吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制作方法

专利名称：吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制作方法
专利说明吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂 背景 吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO；MW 48,000；EC 1.13.11.42)是含有血红素的酶，该酶在哺乳动物色氨酸代谢中是第一个酶并且是限速酶。IDO催化必需氨基酸色氨酸通过双氧转化为N-甲酰犬尿氨酸的氧化反应，并且负责处理人体中的色氨酸。已知含有血红素的酶的一般抑制剂以非特异性方式抑制IDO。此外，诸如1-甲基-L-色氨酸(1MT)和β-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸等某些色氨酸(底物)类似物是IDO的竞争性抑制剂(Sono，M.and Cady，S.G.(1989)Biochemistry 285392；and Cady，S.G.& Sono，M.(1991)Arch.Biochem.Biophys.291326-333)。
干扰素γ是若干潜在的IDO表达诱导剂中的一种。在高水平干扰素γ刺激的持续免疫活化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度。因而，也降低了5-羟色胺的产生。与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢产物的蓄积(也由IDO诱导)相结合的这些变化有助于神经病学/精神病学病症的发生并且是多种心境障碍的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的慢性病的相关症状的因素，所述慢性病例如是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、阿尔茨海默病、多种类型的抑郁症和癌症(Wirleitner，Curr.Med.Chem.10，1581-91(2003))。
IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶状体中紫外线滤器生物合成中的第一个酶并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸葡萄糖苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器加合物的量随着年龄而增加(Takikawa et al.，Adv.Exp.Med.Biol.467，241(1999))并且已经报道了这些紫外线滤器加合物会导致称为与年龄相关的核性白内障的晶状体逐渐浑浊。IDO抑制剂将阻止该自然过程(Takikawa et al.，Exp.Eye Res.72，271(2001))。
IDO表达还涉及通过阻止局部T-淋巴细胞增殖而进行的免疫应答的抑制。T-淋巴细胞对色氨酸缺乏非常敏感并且在色氨酸缺失的条件下，T-淋巴细胞停滞在细胞周期的G1期。这种T细胞介导的免疫应答的抑制是导致许多疾病的因素，所述疾病包括自身免疫性疾病、异体排斥反应、神经退行性病症、抑郁症、细菌感染(例如人免疫缺陷病毒(HIV))和癌症(Swanson et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.30，311(2003)；Sarkhosh et al.，J.Cell.Biochem.90，206(2003)；Mellor et al.，J.Immunol.171，(2003)；and Wirleitner et al.Current Medicinal Chemistry，10，1581-1591(2003))。IDO抑制剂可以用于调节T细胞介导的免疫应答(US 6,482,416，US 6,451,840 and Munn et al.US 2004/0234623)。此外，胎盘中IDO的活性对于避免胎儿的异体排斥反应是重要的，IDO抑制剂1-甲基-L-色氨酸的给药(1MT)从而出现的胎儿排斥反应证明了上述观点。
已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO。来自预先免疫小鼠的小鼠肿瘤细胞已经显示可以通过表达IDO保护其不受排斥反应，通过1MT的给药消除了上述效应。然后通过IDO抑制剂的伴行给药改善了癌症治疗的有效性(Uyttenhove et al.，Nat.Med.9，1269-1274(2003)；Prendergast et al.WO 2004/094409 and WO 2004/093871；andMunn et al.US 2004/0234623)。
IDO抑制剂可以用于心境障碍的抑制以及治疗其它具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，这些疾病包括诸如AIDS等病毒感染、诸如莱姆病和链球菌感染等细菌感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病状态(例如白内障和与年龄相关的黄化)以及自身免疫性疾病。
概述 本发明是部分基于一大类二酮取代的萘和蒽二酮可以作为IDO抑制剂起作用，并且在多数情况下，这种抑制是非竞争性的发现。以前并不知道这样的化合物是IDO抑制剂，虽然已经指出某些化合物在体外具有某些细胞毒素活性或抗生素活性。现在已经确定了这样的化合物的作用机理，已知这样的化合物可以用于体内治疗或预防哺乳动物个体的疾病，所述疾病具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征。因此，现在已经制造出这些化合物以用于治疗或预防由色氨酸降解产物导致的疾病状态(例如白内障或与年龄相关的眼睛的黄化)以及由IDO介导的色氨酸缺失导致的疾病状态，这些疾病状态涉及T细胞介导的免疫应答的抑制(例如癌症和多种细菌感染/病毒感染)。此外，这些化合物还可以用于治疗或预防涉及色氨酸缺失的其它疾病状态，这些疾病状态例如是心境障碍、抑郁症、焦虑症和神经退行性病症。以前并不知道某些化合物能够用于体外杀死或抑制细胞生长。
本发明关注本文所述的化合物、其互变异构形式、以及其结构类似物、其药物可接受的盐和含有至少一种该化合物、类似物或盐的药物可接受的组合物用于抑制IDO并在治疗或预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病中的用途。这样的疾病包括，但不限于肿瘤性疾病、癌症、眼睛疾病、白内障、自身免疫性疾病、心境障碍、抑郁症和焦虑症。用途包括体内和体外应用，以及在制造药物和IDO抑制剂和组合物中的用途。
本发明还提供可以由合成得到的或从海洋水螅虫Garveiaannulata和海洋海绵Xestospongia的提取物中分离得到的新的取代的萘醌类和萘类、其结构类似物和其衍生物、其药物可接受的盐、以及含有至少一种这样的取代的萘醌类、萘类、其结构类似物或衍生物及其盐的药物可接受的组合物。
提供了从天然来源分离本发明化合物的方法和合成的方法。一旦完成提取或合成，还提供了它们的使用方法。
详细说明 本发明的各种实施方案涉及至少一种选自如下所示通式I、II、III、IV或V之一的化合物、包括其互变异构形式及其药物可接受的盐。还涉及了含有至少一种这样的化合物或盐以及合适的载体、稀释剂或佐剂的组合物，以用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。

X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自如下基团H、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R和NO2，另外X5和X6可以独立地是氧代(＝O)。R是任意取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基基团或任意取代的芳基基团，其中R的任意取代指存在取代基，该取代基选自芳基、醚、氨基、羟基、酯、硫醚、巯基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯和卤素基团。当R是芳基基团或被芳基取代时，芳基基团可以被醚、氨基、羟基、酯、硫醚、酰胺、硝基、羰基、羧基、羧酸酯和卤素基团任意取代。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OR和直链、支链或环状饱和的或不饱和的烃基基团，其中烃基骨架的一个或多个碳原子被任意地并且独立地取代，或者可以被氧(O)或硫(S)原子或仲氨基(NR)基团置换。任选的取代基可以选自芳基、醚、氨基、羟基、酯、硫醚、巯基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯和卤素基团。R为如上所定义。
W是原子团，其形成含有C、O、N或S原子的取代或未取代的5、6或7元环并且与通式II或IV的萘醌核稠合。W的实例如以下结构(a)至(e)所示，并且X7具有与上述X1-X4相同的定义。在每种情况下，包括在所示取向中由W的稠合而形成的或转化时形成的全部的区域异构体。

U是原子团，其形成含有C、O、N或S原子的取代或未取代的，芳香或非芳香的，单环、双环或三环体系并且与通式II和IV的萘醌核稠合。U的实例如以下结构(f)至(k)所示，并且X8具有与上述X7相同的定义。还包括全部的区域异构体。

本发明的某些实施方案涉及至少一种选自表I所示结构的化合物、其互变异构形式、其药物可接受的盐、以及含有至少一种这样的化合物或盐的药物可接受的组合物，以用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。
在表1中，取代基R1至R7，X1至X4以及U如上所定义。每一R″可以是相同的或不同的并且具有如上述R的定义。每一R9、R10、R12、R13和R14具有与R1至R7相同的定义。
在上述本发明的实施方案中，某些特别关注的实施方案是通式II或IV，其中W具有上文所示的结构(d)。因此，这些特别关注的化合物由如下通式所描述并且包括其互变异构的形式。

除了在Schmitz et al.J.Org.Chem.(1988)53，3922-3925和Concepcion，G.P.et al.Phil.J.Micorbial.Infect.Dis.(1994)，24，6-19中所描述的如下个别化合物以外，通式VI化合物是新的。

在通式VI中，X1和X2如上述所定义。R15和R16可以是单独的取代基或者稠合为单一基团。当R15和R16单独的取代基时，它们独立地具有与上述R3和R4相同的定义。当R15和R16稠合时，它们共同具有与上述U相同的定义。
通式VI化合物包括具有如下结构的化合物及其互变异构形式。

X9和X13独立地具有与上述X1和X2相同的定义。
在本发明的某些实施方案中，一个或多个X1-X13和R1-R16可以独立地以与上述定义相一致的方式选自如下基团H、C1-C6烃基、OH、COOH、C(O)R、COOR和卤素，并且R如上所述。此外，在某些实施方案中，X5和X6中的一个或者二者均可以是氧代。
在某些实施方案中，取代基R1至R16选自H、OH、C1-C3烃基和C1-C3烃氧基；取代基X1至X4和X7至X13选自H、OH、C1-C3烃基、C1-C3烃氧基和卤素；并且取代基X5和X6选自H、OH、C1-C3烃基、C1-C3烃氧基和氧代。
本发明的特别实施方案可以使用至少一种选自如下表2和表3中所述的化合物、及其互变异构形式、药物可接受的盐以及包含至少一种这样的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的合适的载体、稀释剂或佐剂的组合物，以治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。优选用于本发明的化合物是在IDO抑制分析中具有微摩尔浓度或更低浓度的Ki值的化合物。更优选Ki值为纳摩尔或更低。已经报道了某些已知的IDO的底物类似物抑制剂具有微摩尔的Ki值。
本发明还提供来自通式I、II、III、IV和V的新的化合物、其新的盐、以及包含可接受载体的药物可接受的组合物(具有本文所定义的取代基)，所述新的化合物不包括表2所述的那些化合物或本领域已知的其它化合物。
本发明还提供表3所述的新的化合物、其互变异构形式及其药物可接受的盐、以及含有药物可接受的载体和至少一种这样的化合物或其盐的组合物。
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
可以使用包括如下示例性方案在内的本领域的方案合成本文所述的化合物。

方案I
方案II
方案III
方案IV 使用这些反应机理，本领域技术人员能够制备本文所述的化合物。例如可以在Harada et al.TetrahedronAsymmetry 6 375-376(1995)中找到Adociaquinones A和B的具体合成。可以在Aiello et al.Eur.J.Org.Chem.898-900(2003)中找到Conicaquinones A和B的具体合成。
可以从天然来源分离本发明的某些化合物，该天然来源例如是海洋水螅虫Garveia annulata(Fahy et al.J.Org.Chem.51，5145-5148(1986)；and Fahy et al.J.Org.Chem.51，57-61(1986))。可以在冬季和春季从加拿大大不列颠哥伦比亚(British Columbia Canada)的BarkleySound使用SCUBA手工采集Garveia annulata。Garveia annulata是亮橙色的水螅虫，通常可以在冬季和春季从阿拉斯加至南加利福尼亚的岩石的潮线下栖息地发现这些水螅虫。使用如下的甲醇提取操作可以实现从Garveia annulata中分离化合物。
将新采集的Garveia annulata的全部样本置于甲醇中并可在室温下储存。然后倾析甲醇提取物并使用CeliteTM过滤。真空蒸发滤液以得到水混悬液，使用蒸馏水将该水混悬液稀释至400mL并使用己烷(3×400mL)、二氯甲烷(3×400mL)和乙酸乙酯(2×400mL)连续提取。
通过不连续梯度真空快速色谱法，使用烧结玻璃板漏斗(直径10cm)中3.5cm厚的二氧化硅垫分别分离己烷提取物(600mg)和二氯甲烷提取物(4g)。将来自每一分离并使用相同溶剂组合物洗脱的部分混合。使用20％乙酸乙酯/己烷、50％乙酸乙酯/己烷、100％乙酸乙酯/己烷和20％甲醇/乙酸乙酯的洗脱分别得到分离组分A(140mg)、B(500mg)、C(1.5g)和D(700mg)。
将快速色谱法得到的组分蒸干并在LH20(90％甲醇/二氯甲烷；1m×4cm柱)上进行色谱分析。由LH20色谱法得到的任何主峰的制备硅胶TLC可以产生组分并且可以使用TLC进一步纯化这些组分。使用正相HPLC可以实现任何化合物的最终纯化。
可以从Xestospongia属的太平洋海绵中分离某些化合物(Schmitzet al.J.Org.Chem.，53，3922-3925))。可以使用SCUBA在11月至1月从Truk Lagoon的Eten Island区域中约5-10m深的地方手工采集Xestospongia。还可以在新几内亚巴布亚岛(Papua New Guinea)附近找到Xestospongia。使用如下的提取操作可以实现从Xestospongia中分离化合物。
可以将新采集的Xestospongia样品在采集的数小时内冷冻。可以将冷冻的样品在CHCl3/MeOH(1∶1)中浸渍1天，然后再在CHCl3/MeOH(2∶1)中浸渍。减压浓缩混合的溶液，然后在CHCl3和30％MeOH水溶液之间分配浓缩物。然后将氯仿可溶物进行色谱处理得到组分。在溶剂浴中的提取时间可以是12小时至2天，并且提取溶剂可以是甲醇、氯仿或正己烷。
可以使用多种体外分析(例如参见Takikawa，et al.J.Biol.Chem.263，2041-2048(1988))来筛选(例如高通量筛选)或者测试反应产物或从天然来源得到的提取物的IDO抑制活性或确定IDO抑制动力学。例如可以通过含有磷酸钾缓冲液(50mM，pH 6.5)、抗坏血酸(20mM)、过氧化氢酶(200μg/mL)、亚甲基蓝(10mM)、L-色氨酸(400mM)和纯化的人IDO的反应混合物(总体积100μL)分析IDO的活性。可以将如下所示的反应进行40min(37℃)并通过加入20μL的30％(w/v)三氯乙酸终止反应。然后通过在65℃下孵育该反应混合物15分钟，将在此期间从该反应混合物中的色氨酸中形成的N-甲酰基犬尿氨酸转化为犬尿氨酸。将该反应混合物冷却至室温后，加入等体积的2％(w/v)对二甲氨基苯甲醛的乙酸溶液以便将存在于该反应混合物中的犬尿氨酸转化为可以在480nm检测的黄色加合物。可以使用从真正的L-犬尿氨酸制备的标准溶液构建后一反应的标准曲线。可以使用Bradford的考马斯蓝染料结合法，使用牛血清白蛋白作为标准来确定蛋白质的浓度(Takikawa et al，J.Biol.Chem.263，2041-2048)。

来自大不列颠哥伦比亚采集的海洋水螅虫Garveia annula的粗提取物和来自新几内亚巴布亚岛采集的海绵Xestospongia sp.的粗提取物在上述的分析中显示了活性。生物分析指导的分离将来自Garveiaannulata提取物的annulins A、B和C，garveatins A、C、E和F以及2-羟基garvin A鉴定为活性IDO抑制剂。以前已经报道了Annulins A和B、garveatins A和C以及2-羟基garvin A(Fahy et al J.Org.Chem.，(1985)，50，1149-50；J.Org.Chem.，(1986)，51，57-61；J.Org.Chem.，(1986)，51，5145-48；Can.J.Chem.，(1987)，65，376-83)，但是并不知道它们是IDO抑制剂。Annulin C、Garvalone C以及garveatins E和F是新的。类似地，将来自Xestospongia提取物的xestoquinone、adociaquinone A和adociaquinone B鉴定为IDO抑制剂。以前已经从海绵提取物中分离出Xestoquinone、adociaquinone A和adociaquinone B并且文献中已经报道了它们的结构(Schmitz and Bloor J.Org.Chem.(1988)，53，3922-3925)，但是并不知道它们是IDO抑制剂。可以得到Garveia和Xestospongia天然产物的多种萘醌类似物并且它们也显示出抑制活性。因而，甲萘醌(也称为维生素K3)显示出可以为IDO抑制剂，这在先前是未知的。
IDO在多种疾病中起作用，这些疾病包括鹦鹉热衣原体(Clamydiapsittaci)感染和化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)感染、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、莱姆神经型疏螺旋体症(lyme neuroborreliosis)、晚期莱姆脑病、Tourette综合征、系统性硬化症、多发性硬化症、冠心病、T细胞介导的免疫性疾病、慢性感染(病毒、细菌、真菌和微生物)、抑郁症、神经性病症、癌症肿瘤和白内障。IDO抑制剂可以用于治疗这些疾病。可以使用IDO抑制剂治疗的其它疾病包括，但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、AIDS相关的癌症、肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、肠癌、脑和CNS肿瘤、乳腺癌、B细胞淋巴瘤、类癌瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、软骨肉瘤、绒毛膜癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、内分泌型癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因肉瘤、眼癌、胃癌或胃癌瘤、胃肠癌、泌尿生殖系癌、神经胶质瘤、妇科癌症、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金病、下咽癌、胰岛细胞癌、卡波氏肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、淋巴瘤、男性乳癌、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑垂体癌、前列腺癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、胃癌、睾丸癌或精原细胞瘤、胸腺癌、甲状腺癌、过渡型细胞癌、滋养层癌、子宫癌、阴道癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、以及Wilm肿瘤、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、间皮层癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、肌肉癌、结缔组织肿瘤、肾上腺癌、骨癌、成胶质细胞瘤和皮肤基底细胞癌。
本发明的许多化合物或者本发明中使用的许多化合物通常是水溶性的并且可以形成盐。在这些情况下，本发明的药物组合物可以包含这种化合物的盐，优选生理可接受的盐，该药物组合物是本领域已知的。药物制剂通常包含适于该制剂的给药方式的一种或多种载体，所述给药方式例如是注射、吸入、局部给药、灌洗或者其它适于所选治疗的方式。适于在这些给药方式中使用的合适载体是本领域公知的。
可以通过本领域公知的方法及其给药方法以及本领域技术人员确定的剂量将合适的药物组合物进行组方。对于肠胃外给药，可以将化合物溶于无菌水或盐水中或溶于用于非水溶性化合物给药的药物可接受介质中，例如用于维生素K的介质。对于肠内给药，可以在片剂、胶囊中将化合物给药或者将化合物溶解为液体形式。片剂或胶囊可以是肠溶的或者是缓释制剂。已知许多可以局部或区域使用以便将化合物给药的合适制剂，包括包囊待释放化合物的聚合或蛋白微粒、软膏、凝胶、水凝胶或溶液。可以使用缓释贴剂或植入剂以长时间提供释放。Remingtonthe Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro，20th ed.，Williams & Wilkins，(2000)中描述了许多本领域技术人员公知的技术。肠胃外给药的制剂可以例如含有赋形剂，聚亚烃基二醇、如聚乙二醇，植物来源的油类，或者氢化的萘。可以使用生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物以便控制所述化合物的释放。用于调节化合物的其它潜在有用的肠胃外输送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统以及脂质体。吸入制剂可以含有赋形剂，例如乳糖或者是含有诸如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者是以滴鼻剂形式给药的油溶液，或者是凝胶。Munn et al.(USPatents 6,451,840 and 6,482,416)描述了将含有IDO抑制剂的有效量的药物组合物对个体给药及其用途。
本领域技术人员可以使用本领域公知的技术来制备眼用组合物，例如无菌水溶液。Pigiet et al.(US Patent 4,771,036)描述了用于预防和逆转白内障的方法和眼用组合物。Itoh et al.(US Patent 6,500,813)描述了用于预防光学透明度恶化的包括滴眼剂在内的眼用组合物。Babizhayev et al.Drugs R & D，3，87-103描述了用于治疗白内障的含有药物的滴眼剂的人体试验，该药物在磷酸盐缓冲盐水中。眼用组合物可以被包装在合适容器中或者被包装在用于向眼睛输送滴剂的点眼药器中。
可以将本文所述的化合物与化学疗法或其它治疗方式联合使用，尤其用于治疗癌症。其它治疗方式包括，但不限于化学疗法、放射疗法、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、信号转导抑制剂、细胞因子、疫苗、激素疗法、外科切除术、免疫刺激疗法、抗肿瘤疫苗、基于抗体的疗法、全身放射、骨髓移植以及外周血干细胞移植。可以将IDO抑制剂在实施其它治疗方式之前、之后或期间给药。
本文使用的“化疗剂”指可以用于治疗患者疾病的化学化合物或组合物。存在许多化疗剂并且特别关注癌症化疗剂。
存在多组癌症化疗剂，其包括烷化剂和氧化剂、抗代谢物、抗生素、有丝分裂抑制剂、染色质功能抑制剂、激素和激素抑制剂、抗体、免疫调节剂、血管发生抑制剂、救援剂/保护剂、以及其它癌症化疗剂。
烷化剂和氧化剂类的癌症化疗剂包括7个亚类氮芥、氮丙啶、烷基磺酸酯、亚硝基脲、三氮烯和铂的配位络合物。氮芥的实例包括双氯甲基二乙胺(MustargenTM)、环磷酰胺(CytoxanTM和NeosarTM)、异环磷酰胺(IfexTM)、苯丙氨酸氮芥、美法仑(AlkeranTM)、苯丁酸氮芥(LeukeranTM)、尿嘧啶氮芥和雌莫司汀(EmcytTM)。甲二氯二乙胺的实例是塞替派(ThioplexTM)。烷基磺酸酯的实例是白消安(MyerlanTM)。亚硝基脲的实例是洛莫司汀(CeeNUTM)、卡莫司汀(BiCNUTM和BCNUTM)和链脲佐菌素(ZanosarTM)。三氮烯的实例是达卡巴嗪(DTIC-DomeTM)和替莫唑胺(TemodarTM)。铂的配位络合物的实例是顺铂、顺氯氨铂(PlatinolTM和Platinol AQTM)和卡铂(ParaplatinTM)。烷化剂和氧化剂的其它实例包括六甲蜜胺(HexalenTM)和砷(TrisenoxTM)。这类化疗剂通常是细胞周期非特异性的(虽然经常观察到在细胞周期的G1、S期有较大影响)并且通过DNA的烷基化起作用(通过正碳离子中间体)。它们可以促进DNA、RNA和蛋白质的共价交联，造成单链DNA断裂或提供异常的DNA碱基配对。通过这些机理，这些化疗剂易于中断细胞复制。特别地，铂的配位络合物剂通常造成DNA链的交联并且对鸟嘌呤碱基(在N7位)和腺嘌呤碱基(在N7位)的烷基化具有亲和力。这可以造成链间和链内交联。该药物自身也可以与蛋白质的SH基团结合。
抗代谢物类的癌症化疗剂包括叶酸类似物、嘧啶类似物和嘌呤类似物。叶酸的实例包括甲氨蝶呤(AmethopterinTM、FolexTM、MexateTM、RheumatrexTM)。嘧啶类似物的实例包括5-氟尿嘧啶(AdrucilTM、EfudexTM、FluoroplexTM)、氟尿苷、5-氟脱氧尿苷(FUDRTM)、卡培他滨(XelodaTM)、氟达拉滨(FludaraTM)、阿糖胞苷(CytaribineTM、CyrosarTM、ARA-CTM)。嘌呤类似物的实例包括6-巯基嘌呤(Purinethol)、6-巯基鸟嘌呤(ThioguanineTM)、吉西他滨(GemzarTM)、克拉屈滨(LeustatinTM)、脱氧助间型霉素和喷司他丁(NipentTM)。这些化疗剂通常是S期特异性的并且经常是结构上与正常的细胞组分有关。它们经常通过干扰核苷酸的合成起作用并且在DNA和RNA的合成中与细胞的核苷酸竞争。
抗生素类的癌症化疗剂包括多柔比星(AdriamycinTM、RubexTM、DoxilTM、DaunoxomeTM-脂质体制剂)、柔红霉素(DaunomycinTM、CerubidineTM)、伊达比星(IdamycinTM)、戊柔比星(ValstarTM)、表柔比星、米托蒽醌(NovantroneTM)、放线菌素D(Actinomycin DTM、CosmegenTM)、光辉霉素、普卡霉素(MithracinTM)、丝裂霉素C(MutamycinTM)、博莱霉素(BlenoxaneTM)、丙卡巴肼(MatulaneTM)。该类中的化疗剂通常是细胞周期非特异性的(除了博来霉素和procarbozine以外)。这类化疗剂通常嵌入双链DNA中并且通过与DNA螺旋结合来破坏DNA。这些化疗剂还通过抑制核苷酸的接入或通过抑制依赖DNA的RNA合成来抑制DNA合成。这些化疗剂中的某些还抑制DNA卷曲并且在某些情况下通过抑制导致链断裂的拓扑异构酶II来实现抑制DNA卷曲。特别地，多柔比星嵌入DNA中，与DNA的糖磷酸主链结合。多柔比星还与细胞膜结合，阻止磷脂酰肌醇活化。多柔比星还可以抑制拓扑异构酶II。
有丝分裂抑制剂类的癌症化疗剂包括紫杉烷类或二萜和长春碱类。紫杉烷类的实例包括太平洋紫杉醇(TaxolTM)和多烯紫杉醇(TaxotereTM)。长春碱类的实例包括硫酸长春碱(VelbanTM、VelsarTM、VLBTM)、硫酸长春新碱(OncovinTM、Vincasa PFSTM、VincrexTM)和硫酸长春瑞滨(NavelbineTM)。该类化疗剂是细胞周期特异性的并且通常在M期破坏细胞周期。该类癌症化疗剂破坏有丝分裂纺锤体，从而抑制染色体分离并阻止有丝分裂。包括太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇在内的紫杉烷组的有丝分裂抑制剂来自太平洋紫杉树的树皮。它们阻止微管解聚，从而抑制微管网络的再组织。微管稳定作用还促进了微管异常束的形成。
染色质功能抑制剂类的癌症化疗剂包括喜树碱类和表鬼臼毒素类。喜树碱类的实例包括拓扑替康(CamptosarTM)和依立替康(HycamtinTM)。表鬼臼毒素类的实例包括依托泊苷(VP-16TM、VePesidTM和ToposarTM)和替尼泊苷(VM-26TM and VumonTM)。这些化疗剂通常是细胞周期特异性的并且可以与拓扑异构酶I或拓扑异构酶II结合。在与拓扑异构酶I结合的情况下，这阻止了DNA中断裂的再连接。在与拓扑异构酶II结合的情况下，这阻止了DNA的转录复制，从而杀死细胞。
激素和激素抑制剂类的癌症化疗剂包括雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、孕酮、GnRH激动剂、雄激素、抗雄激素以及合成抑制剂。雌激素的实例包括乙烯雌酚(StilbesterolTM和StilphostrolTM)、雌二醇、雌激素、酯化雌激素(EstratabTM和MenestTM)以及雌二醇氮芥(EmcytTM)。抗雌激素的实例包括三苯氧胺(NolvadexTM)和托瑞米芬(FarestonTM)。芳香化酶抑制剂的实例包括阿那曲唑(ArimidexTM)和来曲唑(FemaraTM)。孕酮的实例包括17-OH-孕酮、甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮(MegaceTM)。GnRH激动剂的实例包括戈舍瑞林(ZoladexTM)和亮丙瑞林(LeupronTM)。雄激素的实例包括睾酮、甲基睾酮和氟羟甲睾酮(Android-FTM、HalotestinTM)。抗雄激素的实例包括氟他胺(EulexinTM)、比卡鲁胺(CasodexTM)和尼鲁米特(NilandronTM)。合成抑制剂的实例包括氨鲁米特(CytadrenTM)和酮康唑(NizoralTM)。这些化疗剂与多种激素结合、通常与雌激素和雄激素结合，或者阻断这些激素的受体。这些化疗剂通过干扰细胞与特定激素结合的能力来损害细胞生长和发育，通过阻断该受体或通过与该激素自身结合来实现干扰细胞与特定激素结合的能力。
抗体类的癌症化疗剂包括利妥昔单抗(RituxanTM)、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、吉妥珠单抗奥唑米星(MylotargTM)、托西莫单抗(BexxarTM)和贝伐单抗。这些化疗剂可以是靶向在癌细胞细胞表面上的特定蛋白质的抗体。这些抗体可以提供对该抗体产生免疫应答的基序并且因此癌细胞凋亡或可能诱导细胞凋亡。该类化疗剂的其它作用机理包括通过与癌细胞上的受体结合来抑制来自生长因子的刺激。
免疫调节剂类的癌症化疗剂包括地尼白介素(OntakTM)、左旋咪唑(ErgamisolTM)、卡介苗、BCG(TheraCysTM、TICE BCGTM)、干扰素α-2a、干扰素α-2b(Roferon-ATM、Intron ATM)和白细胞介素-2以及阿地白介素(ProLeukinTM)。这些化疗剂提供与宿主免疫系统的相互作用或者提供宿主免疫系统的刺激，以便该宿主免疫系统攻击癌细胞。白细胞介素-2对细胞毒性T细胞、巨噬细胞、以及B细胞的调节、刺激通常是该类癌症化疗剂的作用机理。
血管发生类的癌症化疗剂包括沙利度胺(ThalomidTM)、血管抑素和内皮抑素。这些化疗剂通常抑制肿瘤的血管化作用，从而通过减少向肿瘤的血液供给来阻止肿瘤的生长。
救援剂/保护剂类的癌症化疗剂包括右雷佐生(ZinecardTM)、氨磷汀(EthyolTM)、G-CSF(NeupogenTM)、GM-CSF(LeukineTM)、促红细胞生成素(EpogenTM、ProcritTM)、重组人白介素-11和IL-11(NeumegaTM)。这些化疗剂通过多种不同的作用机理起作用。这些作用机理包括保护DNA、与顺氯氨铂代谢产物结合来保护肾脏或者心脏保护机理。该类中的其它化疗剂将刺激粒细胞、巨噬细胞、红系祖细胞和巨核细胞增殖和分化。
其它癌症化疗剂包括甲磺酸伊马替尼、STI-571(GleevecTM)、L-天冬酰胺酶(ElsparTM、KidrolaseTM)、培门冬酶(OncasparTM)、羟基脲(HydreaTM、DoxiaTM)、亚叶酸(WellcovorinTM)、米托坦(LysodrenTM)、卟吩姆(PhotofrinTM)和维A酸(VeasnoidTM)。某些化疗剂可以抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，例如甲磺酸伊马替尼。
Prendergast et al(WO 2004/093871)描述了单独使用IDO抑制剂和IDO抑制剂与其它化疗剂联合使用来治疗癌症、恶性肿瘤和慢性病毒感染的方法。Munn et al.(US专利申请公开号2004/0234623)描述了吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂与其它治疗方式联合应用。
可以通过全身给药、肠胃外给药、静脉给药、皮下给药、透皮给药、透粘膜给药、肌内给药、颅内给药、眼眶内给药、眼球内给药、给药、气溶胶给药、局部给药、外科给药、口腔给药或肠胃外给药独立地进行IDO抑制剂、化疗剂或二者的给药。技术人员根据标准方案以及关于所选化合物的活性和毒性的信息来确定治疗的剂量和持续期间。
可以使用医疗装置或器械将本发明的或本发明中使用的化合物或组合物给药，所述医疗装置或器械例如是植入物、移植物、假体、支架等。还可以设计旨在含有并释放这样化合物或组合物的植入物。实例是由适于将化合物释放一定时间的聚合材料制成的植入物。
实施例1-IDO抑制活性 使用以下反应(Sono，M.，Cady，S.G.Biochemistry 28，5392-5399(1989))测定本发明化合物以及作为对比的其它化合物的IDO抑制动力学，如表4所列。

制备含有0.1M磷酸钾缓冲液(pH 6.5；在37℃下最佳)、25μM亚甲基蓝，200μg/ml的过氧化氢酶、10mM抗坏血酸、50 nM的重组人IDO和100μM L-色氨酸的溶液。从以时间为函数的321nm处吸光度的起始线性增长部分的斜率来确定产物生成的速率(对于N-甲酰犬尿氨酸，Δε321＝3.75mM-1cm-1)。表4列出了每一测试化合物的结果。使用不同浓度，对若干化合物(维生素K3和annulin C)重复进行该分析并且确定该化合物以非竞争性方式抑制IDO活性。与本发明化合物作为IDO抑制剂的有效性相结合的该特征使得这些化合物尤其可以用作治疗剂。
表4 虽然为了清楚理解的目的，通过说明和实例的方式较为详细地描述了本发明，然而鉴于本发明的教导，本领域技术人员容易理解，在不偏离所附权利要求的精神或范围的前提下，可以作出改变和修改。将本文所提及的全部专利、专利申请和出版物引入作为参考。
权利要求
1.通式VI化合物或其药物可接受的盐，
其中，X1和X2独立地选自如下基团H、R、OH、OR、F、Cl、Br、I、NH2、NHR、NR2、CN、SH、SR、SO3H、SO3R、SO2R、OSO3R和NO2，其中的R是任意取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基基团或任意取代的芳基基团；
R15和R16是单独的取代基且独立地选自H、OH、OR和直链、支链、或环状的饱和或不饱和烃基基团，其中所述烃基基团中的一个或多个碳原子被任意且独立地取代，或者被氧(O)或硫(S)原子或仲氨基(NR)基团置换，其中R如上述所定义；
或者R15和R16是稠合的并且形成含有C、O、N或S原子的取代或未取代的，芳香或非芳香的，单环、双环或三环体系；
上述化合物不包括具有如下结构的化合物
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中如果R是烃基，则其被芳基、醚、氨基、羟基、酯、硫醚、巯基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯或卤素任意取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中如果R是芳基或被芳基取代，则所述芳基被醚、氨基、羟基、酯、硫醚、酰胺、硝基、羰基、羧基、羧酸酯或卤素任意取代。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R15和R16是单独的取代基且R15和R16二者之一或二者均是如上述所定义的烃基基团，在所述烃基基团中至少一个碳原子被芳基、醚、氨基、羟基、酯、硫醚、巯基、腈、硝基、酰胺、羰基、羧基、羧酸酯或卤素任意取代。
5.如权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R15和R16是单独的取代基且独立地选自H、C1-C6烃基、OH、COOH、C(O)R、COOR和卤素，其中R如上述所定义。
6.如权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R15和R16是单独的取代基并独立地选自H、OH、C1-C3烃基和C1-C3烃氧基。
7.如权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其中R15和R16是稠合的并形成选自如下的结构
其中X8具有X1和X2的定义。
8.如权利要求1、2或3所述的化合物或盐，其具有如下结构
其中每一X9、X10、X12和X13单独地具有X1和X2的定义。
9.如权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物或盐，其中当X1、X2、X8、X9、X10、X12和X13存在时，它们独立地选自H、C1-C6烃基、OH、COOH、C(O)R、COOR和卤素，其中R如上述所定义。
10.如权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物或盐，其中当X1、X2、X8、X9、X10、X12和X13存在时，它们独立地选自H、OH、C1-C3烃基和C1-C3烃氧基。
11.表3中所示的化合物或其互变异构形式，或其药物可接受的盐。
12.组合物，其包含权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物或盐，以及药物可接受的载体。
13.权利要求12所述的组合物在治疗或预防疾病状态中的用途，所述疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢的病理学特征。
14.治疗、预防或减少疾病状态发作的可能性的方法，所述疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢的病理学特征，所述方法包括将有效量的权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物或权利要求12所述的组合物对需要所述方法的患者给药。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病状态是癌症并且在化疗剂给药或进行放射疗法之前、之后或期间将所述化合物或组合物给药。
16.权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物或权利要求12所述的组合物在治疗或预防疾病状态中的用途，所述疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢的病理学特征。
17.权利要求1-11中任一权利要求所述的化合物或权利要求12所述的组合物在制备用于治疗或预防疾病状态的药物中的用途，所述疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢的病理学特征。
18.治疗、预防或减少疾病状态发作的可能性的方法，所述疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢的病理学特征，所述方法包括将有效量的任一通式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物或盐对需要所述方法的患者给药，所述化合物或盐包括
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病状态是癌症并且在化疗剂给药或进行放射疗法之前、之后或期间将所述化合物或组合物给药。
20.通式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物或盐在治疗或预防疾病状态中的用途，所述疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢的病理学特征，所述化合物或盐包括
21.如权利要求20所述的用途，所述用途是制备治疗或预防所述疾病的药物。
22.如权利要求14-21中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述化合物是通式II、IV、VI或VII的化合物。
23.如权利要求14-22中任一权利要求所述的方法或用途，其中如果存在U，则U是结构(f)至(k)中的一个。
24.如权利要求14-23中任一权利要求所述的方法或用途，其中如果存在W，则W是结构(a)至(e)中的一个。
25.如权利要求14-24中任一权利要求所述的方法或用途，其中如果存在一个或多个X1至X13和R1至R16，则它们选自H、C1-C6烃基、OH、COOH、C(O)R、COOR和卤素，其中R如上述所定义。
26.如权利要求14-25中任一权利要求所述的方法或用途，其中如果存在一个或多个X1至X13和R1至R16，则它们选自H、OH、C1-C3烃基和C1-C3烃氧基。
27.如权利要求14-26中任一权利要求所述的方法或用途，其中如果存在X5和X6二者之一或二者均存在，那么其是氧代。
28.如权利要求14-27中任一权利要求所述的方法或用途，其中如果存在R13和R14，那么它们是稠合的以形成结构(f)至(k)中的一个。
29.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是白内障或眼睛的黄化。
30.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是癌症。
31.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是由T细胞介导的免疫的抑制造成的。
32.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是由色氨酸降解产物的蓄积造成的。
33.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是神经退行性病症。
34.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是心境障碍。
35.如权利要求14-28中任一权利要求所述的方法或用途，其中所述疾病状态是由病毒或微生物引起的慢性感染造成的。
全文摘要
提供了吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物以及该抑制剂和组合物在治疗哺乳动物个体的疾病状态中的用途，该疾病状态具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征。该疾病状态可以涉及T细胞介导的免疫应答的抑制或者可以直接由色氨酸的缺失或色氨酸降解产物的蓄积导致。具体的疾病状态包括白内障、与年龄相关的眼睛的黄化、神经退行性病症、心境障碍、癌症和/或多种细菌/病毒感染。本发明的IDO抑制剂是取代的萘二酮和蒽二酮。本发明的新的化合物包括如下牛磺酸取代的萘醌结构。
文档编号C07D279/14GK101098877SQ200580030647
公开日2008年1月2日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月13日
发明者雷蒙德·J·安德森, 奥尔本·佩雷拉, 黄新辉, 格兰特·毛克, 爱德华多·沃泰罗, 米歇尔·罗贝热, 阿鲁娜·巴尔吉 申请人:不列颠哥伦比亚大学