专利名称：通过将盐溶解于有机溶剂并除去该溶剂来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，所述有机 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备无定形阿托伐他汀的新方法、采用这种方法制备的无定形阿托伐他汀材料及采用这种材料的药物组合物和治疗方法。
背景技术：
式(I)内酯形式和式(II)其钙盐三水合物(没有显示水分子)形式的阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)为本领域人们所熟悉，并且具体描述于均通过引用并入本文的美国专利4,681,893号、5,273,995号和2000年11月17日提出的USSN60/166,153中。
阿托伐他汀是称为他汀类药物中的一种。他汀类药物是近来用于降低患有心血管疾病的患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最具疗效的药物。已经将血流中高水平的LDL和冠状动脉损害的产生联系在一起，冠状动脉的损害将阻碍血液流动，并能导致血栓破裂、促进形成血栓。参见Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics 879(第9版，1996)。降低血浆的LDL水平已经显示出能减少患有心血管疾病和那些没有心血管疾病但患有血胆甾醇过多的患者发生临床事件的危险。参见Scandinavian SimvastatinSurvival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。
他汀类药物的作用机理已有相当详细的说明。它们通过有竞争地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)来干扰肝脏中胆甾醇和其它甾醇的合成。HMG-CoA还原酶将HMG催化转化为甲羟戊酸，该过程在胆甾醇的生物合成过程中是一个决定速度的步骤，因此他汀类药物的抑制作用导致肝脏中胆甾醇浓度的降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是将胆甾醇和甘油三酯从肝脏输送到周围细胞的生物媒介物。VLDL在周围细胞中发生分解代谢释放出各种脂肪酸，所述脂肪酸可以储藏在脂肪细胞中或由肌肉氧化。VLDL转化成中密度脂蛋白(IDL)，中密度脂蛋白通过LDL受体去除或转化为LDL。降低的胆甾醇产量导致LDL受体数量的增加和由IDL新陈代谢所产生的LDL粒子产量的相应减少。
美国专利4,681,893号首先公开了阿托伐他汀并申请对其的保护。半钙盐由美国专利5,273,995号公开。所述‘995专利描述了半钙盐可通过从源于用CaCl2转变钠盐的盐水溶液结晶，并通过从5∶3的乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶进一步纯化来得到。阿托伐他汀钙由Pfizer，Inc以LIPITOR的商品名推向市场。
不同晶型已在几个专利和专利申请中公开。阿托伐他汀钙的晶型I、II、III和IV是转让与Warner-Lamber的美国专利5,959,156和6,121,461号的主题。编号为晶型V、VI、VIII、IX、X、XI和XII的阿托伐他汀的多晶型物和制备它们的新方法已在共同拥有的已公开申请WO 01/36384和US 2002/0183378中描述，这两个申请通过引用并入本文中。
WO 03/099785公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将I型阿托伐他汀钙或结晶和无定形阿托伐他汀钙的混合物溶解于由脂族无环酮组成的溶剂中，过滤所得溶液并在真空下在40-50℃下除去所述溶剂。
WO 03/093233公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将阿托伐他汀钙盐溶解于与水混溶的有机溶剂中，渐渐将所得溶液搅拌加入水中并过滤和真空干燥所得固体。
WO 03/068739公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括在溶液中制备阿托伐他汀的半钙盐和用C5-C12烃(如己烷)或二烷基醚使得无定形阿托伐他汀从所得溶液中沉淀出来。
WO 03/078379公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将无定形和结晶阿托伐他汀的混合物溶解于羟基溶剂中，随后冷冻干燥或喷雾干燥。
美国专利6,613,916号公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将阿托伐他汀溶解于如低分子量醇、酮或酯等阿托伐他汀自由溶解的溶剂中，并用如醚等阿托伐他汀不溶于或仅微溶于其中的溶剂使得无定形阿托伐他汀沉淀出来。
美国专利6,646,133号公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将未处理无定形阿托伐他汀钙加热溶解于含有2-4个碳原子的低级烷醇或这类烷醇混合物中并在冷却后分离出沉淀出来的无定形阿托伐他汀钙。
US 6,274,740公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将阿托伐他汀钙溶解于四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的混合物中。
美国专利6,528,660号公开了制备无定形阿托伐他汀钙及其水合物的方法，所述方法包括(a)将结晶阿托伐他汀钙溶解于非羟基溶剂中；(b)加入非极性反溶剂或将该溶解的阿托伐他汀钙加入所述非极性反溶剂中来沉淀出阿托伐他汀钙；和(c)过滤除去所述溶剂以提供无定形阿托伐他汀钙。
WO 02/43732公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括在室温至回流温度下用丙酮处理任何其它形式的阿托伐他汀半钙几小时至25小时，随后在干燥箱中干燥，或通过在室温至乙腈回流温度间任意温度下在乙腈中超声处理任何形式的阿托伐他汀钙。还公开了通过球磨研磨任何晶型的阿托伐他汀半钙来制备无定形阿托伐他汀半钙的方法。
WO 02/057228公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括将无定形和结晶阿托伐他汀的混合物溶解于非羟基溶剂，随后加入合适非羟基溶剂来沉淀所得产物，所述产物随后被分离出来。或者，将阿托伐他汀在非羟基溶剂中的溶液加入非羟基溶剂以引起沉淀。所得产物可通过过滤、离心过滤或滗析等方法分离。
WO 02/059087公开了制备阿托伐他汀半钙盐的方法，其中将在非羟基溶剂中的内酯或羟基和羧酸保护形式的阿托伐他汀转变成无羟基、无酸并随后用水处理，再用与水不互溶或稍微互溶的溶剂处理。
WO 02/083637公开了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括i)在酸的水溶液存在下用甲醇溶液处理二醇保护的叔丁基酯；(ii)将氢氧化物的水溶液加入反应混合物；和通过溶剂萃取除去未反应的二醇保护的叔丁基酯(iii)用氯化钙溶液处理步骤(ii)中得到的产物以得到未处理无定形阿托伐他汀钙盐；(iv)分离所述未处理盐；(v)用过体积甲醇处理所述未处理盐；(vi)用活性炭处理步骤(v)的产物和(vii)通过将阿托伐他汀钙的甲醇溶液加入水中来沉淀产物(viii)通过过滤和干燥回收纯产物。
WO 02/083638公开了无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括i)在酸的水溶液存在下用甲醇溶液处理二醇保护的叔丁基酯；(ii)将氢氧化物的水溶液加入反应混合物；和通过溶剂萃取除去未反应的二醇保护的叔丁基酯(iii)用氯化钙溶液处理步骤(ii)中得到的产物以得到未处理无定形阿托伐他汀钙盐；(iv)分离所述未处理盐；(v)在乙酸乙酯水溶液中用活性炭处理如此分离的未处理产物(vi)通过加入非极性烃溶剂回收该产物，随后过滤和干燥得到无定形阿托伐他汀钙。
WO 03/018547公开了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括用碱溶液或碱土金属碱将内酯形式的阿托伐他汀水解，用有机溶剂萃取所得反应混合物，将所得反应混合物加入反溶剂以沉淀该产物，并最后过滤所得产物。
WO 2004/043918公开了制备无定形阿托伐他汀钙的方法，所述方法包括在室温至回流温度下将阿托伐他汀半钙溶解于丙酮，在乙腈中超声处理阿托伐他汀半钙，球磨研磨任何晶型的阿托伐他汀半钙，和将阿托伐他汀溶解于1-丁醇和水的混合物中。
在将阿托伐他汀溶解于酮等有机溶剂中后制备无定形阿托伐他汀的现有技术方法一般包括在较高温度下在烘箱中干燥产物较长时间的步骤。如WO 01/28999公开了一种方法，所述方法包括将阿托伐他汀溶解于脂族无环酮，接着45℃-50℃下在真空中干燥产物10-15小时。这类方法有导致产物由于长时间暴露于较高温度而大量降解的风险。相反，本发明包括通过喷雾干燥、快速真空蒸发或薄膜蒸发进行干燥的步骤。出乎意外地是，这些更温和的方法优选提供了降解产物很少或没有的产物，且残余溶剂在允许范围内。因此本发明方法显得比现有技术先进许多。
尽管一些现有技术公开了从阿托伐他汀的乙酸乙酯溶液制备无定形阿托伐他汀，这种现有技术一般要求使用己烷等非极性溶剂来溶解无定形阿托伐他汀(参见如WO 03/068739)。这导致产物中存在污染量的所述非极性溶剂，这是不希望的结果。本发明的优选实施方案避免了使用这类不宜溶剂。
发明概述本发明的一个实施方案提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括如下步骤将阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂是羟基溶剂与选自酮、酯或它们混合物的溶剂的混合物，除去溶液中的有机溶剂并回收无定形阿托伐他汀半钙盐。
本发明的另一实施方案提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括如下步骤将阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自酮、酯和它们的混合物，优选浓度为低于约25％或超过约40％，除去溶液中的有机溶剂并回收无定形阿托伐他汀半钙盐。
本发明的另一实施方案提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括如下步骤将选自V、VI、VII、XI、XII、XV、XVIII和XIX晶型的阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自酮、酯、它们的混合物或它们与羟基溶剂的混合物，除去溶液中的所述有机溶剂并回收无定形阿托伐他汀半钙盐。
通过采用如喷雾干燥、薄膜蒸发或快速真空蒸发等干燥技术将溶剂除去来得到无定形阿托伐他汀半钙盐。喷雾干燥、薄膜蒸发和快速真空干燥步骤可通过本领域中已知的方法进行。
详述本文中所用的“无定形”是指无实质性长范围结晶有序的固体。本申请的无定形阿托伐他汀半钙盐优选包含低于约10％结晶阿托伐他汀半钙盐，且更有选基本上不含结晶阿托伐他汀半钙盐。
本文中所用的“基本上不含结晶阿托伐他汀半钙盐”是指在如粉末X-射线衍射范围内检测不到结晶阿托伐他汀半钙盐。
本文中所用术语“酯”，除非另作说明，是指式RaCO2Rb的化合物，其中Ra和Rb是可相同或不同的C1-6烷基。
本文中所用术语“酮”，除非另作说明，是指式RaCORb的化合物，其中Ra和Rb是可相同或不同的C1-6烷基。
本文中所用术语“羟基溶剂”，除非另作说明，是指式ROH的化合物，其中R为C1-6烷基(脂族或支链的)。
本发明提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，这些方法可重现、大规模应用且有利的是不使用烃。
本发明的一个实施方案提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括如下步骤将阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂是羟基溶剂与选自酮、酯或它们混合物的溶剂的混合物，除去溶液中的所述有机溶剂并回收无定形阿托伐他汀半钙盐。
优选所述羟基溶剂为C1-4醇。更优选所述羟基溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。在某些实施方案中，所述羟基溶剂不是甲醇。
使用羟基溶剂与酮和/或酯的混合物，如上所述，产生与单独羟基溶剂相比沸点较低的共沸混合物。如甲醇的沸点是65℃，而在与丙酮的混合物中，沸点为55℃。乙酸乙酯的沸点为77℃，而在与甲醇的混合物中，沸点为62℃。高温可导致阿托伐他汀半钙盐中形成降解产物。因此，降低反应混合物的沸点可防止这类降解产物的形成。
本发明的另一实施方案提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括如下步骤将阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自酮、酯和它们的混合物，优选浓度为低于约25％或超过约40％，除去溶液中的所述有机溶剂并回收无定形阿托伐他汀半钙盐。
酮和酯浓度超过约40％形成具有较大颗粒的阿托伐他汀半钙盐，这减小了所得产物的力学损失并最终得到较高产量。酮和酯浓度低于约25％，要求较低温度来溶解所述材料，并从而受热量较低和产物分解较少。
本发明的另一实施方案提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括如下步骤将选自V、VI、VII、XI、XII、XV、XVIII和XIX晶型的阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自酮、酯、它们的混合物或它们与羟基溶剂的混合物，除出溶液中的所述有机溶剂并回收无定形阿托伐他汀半钙盐。优选的多晶型物的结晶度比式I低，式I已在现有技术中描述，并从而，它们更溶解于酮和酯等非羟基溶剂中。
优选，所述溶解步骤包括加热阿托伐他汀半钙盐在所述有机溶剂中的混合物。更优选，在约40℃-约100℃下加热，直到完全溶解。更优选在约80℃下加热。
所述阿托伐他汀钙可为阿托伐他汀的任何钙盐，包括但不局限于阿托伐他汀半钙(2∶1)。
优选，所述酮选自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其组合物。
优选，所述酯选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯及其组合物。
优选阿托伐他汀半钙盐与有机溶剂之比为约1g/lmL-约1g/10mL。更优选该比值为1g/5mL-约1g/10mL。该阿托伐他汀半钙盐/有机溶剂比范围对于约40℃-约100℃的具体工作温度来说是优选的。溶剂量减少一般要求使用较高温度，且这是不希望的，因为产物稳定性会受到影响。所述溶解步骤优选在约40℃-约100℃的温度下进行，但可在其它温度下进行，条件是阿托伐他汀半钙盐充分溶解于所选溶剂中。进行常规试验便可得到合适温度范围和阿托伐他汀半钙盐/有机溶剂比。
优选，当所述有机溶剂为羟基溶剂时，如果溶解湿材料，阿托伐他汀半钙盐与羟基溶剂的重量/体积比为约1g/60ml，如果溶解干材料，阿托伐他汀半钙盐与羟基溶剂之比为约1g/10ml。
优选，当所述有机溶剂为乙酸乙酯时，而阿托伐他汀半钙盐与有机溶剂之比为约1g/5mL或约1g/1g。
优选，当所述有机溶剂为丙酮时，而阿托伐他汀半钙盐与有机溶剂之比为约1g/10mL或约1g/1g。
优选，当所述有机溶剂为酯与羟基溶剂的混合物时，混合物中酯与羟基溶剂的重量/体积比优选为约1∶1。
优选，当所述有机溶剂为酮与羟基溶剂的混合物时，混合物中酮与羟基溶剂的重量/体积比优选为约1∶1。
可通过喷雾干燥、薄膜蒸发或快速真空蒸发来除去所述溶剂来获得无定形阿托伐他汀半钙盐。喷雾干燥、薄膜蒸发和快速真空干燥可通过本领域中已知的方法进行。
术语“喷雾干燥”泛指包括将液体混合物分散成小液滴(雾化)并快速除去混合物中的溶剂的方法。在一般喷雾干燥设备中，存在强驱动力来将溶剂从液滴中蒸发，这可通过提供干燥气体来实现。喷雾干燥方法和设备已在Perry′s Chemical Engineer′s Handbook，pp.20-54到20-57(第6版，1984)中描述。
仅作为非限定实例，典型喷雾干燥设备包括干燥室、用于雾化进入干燥室的含溶剂进料的雾化工具、干燥气源(所述干燥气流入干燥室来除去已雾化含溶剂进料的溶剂)、烘干产物出口和位于干燥室下游的产物收集工具。这种设备的实例包括Niro Models PSD-I、PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)。可使用喷雾干燥商业设备，如Hosokawa Micron Corporation生产的AGM-2M-SD型。
一般，产物收集工具包括连接到干燥设备的旋风分离器。在旋风分离器中，喷雾干燥过程中产生的颗粒从干燥气体和蒸发的溶剂中分离出来，从而颗粒被收集。也可使用过滤器来分离和收集喷雾干燥产生的颗粒。本发明方法不限于使用上述这类干燥设备。
在本发明方法中喷雾干燥可以常规方式进行。参见，如通过引用并入本文的RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，vol.II，p.1627(第19版，1995)。用于本发明的干燥气可为任何合适气体，优选氮、富氮空气或氩等惰性气体。氮气为特别优选用于本发明方法的干燥气体。
薄膜蒸发可通过本领域中已知的方法进行。优选的薄膜蒸发器是Artisan Industries Inc生产的Artisan Rototherm E薄膜蒸发器。ArtisanRototherm是水平、机械辅助薄膜蒸发器。如果必要的话，ArtisanRototherm允许单一通道内99％+蒸发，将稀溶液浓缩成粉末。
与分批加工相比，反应时间短产生优异质量和较高产量。具体地讲，水平、直边设计提供了某些超过其它薄膜或刮膜式蒸发器的优点，如没有干燥污点或污垢、在所有蒸发速率和进料速率下加工壁完全被打湿、薄膜不受重力影响等。
快速真空蒸发可通过本领域中已知的方法进行。可使用任何“快速真空蒸发”标准方法。如，典型实验室快速蒸发技术中，溶液在真空下逐滴进入预热反应器中。随后产物作为干粉排放。
术语“快速真空蒸发”包括溶剂在减压下被蒸发以实现溶剂快速蒸发的技术。如普通实验室真空蒸发技术包括但不局限于离心蒸发、旋转蒸发和漩涡蒸发。
根据处理的阿托伐他汀量，快速蒸发干燥步骤可在合适时间、温度和压力下进行。如对于约10g阿托伐他汀，发现如下条件是合适的15-20分钟，约60±5℃下，压力为30mmHg。在室温下将所述溶液喂入干燥器。
优选，从蒸发室/容器壁或另一外部热源(如红外加热器)提供热量给样品。压力控制溶剂沸腾的温度。不挥发性溶剂的快速蒸发在较高压力下是可能的，但这仅在所述样品较热的情况下发生。样品的压力必须低于溶剂的蒸发压力，从而发生沸腾并产生快速蒸发。在大多数药物发现应用中，样品温度必须保持低于可能会热损害样品的温度。为了在所述室内达到这种水平，要求仔细设计样品附近的真空系统，包括冷凝器或冷阱和真空连接。
可以各种方式施加热。蒸发一般在接近完全真空的压力下发生以保持样品低温度。在这些条件下通过室内空气传导和对流仅能传递非常低量热。从室壁辐射也能提供非常低的热，因为它们通常不会暖过40℃。如果它们被加热超过这个水平，当样品是干的时会过热。来自白炽灯等高温红外源的辐射会提供高许多的热输入，由于受热物质非常小，当样品干时，可快速切断热源，从而可避免过热。
真空蒸发优选在约3Torr-约250Torr压力和约20℃-约60℃温度下进行。
本发明还涉及通过本文中描述的方法制备的无定形阿托伐他汀半钙盐及药物组合物和治疗高血压的方法。通过本文中描述的方法制备的无定形物优选具有较好溶解性、流动性并是多晶型稳定的。
根据本发明方法制备的无定形阿托伐他汀钙可用X射线粉末衍射图谱进行表征。无定形阿托伐他汀的X射线粉末衍射优选不显示阿托伐他汀晶型的峰特征，从而显示了产物的无定形特征。无定形阿托伐他汀的正确X射线粉末衍射已在现有技术中描述。
固体无定形阿托伐他汀半钙盐及其溶剂化物可配制成各种给予人类和哺乳动物的组合物。
本发明的药物组合物含有固体无定形阿托伐他汀半钙盐、前药和/或其溶剂化物，任选与其它晶型和/或活性成分混合。除了活性成分外，本发明的药物组合物可包含一种或多种赋形剂。
固体无定形阿托伐他汀半钙盐及其溶剂化物可用于治疗高血压，这可通过能够将活性药物成分释放到3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)的竞争性抑制对患者发挥疗效的身体部位的任何方式来实现。如，给药途径可为口服给药、口腔给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉和静脉给药)、直肠给药、吸入给药和眼用给药。虽然在任意给定的情况下最合适的方法将依据正在治疗的病情的性质和严重性而定，本发明最优选的方法为口服给药。固体无定形阿托伐他汀半钙盐和/或其溶剂化物可以口服单位剂型方便地用于患者并用任何药学领域众所周知的方法制备。剂型包括固体剂型，如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小药囊剂、锭剂和含片，以及液体糖浆、悬浮体和酏剂。本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和致密组合物。活性成分和赋形剂可根据本领域中已知的方法配制到组合物和剂型中。
由于各种目的将赋形剂加入所述组合物。实例包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂、染料等。根据经验并考虑标准步骤和该领域中的参考文献，配方专家可容易地确定赋形剂的选择和使用量。
用于压片或胶囊填充的组合物可通过如湿法制粒、干法制粒、直接压片等本领域中已知的方法制备。本发明的胶囊填充物可包含任何上述混合物和针对压片描述的颗粒，只是它们不经过最后的压片步骤。
本发明的液体药物组合物中，固体无定形阿托伐他汀半钙盐及其溶剂化物和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮于水、植物油、醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇或甘油等液体载体中。
液体药物组合物可包含如乳化剂、增粘剂、甜味剂、防腐剂、缓冲剂和/或鳌合剂。
本发明的新组合物可结合到其中用于口服或注射的液体剂型包括水溶液、合适风味糖浆、水或油悬浮液和与玉米油、棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油的风味乳液，及酏剂和类似药学载体。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的含水或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液和粉末。如上所述，所述液体或固体组合物可包含药学上可接受的合适赋形剂。优选所述组合物通过口服或鼻呼吸道给药来提供局部或全身效果。在药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可从雾化装置直接吸入或雾化装置可连接到面罩，或间隙正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以合适方法输送制剂的设备给药，优选口服或鼻吸。
用于本发明的其它合适制剂可在如Remington′s PharmaceuticalSciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版，(1985)中找到。
用于患者的化合物量将根据给什么药、给药目的(如预防或治疗)、患者情况、给药方式等变化。在治疗应用中，给予已患有血脂过多和/或血胆脂醇过多的患者的组合物的量应足以至少部分阻止该疾病症状及其并发症的进一步发作。足够完成此目的的量定义为“治疗有效剂量”。这种用途的有效量将取决于主治医师根据患者血脂过多和/或血胆脂醇过多程度或严重性、患者年龄、体重和综合条件等作出的判断。胶囊、片剂和含片和其它单位剂型优选含有约10mg-约100mg，更优选约25mg-约50mg剂量水平的阿托伐他汀半钙盐。
在预防应用中，给予有形成心血管病风险(通过如拍片、家庭治疗等确定)的患者的组合物的量应足以抑制该疾病症状的发作。足够完成此目的的量定义为“预防有效剂量”。这种用途的有效量将取决于主治医师根据患者年龄、体重和综合条件等作出的判断。
活性化合物在较宽剂量范围是有效的并一般以药学有效量给药。然而，将理解的是化合物的实际给药量将由医师决定，根据相关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、给予的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等。
如上所示，给予患者的化合物为上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术或灭菌过滤进行灭菌。当采用水溶液时，这些可包装后直接使用或经冻干，在使用之前，将冻干预制物和消过毒的含水载体组合使用。
提供下面的实施例以说明本发明但并无意对本发明作出任何限定。
实施例实施例1将60g V型阿托伐他汀半钙盐在40℃下溶解于丙酮(600ml)中。将所得溶液在60℃下喷雾干燥18分钟以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。
实施例2将59g V型阿托伐他汀半钙盐在60℃下溶解于乙酸乙酯(295g)中。将所得溶液在60℃下喷雾干燥5分钟以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。
实施例3将15g湿的V型阿托伐他汀半钙盐在50℃下溶解于MeOH(340ml)中。将所得溶液在真空(～80mbar)下喂入预热(60℃)的1升反应器以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。干燥约4小时。
实施例4将20g V型阿托伐他汀半钙盐在约50℃下溶解于丙酮(20g)中。将所得溶液喷雾以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。氮气入口温度为150℃。蒸发的溶剂和氮气以95-97℃离开喷雾干燥器。
实施例5将20g V型阿托伐他汀半钙盐在约50℃下溶解于丙酮(80g)中。将所得溶液喷雾以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。氮气入口温度为150℃。蒸发的溶剂和氮气以99℃离开喷雾干燥器。
实施例6将152g V型阿托伐他汀半钙盐在约50℃下溶解于丙酮(798g)中。将所得溶液喷雾以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。氮气入口温度为150℃。蒸发的溶剂和氮气以94-107℃离开喷雾干燥器。
实施例7将20g V型阿托伐他汀半钙盐在约75℃下溶解于乙酸乙酯(80g)中。将所得溶液喷雾以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。氮气入口温度为100℃。蒸发的溶剂和氮气以71-73℃离开喷雾干燥器。
实施例8将50g V型阿托伐他汀半钙盐在约75℃下溶解于乙酸乙酯(50g)中。将所得溶液喷雾以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。氮气入口温度为150℃。蒸发的溶剂和氮气以98-101℃离开喷雾干燥器。
尽管已通过使用V型阿托伐他汀半钙盐作为原料的以上实施例进行说明，可使用溶解于所选溶剂的阿托伐他汀的任何晶型代替V型阿托伐他汀。
通过上述说明书，本领域技术人员会想到对组合物和方法的各种修改和变化。所有这些在附录权利要求书范围内的改进将包含于本文中。
权利要求
1.一种制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括a)将阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂是第一羟基溶剂与选自酮、酯或它们的混合物的第二溶剂的混合物；和b)除去有机溶剂以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。
2.权利要求1的方法，其中所述羟基溶剂为C1-C4醇。
3.权利要求2的方法，其中所述羟基溶剂为甲醇。
4.权利要求1的方法，其中所述第二溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其组合。
5.权利要求4的方法，其中所述第二溶剂为丙酮。
6.权利要求1的方法，其中所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯及其组合。
7.权利要求6的方法，其中所述第二溶剂为乙酸乙酯。
8.一种制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括a)将阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自酮、酯及其混合物，浓度为低于约25％或超过约40％；和b)除去所述溶剂以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。
9.权利要求8的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其组合。
10.权利要求9的方法，其中所述有机溶剂为丙酮。
11.权利要求8的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯及其组合。
12.权利要求11的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
13.一种制备无定形阿托伐他汀半钙盐的方法，所述方法包括a)将选自V、VI、VII、XI、XII、XV、XVIII和XIX晶型的阿托伐他汀半钙盐溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自酮、酯、其混合物或它们与羟基溶剂的混合物；和b)除去所述有机溶剂以获得无定形阿托伐他汀半钙盐。
14.权利要求13的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲丁酮及其组合。
15.权利要求14的方法，其中所述有机溶剂为丙酮。
16.权利要求13的方法，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯及其组合。
17.权利要求16的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
18.权利要求1、8和13中任一项的方法，其中所述溶解步骤包括加热阿托伐他汀半钙盐在所述有机溶剂中的混合物。
19.权利要求18的方法，其中所述溶解步骤在约40℃-约100℃下进行。
20.权利要求19的方法，其中所述溶解步骤在约80℃下进行。
21.权利要求1、8和13中任一项的方法，其中阿托伐他汀半钙盐与所述有机溶剂之比为约1g/1mL-约1g/10mL。
22.权利要求21的方法，其中阿托伐他汀半钙盐与所述有机溶剂之比为约1g/5mL-约1g/10mL。
23.权利要求22的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯，且阿托伐他汀半钙盐与所述有机溶剂之比为约1g/5mL。
24.权利要求22的方法，其中所述有机溶剂为丙酮，且阿托伐他汀半钙盐与所述有机溶剂之比为约1g/10mL。
25.权利要求21的方法，其中所述有机溶剂包括酯和羟基溶剂的混合物，且所述混合物中酯与羟基溶剂的体积比为约1∶1。
26.权利要求21的方法，其中所述有机溶剂包括酮与羟基溶剂的混合物，且所述混合物中酮与羟基溶剂的体积比为约1∶1。
27.权利要求1、8和13中任一项的方法，其中通过喷雾干燥除去所述溶剂。
28.权利要求1、8和13中任一项的方法，其中通过薄膜蒸发除去所述溶剂。
29.权利要求1、8和13中任一项的方法，其中通过快速真空蒸发除去所述溶剂。
30.权利要求29的方法，其中真空蒸发在约3Torr-约250Torr压力下进行。
31.权利要求29的方法，其中真空蒸发在约20℃-约60℃温度下进行。
32.通过权利要求1、8和13中任一项的方法制备的无定形阿托伐他汀半钙盐。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求32的无定形阿托伐他汀半钙盐或其溶剂化物。
34.一种治疗高血压的方法，所述方法包括给予权利要求33的药物组合物的步骤。
全文摘要
提供了制备无定形阿托伐他汀半钙盐的新方法，所述新方法包括将阿托伐他汀半钙盐溶解于某有机溶剂中，和通过喷雾干燥、快速真空蒸发和/或薄膜蒸发等除去所述有机溶剂。制备无定形阿托伐他汀半钙盐的这些方法的优选实施方案是可重现的，可大规模应用的且不涉及使用烃。
文档编号C07D207/34GK101039906SQ200580035362
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月18日 优先权日2004年10月18日
发明者M·平查索夫, D·麦丹-哈诺奇 申请人:特瓦制药工业有限公司