专利名称：抑制hiv的5－取代嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制的特性的嘧啶衍生物。本发明还涉及它们的制备方法和包含它们的药用组合物。本发明还涉及所述化合物在预防或治疗HIV感染中的用途。
HIV病毒对目前可得到的HIV药物的耐药性一直是治疗失败的主要原因。这已导致引入了通常具有不同活性特征的两种或更多种抗HIV药物的联合治疗。HAART疗法(高度活性的抗逆转录病毒疗法)的引入使该病的治疗获得了显著的发展，其导致用该法治疗的HIV患者群的发病率和死亡率显著降低。HAART包含核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)的不同组合。目前对抗逆转录病毒疗法的指导方针对于初治推荐三联疗法。但是，这些多药物疗法不能完全消除HIV，且长期治疗通常会导致多药耐药。特别地，有一半接受抗HIV联合治疗的患者都不能对治疗有完全反应，主要是因为病毒对所用的一种或多种药物的耐药性。还显示耐药性病毒传播给新感染的个体，导致为这些首次用药的患者选择治疗方法时严重受限。
因此，持续需要有效对抗HIV的活性成分的新型联合疗法。在化学结构和活性特征上有所不同新型的抗HIV有效的活性成分可有效用于新型联合治疗。因此，寻找这样的活性成分成为急需达到的目标。
本发明旨在提供具有HIV复制抑制特性的特定的新型系列嘧啶衍生物。WO 99/50250、WO 00/27825WO 01/85700中公开了某些取代氨基嘧啶类化合物，WO 99/50256和EP-834 507中公开了具有HIV复制抑制特性的氨基三嗪类化合物。
本发明的化合物在结构、药理活性和/或药理功效方面不同于先有技术化合物。据发现在特定取代的嘧啶的5-位引入特定的取代基会产生不仅能以有利于它们抑制人免疫缺陷病毒(HIV)能力的方式起作用，还可提高其抑制突变体株的能力的化合物，所述突变体株特别是指对一种或多种已知NNRTI药物(非核苷类逆转录酶抑制剂药物)耐药的株，又称为耐药或多药物耐药的HIV株。
因此，在一个方面，本发明涉及下式的化合物 其N-氧化物、药学可接受加成盐、季胺或立体异构形式，其中A为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-；每个R1独立为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基；R2为羟基、卤素、C1-6烷基、羧基、氰基、-C(＝O)R6、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基；X1为-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)p-；R3为H、C1-6烷基、卤素；R4为H、C1-6烷基、卤素；R5为硝基、氨基、单-和二C1-4烷基氨基、芳基、卤素、-CO-H、-CO-R6、-COOR7、-NH-C(＝O)H、-NH-C(＝O)R6、-CH＝N-O-R8；R6为C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；R7为氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基；R8为氢、C1-6烷基、芳基；每个p为1或2；每个芳基为苯基或被1、2、3、4或5个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基。
上文或下文中所用的作为基团或基团一部分的C1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或基团一部分的C1-6烷基定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如被定义为C1-4烷基的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-2烷基是指甲基或乙基；C3-7环烷基通常为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在C1-6烷基中优选C1-4烷基或C1-2烷基。
上文中所用的术语(＝O)，当与碳原子相连时形成羰基部分，当与硫原子相连时形成亚砜部分(sulfoxide moiety)，当两个所述术语与硫原子相连时形成磺酰基部分(sulfonyl moiety)。
术语羧基、羧基或羟基羰基是指-COOH。
术语卤素通常为氟、氯、溴和碘。前面和下文中所用的作为基团或基团一部分的多卤代甲基被定义为单-或多卤素取代的甲基，特别是具有一个或多个氟原子的甲基，如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；作为基团或基团一部分的多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基被定义为单-或多卤素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，如在卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。在多卤代甲基、多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义范围内的多于一个卤素原子与烷基相连的情况下，它们可相同或不同。
当在式(I)化合物或任何本文特定的亚组中的定义中出现时，每个芳基独立如上面在式(I)化合物中的定义中或如下文中指明的对芳基的更限定性的定义中所指明。
当任何变量在任何基团中出现不止一次时，该变量的每个定义为独立的。
在本文基团定义中的任何限定都适用于式(I)化合物的组(group)以及本文定义或提到的任何亚组(subgroup)。
从取代基画到环系中的线表示所述键可连接在任何合适的环原子上。
为了治疗用途，式(I)化合物的盐为具有药学可接受反离子的盐。但是，也可使用非药学可接受酸和碱的盐，例如，在药学可接受化合物的制备或纯化过程中。所有的盐，无论是药学可接受盐还是非药学可接受盐都包含在本发明的范围内。
上文提到的药学可接受加成盐包括式(I)化合物可形成的治疗活性的非毒性酸加成盐的形式。后者可方便地通过用合适的酸处理所述碱形式来获得，所述合适的酸如无机酸，如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸(oxopropanoic)、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，所述盐形式可通过用碱处理转化为游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，包含酸性质子的式(I)化合物可被转化为其治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，如铵盐、碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐如与伯、仲和叔脂肪和芳香族胺如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四个丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、喹核碱(quinuclidine)、吡啶、喹啉和异喹啉、N，N′-二苄基乙撑二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、羟钴胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。相反地，所述盐形式可通过用酸处理被转化为游离酸形式。术语加成盐还包括式(I)化合物可形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例为如水合物、醇合物等。
上文所用术语“季胺”定义为式(I)化合物可通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季胺化剂如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物如甲基碘或苄基碘之间的反应形成的季铵盐。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学可接受反离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。所选的反离子可用离子交换树脂引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包含其中一个或几个叔氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应了解一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式可包含一个或多个手性中心，以立体化学异构形式存在。
上文所用的术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺或生理学功能衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除非另有提及或说明，化合物的化学命名表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含所述基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体以及式(I)化合物及其N-氧化物盐、溶剂合物或季胺的基本上不含即少于10％、优选少于5％、特别是少于2％、最优选少于1％其它异构体的每个单一异构形式。因此，例如当式(I)化合物被指定为(E)时，是指所述化合物基本上不含(Z)异构体。特别地，立体中心可具有R-或S-构型；在二价环(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。
有双键的化合物在该双键处可具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z对本领域中熟练技术人员来说为众所周知的。
式(I)化合物的立体化学异构形式包含在本发明的范围内。
一些式(I)化合物还可以其互变异构形式存在。尽管这种形式没有在上式中详细指出，但也包括在本发明的范围内。
当在下文中使用时，术语″式(I)化合物″还包括其N-氧化物形式、其盐、其季胺及其立体化学异构形式。令人特别感兴趣的为立体化学纯的式(I)化合物。
式(I)化合物的特定亚组或本文指明的式(I)化合物的任何亚组为非盐形式、盐、N-氧化物和立体化学异构形式。。在这些化合物中令人感兴趣的为非盐形式、盐和立体化学异构形式。本文所用术语‘非盐形式’是指不为盐的化合物形式，在大部分情况下为游离碱形式。
当上下文提到取代基可各自独立从许多定义的列表中选择时，如对于R9和R10，是指化学上可能的或产生稳定化学分子的所有可能的组合。
应了解本文定义的式(I)化合物的任何亚组还包括这些化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物(metal complexes)和立体化学异构形式。
式(I)化合物的特定亚组为其中(a)A为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；或其中(b)A为-CH＝CH-的式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组。
式(I)化合物的另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R1为氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基；(b)R1为氢、C1-6烷基；(c)R1为氢、甲基；(d)R1为氢。
式(I)化合物的另外的亚组为其中(a)R2为氰基、氨基羰基；或其中(b)R2为氰基的式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组。
式(I)化合物的另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)X1为-NR1-、-O-；(b)X1为-NR1-、(c)X1为-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-；(d)X1为-NH-、-N(CH3)-、-O-；(e)X1为-NH-、-N(C1-4烷基)-；(f)X1为-NH-、-N(CH3)-；或(g)X1为-NH-。
式(I)化合物的其它亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R3为H、C1-6烷基、卤素；(b)R3为H、C1-4烷基、卤素；(c)R3为H、氟、氯、溴、甲基；(d)R3为H、甲基；或其中(e)R3为甲基。
式(I)化合物的又另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R4为H、C1-6烷基、卤素；(b)R4为H、C1-4烷基、卤素；(c)R4为H、氟、氯、溴、甲基；(d)R4为H、甲基；(e)R4为甲基。
式(I)化合物的又另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R5为硝基；(b)R5为氨基、单-和二C1-4烷基氨基、-NH-C(＝O)H、-NH-C(＝O)R6；(c)R5为氨基、单-和二C1-4烷基氨基；(d)R5为芳基；(e)R5为卤素；(f)R5为-CO-H、-CO-R6、-COOR7；(g)R5为-CO-H；(h)R5为-CO-R6；(i)R5为-COOR7；(j)R5为-CH＝N-O-R8。
式(I)化合物的又另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R6为C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；(b)R6为C1-4烷基、氨基或二甲基氨基；(c)R6为甲基、氨基、单-或二甲基氨基；(d)R6为氨基或二甲基氨基；(e)R6为甲基、氨基或单-或二甲基氨基、多卤代甲基。
式(I)化合物的又另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R7为氢、C1-4烷基；或其中(b)R7为氢或C1-2烷基。
式(I)化合物的又另外的亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R8为氢、C1-4烷基；或其中(b)R8为氢或C1-2烷基。
式(I)化合物的其它亚组为下述式(I)化合物或本文指明的式(I)化合物的任何亚组，其中(a)芳基为苯基或被1、2、或3个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基。
(b)芳基为苯基或被1、2、或3个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基。
(c)芳基为苯基或被1、2、或3个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、硝基、三氟甲基。
(d)芳基为苯基或被1、2、或3个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基。
令人特别感兴趣的为其中A为-CH＝CH-和其中A上的取代基为E-构型(即所谓的‘E’-异构体)的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组。
式(I)化合物可通过其中W1表示合适的离去基团如卤素如氯、溴、对甲苯磺酰基、甲磺酰基等基团的式(II)的中间体与式(III)的中间体反应来制备。
嘧啶衍生物(II)与胺(III)的反应通常在合适的溶剂存在下进行。合适的溶剂为如醇类如乙醇、2-丙醇；双极性非质子溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；醚类如四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙二醇单甲基醚。该反应可在通过加入一定量的合适的酸如樟脑磺酸或通过使用酸性溶剂如溶于烷醇如1-或2-丙醇的盐酸而获得的酸性条件下进行。
还可按照下面的方案通过(IV-a)与(V-a)或(IV-b)与(V-b)反应形成X1连键(linkage)来制备式(I)化合物。
在该反应方案中，W1表示合适的离去基团，特别是上面指明的基团。
特别地，其中X1表示NR1的式(I)化合物，该化合物由式(I-a)表示，可通过其中W1为合适的离去基团如氯或溴的式(IV-c)的中间体与式(V-c)的中间体反应制备。离去基团W1还可在原位引入，如通过用POCl3将相应的羟基官能团转化为离去基团。(IV-c)与(V-c)的反应优选在合适的溶剂中在碱如三乙基胺的存在下进行。合适的溶剂如乙腈；醇类如乙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇；极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、[bmim]PF5；醚类1，4-二氧六环、丙二醇单甲基醚。
(IV-a)或(IV-b)与(V-a)或(V-b)的反应还适于其中X1为-O-或-S-的情况。特别地，其中X1表示O的式(I)化合物，该化合物由式(I-b)表示，可通过其中W1表示合适的离去基团如卤素如氯等的式(VI)的中间体与式(VII)的中间体在合适的碱如K2CO3或叔丁氧钾(KO t-Bu)和合适的溶剂如丙酮或四氢呋喃存在下反应制备。在特定的执行中，中间体(VII)首先在室温下在搅拌下与合适的金属卤化物在有机溶剂中反应。然后加入其中W1为合适的离去基团或离去基团前体的中间体(VI)。
式(I-b)的化合物还可通过式(IV-e)的中间体与式(V-d)的中间体在POCl3、合适的碱如K2CO3或叔丁氧钾(KO t-Bu)和合适的溶剂如丙酮或四氢呋喃存在下反应制备。
可用类似的方式制备硫基化合物(X1为-S-)，并可方便地用本领域中已知的氧化方法将其转化为相应的亚砜或砜。
式(I-c)的化合物，其为其中R5为芳基的式(I)化合物，可通过其中W1为合适的离去基团如卤素如氯、溴的式(I-d)的化合物与具有特定基团如硼酸(即-B(OH)2)或硼酸酯(即-B(OR)2，其中R为烷基或亚烷基(alkylene)，如R为甲基、乙基或亚乙基(ethylene))的芳基反应制备。。该类型的反应通常可在铜盐特别是乙酸铜(II)存在下进行，并可向反应混合物中加入合适的猝灭剂如吡啶。
化合物(I-d-1)为其中W1为卤素的式(I-d)的化合物，其通过卤化相应的式(VI)的起始原料来制备，式(VI)的起始原料可通过WO-03/016306中描述的方法来制备。通过用合适的试剂置换卤素基团可引入其它离去基团。
化合物(I-d-1)可被转化为在嘧啶部分的5-位具有-COOR基团的相应的化合物(I-e)。化合物(I-e)可再被转化位相应的酰胺(I-f)。
化合物(I-g)为其中R5为硝基的式(I)化合物，可通过将硝基还原为氨基使其转化为在嘧啶部分的5-位具有氨基的相应的化合物(I-h)。可用合适的酰化作用将化合物(I-h)再转化为相应的酰胺(I-i)。
化合物(I-j)为其中R5为-CHO的式(I)化合物，其可通过将化合物(I-d-1)与加压的CO气体在甲酸钠和合适的催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)存在下来制备。
化合物(I-j)可与羟胺反应生成化合物(I-k)，化合物(I-k)可依次被烷基化得到其中R5为烷基化肟化合物(I-l)。通过将起始化合物(I-j)与烷基羟胺反应，化合物(I-j)还可直接被转化为化合物(I-l)。
还可根据本领域中已知的基团转化反应通过式(I)化合物的相互转化来制备式(I)化合物。
根据本领域已知的将叔氮转化为其N-氧化物形式的方法，式(I)化合物可被转化为相应的N-氧化物。所述N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸如过氧乙酸、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂如水、低级醇、如乙醇等、烃类化合物如甲苯、酮类化合物如2-丁酮、卤代烃类如二氯甲烷及这类溶剂的混合物。
R3或R4为氢的式(I)化合物可通过与合适的卤素引入试剂如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺或其组合在合适的溶剂如乙酸存在下反应被转化为其中R3或R4表示卤素的式(I)化合物。
其中R1表示C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物可通过与合适的碱如氢氧化钠或甲醇钠反应被转化为其中R1表示氢的式(I)化合物。可通过用三氟乙酸处理其中R1为叔丁氧基羰基的化合物来制备相应的其中R1为氢的化合物。
本发明的一些式(I)化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。可通过采用本领域中已知的方法得到所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式。例如，可通过物理方法如选择性结晶法或色谱技术如逆流分布、液相色谱法等方法来分离非对映异构体。可通过首先用合适的拆分剂如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映异构的盐或化合物的混合物；然后通过选择性结晶法或色谱技术如液相色谱法等方法物理分离所述非对映异构的盐或化合物的混合物。最后将所述分离的非对映异构的盐或化合物转化为相应的对映异构体来从外消旋混合物获得对映异构体。还可从合适的中间体和起始原料的纯立体化学异构形式来获得纯立体化学异构形式，条件是所述中间反应(intervening reactions)为立体特异性的。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构形式的可替代的方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
一些中间体和起始原料为已知化合物，可购买得到或根据本领域中已知的方法制备。
式(II)的中间体可通过其中W1如上文中定义的式(VIII)的中间体与式(IX)的中间体在合适的溶剂如四氢呋喃存在下，并任选在合适的碱如Na2CO3存在下反应来制备。
式(VIII)的中间体可根据本领域中已知的方法制备。
式(V-a)和(V-b)的中间体可如下被制备 其中R1为氢或X1为NH的式(III)或(IV-a)的中间体，所述中间体由式(III-a)和(IV-a-1)表示，可通过将式(XI)或(XII)的中间体与合适的还原剂如Fe在NH4Cl和合适的溶剂如四氢呋喃、H2O和醇如甲醇等存在下反应来制备。
其中A表示-CH2-CH2-的式(III-a)的中间体，所述中间体由式(III-a-1)表示，可通过将式(XII-a)的中间体与Pd/C在合适的溶剂如醇如乙醇等存在下反应来制备。
式(XII-a)的中间体可通过将式(XIII)的中间体与二乙基氰基甲基膦酸酯在合适的碱如NaOCH3和合适的溶剂如四氢呋喃存在下反应来制备。
式(XIII)的中间体可通过将式(XIV)的中间体与合适的氧化剂如MnO2在合适的溶剂如丙酮存在下反应来制备。
式(XIV)的中间体可通过将式(XV)的中间体与NaBH4在氯甲酸乙酯、合适的碱如N，N-二乙基乙胺(N，N-diethylethanaminie)和合适的溶剂如四氢呋喃存在下反应来制备。
式(XI)和(XII)的中间体可通过分别将式(XVI)和(XVII)的中间体与HNO3、NaNO3或KNO3在H2SO4、AcOH或CH3SO3H存在下反应来制备。
其中X1为O且R5为溴的式(V-b)的中间体，该中间体由式(V-b-1)表示，可通过中间体(XVIII)与Br2在合适的碱如N，N-二乙基乙胺和合适的溶剂如二甲亚砜存在下反应来制备。
式(V-b-1)的中间体可通过与POCl3反应被转化为其中R5和W1表示氯的式(V-a)的中间体，该中间体由式(V-a-1)表示。
其中A为-CH＝CH-且X1为NH或O的式(III-a)的中间体，所述中间体分别由式(III-a-2)和(III-a-3)表示，还可通过分别将式(XIX)和(XX)的中间体与H2C＝CH-CN在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、合适的碱如N，N-二乙基乙胺和合适的溶剂如CH3-CN存在下溶液来制备。
式(I)化合物显示出抗逆转录病毒的特性(逆转录酶抑制特性)，特别是对人免疫缺陷病毒(HIV)，其为人获得免疫缺陷综合征(AIDS)的病原物。HIV病毒优先感染人T-4细胞并破坏它们或改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调。因此，受感染的患者的T-4细胞数量持续降低，而且表现异常。因此，免疫防御系统无法对抗感染和瘤，被HIV感染的患者通常由于机会感染如肺炎或癌症而死亡。其它与HIV感染相关的条件包括血小板减少症(thrombocytopaenia)、Kaposi′s肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆及如进行性发音困难、共济失调和定向力障碍等症状。HIV感染还与周围神经病变、进行性全身淋巴结病(PGL)和AIDS-相关复合症(ARC)有关。
本发明的化合物还显示出抗(多)药物耐药的HIV株的活性，特别是(多)药物耐药的HIV-1株，更特别地，本发明的化合物显示出抗HIV株特别是已获得对一种或多种本领域中已知的非核苷类逆转录酶抑制剂耐药性的HIV-1株的活性。本领域中已知的非核苷类逆转录酶抑制剂为本领域中熟练技术人员已知的除本发明化合物以外的非核苷类逆转录酶抑制剂。本发明的化合物对人α-1酸性糖蛋白具有很小的或没有亲和力；人α-1酸性糖蛋白不影响或仅微弱影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于它们的逆转录病毒特性，尤其是它们的抗HIV特性，特别是它们的抗HIV-1-活性的特性，式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学可接受加成盐、季胺及其立体化学异构形式可有效用于治疗被HIV感染的个体，并可有效用于预防这些感染。通常，本发明的化合物可有效用于治疗由逆转录酶介导的或依赖于逆转录酶而存在的病毒所感染的热血动物。可用本发明的化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV和其它致病性逆转录病毒相关的病症包括AIDS、AIDS-相关复合症(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病如HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
因此，本发明的化合物及其任何亚组可用作对抗上述病症的药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括给予感染HIV的患者对抗HIV和其它致病性逆转录病毒特别是HIV-1的相关性病症的有效量的本发明化合物。特别地，式(I)化合物可用于制造治疗或预防HIV感染的药物。
由于式(I)化合物的用途，本发明提供了治疗或预防热血动物包括人类遭受病毒感染特别是HIV感染的方法。所述方法包括给予优选口服给予热血动物包括人类有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式药学可接受加成盐、季胺或可能的立体异构形式。
本发明还提供了治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和药学可接受载体或稀释剂。
为了给药的目的，本发明的化合物或其任何亚组可被制成各种药用形式。作为可被引证的合适的组合物，所有组合物通常用作全身给药药物。为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的任选为加成盐形式的有效量的特定的化合物与药学可接受载体混合成均匀混合物，根据给药所需制剂形式，所述载体可为各种形式。这些药用组合物为所需的特别是口服、直肠给药、经皮给药或胃肠外注射给药所需的合适的单元剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可用任何常用的药用介质如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆、酏剂、乳剂和溶液剂情况下用水、乙二醇、油脂、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂情况下用固体载体如淀粉、蔗糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于便于给药，片剂和胶囊为最方便的口服剂量单位形式，在这种情况下，通常采用固体药用载体。对于胃肠外给药组合物，尽管可包括其它如帮助溶解的成分，其载体通常包含无菌水，至少大部分为无菌水。可制备其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液混合物的注射溶液剂。还可采用合适的液体载体、悬浮剂等制备注射用混悬剂。还包括在使用前不久才需要被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，所述载体任选包含渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与少量任何性质的合适的添加剂混合，所述添加剂不会对皮肤有明显的有害作用。所述添加剂可帮助向皮肤给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可以各种方式给药如作为透皮贴剂、喷滴剂(spot-on)、软膏。本发明的化合物还可通过本领域中经由这种方式给药所用的方法和制剂经由吸入剂或吹入剂给药。因此，通常本发明的化合物可以溶液剂、混悬剂或干粉形式向肺部给药。任何用于经由口腔或鼻腔吸入或吹入溶液剂、混悬剂或干粉的递药系统都适于本发明化合物的给药。
为了帮助式(I)化合物溶解，所述组合物可包含合适的成分如环糊精。适当的环糊精为α-、β-、γ-环糊精或醚及其混合醚，其中所述环糊精的脱水葡萄糖单元上的一个或多个羟基被下述基团取代C1-6烷基特别是甲基、乙基或异丙基，如任意甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基特别是羟基乙基、羟基-丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基特别是乙酰基。特别值得注意的作为包合剂和/或增溶剂的为β-CD、任意甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示其中至少两个环糊精羟基被不同的基团如羟基-丙基和羟基乙基醚化的环糊精衍生物。
用平均分子取代(M.S.)来测定每摩尔脱水葡萄糖分子的烷氧基单元的平均摩尔数。平均取代度(D.S.)是指每个脱水葡萄糖单元的取代羟基的平均数目。可通过各种分析技术如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)来测定M.S.和D.S.值。根据所用的技术，对于一个给定的环糊精衍生物可得到略微不同的值。优选地，由质谱测定的情况下，M.S.值范围为0.125-10，D.S.值范围为0.125-3。
其它适于口服或直肠给药的组合物包含由包含式(I)化合物和一种或多种合适的药学可接受水溶性聚合物的固态分散体组成的颗粒。
上文中所用的术语“固态分散体”定义为包含至少两种成分例如(incasu)式(I)化合物和水溶性聚合物的固态(相对于液态或气态)体系，其中一种成分或多或少均匀分布于另一成分或另外多种成分中(在包含另外的药学可接受辅料的情况下，通常为本领域已知的，如增塑剂、防腐剂等)。当所述成分的分散体在化学上和物理上为完全均一或均匀的或由在热力学中定义的单相组成时，该固态分散体被称为“固溶体”。固溶体为优选的物理系统，因为其中的成分很容易被其所给予的器官生物利用。该优势可被解释为当与液体介质如胃肠液接触时，所述固溶体可容易地形成液体溶液。较易溶出可至少部分归因于这样的事实，所述成分从固溶体中溶出所需的能量比从晶体或微晶固相中溶出所需的能量要低。
术语“固态分散体”还包含不如固溶体均匀的分散体。这种分散体在化学上和物理上不完全均一或包含不止一相。例如，术语“固体分散体”还涉及具有其中无定形、微晶或晶状式(I)化合物或无定形、微晶或晶状水溶性聚合物或两者都或多或少均匀分散与包含水溶性聚合物或式(I)化合物或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固溶体的另一相的区域或小区域的系统。所述区域为由一些物理特征、较小尺寸区别标记的固体分散体内的区域，均匀和随意分布于固体分散体中。
可用各种技术制备固体分散体，包括熔化-挤出(melt-extrusion)、喷雾-干燥和溶解-蒸发(solution-evaporation)。
溶解-蒸发方法包括以下步骤a)将式(I)化合物和水溶性聚合物任选在升高的温度溶于合适的溶剂中；b)任选在真空下加热由点a)所得溶液，直至溶剂被蒸发。还可将所述溶液倒在大表面上以形成薄膜，并从那里蒸发溶剂。
在喷雾-干燥技术中，也要将两种成分溶于合适的溶剂中，然后将所得溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，接着在升高的温度从所得小液滴蒸发溶剂。
优选的制备固体分散体的技术为熔化-挤出法，所述方法包括以下步骤a)混合式(I)化合物和合适的水溶性聚合物，b)任选将添加剂与所得混合物混合，c)加热并混合所得混合物直至得到均匀熔化物，d)通过一个或多个喷嘴对所得熔化物加压；和e)冷却熔化物直至其固化。
术语″熔化″应被广义解释。该术语不仅是指从固态到液态的变化，还指到玻璃态(glassy state)或橡胶态(rubbery state)的转变，其中可能将混合物中的一种成分或多或少均匀嵌入到另外的成分中。在特定的情况下，一种成分熔化，另外的成分溶于该熔化物中从而形成溶液，所述溶液在冷却后可形成具有有益的溶出性质的固溶体。
在制备上述固体分散体之后，所得产物可任选被碾磨并过筛。
所述固态分散体可被碾磨或研磨至粒径小于600μm，优选小于400μm，最优选小于125μm的颗粒。
然后可通过常规技术将上述制备的颗粒制成药物剂型如片剂和胶囊。
应了解本领域中熟练技术人员可优化上述固态分散体制备技术的参数，如最合适的溶剂、工作温度、所用仪器的类型、喷雾-干燥的速率、熔化-挤出机(melt-extruder)中的生产率(throughput rate)。
颗粒中的水溶性聚合物为当在20℃下以2％(w/v)在水溶液中溶解时具有1-5000mPa.s，更优选1-700mPa.s，最优选1-100mPa.s的表现粘度的聚合物。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、甲壳素衍生物、二-、寡-和多糖如海藻糖、海藻酸或其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮组合物、聚烯烃氧化物(polyalkylene oxides)和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物为羟基丙基甲基纤维素。
如WO 97/18839中所公开，一种或多种环糊精也可在上述颗粒的制备中被用作水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域中已知的药学可接受未取代和取代环糊精，更特别地为α、β或γ环糊精或其药学可接受衍生物。
可用于制备上述颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459,731中描述的聚醚。另外的取代环糊精为其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷基氧基羰基-C1-6烷基置换的醚或其混合醚。特别地，这种取代环糊精为其中一个或多个环糊精羟基的氢被G1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或更特别地被甲基、乙基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羧基-甲基或羧基乙基置换的醚。
特别有用的实例为β-环糊精醚如在Drugs of the Future、Vol.9、No.8、p.577-578 by M.Nogradi(1984)中描述的二甲基-β-环糊精和聚醚如羟基丙基β-环糊精和羟基乙基β-环糊精。这样的烷基醚可为约0.125-3如约0.3-2取代度的甲基醚。这样的羟基丙基环糊精可由β-环糊精和环氧丙烷之间反应形成，其MS值为约0.125-10，如约0.3-3。
另一类型的取代环糊精为磺丁基环糊精(sulfobutylcyclodextrines)。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可在很大范围内变化。如可采用1/100-100/1的比率。令人感兴趣的式(I)化舍物与环糊精的比率为约1/10-10/1。更令人感兴趣的比率为约1/5-5/1。
另外，还可方便地将式(I)化合物制成在其表面吸附有足以保持有效平均粒径小于1000nm的量的表面修饰剂的纳米颗粒形式。有效的表面修饰剂包括可物理附着于式(I)化合物表面而与所述化合物不产生化学键的表面修饰剂。
合适的表面修饰剂可优选选自已知有机和无机药用辅料。这类辅料包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面修饰剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
再另外的令人感兴趣的式(I)化合物的制剂方式涉及这样的组合物将式(I)化合物掺入到亲水性聚合物中，用该混合物作为许多小珠的包衣薄膜，从而得到可方便地并适于制备口服药物剂型的组合物。
所述小珠包含中心的、圆形或球形核、亲水性聚合物薄膜包衣和式(I)化合物和任选密封-包衣层(seal-coating layer)。
适合在小珠中用作核的材料有很多，条件是该材料为药学可接受的并具有合适的尺寸和硬度。这样的材料的实例为聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。
将上述药用组合物制成易于给药和均匀剂量的单位剂型为特别有益的。本文所用的单位剂型是指适合具有单一剂量的物理分散单位，每个单位包含经计算能与所需的药用载体产生所需治疗效果的预定量的活性成分。这样的单位剂型的实例为片剂(包括有压痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、散剂包(powder packets)、糯米纸囊剂(wafers)、栓剂、注射剂或混悬剂等，及其分隔开的复合剂型(segregated multiples)。
治疗HIV感染的熟练人员可从这里的试验结果确定有效日剂量。通常认为有效日剂量应为0.01mg/kg-50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg-10mg/kg体重。可在一天中将所需剂量适当分为2、3、4或更多的小剂量(sub-doses)在适当的时间间隔给药。所述小剂量可被制成单位剂型如每单位剂型包含1-1000mg，特别是5-200mg活性成分。
确切的剂量和给药频率取决于本领域中熟练技术人员众所周知的所用的特定式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重和综合身体状况以及该患者接受的其它治疗。此外，很明显可根据被治疗患者的反应和/或根据开具本发明化合物处方的大夫的评价来降低或增加所述有效日剂量。因此，上面提到的有效日剂量范围仅为指导剂量，而不应在任何程度上限制本发明的范围和用途。
本发明的式(I)化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，如用于治疗病毒感染的抗病毒药物、抗生素、免疫调节药或疫苗。它们还可单独使用或与其它预防药物联用来预防病毒感染。本发明的化合物可在疫苗中和保护患者长时间内不受病毒感染的方法中使用。所述化合物可在这样的疫苗中单独或与本发明的其它化合物一起或与其它抗病毒药物一起以逆转录酶抑制剂在疫苗中的常规使用方法一致的方式使用。因此，本发明化合物可与疫苗中常规使用的药学可接受辅剂联合，并以保护患者长期不受HIV感染的预防有效量给药。
同样，一种或多种另外的抗逆转录病毒的化合物和式(I)化合物的联合可用作药物。因此本发明还涉及生产包含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒的化合物作为联合制剂在抗HIV治疗中同时、分开或依次使用。不同的药物可与药学可接受载体一起混合在单个制剂中。所述其它抗逆转录病毒的化合物可为已知的抗逆转录病毒的化合物如苏拉明(suramine)、喷他脒、胸腺喷丁、澳粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠)；核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、地达诺新(2’，3’-双去氧胸苷；ddI)、扎西他宾(双脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2′-3′-双脱氧-3′-硫胞苷，3TC)、司他夫定(2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)、阿巴卡韦等；非核苷类逆转录酶抑制剂如奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢4-甲基-6H-二吡啶并(dipyrido)-[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮杂-6-酮)、依法韦仑、地拉夫定、TMC-120、TMC-125等；磷酸酯逆转录酶抑制剂如替诺福韦等；TIBO(四氢咪唑并[4，5，1 -jk][1，4]-苯并二氮-2(1H)-酮和硫酮)-类化合物如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)类化合物如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式激活蛋白抑制剂如TAT-抑制剂如RO-5-3335或REV抑制剂等；蛋白酶抑制剂如印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、那非那韦、安泼那韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制剂如T-20、T-1249等；CXCR4受体拮抗剂如AMD-3100等；病毒整合酶抑制剂；核苷酸样逆转录酶抑制剂替诺福韦等；核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等。
通过将本发明的化合物与其它靶作用于病毒生命周期不同事件的抗病毒药物一起给药可增强这些化合物的治疗效果。上述联合治疗在抑制HIV病毒复制方面可起协同作用，因为所述联合的每个成分都作用于不同的HIV复制位点。与使用所述药物单独治疗相比，使用这样的联合可降低给定常规抗逆转录病毒药物达到所需治疗或预防效果的所需剂量。使用这样的联合可降低或消除常规单个抗逆转录病毒治疗的副作用而不会影响所述药物的抗病毒活性。这些联合减少了对单一药物疗法耐药的可能性，从而使任何相关毒性最小化。这些联合还可增强常规药物的药效而不增大其相关毒性。
本发明的化合物还可与免疫调节剂如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、甲硫脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；拟胆碱剂如他克林、雷司替明多奈哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻滞剂如美金刚联合给药以预防或对抗感染和疾病或与HIV感染相关性疾病症状如AIDS和ARC如痴呆。式(I)化合物还可与另一式(I)化合物联用。
尽管本发明聚焦于本发明化合物预防或治疗HIV感染的用途，但是本发明化合物还可用作其它在其生命周期中依赖类似的逆转录酶进行必需事件(obligatory events)的病毒的抑制剂。
下面的实施例是为了举例说明本发明。
实施例在下文中，“DMSO”为二甲亚砜、“TFA”为三氟乙酸、“DMF”为N，N-二甲基甲酰胺而“THF”为四氢呋喃。
实施例1化合物1的制备 中间体1化合物1在室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(0.0393mol)分批加入到中间体1(0.0327mol)的CH3CN(100ml)溶液中，在WO-03/016306中描述了中间体1的制备。将混合物在室温下搅拌4小时。滤出沉淀物，用CH3CN洗涤，干燥，得到10.08g所需终产物。滤液蒸发，用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)。收集纯流分，蒸除溶剂，所得残留物从CH3CN中结晶。产量2.4g化合物1。合并两部分流分。产量12.48g化合物1(86％，熔点＞250℃)。
实施例2化合物2
化合物2在室温下将N-氯代琥珀酰亚胺(0.000327mol)加入到化合物1(0.000273mol)的CH3CN(5ml)溶液中。混合物在室温下搅拌4小时。滤出沉淀物，用CH3CN洗涤，干燥。产量0.065g(59％，熔点＞250℃).
实施例3化合物3的制备 化合物3用与实施例1相同的程序，从中间体1(0.000128mol)的2-氟-6-氯类似物和N-溴代琥珀酰亚胺(0.000154mol)的CH3CN(5ml)溶液开始，得到0.037g化合物3(62％、熔点236℃)实施例4化合物4的制备
化合物4将CaCO3(1.64g)在水(30ml)中的混悬液加入到中间体1(0.0273mol)的EtOH(180ml)混悬液中。滴加氯化碘(ICl)的CH2Cl2(1N)(22.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，然后冷却至0℃，过滤。真空干燥滤液，然后置于EtOH(180ml)中，过滤，用EtOH和CH3CN洗涤，干燥。产量8.5g。
蒸发部分滤液。将残留物从热CH3CN中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量1.54g(总产率78％)。
实施例5化合物5和6的制备
化合物5 化合物6将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(0.0516mol)和4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基胺(0.0516mol)的混合物在140℃下在油浴中搅拌45分钟，然后倒入水和K2CO310％的混合物中。滤出沉淀物，滤液用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量6.0g中间体2(35％，熔点＞250℃)化合物5的制备将中间体2(0.0182mol)和4-氰基苯胺(0.0182mol)的混合物在熔融下加热5分钟，然后倒入水和K2CO310％的混合物中。加入CH2Cl2和少量MeOH，滤出沉淀物，干燥。产量7.4g化合物5(95％，熔点＞250℃)。
化合物6的制备将化合物5(0.0180mol)和氯化锡(II)二水合物(0.125mol)在乙醇(100ml)中的混合物在70℃搅拌过夜，然后倒入水和K2CO310％的混合物中。通过硅藻土滤出沉淀物。除去滤液，用CH2Cl2和THF洗涤沉淀物。蒸发溶剂。产量6.0g化合物6(87％、熔点＞250℃)。
实施例6化合物5和6的2-氟-6-氯苯基类似物的制备将2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(0.0153mol)和4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基胺(0.0153mol)的混合物在熔融下加热5分钟，然后倒入水和K2CO310％的混合物中，用CH2Cl2萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量1.9g 2-氯-4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶，中间体3(35％，熔点217℃)。
将中间体3(0.000424mol)和4-氰基苯胺(0.000424mol)的混合物在熔融下加热5分钟，然后倒入水和K2CO310％的混合物中。加入CH2Cl2和少量MeOH，滤出沉淀物，干燥。产量1.34g 4-[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶]氨基]苄腈，化合物7(73％、熔点＞250℃)。
将化合物7(0.00306mol)和氯化锡(II)二水合物(0.0214mol)乙醇(20ml)中的混合物在70℃搅拌过夜，然后倒入水和K2CO310％的混合物中。通过硅藻土滤出沉淀物。除去滤液，用CH2Cl2和THF洗涤所得沉淀物。蒸发溶剂。产量1.1g 4-[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-氨基嘧啶]氨基]苄腈，化合物8(89％、熔点＞250℃)。
实施例7化合物9的制备 化合物1化合物9将化合物1(0.0247mol)、二氯双(三苯基膦)-钯(II)(0.00494mol)和三乙基胺(0.107mol)在乙醇(100ml)中的混合物在100℃在15bar压力的一氧化碳下搅拌72小时。所得混合物倒入水中。滤出沉淀物。产量6g。滤液用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH99.5/0.5；15-40μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量1.9g。合并两流分。总产量7.9g化合物9(73％，熔点＞250℃)。
化合物26用相同的程序从化合物3制备。。
实施例8化合物10的制备
化合物9化合物10将化合物9(0.00456mol)、氢氧化锂一水合物(0.0137mol)在THF(20ml)和水(7ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。蒸发THF。残留物用水稀释，加入HCl 3N直至pH2-3。滤出沉淀物，用水洗涤，干燥。产量1.78g化合物10(95％，熔点＞250℃)。
实施例9化合物11的制备 化合物10化合物11将1-羟基苯并三唑(0.548mmol)加入到化合物10(0.365mmol)THF(3ml)的混合物中。向混合物中依次加入二氯甲烷(3ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.548mmol)。向该溶液中加入1-丙基胺(0.548mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入水和K2CO310％中，用90/10的CH2Cl2和甲醇混合萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100 to CH2Cl2/MeOH95/5；Kromasil 5μm)。产量0.116g化合物11(70％、熔点＞250C)。
化合物30用相同的程序从化合物3开始制备。
实施例10化合物12的制备 将亚硫酰氯(5ml)加入到化合物10(0.000365mol)中，所得混合物加热回流1小时。真空除去亚硫酰氯，残留物用CH2Cl2(5ml)稀释。所得混合物在0℃下冷却，滴加30％(2ml)氨水。所得混合物在0℃搅拌至少1小时，滤出沉淀，用水和二异丙基-乙基醚洗涤，干燥。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量0.071g化合物12(47％、熔点＞250℃)。
实施例11化合物13、14和15的制备 在室温下将甲酸(10ml)加入到化合物6(0.00215mol)的甲酸乙酯(30ml)溶液中。将混合物在回流下搅拌4小时。所得混合物蒸发至干，然后倒入水和K2CO310％中，用CH2Cl2和MeOH萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物从CH2Cl2和MeOH中结晶。产量0.48g化合物13(55％，熔点＞250℃)。
化合物14的制备将氰基硼氢化钠(0.00262mol)在室温下加入到化合物6(0.000524mol)和多聚甲醛(0.00524mol)在乙腈(10ml)中混合物中。加入几滴乙酸，所得混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物倒入水和K2CO310％中，用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100-CH2Cl2/MeOH 99/1；10μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量0.070g。将该流分从二异丙基-乙基醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。产量0.059g of化合物14(27％、熔点＞250℃).
化合物15的制备 将乙酰氯(0.000315mol)在室温下滴加到化合物6(0.000262mol)和三乙基胺(0.000524mol)在CH2Cl2(2ml)和THF(2ml)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入水和K2CO310％中，用CH2Cl2萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量0.061g化合物15(55％，熔点＞250℃)。
化合物28按照相同的程序从化合物8开始制备。
实施例125-芳基化合物的制备
将化合物1(0.449mmol)在室温下加入到四(三苯基膦)-钯(0)(0.0449mmol)的1，2-二甲氧基乙烷的溶液中。在室温下加入2-氯苯基硼酸(0.135mmol)的甲醇(3ml)溶液。所得混合物在95℃下搅拌24小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 99/1；KromasilSi 10μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量0.130g化合物16(60％，熔点168-170℃)。
化合物17通过将化合物16与氢在Pd/C存在下在甲醇/THF混合物中制备。
实施例13
化合物8化合物18化合物18的制备将甲酸(2ml)在室温下加入到化合物8(0.000370mol)的甲酸乙酯(6ml)溶液中。所得混合物在回流下搅拌3小时。所得混合物倒入水和K2CO310％中。滤出沉淀物，用二异丙基-乙基醚洗涤，干燥。残留物从CH2Cl2和MeOH中结晶。产量0.72g化合物18(45％，熔点250℃)。
实施例14化合物19的制备 化合物1化合物19将化合物1(0.0112mol)、二氯双(三苯基膦)-钯(II)(0.00228mol)、甲酸钠(0.0336mol)和硫酸镁(1g)的DMF(50ml)混合物在100℃下在8bars压力的一氧化碳下搅拌20小时。用硅藻土过滤所得混合物，然后倒入水中。滤出沉淀物，用水和Et2O洗涤，干燥。产量2.9g化合物19(65％，熔点＞250℃)。
实施例15化合物20的制备
化合物19化合物20将化合物19(0.000254mol)和羟胺盐酸盐(0.000380mol)在吡啶(3ml)中的混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入水中，用水和Et2O洗涤，干燥。产量0.048g化合物20(39％，熔点＞250℃)。
实施例16化合物31的制备将化合物19(0.0003mol)和甲氧基胺盐酸盐(0.0004mol)的吡啶(4ml)混悬液在室温下搅拌过夜，倒入水中，过滤，用水洗涤，在85℃下真空干燥。所得残留物(0.128g)用kromasil柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH100/0 to 95/5；5μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到0.065g(46％)化合物31(熔点＞250C)。
实施例17化合物26的制备将化合物12(0.0001mol)和Pd/C 10％(0.1g)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的混合物在室温下在3bar压力下氢化过夜，然后用硅藻土过滤。蒸发滤液。残留物从DIPE中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.065g(81％)of化合物26(熔点180℃)。
实施例18化合物33的制备将化合物6(0.0005mol)and Pd/C 10％(0.2g)在THF(8ml)和MeOH(6ml)中的混合物在室温下在3bar压力下氢化过夜，然后用硅藻土过滤。蒸发滤液。用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 95/5；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂。产量0.071g(35％)(熔点180℃)。
下面的表中列出了可按照上面实施例中的程序制备的化合物。
表1
表2
制剂实施例胶囊将式(I)化合物溶于有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚合物如聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯(PVP-VA)的共聚物或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，通常为5mPa.s，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。适当地，将所述聚合物溶于乙醇中。混合所述聚合物和化合物溶液，然后喷雾干燥。化合物/聚合物的比率选自1/1-1/6。中间体的范围可为1/1.5和1/3。合适的比率为1/6。然后将所述喷雾干燥的粉末，一种固体分散剂，加入到胶囊中以供给药。根据所用胶囊的大小，一个胶囊中的载药量在50-100mg之间。
薄膜衣片剂片剂核的制备将100g式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液润湿。将湿粉混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部充分混合，压片，得到10.000片，每片包含10mg活性成分。
包衣向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔化10g聚乙二醇，溶于75ml二氯甲烷中。将后面的溶于加入到前面的溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色混悬液，将所有物质均匀化。将片剂核在包衣仪器中用制得的混合物包衣。
抗病毒谱由于HIV耐药性株的日益增加，试验了本发明的化合物对抗临床上分离出的包含几种突变的HIV株的效力。这些突变与对逆转录酶抑制剂的耐药性有关，导致产生对目前的市售药物如AZT和地拉韦啶表现出不同程度的表型交叉耐药性的病毒。
已在野生型HIV和在逆转录酶基因上带有突变的HIV突变体存在下评价了本发明化合物的抗病毒活性。所述化合物的活性用细胞测定评价，剩余活性用pEC50值表达。表中的IIIB和A-G列列出了抗各种株IIIB、A-G的pEC50值。
株IIIB为野生型HIV-LAI株株A在HIV逆转录酶中包含突变Y181C，株B在HIV逆转录酶中包含突变K103N，株C在HIV逆转录酶中包含突变L100I，株D在HIV逆转录酶中包含突变Y188L，株E在HIV逆转录酶中包含突变L100I和K103N，株F在HIV逆转录酶中包含突变K103N和Y181C，且株G在HIV逆转录酶中包含突变L100I、K103N、Y181C、V179I、Y181C、E138G、V1791、L2214F、V278V/I和A327A/V。
权利要求
1.一种下式的化合物 其N-氧化物、药学可接受加成盐、季胺或立体异构形式，其中A为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-；每个R1独立为氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基；R2为羟基、卤素、C1-6烷基、羧基、氰基、-C(＝O)R6、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基；X1为-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)p-；R3为H、C1-6烷基、卤素；R4为H、C1-6烷基、卤素；R5为硝基、氨基、单-和二C1-4烷基氨基、芳基、卤素、-CO-H、-CO-R6、-COOR7、-NH-C(＝O)H、-NH-C(＝O)R6、-CH＝N-O-R8；R6为C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；R7为氢、C1-6烷基、芳基C1-6烷基；R8为氢、C1-6烷基、芳基；每个p为1或2；每个芳基为苯基或被1、2、3、4或5个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中A为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R1为氢或C1-6烷基；R2为氰基或氨基羰基；X1为-NR1-、-O-；R3为H、C1-6烷基、卤素；R4为H、C1-6烷基、卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中R6为C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；R7为氢、C1-4烷基；R8为氢、C1-4烷基；芳基为苯基或被1、2或3个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基氧基、氨基羰基。
4.权利要求1或3的化合物，其中A为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R1为氢；R2为氰基；X1为-NH-或-O-；R3为H、C1-4烷基、卤素；R4为H、C1-4烷基、卤素。
5.权利要求1、2或4的化合物，其中R6为C1-4烷基、氨基或二甲基氨基；R7为氢、C1-4烷基；R8为氢、C1-4烷基；芳基为苯基或被1、2或3个各自独立选自下述基团的取代基取代的苯基卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中A为-CH＝CH-；X1为-NH-；R3为甲基或卤素；R4为甲基或卤素；R6为氨基或二甲基氨基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5为硝基；或R5为氨基；单-和二C1-4烷基氨基；-NH-C(＝O)H、-NH-C(＝O)R6。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5为芳基；或R5为卤素。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5为-CO-H、-CO-R6、-COOR7。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5为-CH＝N-O-R8。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，用作药物。
12.一种药用组合物，所述组合物包含药学可接受载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
13.一种制备权利要求12的药用组合物的方法，其特征在于治疗有7 效量的权利要求1-8中任一项的化合物与药学可接受载体充分混合。
全文摘要
本发明提供式(I)的HIV复制抑制剂，及其N－氧化物、药学可接受加成盐、季胺或立体异构形式，其中A为－CH
文档编号C07D239/50GK101027288SQ200580032553
公开日2007年8月29日 申请日期2005年9月29日 优先权日2004年9月30日
发明者J·E·G·吉尔蒙特, J·希雷斯, P·J·利威 申请人:泰博特克药品有限公司