专利名称：合成季铵甾族化合物的环境友好的方法
技术领域：
本发明涉及新的、环境友好的方法，该方法用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物(此后称为哌库溴铵) 和式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物(此后称为维库溴铵)。
另外，本发明涉及该方法中的式(III)和式(IV)的新中间体
其中X-的含义为苯磺酸根(在给定的情况中，该苯磺酸根被甲基或硝基或溴原子对位取代)、甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根离子。
已知哌库溴铵和维库溴铵为箭毒样、非去极化神经肌肉阻断剂，其可抑制神经冲动到横纹肌的传导。它们的作用可以通过加入解毒剂终止。由于两种化合物优异的生物学作用，它们都具有广泛的临床应用。它们的主要用途是在手术时在插管麻醉过程中作为肌肉松弛剂。其它应用可为用于休克疗法和用于横纹肌的痉挛疾病(spasmicdisorders)中。
哌库溴铵的合成在匈牙利专利165,000中描述，根据该专利，该方法为从2α，3α，16α，17α-二环氧基-17-乙酰氧基-5α-雄甾烷开始的多步骤化学合成。改进的合成如以下出版物中所述ArzneimittelForschung(Drug Res.)30(I)，29，342-346。
维库溴铵的合成在英国专利1,454,749和匈牙利专利154,368中描述。详细的说明也可在以下出版物中找到J.Med.Chem 16，1116(1973)。
已知的合成哌库溴铵和维库溴铵的最终步骤是分别由式(V)和式(VI)的二乙酸酯衍生物，用溴甲烷在丙酮或二乙醚中的溶液形成季铵盐。
已知用作上述过程中的季铵盐形成试剂的溴甲烷在室温下为高毒性的、无色的、略有气味的气体，另外，溴甲烷为破坏臭氧层的化合物。考虑到其后面的特征，其工业应用受到匈牙利法令(Hungariandecree)94/2003(2.07.)关于破坏臭氧层的化合物的严格限制，因此更实用的是使用毒性较小或完全、没有毒性的其它季铵盐形成试剂。
本发明涉及用于合成式(V)和(VI)的二乙酸酯衍生物的季铵盐的新工艺，而不使用溴甲烷作为反应试剂。意想不到地发现，可以使用溴化锂作为反应物，并且选择适当的反应条件使平衡以99％的选择性向形成哌库溴铵或维库溴铵的方向移动，从而将本发明式(III)和(IV)的“磺酸盐”型中间体的“磺酸根”离子替换为溴离子(尽管事实上其通常是平衡反应)，由此，溴甲烷反应物可以由“磺酰基甲酯”代替。
根据本发明，该工艺如下a.)向式(V)或(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯或对溴苯磺酸甲酯、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯，分离沉淀的式(III)或(IV)的季铵衍生物，其中X-为苯磺酸根(在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代)、或甲磺酸根或乙磺酸根离子，和在任选的纯化和干燥之后，将其溶于乙腈，向搅拌的溶液加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，将形成的沉淀锂盐作为副产物滤掉，用乙腈洗涤，将合并的滤液浓缩，分离沉淀的式(I)或(II)的产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者b.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后，反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(III)的季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，和在任选的纯化和干燥之后，将其溶于乙腈，向搅拌溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，将形成的沉淀锂盐作为副产物滤掉，用乙腈洗涤，将合并的滤液浓缩，分离沉淀的式(I)的产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者c.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物的乙醇搅拌溶液中加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(III)的季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，在分离和任选的纯化和干燥之后，将其溶于乙醇，向搅拌溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，在反应完成之后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(I)的季铵衍生物，用四氢呋喃洗涤，在干燥之后，溶于乙醇中，与0.2-0.5当量的溴化锂搅拌，用四氢呋喃稀释，和分离、洗涤并且干燥沉淀的式(I)的化合物，或者d.)在10-35℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季铵化的氮原子计算)，通过用乙醚、四氢呋喃、正己烷、或正庚烷稀释反应混合物，而将形成的式(III)季铵衍生物沉淀出来，式(III)的季铵衍生物中X-为三氟甲磺酸根离子，和在分离和任选的纯化和干燥之后，将其溶于丙酮，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，分离式(I)的沉淀产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者e.)在10-35℃下，向搅拌的式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙醚或四氢呋喃中的溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季铵化的氮原子计算)，分离沉淀的(当反应在丙酮中进行时，在用乙醚稀释反应混合物之后)式(IV)的季铵衍生物，其中X-指三氟甲磺酸根离子，和在任选的纯化和干燥之后，将其溶于丙酮，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂(基于起始原料计算)，分离沉淀的式(II)产物，在给定的情况中进行纯化和干燥，或者f.)在10-35℃下，向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯(基于待季铵化的氮原子计算)，使包含式(III)或(IV)的季铵盐—其中X-为三氟甲磺酸根—的反应混合物与2.5-4.0当量的溴化锂(基于式(III)或(IV)的季铵盐计算，其中X-为三氟甲磺酸根离子)反应，和分离式(I)或(II)的沉淀产物，和在任选的纯化之后，将其干燥，或者g.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液中加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后，向搅拌的溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂(基于起始原料的计算)，在反应完成之后，反应混合物用四氢呋喃稀释，分离沉淀的式(I)的季铵衍生物，用四氢呋喃洗涤，在干燥之后，将其溶于乙醇，与0.2-0.5当量的溴化锂搅拌，用四氢呋喃稀释，并分离，洗涤并且干燥沉淀的式(I)的化合物。
首先，优选可以在室温下进行上述工艺的季铵化步骤。在方法a)中，优选使用约3.0当量的对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯或对溴苯磺酸甲酯、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯。在方法d.)、e.)和f.)中，使用超过10％过量的三氟甲磺酸甲酯是不可行的。
优选使式(III)或(IV)的季铵盐(其中X-为苯磺酸根(在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代)，甲磺酸根或乙磺酸根离子)与4.0当量的溴化锂在乙腈中反应。
优选使式(III)或(IV)的季铵盐(其中X-为三氟甲磺酸根离子)与2.5-4.0当量的溴化锂反应0.5-3.0小时。然后，将沉淀的产物滤掉、洗涤、干燥，和在给定的情况中进行纯化。
如果使用三氟甲磺酸甲酯作为反应物，式(I)和(II)的化合物的合成可以以“一釜式”进行。在这种情况下，将式(V)或(VI)的二乙酸酯衍生物溶于丙酮，向溶液加入1.0当量(基于待季铵化的氮原子计算)的三氟甲磺酸甲酯并在15-20℃下搅拌混合物，直到反应完成，优选进行30分钟。在反应完成之后，向反应混合物加入2.5-4.0摩尔当量的溴化锂并且继续搅拌约1小时。滤掉沉淀的式(I)或(II)的产物，然后通过在丙酮中回流纯化式(I)的哌库溴铵，而通过与乙醚搅拌纯化式(II)的维库溴铵。进行“一釜式”合成的另一种可能性在工艺g.)中给出。
本发明通过以下非限制性实施例进行说明。
实施例14，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-(对甲苯磺酸盐)向20g(0.035mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在500ml丙酮中的搅拌溶液中，逐渐加入19.5g(0.104mol)的对甲苯磺酸甲酯，加入速率应保持温度低于30℃。将反应混合物搅拌20小时，滤掉沉淀产物，用2×50ml丙酮洗涤，悬浮在400ml丙酮中并且回流20分钟。然后，滤掉固体产物，用2×50ml丙酮洗涤并且真空干燥，得到32.0g的粗产物(熔点160-170℃，分解)。粗产物从65ml的乙腈重结晶，得到23.04g(69.81％)的标题化合物。熔点175-177℃(分解)。
1H NMR{500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.07(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.29(6H，s，1′-CH3{甲苯磺酰基})；2.45(1H，m，H-2)；2.78(8H，m，N-CH2)；3.08 & 3.09(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.17(1H，m，H-16)；3.27-3.43(8H，m，N(+)-CH2)；4.72(1H，d，H-17)；5.14(1H，m，H-3)；7.11(4H，m，H-2′& H-6′{甲苯磺酰基})；7.48(4H，m，H-3′& H-5′{甲苯磺酰基})实施例24，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸盐在室温下向15g(0.026mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在300ml丙酮中的搅拌溶液中，加入9.0g(0.08mol)的甲磺酸甲酯。将反应混合物搅拌24小时，滤掉沉淀的产物，用2×50ml丙酮洗涤，真空干燥，得到19.83g的粗产物。将粗产物溶于100ml的乙腈中，并向搅拌的溶液中加入100ml的丙酮。滤掉固体产物，用2×25ml的丙酮和乙腈的1∶1混合物洗涤并且真空干燥，得到17.3g(83.3％)的标题化合物。熔点270-272℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm)}
0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.08(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.31(6H，s，CH3-SO2O(-))；2.46(1H，m，H-2)；2.80(8H，m，N-CH2)；3.10 & 3.11(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.27-3.44(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)实施例34，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml丙酮中的搅拌溶液中，逐渐加入5.73g(0.035mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持温度为15-20℃。将反应混合物在该温度下搅拌25分钟，然后倾倒在1000ml的搅拌的二乙醚中，滤掉沉淀的产物，用2×50ml的丙酮和二乙醚的1∶5混合物洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到15.0g(96.7％)的标题化合物。熔点160-165℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm))0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.08(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.46(1H，m，H-2)；2.80(8H，m，N-CH2)；3.08 &3.09(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.25-3.42(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)19F NMR(471MHz，DMSO-d6(CC13F)，δ(ppm))-77.41J19F-13C＝322.3Hz实施例44，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在100ml丙酮中的搅拌溶液中，逐渐加入5.7g(0.034mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持温度为15-20℃。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入200ml的四氢呋喃并且将混合物搅拌1小时。滤掉沉淀的产物，用2×20ml的四氢呋喃洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到14.25g(90.76％)的标题化合物。熔点168-170℃(分解)。
实施例54，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐在20-25℃下在10分钟内向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml的丙酮搅拌溶液中加入6g(0.0365mol)的三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在该温度下搅拌25分钟，然后加入100ml的己烷并且将混合物搅拌1小时。滤掉沉淀的产物，用2×25ml的己烷洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到15.8g(98.75％)的标题化合物。熔点167-170℃(分解)。
实施例64，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐在18-21℃下在10分钟内向10g(0.0175mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在200ml丙酮中的搅拌溶液中加入6g(0.0365mol)的三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入100ml的正庚烷并且将混合物搅拌2小时。滤掉沉淀的产物，用2×20ml的正庚烷洗涤并且在低于40℃下真空干燥，得到15.8g(98.75％)的标题化合物。熔点167-170℃(分解)。
实施例74，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸盐向2.5g(0.0043mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在50ml丙酮中的搅拌溶液中加入2.275g(0.013mol)的苯磺酸甲酯，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。滤掉沉淀的产物，用2×25ml的丙酮洗涤并且真空干燥。将如此得到的3.1g粗产物悬浮在50ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉固体产物，用2×10ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到2.57g(64.25％)的标题化合物。熔点172-175℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS).δ(ppm))0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.03(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.07(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.45(1H，m，H-2)；2.79(8H，m，N-CH2)；3.09(12H，s，N(+)-CH3)；3.18(1H，m，H-16)；3.25-3.42(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.14(1H，m，H-3)；7.61(4H，m，H-2′ & H-6′{Ph-SO2O(-)})；7.30(2H，m，H-4′(Ph-SO2O(-)))；7.31(4H，m，H-3′& H-5′(Ph-SO2O(-)))实施例81-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸盐在15-20℃下向5g(0.0092mol)的2β，16β-双(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在75ml二乙醚中的搅拌溶液中加入1.52g(0.0092mol)的三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后滤掉沉淀的产物，用2×20ml的二乙醚洗涤并且干燥。通过在50ml二乙醚中搅拌以除去痕量的起始原料而纯化这样得到的6.5g粗产物，得到6.0g(92％)的标题化合物。熔点217-219℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，TMS)，δ(ppm)}0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.00(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.18(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.26(1H，m，H-2)；2.41(4H，m，N-CH2)；3.12(3H，s，N(+)-CH3)；3.26-3.49(4H，m，N(+)-CH2)；4.22(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)19F NMR(471MHz，DMSO-d6，(CC13F).δ(ppm)}-77.41J19F-13C＝322.4Hz实施例91-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶对甲苯磺酸盐在室温下向6g(0.011mol)的2β，16β-双(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在150ml丙酮中的搅拌溶液中，加入9g(0.048mol)的对甲苯磺酸甲酯。将反应混合物搅拌72小时，然后滤掉沉淀的产物，用2×20ml的丙酮洗涤并且干燥。将如此得到的5g粗产物悬浮在50ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉固体产物，用2×15ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到4.5g(55.9％)的标题化合物。熔点240-245℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm)0.74(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.17(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.29(3H，s，1′-CH3{甲苯磺酰基})；2.41(4H，m，N-CH2)；3.11(3H，s，N(+)-CH3)；3.24-3.47(4H，m，N(+)-CH2)；4.24(1H，m，H-16)；5.12(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)；7.11(4H，m，H-2′& H-6′{甲苯磺酰基})；7.49(4H，m，H-3′& H-5′{甲苯磺酰基})实施例101-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶甲磺酸盐根据实施例9中所述的方法得到标题化合物，使用2β，16β-双(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯和甲磺酸甲酯作为起始原料。收率20％。熔点260-263℃(分解)。
1H NMR{500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm)}0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.18(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.30(3H，s，CH3-SO2O(-))；2.41(4H，m，N-CH2)；3.12(3H，s，N(+)-CH3)；3.30-3.49(4H，m，N(+)-CH2)；4.26(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.17(1H，m，H-3)实施例114，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室温下向5g(0.0052mol)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-(对甲苯磺酸盐)在80ml乙腈中的搅拌溶液中，加入1.85g(0.021mol)的溴化锂。立即开始形成作为副产物的对甲苯磺酸锂沉淀。在搅拌1小时之后，滤掉沉淀的副产物，并用3×20ml的乙腈洗涤。将合并的滤液在低于40℃下真空浓缩到50ml的体积，并将所述残余物加入到300ml搅拌的丙酮中。将这样得到的混合物搅拌30分钟，然后滤掉沉淀的产物，悬浮在50ml丙酮中并回流20分钟。滤掉产物，用2×15ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到3.3g(81.3％)的标题化合物。熔点275-278℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，(TMS)，δ(ppm))；0.75(3H，s，H-18)；0.99(3H，s，H-19)；2.04(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.09(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.47(1H，m，H-2)；2.81(8H，m，N-CH2)；3.138 &3.141(12H，s & s，N(+)-CH3)；3.19(1H，m，H-16)；3.27-3.46(8H，m，N(+)-CH2)；4.73(1H，d，H-17)；5.15(1H，m，H-3)实施例124，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室温下向2.5g(0.0052mol)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸盐在50ml乙腈中的搅拌溶液中，加入1.1g(0.012mol)的溴化锂。立即开始形成作为副产物的甲磺酸锂沉淀。在搅拌2小时之后，滤掉沉淀的锂盐，并用2×30ml的乙腈洗涤。将合并的滤液加入到搅拌的150ml丙酮中，将这样得到的混合物搅拌30分钟，滤掉沉淀的产物，用2×10ml乙腈洗涤并且真空干燥，得到2.2g(91.6％)的标题化合物。熔点270-272℃(分解)。
实施例134，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室温下向5g(0.0054mol)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-(三氟甲磺酸盐)在200ml丙酮中的搅拌溶液加入1.889g(0.021mol)的溴化锂。在搅拌30分钟之后，滤掉沉淀的产物，用2×30ml丙酮洗涤，悬浮在40ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉产物，用2×20ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到3.76g(88％)的标题化合物。熔点270-272℃(分解)。
实施例144，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物在室温下向搅拌的2g(0.002mol)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸盐在32ml乙腈中的溶液中，加入0.76g(0.008mol)的溴化锂。在搅拌2小时之后，滤掉作为副产物沉淀的苯磺酸锂，并用2×10ml的乙腈洗涤。将合并的滤液在低于40下真空浓缩到15ml的体积，并将该残余物加入到搅拌的150ml丙酮中。将这样得到的混合物搅拌1小时，滤掉沉淀的产物，用2×20ml丙酮洗涤，悬浮在30ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉产物，用丙酮洗涤并且真空干燥，得到1.35g(81.3％)的标题化合物。熔点275-278℃(分解)。
实施例154，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物向2g(0.0034mol)的2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二乙酸酯在60ml丙酮中的搅拌溶液中逐渐加入1.13g(0.0068mol)的三氟甲磺酸甲酯，加入速率使得保持温度低于20℃。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.13g(0.012mol)的溴化锂并且继续搅拌1小时。滤掉沉淀的产物，用2×20ml丙酮洗涤，悬浮在25ml丙酮中并且回流20分钟。然后滤掉固体产物，用2×20ml的丙酮洗涤并且真空干燥，得到2.5g(93.9％)的标题化合物。熔点269-272℃(分解)。
实施例161-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪溴化物向2g(0.0028mol)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸盐在20ml丙酮中的搅拌溶液中，加入0.98g(0.0112mol)的溴化锂。在搅拌30分钟之后，将反应混合物用20ml二乙醚稀释，滤掉沉淀的产物，用丙酮和二乙醚的1∶1混合物(2×20ml)洗涤并且真空干燥，得到1.6g(88.9％)的标题化合物。熔点230-239℃(分解)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6(TMS)，δ(ppm))0.76(3H，s，H-18)；0.98(3H，s，H-19)；2.01(3H，s，3-O-CO-CH3)；2.19(3H，s，17-O-CO-CH3)；2.25(1H，m，H-2)；2.41(4H，m，N-CH2)；3.14(3H，s，N(+)-CH3)；3.26-3.50(4H，m，N(+)-CH2)；4.35(1H，m，H-16)；5.14(1H，d，H-17)；5.16(1H，m，H-3)实施例171-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌嗪溴化物向2g(0.0027mol)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶对甲苯磺酸盐在32ml乙腈中的搅拌溶液中，加入0.95g(0.01mol)的溴化锂。在搅拌1小时之后，滤掉作为副产物沉淀的对甲苯磺酸锂，并用2×20ml的乙腈洗涤。将合并的滤液在低于40℃下蒸发，并向该残余物中加入60ml的二乙醚。滤掉沉淀的产物，用乙腈和二乙醚的1∶2混合物洗涤并且真空干燥，得到1.53g(87.47％)的标题化合物。熔点228-230℃(分解)。
实施例184，4’-[3α，17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基哌嗪)二-(对甲苯磺酸盐)向20g(0.035mol)的3α，17β-双(乙酰氧基)-2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷在100ml乙醇中的搅拌溶液中，逐渐加入19.5g(0.104mol)的(对甲苯磺酸甲酯)，加入速率使得保持温度低于30℃。将反应混合物搅拌3小时，然后用500ml四氢呋喃稀释，并且搅拌3小时，滤掉固体物料，用2×50ml四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到31g粗产物，将其在乙腈中重结晶，得到26g(78.7％)的标题化合物。熔点175-177℃。
实施例194，4’-[3α，17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基哌嗪)二溴化物在室温下，向10g(0.0104mol)的4，4′-[3α，17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基哌嗪)二-(对甲苯磺酸盐)在50ml乙醇中的搅拌溶液中，加入3.7g的溴化锂。将反应混合物搅拌4小时，然后用200ml四氢呋喃稀释，3小时后滤掉沉淀的产物，用20ml的丙酮洗涤两次，真空干燥。将7.2g的粗产物溶于36ml乙醇中，加入0.36g溴化锂并将溶液搅拌2小时，然后用150ml的四氢呋喃稀释。滤掉产物，用20ml的四氢呋喃洗涤两次并真空干燥。将得到的标题化合物悬浮在60ml丙酮中并且回流20分钟。滤掉产物并且真空干燥。收率6.7g(83％)，熔点265-269℃(分解)。
实施例204，4’-[3α，17β-双-(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基哌嗪)二溴化物向20g(0.035mol)的3α，17β-双(乙酰氧基)-2β，16β-双(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾烷在100ml乙醇中的搅拌溶液中，逐渐加入19，5g(0.104mol)的对甲苯磺酸甲酯，加入速率为使得保持温度低于30℃。将反应混合物搅拌3小时，在室温下加入10.96g(0.116mol)的溴化锂并且搅拌2小时，然后用600ml的四氢呋喃稀释并且另外搅拌4小时。滤掉沉淀的产物，用40ml的四氢呋喃洗涤两次，真空干燥，得到30g的产物，将其溶于80ml的乙醇，加入1.3g溴化锂并且搅拌1小时，然后用250ml四氢呋喃稀释，并滤掉沉淀的产物，用2×40ml的四氢呋喃洗涤，真空干燥。将粗产物悬浮在130ml丙酮中并且回流20分钟，滤掉固体产物，用2×50ml丙酮洗涤并且真空干燥。收率27.5g(83％)，熔点265-269℃(分解)。
权利要求
1.式(III)的季铵衍生物 其中X-为苯磺酸根或甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根离子，所述的苯磺酸根在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代。
2.根据权利要求1的下列式(III)化合物之一4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-(对甲苯磺酸盐)，4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-甲磺酸盐，4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-苯磺酸盐，4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二-三氟甲磺酸盐。
3.式(IV)的季铵衍生物 其中X-的含义为苯磺酸根或甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根离子，所述的苯磺酸根在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代。
4.根据权利要求3的下列式(IV)化合物之一1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶三氟甲磺酸盐、1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶对甲苯苯磺酸盐、1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶甲磺酸盐。
5.用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物和式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物的环境友好的方法， 其特征在于a.)向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯或对溴苯磺酸甲酯、或甲磺酸甲酯或乙磺酸甲酯， 将沉淀的式(III)或(IV)的季铵衍生物分离， -其中X-为苯磺酸根或甲磺酸根或乙磺酸根，所述的苯磺酸根在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代，和在任选的纯化和干燥之后，将上述得到的式(III)或(IV)的季铵衍生物溶解于乙腈中，向搅拌的溶液中加入基于起始原料计算的2.5-5.0当量的溴化锂，分离并用乙腈洗涤作为副产物形成的沉淀锂盐，合并并且浓缩滤液，在任选地纯化之后，分离并且干燥沉淀的式(I)或(II)的产物，或者b.)在低于30℃下向搅拌的式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的溶液加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后用四氢呋喃稀释反应混合物，分离沉淀的式(III)的季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，基于起始原料计算，向分离的式(III)的季铵衍生物在乙腈中的搅拌溶液中，加入2.5-5.0当量的溴化锂，其中式(III)的X-为对甲苯磺酸盐，分离并用乙腈洗涤作为副产物形成的沉淀锂盐，将合并的母液和洗液浓缩，并且在任选地纯化之后分离并且干燥沉淀的式(I)产物，或者c.)在低于30℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液中，加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，在反应完成之后用四氢呋喃稀释反应混合物，分离沉淀的式(III)季铵衍生物，其中X-为对甲苯磺酸根，基于起始原料计算，向分离的式(III)的季铵衍生物在乙醇中的搅拌溶液中，加入2.5-5.0当量的溴化锂，其中式(III)的X-为对甲苯磺酸根，在反应完成之后，用四氢呋喃稀释反应混合物，分离并且用四氢呋喃洗涤沉淀的式(I)的产物，将它们溶解在乙醇中，向溶液中加入0.2-0.5当量的溴化锂，用四氢呋喃稀释，并且在任选纯化之后分离和干燥沉淀的式(I)产物，或者d.)基于待季铵化的氮原子计算，在10-35℃下，向式(V)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯，用乙醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷稀释反应混合物，并且在任选的纯化和干燥之后，分离沉淀形成的式(III)的季铵衍生物，其中X-的含义为三氟甲磺酸根离子，将得到的式(III)的季铵衍生物溶于丙酮，式(III)的季铵衍生物中X-为三氟甲磺酸根离子，基于起始原料计算，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂，并且在任选纯化之后干燥式(I)的沉淀产物，或者e.)基于待季铵化的氮原子计算，在10-35℃下向式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙醚或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯，分离沉淀的式(IV)的季铵衍生物，当反应在丙酮中进行时在用乙醚稀释反应混合物之后沉淀，其中X-的含义为三氟甲磺酸根离子，和在任选的纯化和干燥之后，将式(IV)的季铵衍生物溶解于丙酮，所述式(IV)的季铵衍生物其中X-的含义为三氟甲磺酸根离子，基于起始原料计算，向搅拌的溶液中加入2.5-4.0当量的溴化锂，在任选纯化式(II)的沉淀产物之后干燥，或者f.)基于待季铵化的氮原子计算，在10-35℃下向式(V)或式(VI)的二乙酸酯衍生物在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中的搅拌溶液中，加入1.0-1.1当量的三氟甲磺酸甲酯，使包含式(III)或(IV)的季铵盐(其中X-为三氟甲磺酸根离子)的反应混合物与2.5-4.0当量(基于式(III)或(IV)的季铵盐计算，其中X-为三氟甲磺酸根离子)的溴化锂反应，和，在任选的纯化之后干燥分离的式(I)或(II)的沉淀产物，或者g.)在低于30℃下向式(V)的二乙酸酯衍生物在乙醇中的搅拌溶液加入2.5-4.0摩尔当量的对甲苯磺酸甲酯，随后，在反应完成之后，基于起始原料计算，向搅拌的溶液中加入2.5-5.0当量的溴化锂，然后，在反应完成之后，将反应混合物用四氢呋喃稀释，在沉淀完全之后，分离沉淀的式(I)的季铵衍生物，用四氢呋喃洗涤，在干燥之后溶于乙醇中，将溶液与0.2-0.5当量的溴化锂搅拌，用四氢呋喃稀释，和分离、洗涤并且干燥沉淀的式(I)的化合物。
6.根据权利要求5的用于合成式(I)的4，4′-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾烷-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪)二溴化物的方法d)，其特征在于，不用分离式(III)的季铵盐，而使包含式(III)的季铵盐的反应混合物与溴化锂反应，其中式(III)的季铵盐中X-为三氟甲磺酸根离子。
7.根据权利要求5的用于合成式(II)的1-[3α，17β-双(乙酰氧基)-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基-哌啶溴化物的方法e)，其特征在于，不用分离式(IV)的季铵盐，而使包含式(IV)的季铵盐的反应混合物与溴化锂反应，其中式(III)的季铵盐中X-为三氟甲磺酸根离子。
全文摘要
本发明涉及新的环境友好的方法，用于合成已知的式(I)的4，4′－[3α，17β－双(乙酰氧基)－5α－雄甾烷－2β，16β－二基]－双(1，1－二甲基－哌嗪)二溴化物(此后称为哌库溴铵)和式(II)的1－[3α，17β－双(乙酰氧基)－2β－(1－哌啶基)－5α－雄甾烷－16β－基]－1－甲基－哌啶溴化物(此后称为维库溴铵)。另外，本发明涉及该方法的式(III)和式(IV)的新中间体，其中X为苯磺酸根(其在给定的情况中被甲基或硝基或溴原子对位取代)、甲磺酸根、乙磺酸根或三氟甲磺酸根离子。
文档编号C07J43/00GK101035801SQ200580034054
公开日2007年9月12日 申请日期2005年9月15日 优先权日2004年10月7日
发明者佐尔坦·图巴, 桑多·马洪, 捷尔吉·绍博, 捷尔吉·加利克, 加博尔·鲍洛格 申请人:里克特格登化工有限公司