作为11－β羟甾类脱氢酶抑制剂的三环内酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为11－β羟甾类脱氢酶抑制剂的三环内酰胺衍生物的制作方法
代谢综合征是一种不但在西方国家而且在亚洲发展中国家中都很日益普遍的疾病。其特征在于肥胖，特别是中央或内脏肥胖、II型糖尿病、高脂血症、高血压、动脉硬化、冠心病和最终慢性肾衰(CT.Montague等(2000)，糖尿病，49，883-888)。已知糖皮质激素和11β-HSD1是脂肪基质细胞分化为成熟脂肪细胞的重要因素。在肥胖患者的内脏基底细胞中，11β-HSD1 mRNA水平随着皮下组织增加。此外，转基因小鼠中11β-HSD1的脂肪组织过度表达与脂肪组织内的皮质酮水平升高、内脏肥胖、胰岛素敏感、II型糖尿病、高脂血症和暴食症有关(H.Masuzaki等(2001)，Science，294，2166-2170)。所以，11β-HSD1非常可能参与内脏肥胖和代谢综合征的发展。
对11β-HSD1的抑制导致脂肪基底细胞分化减少并且增殖增高。此外，糖皮质激素缺乏(肾上腺切除术)增强胰岛素和瘦素的性能从而有利于厌食和体重减轻，并且这种作用在施用糖皮质激素下逆转(P.M.Stewart等(2002)，Trends Endocrin.Metabol，13，94-96)。这些数据提示了皮质酮在11β-HSD1作用下的再活化增强可能减轻肥胖并且可以有益于抑制肥胖患者的脂肪组织中的这种酶。
肥胖还与心血管危险有关。在男人和女人的皮质醇分泌率和HDL胆固醇之间存在重要的关联性，表明糖皮质激素调节心血管危险的关键组分。同样地，老年人中主动脉僵直也与内脏肥胖有关。
11β-HSD1活性降低的作用效果在内源性活性糖皮质激素的血浆水平升高的β-HSD1敲除小鼠中突出，尽管这样仍然保护免于由应激和肥胖引起的胰岛素抗性。此外，这些敲除小鼠表现出抗动脉粥样硬化质粒的脂质分布并且受益于与衰老有关的认知损伤的减少。
糖皮质激素和青光眼当外源性给药或者在某些生成增加的疾病例如库兴氏综合征中，糖皮质激素通过升高眼内压使青光眼的危险性增高。皮质类固醇诱发的眼内压升高是由于对水外流抗性增加而引起的，水外流抗性增加归因于糖皮质激素诱发改变小梁状网状组织及其细胞内基质。Zhou等(IntJ Mol Med(1998)1，339-346)还报告称，在器官培养的牛前段小梁状网状组织中皮质类固醇使纤连蛋白以及I型和IV型胶原的量增多。11β-HSD1被表达在角膜上皮和非染色上皮细胞的基底细胞内。糖皮质激素受体mRNA仅仅在小梁状网状组织中可以被检测到，而在非染色的上皮细胞中却存在糖皮质激素、盐皮质激素受体和11β-HSD1的mRNA。将甘珀酸给予患者可以明显降低眼内压(S.Rauz等(2001)，Invest.Ophtalmol.Vis.Science，42，2037-2042)，表明了在治疗青光眼中HSD1-抑制剂的作用。
所以，本发明要解决的上述问题是要鉴定对于11β-HSD1具有高选择性的有效的11β-HSD抑制剂具有及其在治疗与过度皮质醇形成有关的病变，即其中希望降低活性糖皮质激素水平的疾病中的应用，这些疾病例如是代谢综合征、II型糖尿病、受损的糖耐性(IGT)、受损的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障碍、高血压、肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、骨质疏松症、神经变性和精神病、与应激有关的疾病和青光眼。如下所述，发现式(I)的3-取代的2-吡咯烷酮衍生物可用作药物，特别是在制备用于治疗与过度皮质醇形成有关的病变的药物中的应用。
Blommaert A.等(Heterocycles(2001)，55(12)，2273-2278)提供了哌啶-和吡咯烷酮-类聚合物支持的(R)-苯基甘氨酸醇(glycinol)盐水的骨架的制备方法并且特别是公开了2-吡咯烷酮、1-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-甲基-3-(苯基甲基)-和2-吡咯烷酮，1-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-(苯基甲基)-，(3R)。
Bausanne I.等(TetrahedronAssymetry(1998)，9(5)，797-804)提供了经手性非外消旋γ-内酯的α烷基化制备3-取代的吡咯烷酮类化合物并且特别公开了1-(2-羟基-1-苯乙基)-3-苄基吡咯烷-2-酮。
US 2001/034343；US 6,211,199；US 6,194,406；WO 97/22604和WO97/19074是由Aventis Pharmaceuticals Inc提交的多篇专利申请。提供4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷用于治疗变应性疾病。在这些申请中，本发明的3-取代吡咯烷酮公开了合成4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]-二氮杂环庚烷的中间体。这些申请特别公开了2-吡咯烷酮、3-[(4-氟-苯基)甲基]-1-[(1S)-1-苯乙基]-和2-吡咯烷酮、3-[(4-氟苯基)-甲基]-1-[(1R)-1-苯乙基]-。
金刚基类化合物也公开在PCT公报WO 03065983(Merck & Co.，Inc.)和WO 2004056744(Janssen Pharmaceutica N.V.)中。以WO2004056744作为最接近的现有技术，本申请的化合物不同点在于金刚环连接于三环体系的环酰胺氮上。尽管事实上WO 03065983公开了金刚环可以直接连接于三环环系上，应当注意该三环环系的特征在于具有2-金刚基-三唑作为核结构元素，故也就是没有预料到用咪唑啉酮或吡咯烷酮代替三唑能够不损失所需活性，即有效的11β-HSD抑制剂，并且对于11β-HSD1具有选择性。
所以，在上述文献中无一公开了本发明的三环金刚基酰胺衍生物的治疗应用。所以，第一方面，本发明涉及式(I)的化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接键；Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；Z2代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羟基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中该C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代或R1代表任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-R7和R8各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环。
在此所述的式(I)的化合物是指本发明的化合物，包括式(Ibis)、(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)的化合物和其药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构体。
本文定义中所述的，卤素一般是指氟、氯、溴和碘；C1-2烷基定义具有1-2个碳原子的直链饱和烃基，即甲基或乙基；C1-4烷基定义具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-4烷氧基定义具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等。上述定义和下文直提及的杂环可以通过环碳或杂原子适当连接于式(I)的分子的其余部分。所以，例如当杂环是咪唑基时，可以是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；当它是噻唑基时，它可以是2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基。
上述的药学上可接受的加成盐是指包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸加成盐。后者可以方便地通过将碱用适当的酸处理得到。适当的酸包括，例如无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑姆酸等酸。
上述药学上可接受的加成盐是指包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性无毒碱加成盐。碱加成盐形式的实例是，例如钠、钾、钙盐和与药学上可接受的胺形成的盐，所述的胺例如是氨、烷基胺、苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明、氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸。
相反地，所述的盐可以通过用适当碱或酸处理生成游离酸或碱形式。
本文所用的术语加成盐还包括式(I)的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。所述的溶剂化物例如是水合物、醇化物等。
在此使用的术语立体化学异构体定义式(I)化合物可以具备的可能的不同异构体以及构象形式。除非另外说明或指出，混合物的化学命名代表所有可能立体化学和构象异构体的混合物，所述的混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。(I)的化合物的所有立体化学异构体，不论是单纯形式或是混合物形式，分别属于本发明的范围内。式(I)的化合物的N-氧化物是指包括那些式(I)的化合物，其中一个或多个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物。
第一组化合物是那些其中采用了一个或多个下列限定的式(I)化合物；(i)X代表C或N；(ii)Y代表C或N；(iii)L代表甲基或直接键；(N)Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；(v)Z2代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；(vi)R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、NR3R4或任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基或R1代表任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基；(vii)R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；(viii)R3和R4各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(ix)R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(x)R7和R8各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(xi)A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环。
一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中采用了一个或多个下列限定；(i)X代表C或N；(ii)Y代表C或N；(iii)L代表甲基或直接键；(vi)Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；(v)Z2代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；(vi)R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、NR3R4或任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；(vii)R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；(viii)R3和R4各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(ix)R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(x)A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)化合物，其中采用了一个或多个下列限定(i)L代表甲基或直接键；(ii)R1代表氢、卤素或羟基；特别是卤素或羟基；(iii)R2代表氢、卤素或C1-4烷氧基-；(vi)A代表苯基或选自吡啶基和噻吩基的单环杂环；另外一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中采用了一个或多个下列限定(i)L代表甲基或直接键；(ii)R1代表氢、卤素、氨基或羟基；特别是氟、氨基或羟基；(iii)R2代表氢、溴或甲氧基-；(iv)Z1代表直接键、甲基、乙基或式-CH2-CH＝(a)的二价基团；(v)Z2代表直接键、甲基或乙基；(vi)A代表苯基或选自吡啶基和噻吩基的单环杂环；还感兴趣的是那些式(I)的化合物，其中A代表苯基或吡啶基并且其中L代表直接键；和/或R1代表卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、NR3R4或任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基或R1代表任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基；特别是R1代表卤素、氰基、氨基、苯基、C1-4烷氧基羰基、羟基、羟基羰基、NR3R4或任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基。
在一种优选的实施方式中，式(I)化合物选自；2-金刚烷-2-基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-苯并[f]异吲哚-1-酮；
2-金刚烷-2-基-2，3，10，10a-四氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1-酮；2-金刚烷-2-基-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮；2-金刚烷-1-基甲基-1，2，3a，4，5，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-3-酮；7-金刚烷-2-基-7，8，8a，9-四氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-酮；2-(5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，6，10b-四氢-2H-咪唑并[5，1-a]异喹啉-3-酮；2-(5-氟-金刚烷-2-基)-1，2，3a，4，5，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-3-酮；2-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-苯并[f]异吲哚-1-酮。
在另一实施方式中本发明提供式(Ibis)的化合物 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接键；Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；Z2代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羟基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中该C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6取代或R1代表任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；
A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环。
特别是式(Ibis)的化合物，其中采用了一个或多个下列限定；(i)X代表C或N；(ii)Y代表C或N；(iii)L代表甲基或直接键；(N)Z1代表直接键、C1-4烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；(v)Z2代表直接键、C1-4烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；(vi)R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR3R4或任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；特别是R1代表氢、卤素、氨基或羟基；甚至特别是氟、氨基或羟基；(vii)R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；特别是R2代表氢、卤素或C1-4烷氧基-；(viii)R3和R4各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；(ix)R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-。
(x)A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环；特别是A代表苯基或选自吡啶基和噻吩基的单环杂环。
另一方面，本发明提供上述任意化合物作为药物。特别是在治疗或预防与过度皮质醇形成有关的病变中，例如肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、应激和青光眼。
PCT国际专利申请WO 2004/089416提供了联合疗法的有益之处，该疗法包括在胰岛素耐受性、脂血障碍、肥胖和高血压的治疗中，特别是在高血压的治疗中施用11β-HSD1抑制剂和抗高血压药物。所以本发明的一个目的在于提供任何上述组中的任意化合物与抗高血压药物的联合疗法，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、富马酸比索洛尔、艾司洛尔、acebutelol、醋丁洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、奈必洛尔、特他洛尔、心得平、amusolalul、卡维地洛、拉贝洛尔、S-阿替洛尔、OPC-1085、喹那普利、赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、培朵普利、群多普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、地拉普利、米达普利、莫西普利、螺普利、替莫普利(temocapril)、左芬普利、S-5590、fasidotril、Hoechst-MarionRoussel100240(EP00481522)、omapatrilat、gemopatrilat和GW-660511、硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓、氨氯地平、尼群地平、维拉帕米、拉西地平、乐卡地平、阿雷地平、西尼地平、clevidipine、阿折地平、巴尼地平、依福地平、iasidipine、iemildipine、iercanidipine、美尼地平、尼伐地平、pranidipine、呋尼地平、多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、布那唑嗪和OPC-28326、苄氟噻嗪、chlorothalidone、氢氯噻嗪和氯哌酰胺、布美他尼、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、螺内酯、ABT-546、盐酸苄密二胺、atrasentan、SB-234551、CI-1034、S-0139、YM-598、波生坦、J-104133、aliskiren、OPC-21268、tolvaptan、SR-121463、OPC-31260、Nesiritide、irbesartan、candesartancilexetil、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、eprosartan、candesartan、CL-329167、eprosartan、iosartan、olmesartan、pratosartan、TA-606、YM-358、非诺多泮、酮色林、萘哌地尔、N-0861、FK-352、KT2-962、依卡曲尔、LP-805、MYD-37、nolomirole、omacor、treprostinil、贝雷普拉、ecraprost、PST-2238、KR-30450、PMD-3117、吲达帕胺、CGRP-unigene、鸟苷酸环化酶促进剂、肼酞嗪类、methyidopa、多卡巴胺、莫索尼定、CoAprovel和MondoBiotech-811。在本发明的该方面中，提供一种药物组合物，其中含有本发明的11β-HSD1抑制剂和抗高血压药物的组合。
PCT国际专利申请WO 2004/089415提供了一种联合疗法的益处，该疗法包括施用11β-HSD1抑制剂和糖皮质激素受体激动剂，用于降低糖皮质激素受体激动剂疗法过程中出现的不良副作用并用于治疗某些形式的癌症、具有炎症作为组成部分的疾病和障碍。特别是降低糖皮质激素受体激动剂疗法在库兴氏病、库兴氏综合征、变应性炎性疾病的适应症中的副作用；呼吸系统的疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用、炎性肠病的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用；免疫系统、结缔组织和关节的疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用；内分泌疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用；血液疾病的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用；癌症、化疗引起的恶心的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用，肌肉和在神经肌肉关键的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用；手术前后的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用；移植；脑absess、恶心/呕吐、感染、高钙血、肾上腺增生、自身免疫性肝炎、脊柱疾病、囊形动脉瘤的糖皮质激素受体激动剂治疗中的副作用。
其中本发明的11β-HSD1化合物与糖皮质激素受体激动剂的组合可以有效的适应症的实例可以是库兴氏病、库兴氏综合征、哮喘、特应性皮炎、囊性纤维变性、肺气肿、支气管炎、过敏症、肺炎、嗜曙红性肺炎、肺纤维变性、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、Henoch-Schnlein紫癜、韦格内氏肉芽肿病、颞动脉炎、系统性硬化症、结节性脉管炎、肉样瘤病、皮肤肌炎-多肌炎、寻常天疱疮、甲状腺机能亢进、醛甾酮减少症、垂体功能减退症、溶血性贫血、血小板减少、阵发性夜间血红蛋白尿、脊柱的肿瘤压制、脑肿瘤、急性淋巴细胞白细胞、何杰金氏病、化疗引起的恶心、重症肌无力、遗传性肌病、Duchenne肌肉营养不良、创伤、术后应激、手术应激、肾移植、肝移植、肺移植、胰岛移植、血液干细胞移植、骨髓移植、心脏移植、肾上腺移植、气管移植、肠移植、角膜移植、皮肤接种、角膜成形术、晶状体移植、脑脓肿、恶心/呕吐、感染、高钙血、肾上腺增生、自身免疫性肝炎、脊柱疾病和囊动脉瘤。所以本发明的一个目的在于提供与糖皮质激素受体激动剂用在联合疗法中的任意上述的化合物以及含有本发明的化合物与糖皮质激素受体激动剂的组合的药物制剂。该糖皮质激素受体激动剂，例如选自倍他米松、地塞米松、氢化可的松、甲强龙、强的松龙、强的松、倍氯米松、butixicort、氯倍他索、氟尼缩松、flucatisone(和类似物)、莫米松、曲安奈德、己曲安奈德GW-685698、NXC-1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、P-4114、RU-24858和T-25系列。
为了简化式(I)的化合物的表示，基团
将在下文中被称作-D。
本发明的″弯曲的″三环金刚烷基酰胺衍生物，下文被称作式(Ii)的化合物，一般通过在第一步中在已知条件下将商购的苯并环丁烷甲酸(Ii)与适当的胺缩合来制成(方案1)。随后，将由此得到的酰胺(Iii)用例如氢化铝锂或硼烷甲硫醚复合物还原，得到式(N)的胺。最后，将所述的胺用酰氯酰化，随后利用现有技术已知的方法进行环化反应，例如在190℃下在甲苯中加热酰胺(V)，得到本发明的″弯曲的″三环金刚烷基酰胺衍生物的顺式和反式异构体的混合物。
方案1 其中R2如上述式(I)的化合物的定义。
为了得到式(Ii)的″弯曲的″三环金刚烷基酰胺衍生物的立体异构体，将商购的苯并环丁烷甲酸(Ii)与烯丙基-2-金刚烷-胺(VI)缩合，得到通式(VII)的酰胺，其经过电环化闭环，得到式(Iii)的″弯曲的″三环金刚烷基酰胺衍生物(方案2)。
方案2 其中R1和R2如上述式(I)的化合物定义。
那些其中X代表N的式(I)化合物此后被称作式(Iiii)的脲，一般按照反应成方案3和4制备。在第一种备选方案中，所述的脲由商购的Boc-保护的四氢喹啉-3-甲酸(两种对映异构体)开始，与氨基金刚烷反应并且还原所述的酰胺的得到式(VIII)的二胺来制备。随后根据已知的方法环化得到式(Iiii)的环脲。
方案3
在第二种备选方案中，脲衍生物是通过将商购的喹啉-2-羧酸或异喹啉-1-羧酸与适当的胺在已知条件下偶联得到相应的式(IX)的酰胺而制备的。吡啶环的选择性氢化生成四氢(异)喹啉乙酰胺(X)，采用例如BH3·DMS在甲苯中将该乙酰胺还原而生成通式(XI)的二胺。随后用例如羰基二咪唑(CDI)环化，生成式(Iiii)的环脲。
方案4 其中R2如上述式(I)的化合物中所定义，-A-A-代表-N-CH2-或-CH2-N-并且-A＝A-代表-N＝CH-或-CH＝N-。
在其中取代的异喹啉-1-羧酸无法商购的情况中，取代的三环衍生物由苯乙胺(XII)和氯代甲酸乙酯开始制备(合成方案5)。将生成的氨基甲酸酯用已知方法环化，例如改进的Bischler-Napierelski反应(Larsen，Robert D.等，“一种改进的Bischler-Napieralski方法用于合成3-芳基-3，4-而且异喹啉类化合物”，Journal of Organic Chemistry(1991)，56(21)，6034-8.)，生成式(X′)的氨基保护的四氢异喹啉-1-甲酸。取代的三环衍生物的进一步合成如上述反应方案4中所述。
方案5 式(IN)的″线性的″三环金刚烷基酰胺衍生物可以按照反应方案6和7所述制备。按照第一备选方案，线性三环金刚烷基酰胺衍生物由芳基-或杂芳基-取代的丙烯酸或酰氯(XIII)开始制备。与适当胺反应生成式(XIV)的酰胺，后者经过在已知条件下电环化闭环反应，例如在甲苯和220℃下电环化闭环反应，得到式(Iiv)的三环系。
方案6 其中A和R如上述式(I)的化合物中所定义。
在第二备选方案中，其中A代表苯基并且Y代表N的式(Iiv)的″线性的″三环金刚烷基酰胺衍生物可以通过将氨基保护的D或L-苯基丙氨酸与适当的胺偶联生成式(XV)的α-氨基酰胺，参见例如J.Org.Chem.2002，67，8224所述的反应条件。脱保护，然后采用苯并三唑和甲醛进行Mannich缩合，生成式(XVI)的中间体。电环化闭环生成式(Iiv)的″线性的″三环金刚烷基酰胺衍生物。
方案7 下面的试验部分提供了用上述任一合成方法合成式(I)的化合物的其他实例。
当需要或希望时，任何一个或多个下列步骤可以以任意顺序进行(i)脱除任何残留的保护基；(ii)将式(I)的化合物或其保护形式转化为另一式(I)的化合物或其保护形式；(iii)将式(I)的化合物或其保护形式转化为式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物；(N)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物转化为式(I)的化合物或其保护形式；(v)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物转化为式(I)化合物或其保护形式的另一N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或溶剂化物；(vi)当式(I)的化合物得到的是(R)和(S)对映异构体的混合物时，将该化合物拆分得到所需的对映异构体。
本领域技术人员应理解，在上述方法中中间体化合物的官能团可能需要用保护基保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适用于羟基的保护基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适用于氨基的保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。适用于羧酸的保护基包括C(1-6)烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可以在反应步骤之前或之后进行。
保护基的应用全面公开在′Protective Groups in Organic Synthesis′2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中。
此外，在式(I)的化合物中的N-原子可以通过已知方法用CH3-I在适当溶剂，例如2-丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中甲基化。
式(I)的化合物还可以通过已知的官能团转化方法相互转化，如某些实施例所述。
式(I)的化合物还可以通过已知的将三价氮转化为N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。N-氧化反应一般可以通过使式(I)的起始原料与3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮杂环丙烯或与适当有机或无机过氧物反应来完成。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧苯羧酸或卤代过氧苯羧酸，例如3-氯过氧苯羧酸、过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂是，例如水，低级烷醇，如乙醇等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，如二氯甲烷，和此类溶剂的混合物。
式(I)的化合物的纯立体化学异构体形式可以利用已知方法获得。可以通过物理方法，例如选择性结晶和色谱技术，如对流分布、液相色谱等分离非对映异构体。
一些式(I)的化合物和一些本发明中的中间体可以含有不对称碳原子。所述的化合物和中间体的纯立体化学异构体可以利用已知方法获得。例如非对映异构体可以通过物理方法，例如选择性结晶或色谱技术，如对流分布、液相色谱等方法进行分离。对映异构体可以由外消旋混合物获得，首先通过用适当的拆分试剂如手性酸将该外消旋混合物转化为非对映异构体盐或化合物的混合物；随后物理分离所述的非对映异构体盐或化合物的混合物，例如通过选择性结晶或色谱技术，如液相色谱等方法；并且最后使分离的非对映异构盐或化合物转化为相应的对映异构体。纯的立体化学异构体还可以由适当中间体和起始原料的纯立体化学异构体获得，条件是该插入反应以立体有择的方式发生。
分离式(I)的化合物和中间体的对映异构体的另一种方法包括液相色谱，特别是采用手性固定相的液相色谱。
上述反应过程中使用的一些中间体和起始原料是已知化合物并且可以商购或可以按照已知方法制备。
本发明的化合物因为具有药理学性质而是有用的。所以它们可以被用作药物，特别是治疗与过度皮质醇形成有关的疾病，即其中希望降低活性糖皮质激素的水平的疾病，例如代谢综合征II型糖尿病、受损的糖耐性(IGT)、受损的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障碍、高血压、肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、骨质疏松症、神经变性和精神病、与应激有关的疾病和青光眼。特别是治疗例如肥胖、糖尿病、II型糖尿病与肥胖有关的心血管疾病、应激和青光眼的病变。
如下面试验部分所述的，本发明化合物对于11β-HSD1-还原酶活性(将皮质酮转化为皮质醇)的抑制作用已经通过用HPLC纯化和定量方法测定皮质酮向皮质醇的转化作用在用重组11β-HSD1酶的体外酶试验中得到证实。11β-HSD1-还原酶抑制作用在体外、基于细胞的试验中也得到证实，该试验包括使表达11β-HSD1的细胞与被试验的化合物接触并且评估该化合物在这些细胞的细胞介质中对皮质醇转化的影响。在本发明的试验中优选使用的细胞选自小鼠成纤维细胞3T3-L1细胞、HepG2细胞、猪肾细胞，特别是LCC-PKl细胞和大鼠肝细胞。
所以，本发明提供用于治疗中的式(I)的化合物和其药学上可接受的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构体。特别是治疗与过度皮质醇形成有关的病变，即其中希望降低活性糖皮质激素的水平的疾病，例如代谢综合征、II型糖尿病、受损的糖耐性(IGT)、受损的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障碍、高血压、肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、骨质疏松症、神经变性和精神病、与应激有关的疾病和青光眼。更加特别治疗例如肥胖、糖尿病、II型糖尿病、肥胖有关的心血管疾病、应激和青光眼的病变。甚至更特别用于治疗或预防与过度皮质醇形成有关的病变，例如肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病和青光眼。
就本发明的化合物的应用而言，提供了一种治疗患有与过度皮质醇形成有关的病变的动物，例如包括人在内的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物。所述方法包括给温血动物，包括人系统或局部施用有效量的本发明的化合物。
所以本发明的一个目的是提供用作药物的本发明的化合物。特别是将本发明的化合物用于制备治疗与过度皮质醇形成有关的病变的药物，所述病变是例如代谢综合征、II型糖尿病、受损的糖耐性(IGT)、受损的禁食葡萄糖(IFG)、脂血障碍、高血压、肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、肌病、骨质疏松症、神经变性和精神病、与应激有关的疾病和青光眼、特别是肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、应激和青光眼。
本发明的化合物的量是指活性成分需要达到治疗作用的量，显然，它可以随着具体化合物、给药途径、接受者的年龄和条件、被治疗的具体障碍或疾病而改变。适当的日剂量应当是0.001mg/kg-500mg/kg体重，特别是0.005mg/kg-100mg/kg体重。治疗的方法还可以包括以每天给药1-4次的方案施用活性成分。
虽然所述的活性成分可以单独给药，但优选以药物组合物形式提供。所以，本发明进一步提供含有本发明化合物和药学上可接受的载体和稀释剂的药物组合物。所述的载体或稀释剂必须是″可接受的″，也就是与组合物的其他组分相容并对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以通过药学领域公知的方法制备，例如采用Gennaro等Remington′s Pharmaceutical Sciences(18thed.，MackPublishing Company，1990，具体参见Part 8Pharmaceuticalpreparations和their Manufacture)中所述的方法。将治疗有效量的碱形式或加成盐形式的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体混合为紧密混合物，它可以采取多种不同的形式，这取决于所需给药的制剂形式。希望这些药物组合物是适合的、优选适用于系统给药，例如口服、经皮或非肠道给药的单元剂型；或适用于局部给药，例如经由吸入、鼻喷雾、滴眼或经由霜、凝胶、香波等给药的。例如，在将组合物制备为口服剂型时，可以使用任何常用药物介质，例如在口服液体制剂的情况中使用水、二元醇、油、醇等，如混悬液、糖浆剂、酏剂和溶液或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况中使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其便于给药，片剂和胶囊是最优选的口服剂量单位形式，其中显然使用固体药物载体。为了制备非肠道组合物，载体通常含有灭菌水，至少大部分是灭菌水，还可以含有其他组分，例如帮助溶解的组分。可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的混悬液，其中可以使用适当的液体载体、助悬剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选地含有促渗剂和/或适当的湿润剂，任选混合有少量比例的任意性质的适当添加剂，所述的添加剂不会对皮肤引起明显的有害作用。所述的添加剂可以便于施用到皮肤和/或可以帮助制备所需组合物。这些组合物可以以多种方式给药，例如作为透皮贴剂，如贴剂或作为软膏。作为适合局部涂敷的组合物，常用于局部给药的所有组合物都可以提及，例如霜剂、凝胶、敷料、香波、酊剂、膏剂、软膏、油膏、散剂等。所述组合物的应用可以通过气雾剂，例如采用抛射剂，如氮气、二氧化碳、氟利昂，或者不用抛射剂，如喷雾泵、滴剂、洗剂或半固体，如可以用药签涂敷的增稠组合物。特别是，适宜使用半固体组合物，例如油膏、霜剂、凝胶、软膏等。
尤其适于配制上述药物组合物使其成为便于给药和剂量均匀的剂量单位形式。本说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单元，各单元含有预定量的计算产生预期治疗作用的与必要药学载体组合的活性成分。此类剂型单位形式的实例是片剂(包括刻线或包衣片)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或混悬液、一茶匙量、一餐匙量等及其隔离的多份。
为了提高药物组合物中式(I)的化合物的溶解度和/或稳定性，可以适当使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。另外助溶剂例如醇可以改进药物组合物中式(I)的化合物的溶解度和/或稳定性。在含水组合物的制备中，所述混合物的加成盐显然更适合，因为它们的水溶解度更高。
试验部分在下面所述的方法中，采用了下列缩写″THF″，代表四氢呋喃；″DIPE″代表二异丙基醚；″EtOAc″代表乙酸乙酯；″DMF″代表N，N-二甲基甲酰胺；″BMS″代表三氢[硫代二[甲烷]]硼[13292-87-0]。
ExtrelutTM是Merck KgaA(Darmstadt，Germany)的产品并且是含有硅藻土的短柱。Supelco是预填充的硅胶液相色谱柱。
对于某些化学品，采用了化学式，例如CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，HCl代表盐酸，KOH代表氢氧化钾，NaOH代表氢氧化钠，Na2CO3代表碳酸钠，NaHCO3代表碳酸氢钠，MgSO4代表硫酸镁，N2代表氮气，CF3COOH代表三氟乙酸。
A.中间体的制备实施例A1 中间体1的制备将亚硫酰氯(0.5ml)加入到双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酸[14381-41-0](0.001mol)在二氯甲烷中的溶液内。将该反应混合物回流1小时。随后在室温下搅拌过夜。采用苯共蒸发溶剂2次，得到双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羰基氯[1473-47-478]，将其溶于DIPE。将所得溶液滴加到N-烯丙基-2-金刚烷胺[24161-63-5]和碳酸钠在DIPE中的冷却混合物(0℃)中。将该反应混合物在冰上搅拌30分钟，并且随后在室温下搅拌2小时。将该混合物倾入水中并用二氯甲烷萃取。有机层经Extrelut(TM)过滤并且蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱在TRIKONEXFlashTube(TM)(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc 90/10)上纯化。收集产物馏分并且蒸发溶剂，得到0.13g的中间体1。
实施例A2 中间体2的制备将3-苯基-2-丙烯酸[140-10-3](0.01mol)和亚硫酰氯(30ml)的混合物回流2小时。将溶剂用甲苯共蒸发。将残余物溶于DIPE(20ml)并且将所得溶液滴加到在冰上的N-烯丙基-2-金刚烷胺[24161-63-5](0.01mol)和碳酸钠(2g)在DIPE(50ml)中的混合物内。将该反应混合物搅拌过夜，倾入二氯甲烷和用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂CH2Cl2)。收集产物馏分和蒸发溶剂。将残余物用DIPE研制并且收集缩写产物，得到1.68g(56％)的中间体2。
实施例A3 中间体3的制备搅拌双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-羧酸[14381-41-0](0.0033mol)在二氯甲烷(25ml)和N，N-二乙基乙胺(5ml)中的溶液并且加入1-羟基-1H-苯并三唑(0.0035mol)。随后加入N’-(乙基亚氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐(0.0035mol)，将该混合物搅拌10分钟。加入三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐(1∶1)[10523-68-9](0.0035mol)，并且将该反应混合物搅拌2天。将该混合物用15％柠檬酸溶液和碳酸钠溶液洗涤。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。用DIPE研制残余物并且收集所需产物，得到0.6g的中间体3。
中间体4的制备将氢化铝锂(0.0042mol)在乙醚(10ml)中(冰上)搅拌并且加入氯化铝(0.0042mol)，将该混合物搅拌15分钟并且分批加入中间体3(0.0021mol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，随后用稀HCl溶液猝灭。加入稀KOH溶液直至pH 10并且用二氯甲烷萃取所得混合物。分离有机层和干燥，随后经Extrelut(TM)过滤和蒸发滤液，得到0.489g的中间体4。
中间体5的制备将中间体4(0.0018mol)和碳酸钠(0.3g)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在冰上搅拌。滴加2-丙烯酰氯[814-68-6](0.002mol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水洗涤(4ml)并且经Extrelut过滤和蒸发滤液，得到0.497g的中间体5。
实施例A4 中间体6的制备将1-羟基-1H-苯并三唑(0.02mol)加入到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-苯基丙氨酸[18942-49-9](0.0075mol)和N，N-二乙基乙胺(5ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物内。在5分钟后，搅拌N’-(乙基亚氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐[25952-53-8](0.02mol)。搅拌10分钟后，加入三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐[10523-68-9](0.015mol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入水并且用二氯甲烷萃取。将有机层干燥、过滤和蒸发溶剂，得到2.5g的中间体6。
中间体7的制备将中间体6(0.0075mol)在二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(10ml)中的混合物搅拌过夜并且蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并且用碳酸钠溶液洗涤。将有机层干燥、过滤和蒸发溶剂。用DIPE研制残余物并且收集所需产物，得到1.4g的中间体7。
中间体8的制备将中间体7(0.0046mol)、1H-苯并三唑[95-14-7](0.0092mol)、多聚甲醛(0.0138mol)和4-甲苯磺酸[-15-4](0.18g)在苯(60ml)中的混合物用Dean-Starck设备回流3小时。随后在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，加入甲苯(60ml)并且将该混合物用Dean-Starck装置再回流2小时。冷却该混合物并且用NaOH-溶液(2M)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和蒸发溶剂，得到2.3g的中间体8。
实施例A5 中间体9的制备将1-羟基-1H-苯并三唑(0.0012mol)和N-(乙基亚氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐[25952-53-8](0.0012mol)加入到(3R)-3，4-二氢-2，3(lH)-异喹啉二羧酸、2-(1，1-二甲基乙基)酯[2-35-1](0.001mol)在DMF(10ml)和N，N-二乙基乙胺(0.2ml)中的混合物内。将该混合物在室温下搅拌20分钟。加入三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐[10523-68-9](0.0012mol)并且将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物倾入水中并且搅拌10分钟，随后滤出所得沉淀并且溶于二氯甲烷。用水洗涤所得溶液，用MgSO4干燥，过滤和蒸发溶剂，得到0.38g的中间体9。
中间体10的制备将中间体9(0.00087mol)在甲苯(10ml)中的混合物在冰上搅拌(N2下)。滴加BMS(0.001mol)，随后该反应混合物在冰上搅拌30分钟。将该混合物回流过夜。冷却该混合物并且用Na2CO3-溶液洗涤。蒸发有机溶剂。将残余物溶于CH2Cl2/CF3COOH(20％)并且在室温下搅拌20小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2，用Na2CO3溶液洗涤。浓缩有机层并且将残余物用填充了硅胶的Supelco柱过滤(洗脱剂CH2C12/CH3OH梯度)。收集产物馏分和蒸发溶剂，得到0.120g的中间体10。
实施例A6 中间体11的制备向搅拌的1-异喹啉羧酸(0.0056mol)和N，N-二乙基乙胺(0.7g)在DMF(50ml)中的溶液内加入1-羟基-1H-苯并三唑(0.0067mol)和N-(乙基亚氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐[25952-53-8](0.0067mol)。将该混合物在室温下搅拌20分钟。加入三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐[10523-68-9](0.0067mol)并且将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物倾入水，搅拌10分钟并且用二氯甲烷萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤和蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙醇并用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1∶1)。过滤所需产物，得到1.2g的中间体11。
中间体12的制备将中间体11(0.0035mol)在HCl、2-丙醇(1ml)和甲醇(50ml)中的溶液用负载在活性炭上的钯(0.5g)作为催化剂氢化过夜。摄取氢(2当量·1)后，滤出催化剂并且蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷并用Na2CO3-溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。将残余物在填充了硅胶的Supelco柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集两种产物馏分并且蒸发溶剂，得到0.370g的中间体12。
中间体13的制备将中间体12(0.0012mol)在甲苯(10ml)中的溶液在冰上搅拌(N2)。滴加BMS(0.002mol)，随后将该反应混合物在冰上搅拌30分钟并且在100℃下搅拌。将该混合物用NaHCO3溶液洗涤并且用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，生成0.29g的残余物。用DIPE研制残余物并且过滤沉淀。蒸发滤液，得到0.22g的中间体13。
实施例A7 中间体14的制备将7-溴-3，4-二氢-1，2(1H)-异喹啉二羧酸，2-乙基酯[135335-12-5](0.006mol)和N，N-二乙基乙胺(5ml)在DMF(40ml)中的混合物搅拌并且加入1-羟基-1H-苯并三唑(0.0067mol)。随后加入N′-(乙基亚氨代甲基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐[25952-53-8](0.0067mol)并且将该混合物搅拌20分钟。加入三环[3.3.1.13，7]癸-2-胺盐酸盐[10523-68-9](0.0067mol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入水，搅拌10分钟。将所得沉淀过滤，溶于CH2Cl2，用MgSO4干燥，过滤和蒸发溶剂。将残余物用DIPE研制和收集所需产物，得到1.6g的中间体14。
中间体15的制备将中间体14(0.0034mol)在HBr/CH3COOH混合物(50ml)中的溶液在室温下搅拌1个星期。将该混合物倾入水中并且搅拌15分钟。过滤沉淀并溶于CH2Cl2。用NaHCO3-溶液洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。用DIPE研制残余物并且收集所需馏分(得到0.7g)。将此馏分溶于稀HCl中并且用CH2Cl2洗涤所得溶液。用Na2CO3溶液碱化水层并且用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到0.35g的中间体15。
中间体16的制备将中间体15(0.00089mol)在甲苯(50ml)和THF(20ml)中的混合物在N2下搅拌直至完全溶解，随后将该溶液在N2下冰上搅拌。滴加BMS(0.002mol)且将该反应混合物在N2下冰上搅拌30分钟。将该混合物进一步在100℃下搅拌过夜并且随后冷却。加入1N HCl(50ml)。将该混合物搅拌并且回流2小时。冷却所得混合物，用Na2CO3溶液中和并且用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂，得到0.3g的中间体16。
B.化合物的制备实施例B1 化合物1的制备将中间体1(0.00093mol)在无水甲苯(10ml)中的混合物在190℃下搅拌6小时并且随后在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱剂CH2Cl2)残余物。收集产物馏分和蒸发溶剂，得到0.19g(63％)的化合物1。
实施例B2 化合物2的制备将中间体2(0.00031mol)和4-甲氧基苯酚(催化量)在甲苯(10ml)中的混合物在220℃下搅拌1小时。蒸发溶剂。通过快速色谱在TRIKONEXFlashTubeTM上纯化(2x)(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc 90/10)残余物。收集产物馏分，得到0.008g的化合物2。
实施例B3 化合物3的制备将中间体5(0.0015mol)在甲苯(15ml)中的溶液在压力容器内在190℃下搅拌6小时。随后将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物在填有硅胶的Supelco柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2)。收集馏分和蒸发溶剂，得到0.1g的化合物3。
实施例B4 化合物4的制备搅拌在二氯甲烷(250ml)中的中间体8(0.006mol)并加入氯化铝(0.018mol)。将该反应混合物回流3小时。冷却该混合物并且用KOH(IM)洗涤。洗涤有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂，得到0.7g的残余物。将一部分(0.3g)的残余物用硅胶纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc 90/10)。收集产物馏分和蒸发溶剂，得到0.133g的化合物4。
实施例B5 化合物5的制备搅拌中间体10(0.00040mol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液并且加入1，1′-羰基二-1H-咪唑[530-62-1](0.00045mol)。将该混合物回流过夜。冷却后，加入水(2ml)。将该混合物用二氯甲烷萃取，并且经Extrelut(TM)过滤有机层。通过柱色谱在硅胶上纯化(Supelco)(洗脱剂CH2Cl2)所得残余物。收集产物馏分和蒸发溶剂，得到0.063g的化合物5。
实施例B6 化合物6的制备将1，1′-羰基二-1H-咪唑[530-62-1](0.00185mol)加入到搅拌的中间体13(0.00048mol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液内。将该反应混合物在60℃下搅拌48小时并且冷却。加入水(4ml)。将该混合物搅拌10分钟并且用二氯甲烷萃取(10ml)。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发溶剂。将残余物(0.337g)在填充硅胶的Supelco柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2)。收集产物馏分和蒸发溶剂，得到0.051g的化合物6。
实施例B7 化合物7的制备搅拌中间体16(0.0008mol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物并加入1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱(Supelco)在硅胶上纯化(洗脱剂CH2Cl2/EtOAc 90/10)。收集产物馏分和蒸发溶剂，得到0.068g的化合物7。
表F-1列出了按照上述实施例制备的化合物。
表F-1

表F-2提供了用CDCl3作为溶剂的本发明的混合物的1H NMR和13CNMR化学位移数据。
表F-2
C.药理学实施例实施例C1测试化合物对于1型和2型11b-羟基类固醇脱氢酶的作用的酶分析试验化合物对于11b-HSD1依赖性的皮质酮转化为皮质醇(还原酶活性)的影响是在含有30mM Tris-HCl缓冲液pH 7.2、180μM NADPH、1μMEDTA、2μM皮质酮、1μl药物和/或溶剂和11μg重组蛋白质的反应混合物中以100μl的终体积进行研究的。
有关11b-HSD1-脱氢酶活性(将皮质醇转化为皮质酮)的作用是在含有0.1M磷酸钠缓冲液pH 9.0、300μM NADP、25μM皮质醇、1μl药物和/或溶剂和3.5μg重组蛋白质的反应混合物中以100μl的终体积进行测定的。
有关11b-HSD2依赖性脱氢酶活性是在含有0.1M磷酸钠缓冲液pH7.5、300μM NAD、100nM皮质醇(其中2nM是3H-放射性标记的)、1μl药物和/或溶剂2.5μg重组蛋白质的反应混合物中以100μl的终体积进行研究的。
所有培养都在37℃下在水浴中进行45分钟。通过加入作为内标的含20μg皮质酮的100μl乙睛来终止该反应。离心后，通过HPLC在Hypersyl BDS-C18柱上用0.05mM乙酸铵/甲醇(50/50)作为溶剂分析上清液内的产物形成。在所有上述分析中，被试验的药物取自储备液并且在10-5M至3.10-9M的最终浓度范围内测试。从由此得到的剂量反应曲线，可以计算出pIC50值并且评分如下；分值1＝pIC50值＜5，分值2＝pIC50值在5-6的范围内，分值3＝pIC50值＞6。一些由此得到的结果被概括在下表中(在此表内NT表示未经测试)。
实施例C2测试化合物对于1型和2型11b-羟基类固醇脱氢酶的作用的细胞试验在分化的3T3-L1细胞和大鼠肝细胞中测定了对于1b-HSD1活性的影响。
将小鼠成纤维3T3-L1细胞(ATCC-CL-173)以16500个细胞/ml的密度接种在12孔平板内并且在DMEM培养基中在37℃和加湿的5％CO2气氛中生长7天(补充10％热灭活的胎牛血清、2mM谷氨酸和25mg庆大霉素)。每周更新培养基2次。成纤维细胞在37℃和加湿的5％CO2气氛中在含有2μg/ml胰岛素、55μg/ml IBMX和39.2μg/ml地塞米松的生长培养基中分化为脂肪细胞。
将得自雄性大鼠的初级肝细胞接种在常规Falcon 12孔平板内，密度达到250000细胞/孔并且在37℃下在5％CO2加湿气氛中于DMEM-HAM′s F12培养基中培养16小时，该培养基含有5％Nu-血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.25μg/ml两性霉素B、50μg/ml硫酸庆大霉素、5μg/ml胰岛素和392ng/ml地塞米松。与试验化合物预培养4小时后，将0.5μCi3H-皮质酮或脱氢皮质酮加入到3T3-L1培养物中。1小时后，将培养基在Extrelut3柱上用15ml乙醚萃取并且通过上述HPLC分析萃取液。在用0.5μCi3H脱氢皮质酮培养90分钟之后，测定JNJ-化合物对于大鼠肝细胞HSD1活性的作用。通过HPLC分析皮质酮的形成。
对11b-HSD2活性的影响是在HepG2和LCC-PKl-细胞中进行的。将HepG2-细胞(ATCC HB-8065)以100,000细胞/ml的密度接种在12孔平板内并且在37℃下在5％CO2加湿气氛中于MEM-Rega-3培养基中生长，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM 1-谷氨酸和碳酸氢钠。每周更新培养基2次。将猪肾细胞(LCC-PKl，ATCC CRL-1392)以150,000细胞/ml的密度接种在12孔平板内并且在37℃下在5％CO2加湿气氛中于培养基199内生长，该培养基补充有Earls改进的盐溶液、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％胎牛血清。将培养基每周更新2次。在试验开始之前24小时时，将培养基更换为含有10％碳抽提的胎牛血清的培养基。用试验化合物预培养4小时后，将0.5μCi3H-皮质醇或皮质酮加入到培养物中。1小时后，将培养基在Extrelut3柱上用15ml乙醚萃取并且萃取液通过上述HPLC分析。
对于酶试验，被试验的化合物取自储备液并且在10-5M至3.10-9M的最终浓度范围内测试。从由此得到的剂量反应曲线，可以计算出pIC50值并且评分如下；分值1＝pIC50值＜5，分值2＝pIC50值在5-6的范围内，分值3＝pIC50值＞6。一些由此得到的结果被概括在下表中(在此表中NT表示未经测试)。
D.组合物实施例下列制剂举例说明本发明的适用于系统或局部施用给动物和人体对象的典型药物组合物。
在这些实施例中使用的″活性成分″(A.I.)涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的加成盐。
实施例D1膜包衣片剂片芯的制备将A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)充分混合并且此后用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)在约200ml水中的溶液内湿润。筛分湿的粉末混合物，干燥和再次筛分。随后加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。将全部组分充分混合并且压缩为片剂，得到10.000片，各片含有10mg的活性成分。
包衣向甲基纤维素(10g)在变性乙醇(75ml)中的溶液内加入乙基纤维素(5g)在CH2Cl2(150ml)中的溶液。随后加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。将聚乙二醇(10g)熔融并溶于二氯甲烷(75ml)。将后一溶液加入到前一溶液中，随后加入十八烷酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓缩的彩色混悬液(30ml)并且将全部均化。用由此得到的混合物将片芯在包衣设备内包衣。
权利要求
1.式(I)的化合物 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接键；Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；Z2代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羟基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中该C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代或R1代表任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自独立地代表氢，C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环。
2.权利要求1的化合物，其中；X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接键；Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；Z2代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、羟基羰基、NR3R4或任选地被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基；R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的单环杂环。
3.权利要求1或2的化合物，其中；L代表甲基或直接键；R1代表氢、卤素或羟基；R2代表氢、卤素或C1-4烷氧基-；A代表苯基或选自吡啶基和噻吩基的单环杂环。
4.权利要求1的化合物，其中A代表苯基或吡啶基并且其中L代表直接键；和/或R1代表卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基-、羟基羰基、NR3R4或被一个或多个选自羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基。
5.权利要求1的化合物，其中该化合物选自2-金刚烷-2-基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-苯并[f]异吲哚-1-酮；2-金刚烷-2-基-2，3，10，10a-四氢-5H-咪唑并[l，5-b]异喹啉-1-酮；2-金刚烷-2-基-1，5，10，10a-四氢-2H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-3-酮；2-金刚烷-1-基甲基-l，2，3a，4，5，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-3-酮；7-金刚烷-2-基-7，8，8a，9-四氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-酮；2-(5-羟基-金刚烷-2-基)-1，5，6，10b-四氢-2H-咪唑并[5，1-a]异喹啉-3-酮；2-(5-氟-金刚烷-2-基)-1，2，3a，4，5，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-3-酮；和2-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-苯并[f]异吲哚-1-酮。
6.一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和有效的11β-HSD1抑制量的权利要求1-5中任一项所述的化合物作为活性成分。
7.一种制备权利要求5中所定义的药物组合物的方法，其特征在于将所述药学上可接受的载体与有效的11β-HSD1抑制量的权利要求1-5中任一项的化合物密切混合。
8.用作药物的权利要求1-5中任一项的化合物。
9.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗与过度的皮质醇形成有关的病变的药物中的用途，所述病变例如是肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、痴呆、认识力、骨质疏松症、应激和青光眼。
10.式(Ibis)的化合物化合物 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体，其中X代表C或N；Y代表C或N；L代表甲基或直接键；Z1代表直接键、C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；Z2代表直接键，C1-2烷基-或式-CH2-CH＝(a)或-CH＝(b)的二价基团；R1代表氢、卤素、氰基、氨基、苯基、羟基、C1-4烷氧基羰基、-O-(C＝O)-C1-4烷基、羟基羰基、NR3R4或C1-4烷基，其中该C1-4烷基或-O-(C＝O)-C1-4烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR5R6的取代基取代或R1代表任选地被一个或多个选自卤素、羟基羰基、苯基、C1-4烷氧基或NR7R8的取代基取代的C1-4烷氧基-；R2代表氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基-；R3和R4各自独立地代表氢，C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R5和R6各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；R7和R8各自独立地代表氢、C1-4烷基或C1-4烷基羰基-；A代表苯基或选自噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基的环杂环。
11.一种药物组合物，其中含有药学上可接受的载体和有效的11β-HSD1抑制量的权利要求10所述的化合物作为活性成分。
12.一种制备权利要求10定义的药物组合物的方法，其特征在于将所述药学上可接受的载体与有效的11β-HSD1抑制量的权利要求10所述的化合物密切混合。
13.用作药物的权利要求10所述的化合物。
14.权利要求10所述的化合物在制备用于治疗与过度的皮质醇形成有关的病变的药物中的用途，所述病变例如是肥胖、糖尿病、与肥胖有关的心血管疾病、痴呆、认识力、骨质疏松症、应激和青光眼。
15.权利要求1-5中任一项所述的化合物与抗高血压药物联合在制备用于治疗胰岛素耐受性、脂血障碍、肥胖和高血压的药物中的应用。
16.权利要求10所述的化合物与抗高血压药物联合在制备用于治疗胰岛素耐受性、脂血障碍、肥胖和高血压的药物中的应用。
17.权利要求1-5中任一项所述的化合物与糖皮质激素受体激动剂联合在制备用于降低糖皮质激素受体激动剂疗法过程中出现的副作用和用于治疗某些形式的以炎症作为其组成部分的癌症、疾病和障碍的药物中的应用。
18.权利要求10所述的化合物与糖皮质激素受体激动剂联合在制备用于降低糖皮质激素受体激动剂疗法过程中出现的副作用和用于治疗某些形式的以炎症作为其组成部分的癌症、疾病和障碍的药物中的应用。
全文摘要
式(I)和(I
文档编号C07D495/04GK101039908SQ200580035438
公开日2007年9月19日 申请日期2005年8月26日 优先权日2004年8月30日
发明者L·贾罗斯科瓦, J·T·M·林德斯, L·J·E·范德威肯, G·H·M·威伦森斯 申请人:詹森药业有限公司