专利名称：制备n－(取代的芳基甲基)－4－(二取代的甲基)哌啶和中间体的方法
技术领域：
本发明涉及化学方法领域；更具体地，涉及制备用于制备N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶的中间体的方法。
背景技术：
N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶作为有用的杀虫剂公开于PCT公开文本2004/060371和2004/060865中，该公开内容通过引用的方式纳入本说明书。PCT公开文本2004/060371公开了以下合成N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶的一般方法
i)Mg/I2/THF/≤40℃；j)HCl(g)/EtOAc；k)H2/PtO2/MeOH；1)N，N-二异丙基乙胺/DMSOm)Et3N/CH2Cl2/35℃其中R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、五卤代硫基(pentahalothio)、烷硫基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基或芳氧基，条件是R2、R3、R4、R5和R6中至少一个不为氢；并且，其中R2和R3或者R3和R4与-OCF2O-、-OCF2CF2-、-CF2CF2O-或-CH＝CHCH＝CH-一起形成苯并稠环；R17、R18、R19、R20和R21独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基和2-烷基-2H-四唑，并且，其中R17和R18或者R18和R19可与-CH2CH＝CHCH2-、-OCF2O-、-OCF2CF2-或-CF2CF2O-一起形成苯并稠环；并且R22、R23、R24、R25和R26独立地选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基、三烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷基、烯氧基亚氨基烷基、炔氧基亚氨基烷基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、二硫代烷氧基烷基、三硫代烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、烯氧基、炔氧基、卤代烯氧基、烷基磺酰基氧基、任选取代的芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷氧基羰基氨基、(烷基)(烷氧基羰基)氨基、烷基磺酰基氨基、任选取代的(杂芳基)(烷氧基羰基)氨基、任选取代的芳基羰基氨基、甲酰基、任选取代的1，3-二氧戊环-2-基、任选取代的1，3-二噁烷-2-基、任选取代的1，3-噁唑烷-2-基、任选取代的1，3-oxazaperhydroin-2-基、任选取代的1，3-二硫戊环-2-基、任选取代的1，3-二噻烷-2-基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氧基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基氨基(硫代羰基)氨基、dialkylphosphoroureidyl、任选取代的噻吩基、任选取代的1，3-噻唑基烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳基氨基羰基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡嗪基氧基、任选取代的1，3-噁唑啉基、任选取代的1，3-噁唑啉基氧基、任选取代的1，3-噁唑啉基氨基、任选取代的1，2，4-三唑基、任选取代的1，2，3-噻二唑基、任选取代的1，2，5-噻二唑基、任选取代的1，2，5-噻二唑基氧基、任选取代的2H-四唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡啶基氧基、任选取代的吡啶基氨基、任选取代的嘧啶基、任选取代的嘧啶基氧基、任选取代的3，4，5，6-四氢嘧啶基氧基、任选取代的哒嗪基氧基或任选取代的1，2，3，4-四氢萘基，其中任选的取代基选自一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、二烷氧基烷基、二硫代烷氧基烷基、氰基、硝基、氨基或烷氧基羰基氨基，条件是R22、R23、R24、R25和R26中至少一个不为氢。本方法的缺点包括不能达到最佳产率、不能达到最佳循环时间和需要高的催化剂负荷。另一缺点为该反应第一步骤的大量放热。大量放热的反应为Mg和氟存在的结果。可控性极低的高放热反应可影响产率和循环时间，并且需要使用昂贵的设备。本发明提高了产率、改进了循环时间和催化剂负荷，并降低了制备N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶中某些反应的放热性。
发明内容
本发明涉及改进的制备用于制备N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶的中间体的方法。
具体实施例方式
在一个实施方案中，本发明涉及一种改进的制备式B化合物的方法 其中R1选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；所述方法包括在卤化烷基镁的存在下使式(A)的取代的芳基卤与4-醛基吡啶反应 式(A)其中X为卤素；而且R1如上定义。
该反应可在溶剂中进行，所述溶剂优选为四氢呋喃、二噁烷或单甘醇二甲醚(monoglyme)。所述卤化烷基镁优选为氯化异丙基镁或溴化异丙基镁。
本发明的第二个实施方案为一种改进的制备式C化合物的方法 其中R1选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；所述方法包括在升高的压力下使式B化合物水合(hydrate)
该水合反应可在金属催化剂的存在下进行，可在醇溶剂中进行。优选地，所述金属催化剂为铂、钯或铑；所述醇溶剂为甲醇或乙醇。升高的压力优选在每平方英寸25磅到每平方英寸200磅的范围内。
本发明的第三个实施方案为一种改进的制备式F化合物的方法 其中R1选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；并且Z和B独立地选自CH和N；所述方法包括使式C化合物与选自i)式D化合物和ii)式E化合物的化合物反应，条件是当使用式E化合物时，该反应在碳酸盐、溶剂的存在下并且任选地在相转移催化剂的存在下进行
其中R1如上定义； 其中Z和B如上定义； 其中Y为卤素；并且Z和B如上定义。
该反应可在室温至80℃范围内的温度下进行。所述溶剂优选为甲苯或甲基异丁基酮。所述相转移催化剂可为聚乙二醇、二甲基氨基吡啶、三乙胺、对甲基苯磺酸、五氧化二磷、吡啶，或者为例如季铵盐或季鏻盐或其混合物的相转移催化剂。式C化合物和式D化合物的反应优选在硼氢化钠的存在下和选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃的溶剂的存在下进行。
本发明的第四个实施方案为一种改进的制备式H化合物的方法 其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；并且Z和B独立地选自CH和N；所述方法包括在选自1，2-二氯乙烷、乙腈和二噁烷的溶剂存在下使式F化合物与式G化合物发生缩合反应 其中R1、Z和B如上定义； 其中R2如上定义。
该缩合反应可在40℃至80℃范围内的温度下进行。
在本发明所有的实施方案中优选地，R1和R2独立地选自卤素、CF3和OCF3；X为溴或氯；Y为溴、碘或氯。更优选地，R1为CF3并且R2为Cl；X为溴。此外，优选地，Z为N并且B为CH。
本说明书中修饰成分“约”用于表示某些优选的操作范围——如反应物的摩尔比、物料量和温度的范围——并不是固定不变地确定的。该含义对普通技术人员而言通常显而易见。例如，在有关例如有机化学反应时所描述的约120℃至约135℃的温度范围，应解释为包括其他可能的可预期有利于反应获得有益的反应速率的温度，如105℃或150℃。当缺少本领域普通技术人员的经验的指导，也缺少本发明的指导，并且更具体的规定没有在下文中叙述时，“约”的范围应不多于端点绝对值的10％或所述范围的10％，这两种情况取较小的。
除非另外指出，用于本说明书中的取代基术语“烷基”、“烷氧基”和“卤代烷基”单独使用或作为较大部分的一部分使用时，根据取代基适合的情况可包括至少一个或两个碳原子的直链或支链，并且优选最高达12个碳原子，更优选最高达10个碳原子，最优选最高达7个碳原子。术语“芳基”指任选被一个或多个卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基取代的苯基或萘基。“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氟、溴、碘或氯。术语“室温”指约20℃至约30℃范围内的温度。某些溶剂、催化剂等等称之为其首字母缩写。其包括含义为1，2-二氯乙烷的首字母缩写“EDC”和含义为四氢呋喃的“THF”。术语“甘醇二甲醚”指包括单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和多甘醇二甲醚在内的一类溶剂。
以下实施例阐述了本发明各种方法和使用这些方法制备式(I)N-(取代的芳基甲基)-4-(二取代的甲基)哌啶的总的方法。
实施例1
实施例1(接上页) a)i-PrMgCl/THF/5℃至RT b)H2/25psi至35psi/MeOH c)K2CO3/Cu2O/145℃至170℃/12-20小时 e)EDC/NaBH(OAc)3/35℃至40℃/3-20小时 f)EDC/35℃至50℃/2-18小时 g)80％H2O2/MeOH/40℃至45℃/9-44小时在实施例1所描述的第一步中，适当取代的芳基卤——例如已知化合物(A)4-溴-1-(三氟甲基)苯——和4-醛基吡啶与格氏试剂反应，生成(B)4-吡啶基[4-(三氟甲基)苯基]甲-1-醇的盐酸盐。然后在升高的压力下氢化中间体(B)，以得到相应的(C)4-哌啶基[4-(三氟甲基)苯基]甲-1-醇的盐酸盐。接下来，在碳酸钾和催化量的一氧化铜的存在下，在145℃至170℃范围内的温度下，适当取代的酚——如已知化合物4-羟基苯甲醛——与卤代吡啶——如2-氯吡啶——反应，生成(D)4-(2-吡啶基氧基)苯甲醛。然后在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下、在35℃至40℃范围内的温度下，中间体(C)与中间体(D)发生反应以生成(F){1-[(4-(2-吡啶基氧基)苯基)甲基](4-哌啶基)}[4-(三氟甲基)苯基]甲-1-醇。然后在35℃至50℃范围内的温度下，将中间体(F)与适当取代的芳基卤——如已知化合物(G)4-氯苯异氰酸酯(4-chlorobenxenisocyanate)——进行缩合反应以生成(H)N-(4-氯苯基)({1-[(4-(2-吡啶基氧基)苯基)甲基](4-哌啶基)}[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基)甲酰胺。然后在40℃至55℃范围内的温度下，用过氧化氢氧化中间体(H)以生成N-(4-氯苯基)({1-氧-1-[(4-(2-吡啶基氧基)苯基)甲基](4-哌啶基)}[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基)甲酰胺(式I)。
实施例2
实施例2(接上页) c)K2CO3/Cu2O/145℃至170℃/12-20小时 d)Br2e)K2CO3/甲苯/35℃至40℃/3-20小时f)BDC/35℃至50℃/2-18小时 g)80％H2O2/MeOH/40℃至45℃/9-44小时在实施例2的第一步中，在碳酸钾和催化量的一氧化铜的存在下，在145℃至170℃范围内的温度下，适当取代的酚——如已知化合物4-甲基苯酚可与卤代吡啶——如2-氯吡啶——反应，生成(D2)2-(4-甲基苯氧基)吡啶。然后可用例如溴卤代中间体(D2)，以生成(E)2-[4-(溴甲基)苯氧基]吡啶。然后在碳酸钾的存在下，在35℃至40℃范围内的温度下，可将实施例1中制得的中间体(C)与中间体(E)反应以生成(F){1-[(4-(2-吡啶基氧基)苯基)甲基](4-哌啶基)}[4-(三氟甲基)苯基]甲-1-醇。然后可在35℃至50℃范围内的温度下将中间体(F)与适当取代的芳基卤——如已知化合物(G)4-氯苯异氰酸酯——进行缩合反应，以生成(H)N-(4-氯苯基)({1-[(4-(2-吡啶基氧基)苯基)甲基](4-哌啶基)}[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基)甲酰胺。然后可在40℃至55℃范围内的温度下，用过氧化氢氧化中间体(H)以生成N-(4-氯苯基)({1-氧-1-[(4-(2-吡啶基氧基)苯基)甲基](4-哌啶基)}[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基)甲酰胺(式I)。
尽管通过强调优选的实施方案对本发明进行描述，但对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可使用优选实施方案的变化方案，并且可以通过除本说明书具体描述之外的方式实现本发明。因此本发明包括囊括在以下权利要求所定义的主旨和范围内的所有变化。
权利要求
1.制备式B化合物的方法 其中R1选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；所述方法包括在卤化烷基镁的存在下使式(A)的取代的芳基卤与4-醛基吡啶反应 式(A)其中X为卤素；而且R1如上定义。
2.权利要求1的方法，其中R1为CF3、R2为Cl、Z为N并且B为CH。
3.权利要求1的方法，其中X为溴或氯。
4.权利要求1的方法，其中卤化烷基镁为氯化异丙基镁或溴化异丙基镁。
5.权利要求1的方法，其中反应在溶剂中进行。
6.权利要求5的方法，其中溶剂为四氢呋喃、二噁烷或单甘醇二甲醚。
7.制备式C化合物的方法 其中R1选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；所述方法包括在升高的压力下使式B化合物水合
8.权利要求7的方法，其中水合反应在醇溶剂中在金属催化剂的存在下进行。
9.权利要求8的方法，其中金属催化剂为铂、钯或铑。
10.权利要求8的方法，其中醇溶剂为甲醇或乙醇。
11.权利要求7的方法，其中升高的压力在每平方英寸25磅到每平方英寸200磅的范围内。
12.制备式F化合物的方法 其中R1选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；并且Z和B独立地选自CH和N；所述方法包括使式C化合物与选自i)式D化合物和ii)式E化合物的化合物反应，条件是当使用式E化合物时，反应在碳酸盐、溶剂的存在下并且任选地在相转移催化剂的存在下进行 其中R1如上定义； 其中Z和B如上定义； 其中Y为卤素；并且Z和B如上定义。
13.权利要求12的方法，其中Y为溴、碘或氯。
14.权利要求12的方法，其中式C化合物和式D化合物的反应在硼氢化钠的存在下和选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃的溶剂的存在下进行。
15.权利要求12的方法，其中反应在室温至80℃范围内的温度下进行。
16.权利要求12的方法，其中溶剂为甲苯或甲基异丁基酮。
17.权利要求12的方法，其中相转移催化剂为聚乙二醇。
18.制备式H化合物的方法 其中R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；并且Z和B独立地选自CH和N；所述方法包括在选自1，2-二氯乙烷、乙腈和二噁烷的溶剂存在下使式F化合物与式G化合物发生缩合反应 其中R1、Z和B如上定义； 其中R2如上定义。
19.权利要求18的方法，其中缩合反应在40℃至80℃范围内的温度下进行。
全文摘要
本发明叙述了改进的制备式(B、C、F、H)化合物的方法，其中R
文档编号C07D211/68GK101018776SQ200580030754
公开日2007年8月15日 申请日期2005年9月12日 优先权日2004年9月13日
发明者J·古达, D·S·罗森, 王国志, 张群, R·佩特若 申请人:拜尔农作物科学股份公司