专利名称：用于治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的苯氧基苯甲酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组苯甲酰氨基杂环化合物，所述化合物用于治疗或预防葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病状，从而降低了刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值。所述化合物预计是通过增加肝脏葡萄糖摄取来降低血液葡萄糖。这些化合物可用于治疗II型糖尿病和肥胖症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物，及其采用所述方法用于治疗GLK或GK)介导的疾病的方法。
在胰β细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运体是GLUT2。在生理学葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过质膜的速率不受这些细胞对葡萄糖摄取的总速率的限制。葡萄糖的摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)的速率限制，而该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受G-6-P的生理学浓度的限制[1]。GLK表达受少量几种组织和细胞类型的限制，其中最明显的是受胰β细胞和肝细胞的限制[1]。在这些细胞中，GLK活性的速率受限于葡萄糖利用，因此调节了葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程对维持整个机体的葡萄糖体内平衡相当重要，而且在糖尿病患者中均发生功能障碍[2]。
在一种亚型糖尿病，即II型青春晚期糖尿病(MODY-2)中，该糖尿病是由功能突变的GLK缺失引起的[3、4]。MODY-2患者的高血糖来源于胰腺和肝脏中的缺损性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者胰腺中的缺损性葡糖利用导致了葡糖促胰岛素分泌的阈值升高。相反，稀有的GLK的激活突变作用，降低了该阈值从而导致家族性高胰岛素血症[6、6a、7]。除了在MODY-2糖尿病中观察到的降低的GLK活性以外，II型糖尿病中的肝脏葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝脏选择性的过表达，阻止或逆转了该疾病的饮食和遗传模型中糖尿病表型的发展[9-12]。此外，用果糖对II型糖尿病的急性治疗，是通过刺激肝脏葡糖利用来改善葡糖耐量[13]。据信，这种效应是通过下述机制[13]由果糖诱发的肝细胞中胞质GLK活性增高来介导的。
通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合可抑制肝脏GLK的活性。结合到GLKRP上的果糖-6-磷酸(F6P)可以稳定GLK/GLKRP复合物，而且通过果糖-1-磷酸(F1P)置换这种糖磷酸可使复合物去稳定化。在果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化作用介导下生成F1P。所以，GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK活性以营养依赖的方式受到调节，因为F6P在吸收后状态下占优势，而F1P在进餐后状态下占优势。与肝细胞形成对照，胰腺β-细胞在GLKRP不存在的条件下表达GLK。所以，β-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的调节。小分子可以直接或者通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化，来激活GLK。前一类化合物预计可促进肝脏和胰腺两者中的葡糖利用，而后一类化合物预计仅选择性地在肝脏中起作用。然而，预计具有上述任一种性能的化合物均会呈现出治疗II型糖尿病的治疗效益，这是因为这种疾病的特征在于上述两种组织中均出现了缺损性的葡糖利用。
GLK、GLKRP和KATP通道表达在下丘脑的神经元中，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取的非常重要的脑区域[14-18]。已经证实，这些神经元表达增进食欲神经肽和厌食神经肽[15、19、20]，并且被推断是下丘脑内的葡萄糖传感神经元，它们通过环境葡糖浓度的改变来抑制或兴奋[17、19、21、22]。这些神经元感觉葡糖水平变化的能力，在多种遗传学和试验诱导的肥胖模型中缺损[23-28]。经脑室内(icv)输注葡糖类似物(也就是葡糖激酶的竞争性抑制剂)，可以促进瘦弱大鼠的食物摄取[29、30]。与此相反的是，经icv输注葡糖抑制进食[31]。所以，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢(central)作用而减少食物摄取和体重增加。所以，GLK激活剂可以治疗性地用于治疗除糖尿病以外的进食性疾病(eating disorders)，包括肥胖。在这些化合物的加合或协同作用下，下丘脑将在肝脏和/或胰腺中发挥使葡萄糖体内稳态正常化的作用，例如治疗II型糖尿病。所以GLK/GLKRP系统可以描述为治疗“糖尿病肥胖”(Diabesity)的潜在靶点(作用于糖尿病和肥胖)。
GLK也在特定的肠内分泌细胞中表达，据信在此控制肠降血糖素肽GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)和GLP-I(高血糖素样肽-1)分别从肠K-细胞和L-细胞中的糖敏分泌(32，33，34)。因此，由于能刺激GIP和GLP-I从这些肠内分泌细胞中的分泌，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活以及体重具有附加的有益作用。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，一系列苄基氨基甲酰基化合物被描述为GLK激活剂。在将GLK的活性与NADH的生成相关联的试验中，通过测定这些化合物的直接效应，确定了这些化合物激活GLK的机制。其中，通过光学性质可测定NADH的产生，详细内容可参见下文描述的体外测试。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用来激活GLK。
更多的GLK激活剂，在WO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、WO03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中有描述。
我们的国际申请WO03/000267描述了用作GLK激活剂的一组苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。我们的国际申请WO03/015774描述了式(A)化合物 其中R3是取代的杂环而非羧酸取代的吡啶。
在国际申请WO2004/076420(Banyu)中，描述了WO03/015774所记载化合物的亚类(subset)，其中例如R1是(取代的)烷基醚和R2是(取代的)苯氧基。
我们惊奇地发现，一小组选自WO03/015774所述化合物的亚类化合物，对GLK酶呈现出更加的效力，并且具有更有利的物理特性，包括例如具有更高的水溶性、更高的通透性、和/或更低的血浆蛋白结合。因此，在口服给药试验，例如在口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)中，预期具有这些特性的此类化合物，将表现出更高的血浆游离药物浓度和更佳的体内效力。预期这组化合物将以低剂量提供更佳的经口服给药(oral exposure)效力，因此特别适于治疗或预防GLK介导的疾病或医学病状。
这样，本发明的第一方面是提供式(I)化合物或其盐，前药或溶剂 其中R1为甲氧基甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，条件是排除WO2004/076420中所示例的落入本发明范围的那些化合物。尤其是排除WO2004/076420实施例9、17、18、20、129、135中所示例的那些化合物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1为甲氧甲基；R2选自-C(O)-HET-3和-SO2-HET-3；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R1为甲氧甲基；R2选自-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51和-S(O)pR41；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R41选自(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R51是氢或(1-4C)烷基；R4选自(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基(不是在氮上)和R3的取代基取代。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R1为甲氧甲基；R2是HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；
HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。
可以理解的是，当R4是-C(O)NR5R5时，每个R5是独立地选自氢或(1-4C)烷基，这样R4的该定义包括(但不限于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一种的HET-2环，它们彼此相同或不同。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一种的R4基团，它们彼此相同或不同。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一种的R5基团，它们彼此相同或不同。
可以理解的是，式(I)化合物含有多于一种的R8基团，它们彼此相同或不同。
类似的约定，适于上文定义的式(I)化合物中的所有其他基团和取代基。
可以理解的是，为了保持环的芳族性，HET-1中的任何单一碳原子可被一种R6基团取代。HET-1中多达2个不同的碳原子可被相同或不同的R6基团取代，条件是由此形成的结构是稳定和芳族性的。
可以理解的是，R8可出现在NR4R5形成的杂环(HET-3)中任一或所有有效碳原子上，每个碳原子可被1或2个相同或不同的R8基团取代，条件是由此形成的结构是稳定的(这样，例如，即不涉及双(gem)-二羟基取代)。类似地，任一有效氮原子可被R8取代，条件是这种取代未导致氮的季铵化。优选地，NR4R5形成的杂环(HET-3)是在氮或碳原子上的单取代，或者是未取代的。
式(I)化合物可形成落入本发明范围的盐类。优选可药用盐是可用于例如分离或纯化化合物的其他盐类。
在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或者其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其前药。适宜的式(I)化合物的前药示例是式(I)化合物的体内可水解的酯。因此，在另一发明，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，考虑到具体的烷基例如“丙基”，仅特指直链型式；和具体的支链烷基例如叔丁基，则特指支链型式。例如，“(1-4C)烷基”括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。上述约定也适用于其他通用术语。
为了避免引起疑虑，在2-位含有氮的基团HET-1，其2-位是指相对于基团上酰胺氮原子的位置而言。例如，本发明包括(但不限于)以下结构 在上文中定义的5-6元C-连接的杂芳环型HET-1，包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基和三唑基。
可以理解的是，HET-2可以是饱和或者部分或者完全不饱和环。
HET-2的适宜示例包括氮杂环丁烷(azetidinyl)、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基(oxoimidazolidinyl)、2，4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-_唑烷酮基2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代(dioxothiomorpholino)、1，3-二氧戊烷基、1，2，4三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
可以理解的是，HET-2通过任何适宜的可利用的C或者N原子连接，因此例如，HET-2“咪唑基”包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
4-6元饱和或者部分不饱和杂环型的HET-3的适宜示例是吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷。
7-元饱和或者部分不饱和杂环型的HET-3示例是高哌嗪基、高吗啉代、高硫代吗啉代(及其中硫被氧化成SO或者S(O)2基团的型式)和高哌啶基。
6-10元双环杂环型的HET-3示例是二环的饱和或者部分不饱和杂环基环，例如如下所示结构的环(其中虚线表示与分子余部的连接点)。
具体说，HET-3具有例如以下结构 (7-氮杂环[2.2.1]庚-7-基)在另一个实施方案中，HET-3具有例如以下的[2.1.1]结构 (2-氮杂环[2.2.1]庚-7-基)适宜的HET-4示例是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、_唑基、异_唑基和三唑基。
可以理解的是，在杂环基HET-1至HET-4的定义包括其氮可被取代的杂芳基或杂环基环的情况下，这类取代不会产生荷季氮原子或不稳定结构(如N-卤化合物)。可以理解的是，HET-1至HET-4的定义不包括任何O-O、O-S或者S-S键。可以理解的是，HET-1至HET-4的定义不包括不稳定的结构。
(1-4C)烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤素的示例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的示例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的示例包括甲氧甲基、乙氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲氧丙基、2-甲氧丙基、和甲氧丁基；(1-4c)烷基S(O)p(1-4c)烷基的示例包括甲基亚磺酰甲基、乙基亚磺酰甲基、乙基亚磺酰乙基、甲基亚磺酰丙基、甲基亚磺酰丁基、甲基磺酰甲基、乙基磺酰甲基、乙基磺酰乙基、甲基磺酰丙基、甲基磺酰丁基、甲基硫甲基、乙基硫甲基、乙基硫乙基、甲基硫丙基和甲基硫丁基；氨基(1-4C)烷基的示例包括氨甲基、氨乙基、2-氨丙基、3-氨丙基、1-氨基异丙基和4-氨丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括(N-甲基)氨甲基、(N-乙基)氨甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨乙基，(N-甲基)氨丙基、和4((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的示例包括二甲氨基甲基、甲基(乙基)氨甲基、甲基(乙基)氨乙基、(N，N-二乙基)氨乙基、(N，N-二甲基)氨丙基和(N，N-二甲基)氨丁基；(1-4C)烷基氨基的示例包括甲氨基、乙氨基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基和叔丁胺基；二(1-4C)烷基氨基的示例包括二甲氨基、甲基(乙基)氨基、二乙氨基、异丙胺基、二异丙胺基和二丁胺基；-C(O)(1-4C)烷基示例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。
可以理解是，由于一种或多种不对称碳原子的原因，在上文中定义的式(I)化合物的范围内，可能存在光学活性或消旋体形式，上文中定义的本发明包括具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用性能的任何这类光学活性或消旋体形式合物。采用有机化学领域已知的技术，即可合成光学活性形式，例如可由光学活性的起始原料合成，或者通过拆分消旋体形式来获得。可以理解的是，某些化合物是以互变异构形式存在的。这样，本发明也涉及具有GLK激活活性的任一和所有互变异构形式的化合物。
还可以理解的是，某些式(I)化合物及其盐是以溶剂化物、未溶剂化物例如水合的形式存在的。这样，本发明包括具有GLK激活活性的所有溶剂化物形式的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的可药用盐。在另一个实施方案中，本发明进一步提供式(I)化合物的体内可水解酯，和在另一个实施方案中，本发明进一步提供式(I)化合物的体内可水解的可药用盐。
每个可变化基团的优选变量如下所述。这类变量可用于上下文定义的变量、定义、权利要求书、方面或实施方案。具体地说，可单独使用每一个变量，以限定式(I)化合物之最广的定义。另外，下述每一个变量可与一种或多种下述变量彼此组合，以限定式(I)化合物之最广定义。
(1)R1是甲氧基甲基，优选为(S)构型，即 (2)R2是-C(O)NR4R5(3)R2是-SO2NR4R5(4)R2是-S(O)pR4(5)R2是HET-2(6)m是1和R2是在相对于醚键的对位(7)m是1和n是0或1(8)m是1和n是0(9)m是1，n是0和R2是在相对于醚键的对位(10)m是1，n是1，R2是在相对于醚键的对位，R3是在相对于醚键的邻位(11)m是1，n是1，R2是在相对于醚键的对位，R3是在相对于醚键的邻位(12)m是1，n是1，R2是在相对于醚键的对位，R3是在相对于醚键的间位(13)n是0(14)n是1(15)n是2(16)n是2和两个R3是卤素(17)n是2和每个R3独立地是卤素或甲氧基(18)m是1，n是2和R2是在相对于醚键的对位(19)m是1，n是2，R2是在相对于醚键的对位，每个R3是在相对于醚键的邻位(20)m是1，n是2，两个R3是卤素，R2是在相对于醚键的对位，每个R3是在相对于醚键的邻位(21)m是1，n是2，两个R3是卤素，R2是在相对于醚键的对位，一个R3是在相对于醚键的邻位，另一个R3是在相对于醚键的间位(22)R3是氟甲基或二氟甲基(23)R3是卤素或三氟甲基(24)R3是卤素(25)R3是氯或氟(26)R3是氟(27)R3是甲氧基(28)n是2和两个R3是氟(29)n是2，和一个R3是氟和另一个R3是氯(30)n是2，两个R3是氟，是在相对于醚键的3-和5-位(间位)(31)m是1，n是2，R2是在相对于醚键的对位，两个R3是氟，和是在相对于醚键的3-和5-位(32)p是0(33)p是1(34)p是2(35)HET-1是5-元杂芳环(36)HET-1是6-元杂芳环(37)HET-1被独立地选自R6的1或2个取代基取代(38)HET-1被独立地选自R6的1个取代基取代(39)HET-1是未取代的(40)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基和三唑基(41)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基(42)HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基(43)HET-1选自噻唑基、吡唑基和_唑基(44)HET-1选自噻二唑基和_二唑基(45)HET-1选自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-_二唑基(46)HET-1选自1，2，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基
(47)HET-1选自吡唑基，尤其是N-甲基或N-乙基吡唑基(48)HET-1是吡啶基或吡嗪基(49)HET-1是吡嗪基(50)HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡嗪基；(51)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(52)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基(53)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基1-4C)烷基(54)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基(55)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基和甲氧基甲基(56)R6选自甲基、乙基、溴、氯和氟(49)R6是甲基(57)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟甲基和甲氧基甲基(58)R6选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟甲基和甲氧基甲基(59)R6选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(60)R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基(61)当R6中存在2个取代基时，二者选自甲基、乙基、溴、氯和氟，优选均为甲基(62)R6选自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(63)R6是HET-4(64)HET-4选自呋喃基、吡咯基和噻吩基(65)HET-4是呋喃基(66)R4是氢(67)R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代](68)R4是(1-4C)烷基[任选地被1个选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代](69)R4是(1-4C)烷基(70)R4是-OR5取代的(1-4C)烷基(71)R4是HET-2取代的(1-4C)烷基(72)R4是(3-6C)环烷基，尤其是(3-6C)环丙基和(3-6C)环丁基(73)R4是被1个选自R7的基团取代的(3-6C)环烷基(74)R4是被1个选自-OR5和(1-4C)烷基的基团取代的(3-6C)环烷基(75)R4选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基(76)R4选自甲基、乙基、环丙基和环丁基(77)R4是HET-2(78)R4选自氢、(1-4C)烷基和-OR5取代的(1-4C)烷基(79)HET-2是未取代的(80)HET-2被独立地选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基的1或2个取代基取代(81)HET-2是完全饱和的环体系(82)HET-2是完全未饱和的环体系(83)HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(84)HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基(85)HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基(86)HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-_唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧四氢噻吩基和2-氧咪唑烷基(87)HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-_唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧四氢噻吩基和2-氧咪唑烷基(88)HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧四氢噻吩基和2-氧咪唑烷基(89)HET-2是_二唑基或吡唑基(90)R5是氢(91)R5是(1-4)烷基，优选甲基(92)R5是氢或甲基(93)R7选自OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基(94)R7选自OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5和羟基(1-4C)烷基(95)R7选自羟基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和羟甲基(96)R7选自(1-4C)烷基、羟基、和(1-4C)烷氧基(97)R7选自甲基、乙基、甲氧基和羟基(98)R8选自甲基、甲氧基、羟基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羟甲基、羟乙基、-NHMe和-NMe2(99)R8选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷(100)R8选自甲基、-COMe、-CONH2、羟乙基和羟基(101)R8选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(102)R8选自甲基、甲氧基和异丙氧(103)HET-3是完全饱和的环(104)HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷(105)R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系(106)HET-3选自吡咯烷基和氮杂环丁烷
(107)HET-3是氮杂环丁烷(108)HET-3是上文定义的4-6元饱和或部分不饱和杂环(109)HET-3是上文定义的7元饱和或部分不饱和杂环(110)HET-3是上文定义的6-10元饱和或部分不饱和杂环(111)HET-3是7-氮杂环[2.2.1]庚-7-基(112)HET-3是7-氮杂环[2.2.1]庚-7-基或是7-氮杂环[2.1.1]庚-7-基(113)HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷(114)HET-3是不饱和(115)HET-3被甲基、甲氧基或异丙基取代按照本发明另一方面，提供本发明化合物的下述优选基团在本发明另一方面中，提供式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1、2或3个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的4-6元杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；R8选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。
或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1、2或3个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；
或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个N原子的另外的原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；环任选地在有效碳或氮原子上被1个选自羟基(不再氮上)和R3的取代基取代；或R8选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2。
或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定义的的5元或6元杂芳环；
R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；HET-2是上文定义的的5元或6元杂芳环，含有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定义的的5元或6元杂芳环，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4RU5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是任选取代的上文定义的的5元或6元杂芳环，含有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被选自R6的取代基取代；
R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧四氢噻吩基和2-氧咪唑烷基，其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异_唑基、_二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧四氢噻吩基和2-氧咪唑烷基，其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基，其中HET-2任选被选自R7的取代基取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基和哌嗪基，其中HET-2任选地被选自R7的取代基取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-2选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R4是哌啶基，任选被甲基取代；R5是氢或甲基；R6选自甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基；其中HET-2任选被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自-OR5的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基和哌嗪基，其中HET-2任选被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与其连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷环，其中环任选在碳原子或氮原子上被R8取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；
R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与其连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷环，其中环任选在碳原子或氮原子上被R8取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；R8是吡咯烷或哌啶；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与其连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷环，其中环任选在碳原子或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；
HET-1选自吡啶基和哒嗪基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与其连接的氮原子一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷环，其中环任选在碳原子或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被R6取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5与其连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基环，其中环任选在碳原子或氮原子上被(1-4C)烷基取代或被吡咯烷环基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被R6取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5与其连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其中环任选在碳原子上被羟基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是1；
HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R3是氯或氟；R4和R5与其连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其中环任选在碳原子上被羟基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5与其连接的氮原子一起形成7-元环HET-3，其中环任选在碳原子上或氮原子上被甲基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被选自R6的取代基取代；R2是-C(O)NR4R5；R4和R5与其连接的氮原子一起形成任选取代的6-10元双环杂环HET-3；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中
R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定义的的5元或6元杂芳环；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；HET-2是上文定义的的5元或6元杂芳环，含有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定义的的5元或6元杂芳环，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是上文定义的5元或6元杂环，含有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子，其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中
R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的基团取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；
p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(1-4C)烷基；
R6是甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(3-6C)环烷基；R6是甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是上文定义的的5元或6元杂环；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或(1-4C)烷基；HET-2是上文定义的的5元或6元杂环，含有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；
或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中
R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被R7取代；和R7选自-OR5和(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；
R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基和_二唑基，任选被R6取代；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是HET-2；
R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧吡咯烷基、1，1-二氧四氢噻吩基、2-_唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧硫代吗啉代、1，3-二氧戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基，其中HET-2任选被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，任选被R6取代；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、_唑基、异_唑基、_二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；其中HET-2任选被R7取代；和R7是(1-4C)烷基；或其盐、前药或者溶剂化物。
在本发明的另一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中R1是甲氧基甲基；m是1和n是0或1；HET-1是吡唑基，在氮原子上被甲基或乙基取代；甲璜酰基和甲璜酰基；R3是氟或氯；
或其盐、前药或者溶剂化物。
本发明其他优选的化合物是实施例制备的每个化合物，其各自构成本发明的一个独立方面。在其他方面，本发明也包括实施例中任何2个或多种化合物。
在一方面，本发明特定化合物包括以下中的一个或多个3-氟-4-(3-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或者溶剂化物。
在一方面，本发明特定化合物包括以下中的一个或多个3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或者溶剂化物。
本发明的化合物可以以前药的形式给药。前药是在机体内可降解为生成本发明化合物的生物前体或药学可接受化合物(例如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。所属领域了解多种形式的前药。所述前药衍生物的示例，参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen编辑；c)H.Bundgaard，第5章″Design and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya，等Chem Pharm Bull，32，692(1984).
上述引用文献的内容在此引入并作为参考。
前药的示例如下所示。含有羧基或者羟基的本发明化合物的体内可水解的酯是，例如在人或者动物体内水解产生母体酸或醇的可药用酯。可水解成羧基的适宜的可药用酯包括C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧甲基，C1-C6烷酰基氧甲基酯例如新戊酰基氧甲基，酞基酯，C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基(onylmethyl)；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基膦酰环状酯)和α-酰氧基烷基醚和相关化合物，其是酯在体内镜水解而分解得到母体的羟基。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。可在体内水解形成羟基的酯选自烷酰基、苯酰、苯乙酰以及取代的苯酰和苯乙酰、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯酯)、二烷基氨基甲酰和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的适宜的可药用盐是，例如本发明碱性化合物的酸-加成盐，例如与例如无机或者有机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、柠檬酸或者马来酸，形成的酸-加成盐。可以理解的是，与具有足够碱性的基团，例如HET-1中的基团或者例如是取代基R2反应，可形成酸-加成盐此外，本发明酸性苯并_嗪酮(benzoxazinone)衍生物盐的适宜可药用盐是碱金属盐，例如钠或者钾盐，碱土金属盐例如钙或者镁盐，铵盐，或者与有机碱(其提供生理学可接受的阳离子)成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三-(2-羟乙基)胺成的盐。
本发明的另一个特征是提供药物组合物，其中含有上文定义的式(I)化合物、及其盐、溶剂化物或前药，和可药用稀释剂或载体的。
按照本发明另一方面，提供用作药物的上文定义的式(I)化合物。
按照本发明另一方面，提供式(I)化合物在制备用于治疗GLK介导的疾病、尤其是II型糖尿病的药物中的应用。
适宜地，本发明化合物可配制成适于这种应用的药物制剂。
按照本发明另一方面，提供治疗GLK介导的疾病尤其是糖尿病的方法，包括将治疗有效量的(I)化合物、及其盐、溶剂化物或前药给予对此有需要的哺乳动物。
可采用本发明化合物或组合物治疗的特定疾病包括未伴随严重低血糖危险的II型糖尿病中的血糖降低(并有效治疗I型)、血脂障碍、肥胖症、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征X(metabolic syndromeX)、葡萄糖耐量降低。
如上面所讨论的，GLK/GLKRP系统可以描述为治疗“糖尿病肥胖”的潜在靶点(作用于糖尿病和肥胖)。这样，按照本发明另一方面，提供(I)化合物、及其盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗糖尿病和肥胖症的药物中的应用。
按照本发明另一方面，提供(I)化合物、及其盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的应用。
按照本发明另一方面，进一步提供联合治疗糖尿病和肥胖症的方法，将治疗有效量的(I)化合物、及其盐、溶剂化物或前药给予对此有需要的哺乳动物。
按按照本发明另一方面，进一步提供治疗和肥胖症的方法，将治疗有效量的(I)化合物、及其盐、溶剂化物或前药给予对此有需要的哺乳动物。
由于具有例如适宜的物理和/或药物代谢动力学特性和/或毒理学特性和/或效力，因此本发明化合物尤其适用于药物制剂。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如，片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油混悬剂、乳剂，可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用的形式(例如，霜剂、软膏、凝胶、或水或油溶液或混悬剂)，吸入给药的形式(例如，微粉散剂或液体气雾剂)，或非肠道给药的形式(例如，供静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内给药的灭菌水性或由溶液用于，或供直肠给药的栓剂)。通常，优选采用适于口服使用的剂型。
通过常规方法，利用该领域熟知的常规药物赋形剂，可获得本发明的组合物。所以，用于口服使用的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
适于片剂制剂的可药用赋形剂包括例如，惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒和崩解剂例如玉米淀粉和藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的，也可以采用包衣以改变其崩解作用以及活性成分在胃肠道内的后续吸收作用，或改进其稳定性和/或外观，在任意情况中，均可使用该领域熟知的常规包衣剂和方工艺。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或是软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂一般含有微粉形式的活性成分和一种或多种助悬剂，所述助悬剂例如为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂或烯基氧化物与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七氧化亚乙基鲸蜡醇(Heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖，糖精和阿司帕坦)。
可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
适于通过加入水制成水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂中，一般含有活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散或湿润剂和助悬剂如上所述。也可含有附加的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或任何这些的混合物。适当的乳化剂可以是，例如，天然树胶例如阿拉伯胶或西黄芪胶，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述药物组合物还可以是注射用无菌水性或油性混悬剂的形式，其可以按照已知方法利用一种或多种适宜的分散或湿润剂和助悬剂来配制，这些试剂如上所述。无菌注射制剂也可以是存在于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌水性或油性混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
经吸入给药的组合物，可以是能分配活性成分的常规加压气雾剂或者是含有微粉固体或液滴的气雾剂的形式。可使用常规的气雾剂抛射剂(例如挥发性氟化烃或烃)，气雾剂装置通常是能定量分配活性成分的装置。
有关制剂的其他信息可参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.2章(Corwin Hanschl；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
根据被治疗宿主和具体给药途径的不同，来确定活性成分与一种或多种赋形剂混合以制备单剂量形式的量。例如，用于对人口服给药的制剂一般含有，例如，0.5mg-2g的活性剂以及的适当和常规量的赋形剂(约占组合物总重的5-98％)。单位制剂中一般约含有1mg-500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息可参考Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.3章(CorwinHanschl；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
至于供治疗或预防目的的式(I)化合物的给药量，应根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径、按照药物的已知原理来改变。
在基于治疗或预防目的使用式(I)化合物时，一般是以日剂量在例如0.5mg-75mg/kg体重的范围内给药，如有需要可以分剂量给药。通常，以非肠道途径给药时采用较低剂量。所以，例如经静脉内给药时，一般采用例如0.5mg-30mg/kg体重范围内的剂量。同样地，经吸入给药时，可采用例如0.5mg-25mg/kg体重范围内的剂量。然而，优选口服给药。
本发明的所述GLK活性升高，可应用于单独疗法中，或者与一种或多种其他物质和/或适应症疗法组合。通过各个治疗组分的同时、顺序或分开施用的方式，即可达到这样的联合治疗。同时疗法可以是单一片剂或在分开的片剂形式。例如，在糖尿病的治疗中，化疗可以包括下列主要类型的治疗1)胰岛素和胰岛素类似物；2)胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)促进肠降血糖素作用的药物(例如二肽基肽酶抑制剂、GLP-I激动剂)；4)胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，和具有PPARα和PPARγ活性的物质；5)调节肝葡糖平衡的药物(例如二甲双胍、1 1，6-二磷酸果糖、611，6-二磷酸果糖抑制剂、磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂)；6)减少肠内葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；7)防止葡萄糖被肾重吸收的药物(SGLT抑制剂)；8)治疗长期高血糖的并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制剂)；9)抗肥胖药物(例如西布曲明和奥利司他)；10)抗脂血障碍(dyslipidaemia)药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)；PPARα激动剂(氯贝特，例如吉非贝齐)；胆酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制剂)；胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；11)抗高血压药物，例如β阻滞剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米和苄噻嗪)；12)淤血(Haemostasis)调节剂，例如抗血栓形成药，纤维蛋白溶解的激活剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制)；抗血小板药(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；13)拮抗胰高血糖素活性药剂；14)抗炎剂，例如非甾族抗炎药(例如阿斯匹林)和甾族抗炎药(例如可的松)。
按照本发明的另一方面，提供下列实施例中制备的终产物的各个化合物、或其盐、溶剂化物或前药物。
可通过用于制备此类化合物或结构上相关化合物的任何已知方法，制备本发明化合物或其盐。可以利用常规方法，对官能团进行保护和脱保护。保护基例如氨基和羧酸保护基的示例(及其形成的方式和最后的脱保护)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley & Sons，NewYork，1991。
本发明的另一个特征是，提供合成式(I)化合物的方法。这样，按照本发明的另一个方面，提供制备式(I)化合物的方法，包括方法a)至e)(除非另有说明，其中各变量如其在式(I)化合物中的定义)(a)式(III)化合物的酸或其活化的衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式； 或者(b)式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
其中X1是离去基团和X2是羟基，或者X1是羟基和X2离去基团，其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式；也可以经本领域已知工艺，采用式(VII)化合物的中间体酯反应，其中P1是下文所述的保护基，然后酯水解和酰胺形成，从而完成方法(b)； 或者(c)式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应， 其中X3是离去基团或有机金属试剂，和X4是羟基，或者X3是羟基和X4是离去基团或有机金属试剂，和其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式；也可以经本领域已知工艺，采用(VIII)与式(X)化合物的中间体酯反应，然后酯水解和酰胺形成，从而完成方法(c)；
或者(d)式(XI)化合物与式(XII)化合物反应， 其中X5是离去基团，和其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式；或者e)式(XIII)化合物与式-NR4R5的胺反应， 其中R2a是R2的前体，例如羧酸、酯或酸酐(R2＝-CONR4R5)或者磺酸等价物(R2为-SO2NR4R5)；和如有必要，则随后i)将式(I)化合物转化为另一种将式(I)化合物；ii)脱去保护基；和/或iii)形成盐、前药或溶剂化物。
方法b)至d)中的适宜的离去基团X1至X5，是适于这类反应的本领域熟知的任何离去基团，例如卤素、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；或者可被原位转化为离去基团(例如氧三苯基(oxytriphenylphosphonium))的基团(例如羟基)。
适宜的受保护羟基R1是本领域已知的任何适宜的受保护羟基，例如简单的醚，例如甲醚，或甲硅烷基醚类例如-OSi[(1-4C)烷基]3(其中每个(1-4C)烷基独立地选自甲基乙基、丙基、异丙基和叔丁基)。这类三烷基甲硅烷基的示例，是三甲基甲硅烷、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基基甲硅烷基。其它适宜的甲硅烷基醚是含有苯基和取代的苯基的那些甲硅烷基醚，例如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol＝甲苯)。其它适宜的受保护基的羟基在在下文中给出。
式(III)-(XII)是市售的，或是本领域已知的化合物，或是可通过本领域已知的方法制得，例如如实施例所示。关于这类化合物制备方法的更加详尽的资料，参见我们的PCT申请WO03/000267、WO03/015774和WO03/000262以及其中的参考文献。通常，可以理解的是，任选地在适宜碱的存在下，通过亲核取代或金属催化法，可形成任何芳基-O或或烷基-O键。
可通过例如方法a)至d)所示的方法，和/或通过上述用于制备式(III)-(XII)化合物的方法，制备式(XIII)化合物。
将式化合物(I)转化为另一种式化合物(I)的方法，是本领域技术人员熟知的，包括官能团互变，例如水解、氢化、氢解、氧化或还原反应，和/或采用标准反应例如酰胺或者金属催化的偶合作进一步官能化，或者亲核取代反应。一种示例是，例如在适宜溶剂例如THF/甲醇或乙醇中，通过与氢在常压或高压下反应，除去R3＝氯取代基。
可以理解的是，取代基R8、R6和/或R7可在合成过程中被引入分子的任何适当位置，或存在于起始原料中。在方法a)至e)过程中，这些取代基之一的前体可存在于分子上，然后转化为期望的取代基，作为最后的步骤形成式(I)化合物；接着，在必要的情况下，i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)脱掉任一保护基；和/或iii)形成它们的盐或前药。
上述反应的专属反应条件为其中，当P1为保护基时P1优选C1-4烷基，例如甲基或乙基
方法a)-用羧酸对氨基进行偶合反应，形成本领域公知的酰胺。例如，(i)采用适宜的偶合反应，例如，室温下，在适宜溶剂例如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中，在二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，碳二亚胺碳二亚胺与EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-盐酸乙基碳化二亚胺)进行偶合反应；或(ii)在适宜溶剂例如DCM的存在下，与草酰氯反应，将羧基激活成酰基氯。然后，于0℃-80℃之间，在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在适宜溶剂例如DCM或吡啶中，酰基氯与式(IV)化合物反应。
方法b)-于0至200℃，在适宜溶剂例如在DMF或四氢呋喃(THF)中，式(V)和(VI)化合物一起与氢化钠或叔丁醇钾反应，任选地采用微波加热或金属催化剂例如钯(II)乙酸盐、碳载钯铜(II)乙酸盐或铜(I)碘化物；另外，在适宜溶剂例如THF或DCM中，式(V)和(VT)化合物一起与膦(phosphine)例如三苯膦、和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙酯反应。方法b)也可采用式(VII)酯的前体，例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，接着按前述方法转化为羧酸和酰胺；方法c)-于0至200℃，在适宜溶剂例如DMF或THF中，式(VIII)和(IX)化合物一起与碱例如氢化钠或叔丁醇钾反应，任选采用微波加热或金属催化剂例如钯(II)乙酸盐、碳载钯、铜(II)乙酸盐或铜(I)碘化物；方法c)也可采用式(X)酯的前体，例如芳基-腈或三氟甲基衍生物，接着按照前述方法转化成羧酸酰胺；式(VIII)化合物是市售的或可由市售材料经本领域技术人员已知的方法制得，是本领域技术人员熟知的，包括官能团互变(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原反应)，和/或进一步官能化，或者采用标准反应(例如酰胺或者磺酰胺或金属催化的偶合作，或者亲核取代反应或者亲电取代反应)进行环化；方法d)-于0-200℃，在极性溶剂例如DMF或者非性溶剂例如THF中，式(XI)化合物和式(XII)化合物与强碱例如氢化钠或叔丁醇钾反应，任选地采用微波加热或金属催化剂，例如钯(II)乙酸盐、碳载钯、铜(II)乙酸盐或铜(I)碘化物；方法e)-氨基与羧基或磺酸或酸衍生物进行偶合反应，形成酰胺，是本领域公知的，方法a)中也记载。
式(III)、(VI)(VII)、(IX)和/或(XI)的某些中间体是新颖的，并构成了本发明的一种独立方面。
式(III)、(IX)和/或(XI)(其中R1是甲氧基甲基或三烷基甲硅烷基醚)的某些中间体是新颖的，并构成了本发明的一种独立方面。
式(XIII)的某些中间体是新颖的，并构成了本发明的一种独立方面。
在制备过程中，使用分子中官能团的保护基，可能是有利的。可通过文献按照中描述的便利方法脱掉保护基，或采用本领域化学工作者用于所述保护基的方法，可对这类方法加以选择，从而使脱去保护基对分子其他基团的干扰降至最低。
为了方便起见，下面给出了保护基的特定示例，其中“低级”是指所用的基团优选具有1-4个碳原子。应当理解的是，所述示例是非穷举的。同样地，用于除去保护基的特异性示例方法，也是非穷举的。未特别提及的保护基和脱保护方法也在本发明范围内。
羧基保护基可以是能形成酯的脂族或芳脂族醇的残基(residue)，或者能形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20碳原子)。羧基保护基的示例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基基团(例如甲氧基甲基、乙氧甲基、异丁氧基甲基；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和烯基乙基。
尤其是适于除去保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶促-催化水解。也可使用氢化作用。
羟基保护基的示例包括甲基、低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰氧羰基、对甲氧基苯甲酰氧羰基、邻硝基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低级烷基(例如苄基)；和三芳基低级烷基(例如三苯基甲基)。
氨基保护基的示例包括甲酰基(formyl)、芳烷基(例如苄基和取代的苄基，例如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)；二-对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲氧基羰基、对-甲氧基苯甲氧基羰基、邻硝基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；苯亚甲基和取代的苯亚甲基。
适于除去羟基和氨基保护基的方法包括，例如酸-、碱-、金属-或酶促-催化水解，或者光解(例如邻硝基苯甲氧基羰基)，或者采用氟化物离子(脱去甲硅烷基)，或者催化氢化。例如，可通过碘化三甲基甲硅烷基(trimethylsilyliodide)脱掉羟基的甲醚保护基。可通过水解脱掉羟基的叔丁基醚保护基，例如使用在甲醇中的氯化氢。
酰胺的保护基示例包括芳氧基甲基(例如苯甲氧基甲基和取代的苯甲氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基甲基)；4-烷氧苯基例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(例如4-甲氧基苄基)；2，4-二烷氧基)苄基(例如2，4-二(甲氧基)苄基)和烷-1-烯基(例如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基例如2-苯乙烯基)。
通过酰胺基与适宜的芳氧基甲基氯反应，可将芳氧基甲基引入酰胺基上，并可通过催化氢化脱去。通过酰胺与适宜的氯化物，并除去酸，可引入芳氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基甲基；或者在含甲硅烷基、氟化物离子的情况下。通过与适宜的卤化物进行芳基化或烷化，可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基，并可通过与硝酸高铈铵进行氧化反应而脱掉。最后，通过酰胺与适宜的醛反应，并除去酸，可引入烷-1-烯基。
可以理解的是，以下实施例仅仅是示例说明和可供选择的，而非对本申请范围的限定。每个示例的化合物代表了本发明的一个特定和独立的方面。
在以下非限定性实施例中，除非另有声明，否则(i)通过真空旋转蒸发法进行蒸发，除去残留固体(例如除去滤过干燥剂)之后进行后处理；(ii)操作在室温，即18-25℃范围内，和在惰性气体如氩气或氮气下进行；(iii)所给收率仅供示例说明之用，不一定是最大收率；(iv)除非另有说明，终产物的结构，是经核(通常为质子)磁共振(NMR)，采用一定的场强(HNMR)，例如300MHz(通常采用VarianGemini 2000)或400MHz(通常采用Bruker Avance DPX400)，以及经质谱技术证实的；质子核磁共振谱的化学位移值以δ为单位测定，采用以下缩写表示峰的多重性s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体一般未经完全鉴定，其纯度采用薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析进行测定；(vi)除非另有说明，色谱法纯化通常是指硅胶快速柱色谱法。柱色谱法通常采用预填装的硅胶柱(4g至最高可达400g)，例如RedisepTM(例如购自Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(Biotage UKLtd，Hertford，Herts，UK)，采用Biotage泵和流分收集体系洗脱。固体萃取(SPE)纯化通常是指采用预填装SPE材料的色谱柱，例如ISOLUTE_SCX-2柱(例如购自International Sorbent Technology Ltd，Dryffryn Business Park，Hengoed，Mid Glamorgan，UK)；(vii)由LCMS系统生成质谱(MS)数据，其中HPLC组件通常包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)设备，并在Phemonenex Gemini Cl8 5μm，50×2mm柱(或类似的柱)上运行，采用酸性洗脱液洗脱(例如，采用0-95％水/乙腈进行梯度洗脱，其中有5％的洗脱剂是1％甲酸在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的溶液；或者采用含有甲醇代替乙腈的相当溶剂系统)，或者碱性洗脱液洗脱(例如，采用0-95％水/乙腈进行梯度洗脱，其中有5％的洗脱剂是0.1％880Ammonia在乙腈混合物中的溶液)；和MS组件通常包括WatersZQ，分光计。于220-300nm，测定Electrospray(ESI)正负基峰强度色谱、和UV总吸收量色谱，并以m/z给出；通常，只报告指示母体质子(parent mass)的离子，除非另有说明所提供的值是(M-H)-；(viii)使用的微波反应器包括″Smith Creator″、″CEMExplorer″、”Biotage Initiator sixty″和″Biotage Initiator eight″。
缩略语CDCl3氘氯仿DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯DIPEA N，N-二异丙基乙胺DMSO 二甲基亚砜DMF 二甲基甲酰胺HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N｀，N｀-四甲基六氟磷酸铵HPLC 高压液相色谱HPMC 羟丙基甲基纤维素LCMS 液相色谱/质谱MTBE 甲基三丁基乙醚NMR 磁共振(光谱学)pH-log10[氢离子]RT室温THF 四氢呋喃TFA 三氟乙酸所有化合物的命名均采用ACD NAME计算机程序包命名。
实施例13-氟-4-(3-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-5-{[(-甲基)-1-H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
将碳酸钾(276mg)加至3-羟基-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(中间体1，319mg)和3，4-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(中间体7，204mg)的乙腈(3.5mL)溶液中，并用微波将搅拌的混合物于180℃加热4小时。混合物降至环境温度和气压，蒸发掉乙腈，残渣经硅胶色谱法(用乙酸乙酯中的0-5％甲醇洗脱)，得到所需化合物(105mg)。
1HNMRδ(d6-DMSO)0.91(t，3H)，1.64(m，2H)，2.96(s，6H)，3.26(s，3H)，3.50(d，2H)，3.76(s，3H)，4.54(m，1H)，6.55(d，1H)，6.82(m，1H)，7.16(s，1H)，7.25(m，2H)，7.42(s，1H)，7.47(d，1H)，7.58(m，1H)，10.83(br s，1H)；m/z 485(M+H)+按照类似方法制备下述化合物 中间体13-羟基-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将10％w/w钯碳(450mg)加入3-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(中间体2，4.6g，11mmol)的THF(50mL)和甲醇(50mL)的溶液中，所得混合物于氢气氛下搅拌6小时。混合物经过滤并蒸发，得到白色固体的标题化合物(3.6g 100％)。
1HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，6.65(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，8.7(s，1H)，m/z 320(M+H)+中间体23-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将HATU(8.53g，22.4mmol)加至3-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸(中间体3，4.75g，14.4mmol)和3-氨基-1-甲基-1H-吡唑(2.04g，21mmol)的DMF(25mL)的溶液中，接着加入DIPEA(7.0mL，40mmol)，所得混合物搅拌16小时。将混合物分配至乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分离有机层，用1N枸橼酸(30mL)、水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。残渣用柱色谱纯化(用异己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到无色油状的标题化合物(4.57g，85％)。
11HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8(s，1H)，7.05(d，2H)，7.25(s，1H)，7.4(m，5H)，8.45(s，1H)，ro/z 410(M+H)+中间体33-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸
将1N的氢氧化锂水溶液(40mL，40mmol)，加至甲基3-(苯甲氧基)-5-{[(1S))-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸酯(中间体4，6.85g，20mmol)的THF(75mL)和甲醇(25mL)的溶液中，再于搅拌下用时2小时滴加100mL水。经蒸发除去有机溶剂，并过滤混浊溶液。加入2M盐酸将滤液的pH调至3，再用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到固化的无色油状的标题化合物(6.36g，96％)。
11HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.4(s，3H)，3.55(m，2H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.5(m，7H)，m/z 329(M-H)-中间体4甲基-3-(苯甲氧基)-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}苯甲酸酯 向冰浴冷却的甲基3-(苯甲氧基)-5-羟基苯甲酸酯(中间体5，7.5g，29mmol)、(R)-1-甲氧基-丁基-2-醇[Coke，J.L.；Shue，R.S.(1973)J.Org.Chem.38，2210-2211](3.76g，36.25mmol)和三苯膦(9.5g，36.25mmol)的无水THF(75mL)搅的溶液中，滴加40％DEAD的甲苯(15.8mL，36.25mmol)，用时30分钟。反应混合物缓慢加热至10℃，并搅拌16小时。蒸发掉THF，然后用在异己烷中的30％乙酸乙酯溶解残渣，并置于冰中冷却。过滤出所得沉淀物，并用在异己烷中的10％乙酸乙酯洗涤。滤液经蒸发、和柱色谱纯化(用异己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到无色油状的标题化合物(6.85g，68％)。
11HNMRδ(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，3.35(s，3H)，3.55(m，2H)，3.9(s，3H)，4.3(m，1H)，5.05(s，2H)，6.8(s，1H)，7.25(m，2H)，7.4(m，5H)，m/z 345(M+H)+中间体5甲基-3-(苯甲氧基)-5-羟基苯甲酸酯 将碳酸钾(9mol)加至甲基3，5-二羟基苯甲酸酯(5.95mol)的DMF(6L)搅拌的溶液中，悬浮液于室温氩气氛下搅拌。再用时1小时缓慢加入苄基溴(8.42mol)(伴有轻微放热)，反应混合物于环境温度搅拌过夜。小心地用氯化铵(5L)、接着用水(35L)淬灭反应。用DCM(1×3L和2×5L)萃取水性悬浮液。合并萃取物，用水(10L)洗涤，并干燥(MgSO4)过夜。真空蒸发溶液，粗产物分成3批，经柱色谱(快速柱，3×2kg硅胶，用异己烷中的10至100％DCM进行递增梯度洗脱、接着用DCM中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化以除去起始材料。粗洗脱液分成175批经HPLC(Amicon HPLC，5kg normal-phase silica，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(21％收率)。
1HNMRδ(d6-DMSO)3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)，9.85(br s，1H)中间体61-(3，4-二氟苯甲酰基1)氮杂环丁烷 将草酰氯(1.05mL，12.0mmol)，加至3，4-二氟苯甲酸(1.58g，10mmol)的DCM(50mL，含1滴DMF)溶液中。反应于环境温度搅拌16小时，然后蒸发至干燥。将残渣再溶解于DCM(25mL)中，加入盐酸氮杂环丁烷(1.12g，12.0mmol)、接着加入三乙胺(4.18mL，30.0mmol)。混合物于环境温度搅拌2小时，然后真空浓缩。残渣分配乙酸乙酯和1N盐酸中，有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，接着用盐水，干燥(MgSO4)，真空浓缩。由乙酸乙酯/己烷混合物中结晶，得到白色结晶固体的标题化合物(1.0g，51％)。
1HNMRδ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.3(m，4H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.5(t，1H).
按照类似中间体6的方法，制备中间体7和8。
中间体73，4-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺1HNMRδ(CDCl3)2.9-3.2(m，6H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H).m/z186(M+H)+.
中间体81-(3-氯-4-氟甲酰基1)氧杂环丁烷1HNMRδ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.2-4.4(m，4H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)，7.7(m，1H)生物学实验按照以下方法，测定式(I)的各种化合物的生物活性(1)酶活性通过培养GLK、ATP和葡萄糖来测定GLK的酶活性。通过测定与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH体系的偶合，并测量340nm下的光密度随时间的线性增加，来确定产物形成的速率(Matschinsky等，1993)。采用Brocklehurst等描述的方法(Diabetes 2004，53，535-541)，在GLKRP存在或不存在的条件下，可以评价化合物对GLK的激活作用。
重组体GLK and GLKRP的形成使用Sambrook，Fritsch & Maniatis，1989中描述的现有技术，分别由人胰脏和人肝脏mRNA，经PCR得到人GLK和GLKRPcDNA。按照Tanizawa等人(1991)和Bonthron，D.T等人(1994，Warner，J.P.随后修正，1995)所示的GLK和GLKRP cDNA序列，设计PCR引子。
在Bluescript II载体上克隆使用pBluescript II(Short等1998)，在大肠杆菌(E.coli)上克隆GLK和GLKRP cDNA，其中的为重组克隆载体系统，与Yanisch-Perron C等人(1985)所用的类似，包括带多接头DNA片断的colEI-基复制子，所述多接头DNA片断含多个独特的限制位点，被噬菌体T3和T7启动子序列(一种复制的丝状噬菌体和一种耐氨苄青霉素药的标记基因)从侧面攻击。
转化通常通过电穿孔进行大肠杆菌的转化。使400ml DH5a或BL21(DE3)株培养液在L-肉汤中生长至OD 600为0.5，并通过在2,000g下离心收获。将细胞在冰冷却的去离子水中洗涤两次，再次悬浮于1ml10％甘油中，在-70℃下分成几部分贮存。使用Millipore V seriesTM膜(0.0025mm孔径)将连接混合物(Ligation mixes)脱盐。在0.2cm电穿孔比色杯中，将40ml细胞与1ml连接混合物或质粒DNA置于冰中培养10分钟，随后使用Gene PulserTM设备(BioRad)在0.5kVcm-1、250mF下进行脉冲。在补充有10mg/ml四环素或100mg/ml氨苄青霉素的L-琼脂中进行选择转化。
表达从大肠杆菌BL21细胞的pTB375NBSE载体上表达GLK，得到含有紧邻于N-末端甲硫氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一种适宜的载体为pET21(+)DNA(Novagen，Cat编号697703)。使用6-His标记，从而可以在填充有镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱(购自Qiagen，Cat编号30250)上，对重组蛋白进行纯化。
从大肠杆菌BL21细胞的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体上表达GLKRP，得到含C-末端FLAG标记的重组蛋白。将所述蛋白首先经DEAE琼脂糖离子交换纯化，接着利用FLAG标记，在M2抗-FLAG免疫亲合柱(购自Sigma-Aldrich，编号A1205)上进行终纯化。
(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)对清醒的Zucker obese fa/fa鼠(12-13周龄或更大)进行口服葡萄糖耐量试验，大鼠在试验前至少有2周饲以高脂肪饲料(45％kcal脂肪)。动物于试验的2小时前固定。经口给予待试化合物或者媒介物，120分钟后经口给予2g/kg体重的葡萄糖溶液。在给予葡萄糖之前或之后，于不同的时间点(间隔60分钟)，经尾取血样，采用Accucheck血糖测计仪测定血糖水平。形成血糖水平-时间曲线，并计算出120分钟的曲面下面积(AUC)(给予葡萄糖记为零时)。以媒介物对照组的AUC为零值，测定百分抑制率。
(3)测量化合物的血浆蛋白结合采用平衡透析法(W.Lindner等，J.Chromatography，1996，677，1-28)测定化合物的血浆蛋白结合。于37℃，20μM的药物与血浆和等渗磷酸盐缓冲液pH 7.4(每透析室1ml)透析18小时。采用Spectrum_20孔平衡透析器(Teflon、半微量渗析池和分子量筛截为12-14000道尔顿的47mm Spectra/Por_2膜盘)(由PerBio Science UK Ltd提供，Tattenhall，Cheshire)。透析后，分离出血浆和缓冲样品，并采用HPLCUV/MS(配有UV和质谱检测器的高效液相色谱)分析，测得血浆中％游离化合物水平。
实施例2实施例II107本发明化合物对葡糖激酶具有激活活性，其EC50约低于500nM。例如，本发明实施例2化合物的EC50为0.04μm。而WO03/015774中实施例II之107的EC50为0.15μm。
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权利要求
1.式(I)化合物 其中R1为甲氧甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环，在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；环任选地被1或2个独立地选自R6的取代基，在有效碳原子上被取代，或者在环氮原子上被取代，条件是没有由此被季铵化；HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环，含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团，环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团；环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环，任选地包含1个N(除该连接的N原子之外)；其中-CH2-基团任选地被-C(O)-替代；其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个选自羟基(不是在氮上)和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环，含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p(在不同情况下独立地)为0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，n是1或2；或其盐、前药或者溶剂化物。
2.权利要求1所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，条件是排除WO2004/076420中所示例的落入本发明范围的那些化合物。
3.权利要求1或2所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R1是(S)构型。
4.权利要求1、2或3所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中HET-1是5元环。
5.权利要求1-4之一所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5，和R4和R5与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系。
6.权利要求1-5之一所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中HET-3是4-6元环。
7.权利要求4所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5，和R4选自(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2。
8.权利要求1-4之一所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R2是-SO2R4，和R4选自(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R7的基团取代)和HET-2。
9.权利要求1-4之一所述的式(I)化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，其中R2是HET-2。
10.权利要求1所述的式(I)化合物，是以下一种或多种化合物3-氟-4-(3-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或者溶剂化物。
11.权利要求10所述的式(I)化合物，是以下一种或多种化合物3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯氧基]-5-{[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或者溶剂化物。
12.一种药物组合物，含有权利要求1-11之一所述的任何一种化合物、或其盐、前药或者溶剂化物，和可药用稀释剂或载体。
13.用作药物的权利要求1-11任何之一所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或者前药。
14.权利要求1-11任何之一所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或者前药在制备用于治疗GLK介导疾病的药物中的应用。
15.权利要求1-11任何之一所述的化合物或其药用盐、溶剂化物或者前药在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
16.治疗GLK介导的疾病的方法，将治疗有效量的权利要求1-11之一所述式(I)化合物给予对此有需要的哺乳动物。
17.权利要求16所述方法，其中GLK介导的疾病是II型糖尿病。
18.制备权利要求1-11之一所述式(I)化合物的方法，包括方法a)至e)(除非另有说明，其中各变量如其在权利要求1所述式(I)化合物中的定义)(a)式(III)化合物的酸或其活化的衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式； 或者(b)式(V)化合物与式(VI)化合物反应， 其中X1是离去基团和X2是羟基，或者X1是羟基和X2离去基团，其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式；[或者与式(VII)化合物的中间体酯反应，其中P1是保护基，然后酯水解和酰胺形成]； 或者(c)式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应， 其中X3是离去基团或有机金属试剂，和X4是羟基，或者X3是羟基和X4是离去基团或有机金属试剂，和其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式；[或者反应或者(VIII)与式(X)化合物的中间体酯反应，然后酯水解和酰胺形成]； 或者(d)式(XI)化合物与式(XII)化合物反应， 其中X5是离去基团，和其中R1是甲氧基甲基或其受保护的型式；或者e)式(XIII)化合物与式-NR4R5的胺反应， 其中R2a是R2的前体，例如羧酸、酯或酸酐(R2＝-CONR4R5)或者磺酸等价物(R2为-SO2NR4R5)；和如有必要，则随后i)将式(I)化合物转化为另一种将式(I)化合物；ii)脱去保护基；和/或iii)形成盐、前药或溶剂化物。
全文摘要
提供式(I)化合物、或其盐、或其前药、或其溶剂化物，及其作为GLK激活剂的应用、含有其的药物组合物和制备方法，其中R
文档编号C07D213/80GK101039915SQ200580035074
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月16日
发明者C·约翰斯顿, D·麦克克雷彻, K·G·皮克, M·J·沃林 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司