专利名称：用于制备结晶固体泛昔洛韦的干燥方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备结晶固体泛昔洛韦(famciclovir)的干燥方法。
背景技术：
泛昔洛韦是由SmithKline Beecham销售的抗病毒药物并且可以商品名称Famvir得到。Famvir显示出可用于急性带状疱疹(带状疱疹)的治疗。还显示出可用于在具有免疫能力的患者中治疗或抑制复发的生殖器疱疹以及在HIV感染的患者中治疗复发的粘膜与皮肤的单纯性疱疹感染。泛昔洛韦的化学名称是2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯。
美国专利No.5,246,937公开了包括泛昔洛韦的作为抗病毒化合物的嘌呤衍生物。WO 97/29108和EP 0885223B1描述了泛昔洛韦的无水形式和一水合物形式。这些专利出版物记载泛昔洛韦的无水形式是现有技术；但是却没有无水或一水合物形式的物理化学表征。而且，在这些专利出版物中没有公开任何关于这两种形式的实验数据(例如，XRD、FTIR和DSC)。泛昔洛韦一水合物的晶体学数据在Nucleosides & Nucleotides 9(4)499-513(1990)中给出。
一种特定的多晶型物也可能产生不同的光谱学性质，这些光谱学性质可通过粉末X射线衍射、固态13C核磁共振谱或红外光谱法检测。根据所述的物理特征，WO 2004/018470中已经描述了泛昔洛韦的各种结晶固体形式，即命名为I、II和III型结晶固体泛昔洛韦的无水泛昔洛韦。
不同结晶固体形式的泛昔洛韦可以有不同的固态物理特性、热稳定性、制备成本、溶解特征和生物利用度。因此，这会影响磨碎固体的流动性并且由此影响加工过程中处理材料的容易性。此外，泛昔洛韦多晶型物的结晶固体状态可影响其在水性液体中(例如，在患者的胃液中)的溶出率，溶出率可具有治疗重要性，也可影响它的压缩性能以及贮存稳定性。
存在两个关于生产泛昔洛韦的问题。第一，泛昔洛韦的干燥方法是困难的。干燥的泛昔洛韦和泛昔洛韦结晶形态的熔点是大约102℃。当结晶固体状泛昔洛韦是湿的时，它的熔点会下降。第二，通过方便的结晶方法难以得到基本上纯的I型结晶固体泛昔洛韦。I型结晶固体泛昔洛韦常被其它的泛昔洛韦形式所污染。
常常需要开发一种较好的制备良好的泛昔洛韦结晶固体形式的干燥方法；特别地，I型泛昔洛韦可以提供较好的适用于片剂或胶囊的药物组合物，这归于I型泛昔洛韦的良好的稳定性、处理性质和类似的性质。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备结晶性泛昔洛韦的方法，所述方法包括以下步骤a)提供湿的泛昔洛韦晶形，其含有大约40％(重量/重量)或以下的溶剂，例如大约5％至大约40％(重量/重量)，优选大约15％至大约40％(重量/重量)或大约5％至大约20％(重量/重量)的溶剂；b)在大约30℃至大约50℃的温度下，干燥步骤a)的湿的泛昔洛韦晶形，和c)在高于50℃的温度下进一步干燥从步骤b)中得到的湿的泛昔洛韦晶形，其中湿的泛昔洛韦晶形优选含有小于大约15％(重量/重量)的溶剂，得到含有小于大约1％(重量/重量)的溶剂，优选小于大约0.5％(重量/重量)的溶剂，更优选小于大约0.2％(重量/重量)，并且甚至更优选小于大约0.05％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备结晶性泛昔洛韦的方法，所述方法包括以下步骤a)提供湿的泛昔洛韦晶形，其含有大于大约40％(重量/重量)的溶剂；b)在大约25℃至大约35℃的温度下，干燥湿的泛昔洛韦晶形以得到含有大约40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形；c)在大约30℃至大约50℃的温度下，进一步干燥湿的泛昔洛韦晶形以得到优选地含有小于15％(重量/重量)溶剂的湿的泛昔洛韦晶形；和d)在高于50℃的温度下，进一步干燥湿的泛昔洛韦晶形以得到含有小于1％(重量/重量)溶剂，优选小于大约0.5％(重量/重量)溶剂，更优选小于大约0.2％(重量/重量)溶剂，并且甚至更优选小于大约0.05％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
当上述方法中的溶剂是水时，得到的产物是I型泛昔洛韦。
优选地，上述方法中得到的泛昔洛韦晶形是I型泛昔洛韦，其含有小于大约10％(重量/重量)的另一种晶形，尤其是II型泛昔洛韦。最优选，通过这些方法得到的I型泛昔洛韦含有小于2％(重量/重量)的另一种晶形，尤其是II型泛昔洛韦。
附图简述
图1描绘了I型结晶固体泛昔洛韦的XRD衍射图。
图2描绘了II型结晶固体泛昔洛韦的XRD衍射图。
图3描绘了III型结晶固体泛昔洛韦的XRD衍射图。
发明详述除非另有说明，当术语“泛昔洛韦晶形”用作制备各种结晶固体形式的泛昔洛韦的原料时，是指I型结晶固体泛昔洛韦和II型结晶固体泛昔洛韦的混合物。
为了避免熔化所述材料，在移到下一个温度阶段之前，优选在比熔点低的温度下将泛昔洛韦材料干燥至较低的湿度级。因此，结晶性泛昔洛韦优选在高于50℃至65℃的温度范围下干燥，直到溶剂含量足够低，然后，为了加速所述方法，可以将温度升高到80℃。
下面的表格中举例说明了材料熔化时的湿度百分比
通过在等于或低于上面表格中所示的温度下加热来干燥湿度等于或低于表格中所示的对应的具体湿度的材料是可以的。例如，如果起始的泛昔洛韦材料包含多于20％(重量/重量)的湿度，则可取的是首先将所述材料加热至大约45℃以达到湿度低于15％，然后可取的是将所述材料加热至65℃。
在本发明方法的一个实施方案中，当起始材料含有小于大约40％，优选大约15-40％(重量/重量)溶剂时，所述方法包括在大约30℃至大约50℃的温度下，优选在大约40℃至大约50℃的温度下，更优选在大约45℃的温度下，干燥所述湿的泛昔洛韦晶形，直至得到的湿的泛昔洛韦晶形含有小于15％(重量/重量)的溶剂，然后进一步在高于50℃的温度下，优选在高于大约50℃至大约80℃的温度范围下，更优选在高于大约50℃至大约65℃的温度范围下干燥，直至得到含有小于1％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。所述方法进一步包括在高于大约50℃至大约80℃的温度范围下干燥所述含有小于1％(重量/重量)溶剂的结晶性泛昔洛韦，以得到含有小于0.5％(重量/重量)溶剂，更优选地小于大约0.2％(重量/重量)溶剂，并且甚至更优选小于大约0.05％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
任选地，在上面描述的干燥处理之前，将含有小于大约40％(重量/重量)溶剂的所述起始材料进一步用溶剂洗涤，以得到含有超过40％(重量/重量)溶剂的湿的泛昔洛韦晶形。然后将得到的含有超过40％溶剂的湿的泛昔洛韦晶形在大约25℃至大约35℃的温度下干燥，直至得到含有40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形。
在本发明方法的另一个实施方案中，当所述起始材料含有超过40％(重量/重量)的溶剂时，所述方法包括在大约25℃至大约35℃的温度下干燥所述湿的泛昔洛韦晶形，直至得到含有40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形。然后所述方法进一步包括在大约30℃至大约50℃的温度下，优选在大约40℃至大约50℃的温度下，更优选在大约45℃的温度下干燥含有大约40％(重量/重量)或以下的溶剂的湿的晶形，直至得到含有小于15％(重量/重量)溶剂的湿的泛昔洛韦晶形，然后进一步在高于50℃的温度下，优选在高于大约50℃至大约80℃的温度范围下，更优选在高于大约50℃至大约65℃的温度范围下干燥，直至得到含有小于1％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。所述方法进一步包括在高于大约50℃至大约80℃的温度范围下，干燥所述含有小于1％(重量/重量)溶剂的结晶性泛昔洛韦，以得到含有小于0.5％(重量/重量)溶剂，更优选地小于大约0.2％(重量/重量)溶剂，并且甚至更优选小于大约0.05％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
在用于制备本发明的结晶性泛昔洛韦的方法中，所述溶剂优选选自水、C1-4醇、C5-8烷烃、二异丙醚、3类溶剂以及其混合物。
3类溶剂描述于ICH Harmonized Tripartite Guideline，ImpuritiesGuideline for Residual Solvents。3类溶剂被描述为较低毒性并且对人体健康较低危险，并包括已知的在药物中对人体健康危险通常可接受的溶剂。3类溶剂可选自乙酸、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
上述方法可进一步包括在所述干燥处理之前洗涤湿的泛昔洛韦晶形。
优选地，上述方法中的干燥是在减压条件下进行的；优选小于65毫米汞柱，更优选小于30毫米汞柱，并且甚至更优选高真空，例如小于5毫米汞柱。所述干燥是在真空下在盘架干燥炉(静态干燥)、搅拌的干燥器或流化床中进行的。任选地，可以使用在搅拌的干燥器中快速混合的方法来促进所述干燥过程；但是，这可能会导致晶体破碎。
在又一个实施方案中，本发明包括含有小于大约1％(重量/重量)溶剂并且优选小于大约0.5％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。更优选地，所述晶形含有小于大约0.2％(重量/重量)的溶剂，并且更加优选小于大约0.05％(重量/重量)的溶剂。优选地，所述晶形是I型泛昔洛韦。
当上述方法中的起始材料含有水作为溶剂时，得到I型泛昔洛韦。通过这些方法得到的I型泛昔洛韦含有小于大约10％(重量/重量)的另一种晶形，尤其是II型泛昔洛韦。最优选，通过这些方法得到的I型泛昔洛韦含有小于2％(重量/重量)的另一种晶形，尤其是II型泛昔洛韦。
在本文中公开的含水量是基于卡尔·费歇尔水份测定方法的测量。
结晶固体泛昔洛韦形式通过本领域已知的方法，采用配备固态Si(Li)热电冷却检测器的Scintag X′TRA X-射线粉末衍射计，扫描速度为3°/分钟，扫描范围为2-40°2θ，可获得泛昔洛韦结晶固体形式的粉末X射线衍射图。使用λ＝1.5418的铜靶射线源。
i)I型结晶固体泛昔洛韦所得的I型结晶固体泛昔洛韦的特征在于在15.5和15.9±0.2°2θ出现XRD峰，如图1中所示。在8.2、10.4、14.5、17.0、17.7、19.5、20.6、21.1、22.3、23.0、23.9、24.4、25.6、26.5、28.6、29.0和32.6±0.2°2θ观察到其它XRD峰。
ii)II型结晶固体泛昔洛韦所得的II型结晶固体泛昔洛韦的特征在于在16.2和16.4±0.2°2θ出现XRD峰，如图2中所示。在8.3、14.6、17.0、17.8、19.3、19.7、20.7、21.2、24.5、25.6、26.5、28.5、和32.6±0.2°2θ观察到其它XRD峰。
iii)III型结晶固体泛昔洛韦所得的III型结晶固体泛昔洛韦的特征在于在6.6和13.0±0.2°2θ出现XRD峰，如图3中所示。在15.9、16.7、17.9、18.4、19.1、19.6、22.1、22.8、23.1、24.5、25.0、26.2、28.4和28.8±0.2°2θ观察到其它XRD峰。
通过以下的实施例进一步举例说明本发明，这些实施例描述泛昔洛韦的制备和干燥泛昔洛韦的例子，但对本发明的范围不作任何限制。这些实施例意在举例说明本发明的益处，但没有必要举例说明本发明的全部范围。
实施例通过Mettler(卤素湿度分析器)测定水和溶剂的含量MettlerHB43，“Mettler Toledo”。
用于以下实施例中作为起始材料的泛昔洛韦可以根据美国专利No.5,246,937来制备。
实施例1-在0.25升搅拌的反应器中干燥(30克)将30克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例2-在0.25升的反应器中干燥(30克)将30克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例3-在0.25升的反应器中干燥(30克)将30克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例4-在0.25升的反应器中干燥(30克)将30克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例5-在0.25升的反应器中干燥(30克)将30克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例6-以200克的规模干燥将200克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例7-以200克的规模干燥将200克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例8-以200克的规模干燥将200克湿的泛昔洛韦用水洗涤。所述材料在搅拌的反应器中干燥。得到1型。下表中描述了干燥方法及其条件。
实施例9-干燥包含超过40％湿度的泛昔洛韦将10克湿的泛昔洛韦(43％湿度)在30℃下干燥10小时，在45℃下干燥8小时和在65℃下干燥4小时。在干燥处理期间没有熔化。
实施例10-大规模制备泛昔洛韦的方法在惰性气氛(氮气)下，将湿的10％Pd/C(16.7Kg，52％H2O)、EtAc(376L)和Cl-Ap(80Kg)加入装有机械搅拌器和回流冷凝器的夹套反应器中。将反应混合物加热至60-70℃。分11份加入甲酸铵(17Kg)。每20分钟加入一份。4小时后，所有的Cl-Ap被消耗。反应混合物稀释至64L并在40℃-50℃过滤。将活性炭(4Kg)加入到所述滤液并将混合物搅拌30分钟。然后将活性炭滤出并用EtAc(80L)洗涤。将洗涤液加入所述滤液。滤液蒸馏回到376L EtAc。在蒸馏期间出现沉淀。加热所述混合物直至得到透明溶液。然后将溶液冷却至-8度6小时。在冷却过程中出现沉淀。搅拌一小时后，滤出所述材料并用水洗涤。得到50Kg湿的泛昔洛韦(收率为66％)。
现已根据本发明的优选实施方案描述了本发明。本领域的技术人员可以领会不背离本发明的精神和范围的对优选实施方案作出的一些变化。
权利要求
1.一种用于制备结晶性泛昔洛韦的方法，包括a)提供湿的泛昔洛韦晶形，其含有大约40％(重量/重量)或以下的溶剂；b)在大约30℃至大约50℃的温度下，干燥步骤a)的湿的泛昔洛韦晶形以得到湿的泛昔洛韦晶形；和c)在高于50℃的温度下，干燥从步骤b)中获得的湿的晶形以得到含有小于大约1％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
2.权利要求1的方法，其中步骤a)的湿的泛昔洛韦晶形含有大约15％-40％(重量/重量)溶剂以及在步骤b)中得到的湿的泛昔洛韦晶形含有小于大约15％(重量/重量)溶剂。
3.权利要求1的方法，其中所述的溶剂选自水、C1-C4醇、C5-C8烷烃、二异丙醚、3类溶剂及其混合物。
4.权利要求3的方法，其中所述3类溶剂选自乙酸、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
5.权利要求1的方法，其中步骤b)的干燥是在大约40℃至大约50℃的温度下进行的。
6.权利要求5的方法，其中步骤b)的干燥是在大约45℃的温度下进行的。
7.权利要求1的方法，其中步骤c)的温度从高于大约50℃至大约80℃。
8.权利要求1的方法，其中步骤c)的温度从高于大约50℃至大约65℃。
9.权利要求1的方法，进一步包括在高于大约50℃至大约80℃的温度范围内干燥在步骤c)中得到的泛昔洛韦晶形，以得到含有小于大约0.5％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
10.权利要求1的方法，进一步地包括在高于大约50℃至大约80℃的温度范围内干燥在步骤c)中得到的泛昔洛韦晶形，以得到含有小于大约0.05％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
11.权利要求3的方法，其中所述的溶剂是水。
12.权利要求1和11之一的方法，其中在步骤c)中得到的泛昔洛韦晶形是I型泛昔洛韦。
13.权利要求11的方法，其中在步骤c)中得到的泛昔洛韦晶形是含有小于大约10％(重量/重量)另一种泛昔洛韦晶形的I型泛昔洛韦。
14.权利要求12的方法，其中所述的I型泛昔洛韦含有小于大约10％(重量/重量)的泛昔洛韦的II型结晶。
15.权利要求13的方法，其中所述的I型泛昔洛韦含有小于大约2％(重量/重量)的泛昔洛韦另一种晶形。
16.权利要求15的方法，其中所述的I型泛昔洛韦含有小于大约2％(重量/重量)的泛昔洛韦的II型结晶。
17.权利要求1的方法，进一步包括在步骤a)之前用洗涤溶剂洗涤含有大约40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形。
18.权利要求17的方法，其中所述的洗涤溶剂选自水、C1-C4醇、C5-C8烷烃、二异丙醚、3类溶剂及其混合物。
19.权利要求18的方法，其中所述的洗涤溶剂是水。
20.权利要求18的方法，其中所述的3类溶剂选自乙酸、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
21.权利要求17的方法，其中在步骤a)之前，洗涤含有大约40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形之后得到的湿的泛昔洛韦晶形含有超过40％(重量/重量)溶剂。
22.权利要求1和21之一的方法，进一步包括在大约25℃至大约35℃的温度下干燥含有超过40％(重量/重量)溶剂的湿的泛昔洛韦晶形，以得到步骤a)的含有40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形。
23.权利要求1的方法，包括a)提供湿的泛昔洛韦晶形，其含有大约40％(重量/重量)或以下的水；b)在大约30℃至大约50℃的温度下，干燥步骤a)的湿的泛昔洛韦晶形，以得到含有小于大约15％(重量/重量)水的湿的泛昔洛韦晶形；和c)在高于50℃的温度下，干燥步骤b)中获得的湿的晶形以得到含有小于大约1％(重量/重量)水的泛昔洛韦的晶形L
24.权利要求1的方法，包括a)提供含有40％(重量/重量)或以下溶剂的湿的泛昔洛韦晶形，其是通过在大约25℃至大约35℃的温度下干燥含有超过40％(重量/重量)溶剂的湿的泛昔洛韦晶形以得到含有40％(重量/重量)或以下溶剂的所述湿的泛昔洛韦晶形。b)在大约30℃至大约50℃的温度下，干燥步骤a)中获得的湿的泛昔洛韦晶形，以得到含有小于15％(重量/重量)溶剂的湿的泛昔洛韦晶形；和c)在高于50℃的温度下，干燥步骤b)中获得的湿的泛昔洛韦晶形以得到含有小于1％(重量/重量)溶剂的泛昔洛韦晶形。
25.权利要求24的方法，其中所述的溶剂是水并且在步骤c)中获得的泛昔洛韦晶形是含有小于1％(重量/重量)水的I型泛昔洛韦。
26.含有小于大约1％(重量/重量)溶剂的结晶性泛昔洛韦。
27.权利要求26的结晶性泛昔洛韦，其含有小于大约0.5％(重量/重量)溶剂。
28.权利要求27的结晶性泛昔洛韦，其含有小于大约0.05％(重量/重量)溶剂。
29.权利要求28的晶形，其中所述的晶形是I型泛昔洛韦。
30.通过权利要求1的方法制备的含有小于大约1％(重量/重量)溶剂的结晶性泛昔洛韦。
31.通过权利要求9的方法制备的含有小于大约0.5％(重量/重量)溶剂的结晶性泛昔洛韦。
32.通过权利要求10的方法制备的含有小于大约0.05％(重量/重量)溶剂的结晶性泛昔洛韦。
33.权利要求32的晶形，其中所述的溶剂是水并且所述的晶形是I型泛昔洛韦。
全文摘要
本发明提供一种用于制备I型结晶固体泛昔洛韦的干燥方法，该方法包括以下步骤(i)制备湿的泛昔洛韦晶形；(ii)在低于50摄氏度的温度下干燥所述湿的泛昔洛韦晶形，直到所述晶形含有小于15％(重量/重量)的湿度；和(iii)在高于50摄氏度的温度下干燥所述湿的泛昔洛韦晶形，直到所述湿的泛昔洛韦晶形含有小于0.05％(重量/重量)的水以得到I型结晶固体泛昔洛韦。
文档编号C07D473/32GK101072777SQ200580024247
公开日2007年11月14日 申请日期2005年5月18日 优先权日2004年5月18日
发明者H·埃森-内沃, D·麦丹-哈诺奇 申请人:特瓦制药工业有限公司