结晶。然后收集晶体并可干燥。干产物的分析显示它是M2晶型。在该过程中，在结晶期间反应混合物保持至少约5小时。
在其它实施方案中，向甲醇中加入抗溶剂以使M2晶型析出。在该实施方案中，优选在室温将霉酚酸钠溶解于甲醇，然后向该溶液中加入无卤素溶剂，例如C3-C8酮(优选丙酮)或酯(优选乙酸乙酯、乙酸异丁酯)或C2-C8醚(优选四氢呋喃或叔丁基甲基醚或二异丙基醚)或C2-C4醇(优选异丙醇或异丁醇)。也可使用硝基甲烷。然后固体从该溶液中结晶，优选于室温结晶过夜。然后回收该固体，优选室温干燥。用乙酸乙酯和甲基-叔丁基醚作抗溶剂，产物可能必须干燥以获得M2晶型。干燥可在室温和/或在大气压下进行。
当霉酚酸钠(MPS)从乙醇或1-丁醇中结晶时，也可获得霉酚酸钠的晶型M2。该乙醇优选无水乙醇。在一个实施方案中，将霉酚酸钠于室温或高温溶解于乙醇或1-丁醇中，冷却至室温并在该温度下结晶过夜。该溶液可加热到至少约60℃，例如溶剂的回流温度。从乙醇中获得的晶体可能必须干燥以获得M2晶型。干燥可在室温、在大气压下(环境条件)进行。
在另一个实施方案中，霉酚酸钠晶型M2通过向霉酚酸钠的乳酸乙酯溶液中加入丙酮作为抗溶剂，使M2晶型沉淀而制备。在一个实施方案中，将霉酚酸钠于高温，例如约60℃溶解于乳酸乙酯。然后将该溶液冷却，优选冷却至约室温，并向该溶液中加入丙酮。加入丙酮后，将该溶液进一步冷却，优选冷却至约0℃-约10℃并使其结晶。然后由常规技术回收产物并可干燥。
在另一个实施方案中，霉酚酸钠晶型M2通过向霉酚酸钠的二甲基甲酰胺溶液中加入2-丙醇作为抗溶剂，使M2晶型沉淀而制备。作为示例，在该实施方案中，将2-丙醇与霉酚酸钠的二甲基甲酰胺溶液混合，并使其结晶。然后由常规技术回收产物。产物可能必须干燥以获得M2晶型。结晶形式可于室温和/或在大气压下干燥。
M2晶型也可通过用C3-C8酮，例如丙酮结晶获得。在该实施方案中，向MPA的丙酮溶液中加入碱和钠源，优选氢氧化钠的水溶液。其他碱的实例包括甲醇钠和乙醇钠。该反应优选在搅拌下进行。然后，固体产物由常规技术回收并可干燥。
制备结晶霉酚酸钠M2的另一种方法包括加热结晶霉酚酸钠晶型M1和晶型M3的固体混合物。在优选的实施方案中，霉酚酸钠晶型M2通过以下方法制备在约170℃的干燥箱中，将霉酚酸钠晶型M1和M3的固体混合物加热，优选约30分钟，以获得M2晶型，并将该混合物置于干燥器(desicator)中，使其冷却至室温。
在另一个实施方案中，霉酚酸钠晶型M2通过向霉酚酸的二氯甲烷和甲醇混合物的溶液中加入碱和钠源制备。优选向该溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液。为了进一步诱导沉淀，可加入C5-C7环状或无环饱和烃，例如正己烷。
研究了霉酚酸一钠晶型M2的吸湿性。将M2晶型暴露于不同水平的湿度中一周，平衡后，通过TGA和XRD分析水含量和晶体结构。
表5总结了结果表5
用本发明方法获得的结晶形式M2优选含有小于30％重量，更优选小于20％重量，更优选小于10％重量，最优选小于约5％重量的其他多晶型物。
M2晶型的单一颗粒尺寸小于约100微米，由本发明中描述晶体的偏振光显微镜测定。
用于本发明方法的起始原料，除非另外说明，可为霉酚酸钠或霉酚酸的任何结晶或无定形形式，包括各种溶剂化物和水合物。
本发明的方法也可作为合成霉酚酸钠的先有技术方法中最后一步实施。
用于整个本发明的碱和钠源可不同，或可相同。例如，甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠既可用作碱又可用作钠源。优选的碱和钠源为甲醇钠。
本发明的许多方法都涉及用特定的溶剂结晶。本领域技术人员将认识到有关结晶的条件可以在不影响所获得的多晶型物下改变。例如，当将霉酚酸钠与溶剂混合形成溶液时，为了完全溶解起始原料加热该混合物可能是必要的。如果加热不能使该混合物澄清，该混合物可以稀释或过滤。对过滤而言，热混合物可以通过滤纸、玻璃纤维或其他膜材料，或者澄清剂例如硅藻土。根据所使用的设备和溶液的浓度和温度，过滤装置可能需要预加热以避免过早结晶。
也可以改变条件以诱导沉淀。诱导沉淀的优选方法是降低溶剂的溶解性。溶剂的溶解性可降低，例如通过冷却该溶剂或加入抗溶剂。
一个实施方案中，向溶液中加入抗溶剂以减少其对特定化合物的溶解性，因此导致沉淀析出。加速结晶的另一种方法是通过用产物的晶种结晶，或者用玻璃棒刮结晶容器的内表面。
本发明的药用组合物含有霉酚酸钠晶型M2。除了活性成分外，本发明药用组合物可含有一种或多种赋形剂。为了各种目的向组合物中加入赋形剂。
稀释剂增加固体药用组合物的体积，并可使患者和护理人员更容易使用含有该组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如Avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
被压制成如片剂剂型的固体药用组合物可包括赋形剂，其功能包括有助于在压制之后将活性成分和其他赋形剂粘合在一起。固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
压制的固体药用组合物在患者胃中的溶出速率可通过向该组合物中加入崩解剂来提高。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
可加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性，并提高剂量的准确性。可起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钙。
当如片剂的剂型通过压缩粉末状组合物制备时，该组合物受到来自冲床和冲头的压力。某些赋形剂和活性成分具有粘附于冲床和冲头表面的倾向，这可引起产品上有斑点和其他表面不规则。可向组合物中加入润滑剂以减少粘附并使产品容易从冲头释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰基硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使得剂型对患者更适口。可以包括在本发明组合物中的常用药用产品调味剂和增味剂包括麦芽糖醇、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽糖醇和酒石酸。
固体和液体组合物也可使用任何药学上可接受的着色剂染色以改善其外观，和/或使患者易于区分产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药用组合物中，将盐酸盐形式和任何其他固体赋形剂溶解或悬浮于液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药用组合物可含有乳化剂，以使不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀地分散在整个组合物中。可用于本发明液体组合物中的乳化剂包括，例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八十六醇(cetostearylalcohol)和鲸蜡醇。
本发明的液体药用组合物也可含有增粘剂，以改善产品的口感和/或保护胃肠道内膜。此类增粘剂包括阿拉伯胶、藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八十六醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄芪胶和黄原胶。
可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司巴甜(aspartame)、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。可以摄入安全的水平加入防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高存储稳定性。
根据本发明的液体组合物也可含有缓冲剂，例如guconic acid、乳酸、柠檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋形剂的选择和使用的量可容易地由制剂科学家，基于试验和标准方法的考虑及本领域的参考文献确定。
本发明的固体组合物包括散剂、颗粒剂、聚集的和压制的组合物。剂量包括适用于口服、口颊、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入剂和眼科给药的剂量。虽然上述情况中的最适合的途径将取决于治疗病症的性质和严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。剂量可方便地以单位剂型提供，并可通过任何制药领域众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小袋剂、锭剂和糖锭剂以及液体糖浆、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型为含有组合物的胶囊剂，优选本发明的粉末状或颗粒状固体组合物，装填在硬胶囊壳或软胶囊壳中。胶囊壳可由明胶制备，并任选含有增塑剂例如甘油和山梨醇，及不透明剂或着色剂。活性成分和赋形剂可按照本领域已知的方法配制成组合物和剂型。
供压片或胶囊填充的组合物可通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，将粉末形式的某些或所有活性成分和赋形剂共混，然后再在液体，通常为水的存在下混合，这导致粉末凝结成颗粒。将颗粒过筛和/或粉碎，干燥，然后再过筛和/或粉碎成所期望的粒度。然后颗粒可压成片，或可在压片之前加入其他赋形剂例如助流剂和或润滑剂。
压片组合物通常可通过干法共混制备。例如，可将活性成分和赋形剂的共混组合物压成块或片，然后粉碎成压紧的颗粒。随后该压紧的颗粒可压制成片剂。
作为干法制粒的替代方法，共混组合物可用直接压片技术直接压成压缩的剂型。直接压片产生不用颗粒的更均匀片剂。尤其好的适用于直接压缩制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。在直接压缩制片中，这些和其他赋形剂的适当使用对在本领域，特别是在直接压缩制片的制剂挑战方面有经验和技能的技术人员来说是已知的。
本发明的胶囊填充物可包含任何上述有关制片所描述的共混物和颗粒，只是它们不需经历最后的压片步骤。
缩写MPA＝霉酚酸NaOMe＝甲醇钠DMF＝二甲基甲酰胺试验方法(物理学)XRD使用型号为X｀TRA-030 ARL的X-射线粉末衍射仪、Peltier检测器、具有圆形零点背景石英板的圆形标准铝样品支架。扫描参数范围2-40度2θ，连续扫描，速度3度/分钟。由于试验误差如仪器、样品制备等，峰位的准确度限定为+/-0.2度。
FT-IR光谱使用Perkin-Elmer Spectrum 1000分光仪，分辨率4cm-1，16次扫描，采用范围为4000-400cm-1。样品在石蜡糊中分析。光谱用空比色皿(empty cell)为背景记录。
差示扫描量热法(DSC)DSC 822c/700，Mettler Toledo，样品重量3-5mg。
加热速度10℃/min.，坩埚孔数3在N2气流中流速＝40ml/min扫描范围30-250℃，10℃/分钟加热速度。
霉酚酸一钠新形式的DSC曲线显示仅有由于脱水、脱溶剂化和熔化而产生的吸热峰。
热重分析(TGA)TGA/SDTA 851e，Mettler Toledo，样品重量7-15mg。加热速度10℃/min.，在N2气流中流速＝50ml/min扫描范围30-250℃。
显微镜单晶粒度通过偏振光显微镜观察，型号Zeiss TOPIC-B。通过将样品分散在一滴矿物油中进行样品制备。放大率为200。
实施例下列实施例仅为举例说明目的而提供，并无意以任何方式限制本发明的范围。
霉酚酸一钠晶型M2的制备实施例1向搅拌着的MPA(6.4g)的甲醇(32ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。将该反应混合物加热到回流温度，然后恒定搅拌下冷却至-15℃。反应混合物于-15℃搅拌24小时。然后滤出析出产物，并用冷甲醇洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以38％的收率获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例2向搅拌着的MPA(6.4g)的丙酮(130ml)溶液中，室温滴加氢氧化钠(0.8g)的水(2ml)溶液。在该温度下继续搅拌0.5小时。滤出析出产物并用冷丙酮洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以85％的收率获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例3将MPA(128g)和木炭(2.56g)的乙酸乙酯(4750ml)混合物搅拌0.5小时，然后滤去木炭并用乙酸乙酯(250ml)洗涤。然后于室温将30％甲醇钠的甲醇溶液(75.9ml)滴加到搅拌着的滤液中。将该混合物再搅拌30分钟，然后滤出析出产物并用乙酸乙酯(250ml)洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以97％的收率获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例4向搅拌着的MPA(6.4g)的乙酸乙酯(250ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。将该反应混合物再搅拌30分钟，然后滤出析出产物并用乙酸乙酯洗涤。固体物质于40-45℃真空干燥箱中干燥。以94％的收率获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例5向搅拌着的MPA(128g)的乙酸乙酯(5L)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(74ml)。将该反应混合物再搅拌30分钟，然后滤出析出产物并用乙酸乙酯洗涤。固体物质于60-65℃真空干燥箱中干燥。以96％的收率获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例6向搅拌着的MPA(24g)的乙酸乙酯(0.93L)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(14ml)。将该反应混合物再搅拌30分钟，然后滤出析出产物并用乙酸乙酯洗涤。将固体物质的一部分分成三份，并分别于40-45℃、60-65℃和80-85℃真空干燥箱中干燥。获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例7将霉酚酸钠(1g)在回流温度下溶解于无水乙醇(165ml)中。使该溶液冷却至室温，并在该温度下结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿样品中获得霉酚酸钠的晶型M1。从干样品中获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例8将霉酚酸钠(1g)在回流温度下溶解于1-丁醇(175ml)中。使该溶液冷却至室温，并在该温度下结晶过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从干和湿样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例9将霉酚酸钠(0.5g)在约60℃溶解于乳酸乙酯(5ml)中。使该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入丙酮(200ml)。将该溶液于+4℃储存过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从干和湿样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例10将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入丙酮(180ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例11将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入异丙醇(285ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例12将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入四氢呋喃(200ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例13将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入二异丙基醚(55ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例14将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入硝基甲烷(220ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例15将霉酚酸钠(1g)于室温溶解于甲醇(15ml)中，然后向该溶液中加入异丁醇(200ml)。使该溶液于室温静置过夜，以促进产物的结晶。然后将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿和干样品中均获得霉酚酸钠的晶型M2。
实施例16向搅拌着的MPA(6.4g)的二氯甲烷(320ml)和甲醇(60ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。加入正己烷(960ml)使产物析出，并滤出。固体物质于40℃真空干燥箱中干燥。收率为86％。X-射线衍射确定多晶型。所得物质为M2晶型。
实施例17向搅拌着的MPA(6.4g)的乙酸异丁酯(500ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(3.8ml)。反应混合物再搅拌30分钟，然后将所析出的产物滤出，并用乙酸异丁酯洗涤。固体物质于40℃真空干燥箱中干燥。收率为66％。X-射线衍射确定多晶型。所得物质为M2晶型。
实施例18将霉酚酸钠于约60℃溶解于DMF(5ml)中。使该溶液冷却至室温，然后向该溶液中加入2-丙醇(300ml)。将该溶液于+4℃储存过夜。将固体滤出，并将湿物质的一部分于常压、室温下干燥。从湿样品中获得霉酚酸钠的晶型M1+M2。从干样品中获得霉酚酸钠的晶型M2。
M1+M3向M2的加热转化实施例19将置于玻璃称量瓶中的200mg XRD确定的晶型M1+M3混合物，置于170℃干燥箱中0.5小时。然后将其置于干燥器中，并使其冷却至室温。经XRD分析，其晶型为M2晶型。
文献方法的再现实施例20(J.Med.Chem.，39(1996)1236-1242)向搅拌着的MPA(9.6g)的无水乙醇(360ml)溶液中，室温滴加21％乙醇钠的乙醇溶液(8.6ml)。将该反应混合物再搅拌60分钟，然后于40-45℃，在旋转蒸发仪上真空蒸发溶剂。湿物质于40-45℃真空干燥箱中干燥，并证明为M2晶型。
实施例21(ZA68/4,959)向搅拌着的MPA(13g)的氯仿(650ml)溶液中，室温滴加甲醇钠溶液(2.3g NaOMe溶解于130ml甲醇)。将该反应混合物再搅拌30分钟，然后向该溶液中加入正戊烷(2.34L)。30分钟后，将该反应混合物过滤，并将湿物质的一部分于40-45℃真空干燥箱中干燥。湿样品和干物质均证明为M2晶型。
实施例22(Acta Cryst.Sect.C，C56(2000)432-433)向搅拌着的MPA(9.6g)的甲醇(300ml)溶液中，室温滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(5.6ml)。将该反应混合物再搅拌60分钟，然后于40-45℃，在旋转蒸发仪上真空蒸发溶剂。湿物质于40-45℃真空干燥箱中干燥，并证明为晶型M2和M3的混合物。
结合特别优选的实施方案和说明性实施例对本发明进行了描述，本领域技术人员可认识到对所描述和说明的本发明进行修改不会背离说明书中所公开的本发明的宗旨和范围。提出这些实施例是为了帮助理解本发明，并无意，且不应视为以任何方式限制其范围。这些实施例不包括常规方法的详细描述。对本领域技术人员而言，此类方法是众所周知的，并在众多出版物中有描述。Polymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第95卷可用于指导。本文中提及的所有参考文献均整体结合到本文中。
权利要求
1.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸的C1-C4醇溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，获得反应混合物；(c)使所述结晶形式从该混合物结晶；及(d)回收所述结晶形式。
2.权利要求1的方法，其中所述C1-C4醇为甲醇。
3.权利要求1的方法，其中所述碱或钠源为甲醇钠。
4.权利要求1的方法，其中通过冷却进行结晶。
5.权利要求1的方法，其中步骤(d)在结晶至少5小时后进行。
6.权利要求1的方法，其中所述反应于室温或室温以上进行。
7.权利要求1的方法，其中在所述结晶步骤之前，将所述反应混合物加热到至少约35℃的温度。
8.权利要求1的方法，所述方法还包括干燥所述结晶形式。
9.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸的C3-C8酯溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；(c)回收所述结晶形式。
10.权利要求9的方法，其中所述C3-C8酯为乙酸乙酯或乙酸异丁酯。
11.权利要求9的方法，其中所述碱或钠源为甲醇钠。
12.权利要求9的方法，其中所述碱通过加入该碱的甲醇溶液来混合。
13.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的1-丁醇溶液；(b)使所述结晶形式从该溶液中结晶；及(c)回收所述结晶形式。
14.权利要求13的方法，所述方法还包括于至少约80℃的温度将步骤(a)的溶液加热。
15.权利要求13的方法，所述方法还包括将步骤(a)的溶液在回流下加热。
16.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸的C3-C8酮溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。
17.权利要求16的方法，其中所述C3-C7酮为丙酮。
18.权利要求16的方法，其中在步骤(b)中使用甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠。
19.权利要求18的方法，其中在步骤(b)中使用氢氧化钠。
20.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的乙醇溶液；(b)使所述结晶形式从该溶液中结晶；(c)回收所述结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式。
21.权利要求20的方法，其中将步骤(a)的溶液加热到至少约60℃的温度。
22.权利要求20的方法，其中将步骤(a)的溶液加热至回流。
23.权利要求20的方法，其中所述乙醇为无水乙醇。
24.权利要求20的方法，其中将所述回收的结晶形式在大气压下室温干燥。
25.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的乳酸乙酯溶液；(b)将丙酮与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。
26.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的二甲基甲酰胺溶液；(b)将2-丙醇与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；(c)回收所述结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式。
27.权利要求26的方法，其中将所述回收的结晶形式室温干燥。
28.权利要求26的方法，其中将所回收的结晶形式在大气压下干燥。
29.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的甲醇溶液；(b)将抗溶剂与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；(c)回收所述结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式，其中所述抗溶剂选自C3-C8酮、酯及其混合物。
30.权利要求29的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙酯、甲基-叔丁基醚及其混合物。权利要求29的方法，其中所述回收的结晶形式于室温下干燥。
31.权利要求29的方法，其中所回收的结晶形式于大气压下干燥。
32.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸钠的甲醇溶液；(b)将该溶液与抗溶剂混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式，其中所述抗溶剂选自C3-C8酮、C3-C8酯、C2-C8醚、C2-C4醇、硝基甲烷、四氢呋喃及其混合物。
33.权利要求31的方法，其中所述溶剂选自丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二异丙基醚、硝基甲烷、异丁醇及其混合物。
34.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括步骤(a)制备霉酚酸的二氯甲烷和甲醇混合物溶液；和(b)将碱和钠源与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。
35.权利要求34的方法，其中向所述溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液。
36.权利要求34的方法，所述方法还包括在所述结晶形成之前的C5-C7环状或无环饱和烃。
37.一种制备无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的方法，所述无水结晶霉酚酸钠(晶型M2)的特征在于具有5.3、8.0、9.8、10.7和21.9±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱，所述方法包括将结晶霉酚酸钠(晶型M1)与结晶霉酚酸钠(晶型M3)的固体混合物加热的步骤，所述结晶霉酚酸钠(晶型M1)的特征在于具有4.7、6.6、11.2和15.6±0.2度2-θ峰的粉末XRD图谱；所述结晶霉酚酸钠(晶型M3)的特征在于具有6.0、9.3、15.5和18.4±0.2度2-θ峰的至少一种粉末XRD图谱。
38.权利要求36的方法，其中将步骤(a)的混合物加热到至少约100℃的温度。
全文摘要
本发明提供了结晶霉酚酸钠形式及其制备方法。
文档编号C07D307/88GK101014584SQ200580024065
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月20日 优先权日2004年7月20日
发明者S·莫纳, C·绍博, T·塔马斯, J·哈科, A·科瓦奇尼-梅蔡, J·阿伦希姆 申请人:特瓦药厂私人有限公司