作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲的制作方法

专利名称：作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为VEGF受体激酶抑制剂的新型邻氨基苯甲酰胺吡啶脲、它们的生产以及作为用于在预防或治疗由持续性血管发生(persistentangiogenesis)引发的疾病的药物的应用。
背景技术：
已知许多疾病与持续性血管发生有关，例如肿瘤生长或转移肿瘤生长(metastases-growth)，银屑病，关节炎如类风湿性关节炎，血管瘤，子宫内膜异位症，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化，血管系膜(medangial)细胞增殖性疾病和动脉硬化。
淋巴管生成是伴随肿瘤生长和转移的过程。淋巴管生成在淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及在其中肺部淋巴管水平慢性过量表达的哮喘病中很明显。
VEGF因子通过其受体诱导持续性血管发生。为使VEGF发挥该作用，需要使VEGF与受体结合，并诱导酪氨酸磷酸化。
直接或间接抑制VEGF受体可用于预防或治疗这种疾病和其它VEGF-诱导的病理性血管发生和血管浸透性症状(vascular permeableconditions)，例如肿瘤血管生成。例如已知肿瘤生长可被可溶性受体和抗VEGF抗体抑制，后者的实例是Avastin，其治疗范例已被用于人类癌症治疗。
在WO 00/27820中报道，邻氨基苯甲酸酰胺可有效治疗银屑病，关节炎如类风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼，肾病如肾小球炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化，血管系膜细胞增殖性疾病，动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后、在血管弥补术中或在应用机械设备如移植片固定模(stents)使血管保持开放之后用于抑制血管再闭合。
在WO 04/13102中报道，邻氨基苯甲酸酰胺可有效治疗肿瘤生长或转移肿瘤生长，银屑病，卡波济氏肉瘤、再狭窄如移植片固定模诱导的再狭窄，子宫内膜异位症，克罗恩氏病，何杰金氏病，白血病，关节炎如类风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化，血管系膜细胞增殖性疾病，动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后、在血管弥补术中或在应用机械设备如移植片固定模(stents)使血管保持开放之后用于抑制血管再闭合，用作免疫抑制剂，用作用于无伤疤愈合、老年性角化症、和接触性皮炎中的支撑体(support)。
然而需要生产对尽可能多的适应症尽可能有效的化合物。为了降低持续性血管生成和淋巴管生成需要持续阻断VEGF介导的信号转导。适用于长期治疗的化合物应该很少或者不具有药物-药物相互作用的潜能。细胞色素P450同工酶在药物的降解中起关键作用。患者表达同工酶的相对量可不同这一事实也使问题复杂化。这些同工酶的抑制可导致药物间的不良相互作用，特别在多病患者(multimorbid patients)(患有多种病症的患者)的情况下。例如对代谢母体活性物质的细胞色素P450同工酶的抑制可引起毒性系统浓度。和其它药物联合治疗还存在另一个问题，对代谢联合给药的药物的细胞色素P450的抑制可导致联合给药的药物的毒性系统浓度。在治疗癌症时联合服用多种细胞增殖抑制药的情况下尤其如此。

发明内容
因此出人意料地发现如下描述的通式(I)的化合物具有很多有利的物理-化学和/或药物动力学性质，并且可预防如酪氨酸磷酸化或阻止持续性血管生成，并由此可阻止肿瘤生长和扩散，其中，它们的独特之处在于对VEGF受体激酶的有效抑制以及降低的药物-药物间相互作用，特别是对细胞色素P450同工酶2C9和2C19的抑制降低。
因此式(I)的化合物适于例如治疗或预防抑制血管生成和/或VEGF受体激酶对其有利的疾病。
本发明一方面提供了式(I)的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐 其中X是CH或N，优选为CH；W是氢或氟，优选为氢；A、E和Q彼此独立地为CH或N，其中环中最多仅包含两个氮原子；优选地A、E和Q分别为CH；R1是芳基或杂芳基，其可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 优选地，杂芳基任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 更优选地，杂芳基在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 更优选地，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代且R10是氢或卤素；优选地，R9是氢且R10是氢或卤素，优选为氟；更优选地，R9和R10均为氢；更优选地，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代；更优选地，R9是氢；R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C12烷基；优选为任选地被-OR5取代的C1-C2烷基；更优选为未取代的C1-C2烷基；更优选均为-CH3；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；优选为C1-C12-烷基；更优选为-CH3；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；优选为-CH3或氢；更优选为氢；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；优选为C1-C12-烷基或-NR7R8；更优选为-CH3；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子如氮、氧或硫，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代；优选地，R7和R8彼此独立地是氢、COR6、-SO2R6、C1-C12-烷基；更优选地为氢或C1-C12-烷基；更优选地为氢或-CH3。
本发明第二方面提供包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物。
本发明第三方面提供包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐以及至少一种药物学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物。
本发明第四方面提供包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗与持续性血管生成有关的疾病和/或与过度淋巴管生成有关的疾病。
本发明第五方面提供包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或者转移肿瘤生长，银屑病，卡波济氏肉瘤，再狭窄包括移植片固定模诱导的再狭窄，克罗恩氏病，何杰金氏病，白血病，关节炎包括类风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，子宫内膜异位症，眼疾包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、角膜移植，肾病包括肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病包括肝硬化，血管系膜细胞增殖性疾病，动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后、在血管弥补术中或在应用机械设备使血管保持开放之后用于抑制血管再闭合，用作免疫抑制剂用于支撑无伤疤愈合，老年性角化症，接触性皮炎和哮喘。
本发明第六方面提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用作淋巴管生成的VEGF受体激酶3-抑制剂。
本发明第七方面提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于治疗人体或动物体的方法中。
本发明第八方面提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于制备用于预防或治疗抑制血管生成和/或淋巴管生成和/或VEGF受体激酶对其有利的疾病的药品。
本发明第九方面提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用作酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂。
本发明第十方面提供了作为制备式(I)化合物的中间体的通式(III)的化合物 其中A、E、Q、W、X、R2和R3如上述式(I)中所定义，且Ry是H或C1-C6-烷基。优选地，Ry是H或C1-C2-烷基，W是氢且X是CH；更优选地，Ry是H或-CH3，W是氢且X是CH。
本发明第十一方面提供了通式(III)的化合物作为制备式(I)化合物的中间体的应用，其中A、E、Q、W、X、R2和R3如上述式(I)中所定义且Ry是H或C1-C6-烷基。
本发明第十二方面提供了用于制备所有取代基如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的方法，其中将A、E、Q、W、X、R2和R3如权利要求1所定义且Ry是H或C1-C6-烷基的式(III)的化合物与R1如权利要求1所定义的式R1NH2的胺反应。
本发明第十三方面提供了用于制备所有取代基如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的方法，其中将A、E、Q、W、X和R1如权利要求1所定义且M代表卤素式(II)的化合物
(i)首先转化成胺，接着通过与式ClCONR2R3的氨基甲酰氯反应转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1所定义；或者，(ii)与式H2NCONR2R3的化合物反应，其中R2和R3如权利要求1所定义；或者，(iii)首先转化成胺，接着通过首先与式ClCO2Ph的化合物反应，接着与式HNR2R3的化合物反应转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1所定义。优选地，式(I)的化合物用方法(ii)制备。
具体实施例方式
如本文所用，术语“烷基”在每种情况下被定义为被取代的或未被取代的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”在每种情况下被定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基或十二烷氧基。
如本文所用，术语“环烷基”被定义为单环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，还定义为二环或三环，例如金刚烷基。环烷基还可包括一个或多个杂原子，例如氧、硫和/或氮，由此形成杂环烷基环。
如本文所用，术语“卤素”在每种情况下被定义为氟、氯、溴或碘，对于式(I)的化合物而言优选氟，对于式(II)的化合物而言氯和溴优选作为取代基M。
如本文所用，术语“卤代-C1-C6-烷基”被定义为C1-C6-烷基，其中一些或所有氢原子被卤原子取代，优选为被氟原子取代。优选为基团CF3。
如本文所用，术语“烯基”在每种情况下被定义为含有2-6个、优选2-4个碳原子的直链或支链烯基。例如可提及以下基团乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基和烯丙基。
如本文所用，术语“芳基”在每种情况下被定义为含有6-12个碳原子，例如环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基(azulenyl)、联苯基、芴基、蒽基等，优选为苯基。
如本文所用，术语“C1-C12”在本文通篇例如在“C1-C12-烷基”和“C1-C12-烷氧基”定义的背景中应被理解为是指具有1-12个确定(finite)数目的碳原子，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基或烷氧基。应当进一步理解，所述术语“C1-C12”应被解释为其中所含的任何附属区域，如C1-C12、C2-C11、C3-C10、C4-C9、C5-C8、C6-C7、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10、C1-C11，优选为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选为C1-C3。
类似地，如本文所用，术语“C2-C6”在本文通篇例如在“C2-C6-烯基”定义的背景中，应被理解为是指具有2-6个确定数目的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基。应当进一步理解，所述术语“C2-C6”应被解释为其中所含的任何附属区域，如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选为C2-C3。
另外如本文所用，术语“C1-C6”在本文通篇例如在“卤代-C1-C6-烷基”定义的背景中，应被理解为是指具有1-6个确定数目碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的卤代烷基。应进一步理解，所述术语“C1-C6”应被解释为其中所含的任何附属区域，如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选为C1-C3。
如本文所用，术语“杂芳基”在每种情况下定义为在环中含有至少一个相同或不同的杂原子，并含有3-16个环原子，优选为5或6个原子、更优选为9或10个环原子的芳环体系，所述杂原子是例如氧、氮或硫，且杂芳基可以是单环、二环、或三环，另外在每种情况下可以是苯并稠合的。优选地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，与其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、呫吨基或氧杂基(oxepinyl)等。更优选地，杂芳基选自吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基或苯并三唑基。更优选地，杂芳基为吲唑基。
芳基基团和杂芳基基团在每种情况下可以相同或不同的方式在一个或多个位置被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代。应当理解，芳基和杂芳基上的取代可发生于基团的任何一个碳原子上和/或任何一个杂原子上。优选地，芳基和杂芳基在一个或两个位置被取代。
如果包括酸基团，则有机和无机碱的生理学可相容的盐合适作为盐，例如易溶性碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱基团，则有机和无机酸的生理学可相容的盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸等。
根据本发明通式(I)的化合物还含有可能的互变异构体形式，并含有E-异构体或Z-异构体，或者如果存在一个或多个立体中心，则包含外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体。因此，含有单个立体中心的分子可以是对映异构体的混合物(R，S)或可以是单个(R)或(S)对映异构体。含有1个以上立体中心的分子可以是非对映异构体的混合物，或者可以是单个非对映异构体，其中所述非对映异构体也可以对映异构体的混合物或各种单个对映异构体存在。
本发明的一个实施方案是式(I)的化合物，其中X是CH。
在一个实施方案中，W是氢。
在一个实施方案中，A、E、和Q分别是CH。
在一个实施方案中，X是CH，W是氢，且A、E、和Q分别是CH。
在一个实施方案中，R1是杂芳基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 在另一个实施方案中，R1是杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种
在优选的实施方案中，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，且R10是氢或卤素。
在更优选的实施方案中，R1is 其中R9是氢且R10是氢或卤素。
在更优选的实施方案中，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代。
在特别优选的实施方案中，R1是 其中R9是氢。
在一个实施方案中，R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基。在优选的实施方案中，R2和R3彼此独立地是未被取代的C1-C2烷基。在特别优选的实施方案中，R2和R3均是-CH3。
在一个实施方案中，R4是C1-C12-烷基。在优选的实施方案中，R4是-CH3。
在一个实施方案中，R5是-CH3或氢。在优选的实施方案中，R5是氢。
在一个实施方案中，R6是C1-C12-烷基或-NR7R8。在优选的实施方案中，R6是C1-C12-烷基。在更优选的实施方案中，R6是-CH3。
在一个实施方案中，R7和R8彼此独立地是氢、COR6、SO2R6、C1-C12-烷基。在优选的实施方案中，R7和R8彼此独立地为氢或-CH3。
在一个实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q均是CH，R1是杂芳基，其任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子如氮、氧或硫，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，以及以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q均是CH，R1是杂芳基，其在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子如氮、氧或硫，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，以及以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在进一步优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代并且R10是氢或卤素；R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子如氮、氧或硫，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，以及以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在更优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢且R10是氢或卤素；R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基，以及以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在更优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8、其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，R2和R3彼此独立地为未被取代的C1-C2烷基，以及以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在更优选的实施方案中X是CH，W是氢，A、E和Q均是CH，
R1是 其中R9是氢，R2和R3均是未被取代的C1-C2烷基，以及以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
应理解，上述实施方案中给出的定义的任意组合也包含在本发明的范围内。
本发明化合物的一些具体的实例包括如下化合物2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-({2-[3-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3-乙基-3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(1-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-4-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(6-氟-2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苯甲酰胺6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-羟基甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺N-(3，6-二氟-喹啉-2-基)-2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-氨磺酰基-苯基)-苯甲酰胺N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺
2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(6-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-2-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺基于其与VEGF受体磷酸化有关的抑制活性，式(I)的化合物可用作药物。基于其作用特征，本发明的化合物适于预防或治疗由持续性血管生成引起或促进的疾病。
由于式(I)的化合物被鉴定为酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂，因此它们特别适于预防或治疗由通过VEGF受体触发的持续性血管生成或由血管渗透性增加引起或促进的疾病。
本发明还提供式(I)的化合物作为酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2、或KDR和FLT的抑制剂的应用。
术语“由持续性血管生成引起或促进的疾病”特别涉及疾病如肿瘤生长或者转移肿瘤生长，银屑病，卡波济氏肉瘤，再狭窄如移植片固定模诱导的再狭窄，子宫内膜异位症，克罗恩氏病，何杰金氏病，白血病，关节炎如类风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、角膜移植，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化，血管系膜细胞增殖性疾病，动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后、在血管弥补术中或在应用机械设备如移植片固定模使血管保持开放之后用于抑制血管再闭合，用作免疫抑制剂用于支撑无伤疤愈合，用于老年性角化症，用于接触性皮炎和用于哮喘。
在治疗神经损伤中，本发明的化合物可防止损伤部位的伤疤快速形成，即防止伤疤在轴突再接合前形成。因此有利于神经化合物的重建。
本发明的化合物还可抑制患者，特别是患有由肿瘤转移导致的肿瘤的患者中腹水的形成。本发明的化合物还可抑制VEGF-诱导的水肿。
通过用式(I)的化合物治疗，不仅转移肿瘤的尺寸下降，而且可实现转移肿瘤数目的降低。
淋巴管生成在淋巴生成转移中起着重要作用(Karpanen T等人，Cancer Res.2001年3月1日，61(5)1786-90，Veikkola T等人，EMBO J.2001年3月15日，20(6)1223-31)。
式(I)的化合物还表现出优异的VEGFR激酶3抑制剂作用，因此也适于用作有效的淋巴管生成抑制剂。
因此式(I)的化合物可有效预防或治疗与过度淋巴生成有关的疾病，例如淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及哮喘。肿瘤周围的淋巴生长可促进恶性细胞的转移扩展，最终导致病人死亡。本发明的化合物可有效阻止该过程。因此该化合物不仅能有效抑制转移肿瘤生长，还可有效降低转移肿瘤数目。
本发明还提供式(I)的化合物作为酪氨酸激酶VEGFR-3(FLT-4)的抑制剂的应用。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗与淋巴管过度生成有关的疾病，例如转移肿瘤生长、淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及哮喘的药物。
此外，本发明还涉及通式(I)的化合物在制备用于预防或治疗以下疾病或者病症的药物中的应用肿瘤生长或者转移肿瘤生长，银屑病，卡波济氏肉瘤，再狭窄如移植片固定模诱导的再狭窄，子宫内膜异位症，克罗恩氏病，何杰金氏病，白血病，关节炎如类风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼疾如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、角膜移植，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病如肝硬化，血管系膜细胞增殖性疾病，动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后、在血管弥补术中或在应用机械设备如移植片固定模使血管保持开放之后用于抑制血管再闭合，用作免疫抑制剂用于支撑无伤疤愈合，用于老年性角化症，用于接触性皮炎和用于哮喘。
为了作为药物应用式(I)的化合物，将药物制备为药物制剂的形式，除用于肠道或非胃肠道给药的活性成分外，所述药物制剂还含有合适的药物学、有机或无机惰性载体材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以为固体形式，例如片剂、包衣片、栓剂、胶囊或液体形式，例如溶液、混悬剂或乳剂。而且它们还可含有辅助剂(adjuvant)，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、或乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
对于非胃肠道给药，特别是注射溶液或混悬液，特别是溶于多羟基乙氧基化的蓖麻油中的活性化合物水溶液特别合适。
作为载体系统，不仅可采用表面活性剂例如胆酸盐或动物或植物磷脂，还可采用它们的混合物以及它们的脂质体或成分。
对于口服给药，特别是含有滑石和/或烃类赋形剂或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或胶囊是适宜的。也可以液体形式给药，例如汁液，可向其中任选地加入甜味剂，或者如果需要，可加入一种或多种调味物质。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者年龄和体重、要治疗的疾病的种类和严重性以及类似的因素而变化。每日剂量为0.5-1000mg，优选50-200mg，其中该剂量可单次给药，或被分成2次或多次每日剂量给药。
因此本发明的另一目的是包含式(I)的化合物以及至少一种药物学可接受的载体或赋形剂的药物。
如下获得式(I)的化合物，将其中A、E、Q、W、X和R1如上述通式(I)中所定义且M代表卤素的通式(II)的化合物 (i)首先转化为胺，然后通过与其中R2和R3如上述通式(I)中所定义的式ClCONR2R3的氨基甲酰氯反应转化为通式(I)的脲，或(ii)与其中R2和R3如上述通式(I)中所定义的通式H2NCONR2R3的脲反应，或(iii)首先转化为胺，然后通过首先与式ClCO2Ph的化合物反应然后与其中R2和R3如上述通式(I)中所定义的式HNR2R3的化合物反应转化为式(I)的化合物；或者将其中A、E、Q、W、X、R2、和R3如上述通式(I)中所定义且RY代表H或C1-C6-烷基的通式(III)的化合物 与其中R1如上述通式(I)中所定义的通式R1NH2的胺反应。
文献中有许多本领域技术人员已知的用于形成酰胺的方法。例如，可自相应的酯开始。可根据J.Org.Chem.1995，8414使所述酯与三甲基铝以及相应的胺在溶剂如甲苯或者1，2-二氯乙烷中在0℃至所述溶剂的沸点的温度下反应。如果分子含有两个酯基团，则将两个酯基团均转化为相同的酰胺。还可使用六甲基乙硅烷叠氮化钠代替三甲基铝。
然而，对于酰胺生成而言，肽化学领域技术人员已知的所有方法也均可采用。例如，可使由相应的皂化酯获得的相应的酸通过可由例如羟基苯并三唑和碳二亚胺例如二异丙基碳二亚胺获得的活化的酸衍生物与胺在非质子极性溶剂例如二甲基甲酰胺中于0℃至溶剂沸点的温度、优选在80℃下反应，或者与预制的试剂，例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲盐)(Chem.Comm.1994，201)在0℃至溶剂沸点间的温度、优选在室温下反应。必须加入碱，例如N-甲基吗啉。还可经酰卤、混合酸酐、imidazolide或叠氮化物形成酰胺。
芳基-或杂芳基胺的脲可经本领域技术人员已知的文献中所述的方法制备。例如，它们可通过芳基-或杂芳基胺与异氰酸酯反应制备，通过胺与芳基-或杂芳基-氨基甲酸酯例如芳基-或杂芳基-苯氧基氨基甲酸酯反应制备，或者通过芳基-或杂芳基胺与合适地取代的氨基甲酰氯反应制备，或者通过芳基-或杂芳基-卤化物与脲在金属催化的影响下反应制备。
例如氨基吡啶的脲可通过使脲与优选为氯代和溴代吡啶的卤代吡啶在金属络合物如钯或铜络合物的催化影响下反应制备。就铜络合物而言，采用化学计量量的铜络合物对反应产出有利。适用于该反应的铜盐是铜(I)或铜(II)盐，其中优选铜(I)盐，例如铜(I)氧化物或铜(I)碘化物。就铜(I)碘化物而言，需要加入添加剂例如乙二胺。适用于该由铜促进的偶联的溶剂是二氧六环或二甲基甲酰胺，温度最高为溶剂的沸点，其中优选120℃。还需要加入碱，例如磷酸钾或碳酸铯。就钯催化而言，可采用钯络合物例如三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)。适用于该反应的溶剂是甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺，其中溶剂混合物对反应有利，温度在室温至溶剂沸点之间，其中优选110℃。还可采用共配体(coligand)例如BINAP、DPPF或xantphos。还需要碱，适用于该反应的碱为例如碳酸铯、磷酸钾或四丁氧化钠。
上述由铜或钯促进的偶联所需的脲起始材料又可由相应的胺与相应的异氰酸酯反应制备。可采用溶剂如二氯甲烷或异丙醇，温度在0℃至溶剂沸点间，其中优选为室温。
文献中，制备取代的或未被取代的6-氨基吲唑的方法已为本领域技术人员所周知。它们可由相应的硝基吲唑经催化氢化或其它公知的还原方法还原获得。取代的硝基吲唑的N-烷基化可由许多文献中已知的烷基化剂完成。例如合适地官能化的6-硝基吲唑的N-1或N-2的甲基化可通过例如用优选为Cs2CO3或NaH的碱与优选为甲基碘化物的甲基卤化物在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在0℃至50℃的温度、优选50℃下进行处理完成。可通过许多方法制备3-取代的-6-硝基吲唑。例如可通过优选为合适的3-碘代吲唑的合适的3-卤代吲唑和烷基硼酸间进行标准的Suzuki反应在3-位引入烷基取代基，其中也可使用三烷基boraxine。吲唑的N-保护可以有利于该反应。6-硝基吲唑-3-羧酸为通过已知转化如酯交换、酰胺偶联、还原或烷基化后还原在6-硝基吲唑的3-位引入酯、酰胺、羟甲基和烷氧基甲基取代提供了合适的起始材料。6-硝基吲唑-3-醛(由商品6-硝基吲唑与NaNO2在稀盐酸存在下根据J.Med.Chem.2001，44，7，1021反应制备)为通过公知的氧化方法制备6-硝基吲唑-3-羧酸提供了有用的前体。6-硝基吲唑-3-醛又可通过同等的标准转化例如还原、烷基化后还原、或还原氨基化被转化成3-羟甲基-6-硝基吲唑、3-烷氧基甲基-6-硝基吲唑或3-氨基甲基-6-硝基吲唑衍生物。这种标准转化还可被用于合成其它取代的氨基吲唑。许多取代的硝基吲唑可商购获得，然而它们可通过合适的2-氨基-硝基甲苯衍生物与例如NaNO2和盐酸水溶液的反应合成。如果需要，可在合适的2-氨基甲苯衍生物经标准硝化化学(nitration chemistry)发生环化反应后引入硝基。
N-烷基化-氨基苯并咪唑可通过由相应的N-烷基化-硝基苯并咪唑通过标准还原化学制备。例如用烷基卤化物和碱将合适地官能化的硝基苯并咪唑烷基化获得N1-和N3-烷基化-硝基苯并咪唑，可将其通过标准纯化技术分离为纯物质形式。例如6-氨基-1-甲基-苯并咪唑可通过商品5-硝基苯并咪唑与MeI和Cs2CO3于DMF中的反应，接着通过纯化(所得5-和6-硝基-1-甲基-苯并咪唑的混合物)，并在10％Pd-碳存在下进行氢化获得。类似地，N-烷基化-氨基苯并三唑也可由相应的硝基苯并三唑制备。例如用烷基卤化物和碱使合适地官能化的硝基苯并三唑烷基化提供了N1-、N2-和N3-烷基化硝基苯并三唑，可将其通过标准纯化技术分离成纯物质形式。标准还原化学提供了相应的氨基苯并三唑。例如根据文献方法可制备5-氨基-2-甲基-苯并三唑(Eur.J.Med.Chem.1992，27，161-166)。
可由相应的3-氨基-1-溴-7-取代的异喹啉通过还原脱卤制备在7-位上被取代的3-氨基异喹啉。3-氨基-1-溴-7-取代的异喹啉又可通过合适的2-氰基-4-取代的苯乙腈与HBr于醋酸中反应制备。例如3-氨基-7-甲氧基异喹啉可通过两步(HBr介导的环化然后还原脱卤)由可根据文献方法制备(Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，10，2885-2890)的2-氰基-4-甲氧基-苯乙腈制备。
1-烷基-6-氨基-喹啉-2-酮可通过公知的方法制备。例如可根据文献方法制备6-氨基-2-甲基-喹啉-2-酮(J.Chem.Research，Synopses，1997，310-311)。
2-氨基-3，6-二取代的喹啉可通过许多方法制备。例如，合适地取代的氰基甲基二烷基磷酸锂盐(由碱例如二异丙基酰胺锂产生)与合适地取代的2-硝基苯甲醛衍生物在合适的溶剂如THF中的反应提供了合适的丙烯腈衍生物，可将其通过用合适的还原剂例如醋酸中的铁环化成所需的2-氨基-3，6-二取代的喹啉。
其中A、E、Q、W、R1、R2和R3与通式(I)中的定义相同，M是卤素且RY是H或C1-C6-烷基的通式II和III的化合物 是用于制备通式(I)的本发明化合物的有用的中间体，因此也是本发明的目的。通式(II)和(III)的化合物在制备式(I)化合物中的应用、以及前述使用这些化合物制备式(I)化合物的方法也是本发明的目的。
实施例本发明化合物的制备以下实施例解释了本发明化合物的生产，但本发明申请保护的化合物的范围并不受这些实施例的限制。
缩略语本发明所采用的缩略语具有以下含义Brine 饱和氯化钠水溶液CI+化学电离(NH3)DCE1，2-二氯乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺d6-DMSO d6-二甲基亚砜d 双峰dd 双峰的双峰ES+正离子模式电喷雾电离EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇1H-NMR质子核磁共振光谱化学位移(δ)单位ppmHex n-己烷LC-ES+液相色谱/正离子模式电喷雾电离LDA 二异丙基酰胺锂MeOH 甲醇m 多重峰Mp. 熔点MS质谱m/z 质量/电荷比Pd2dba3三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)-氯仿络合物rt室温RT保留时间(LC)s 单峰THF 四氢呋喃t 三重峰Xantphos 9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨实施例1.02-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺的制备 在氮气氛下将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(110mg，0.25mmol，如下述实施例4A中的详述所制备)和1，1-二甲基脲(114mg，1.3mmol)悬浮于二氧六环(3mL)中，并相继用DMF(1mL)、碳酸铯(98mg，0.3mmol)、Pd2dba3(5mg，0.005mmol)以及Xantphos(9mg，0.015mmol)处理。将反应混合物用氮气吹洗，并在110℃下加热5小时(浴温)。冷却时将反应物真空浓缩。使残余物在CH2Cl2和水之间分配。用brine洗涤有机相，干燥、过滤并真空浓缩。用Isolute快速硅胶(Separtis)色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2～CH2Cl2/EtOH 95∶5)得到固体2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(79mg，71％)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.15(1H，s)，8.80(1H，s)，8.25(1H，s)，8.13(1H，d)，8.10(1H，s)，7.95(1H，t)，7.82(1H，s)，7.72(1H，d)，7.63(1H，d)，7.22-7.32(2H，m)，6.95(1H，d)，6.68(1H，t)，6.54(1H，d)，4.45(2H，d)，4.13(3H，s)，2.91(6H，s)；m/z(ES+)444[M+H]+，223；Mp.184℃。
由2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺和相应的脲类似地制备以下化合物


由相应的2-溴代吡啶中间体和1，1-二甲基脲类似地制备以下化合物。
实施例2.06-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯的制备 将2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸(112mg，0.35mmol)、6-氨基-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯(62mg，0.3mmol)、N-甲基吗啉(0.09mL，0.82mmol)以及HATU(152mg，0.4mmol)悬浮于无水DMF(3mL)中，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并在二氯甲烷间分配残余物。相继用饱和碳酸氢钠水溶液、水、和brine洗涤有机相，干燥、并真空浓缩。用Isolute快速硅胶(Separtis)色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2～CH2Cl2/EtOH 9∶1)得到固体6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯(53mg，35％)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.30(1H，s)，8.79(1H，s)，8.30(1H，m)，8.15(1H，d)，7.92-7.99(2H，m)，7.82(1H，s)，7.75(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.25-7.29(1H，m)，6.93-6.96(1H，m)，6.68(1H，t)，6.55(1H，d)，4.45(2H，d)，4.41(3H，s)，3.99(3H，s)，2.92(6H，s)；m/z(ES+)502[M+H]+。
由2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸和相应的胺类似地制备以下化合物
实施例3.0N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺的制备 0℃、氮气下，向搅拌下的2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基胺(60mg，0.34mmol)在DCE(1.5mL)的溶液中加入三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，0.35mL，0.7mmol)，然后加入2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯(111mg，0.34mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液。将反应在100℃下加热(浴温)5小时。在冷却时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷稀释。将混合物搅拌15分钟，然后通过Celite过滤。用水和brine洗涤有机相，干燥并真空浓缩。重复用Isolute快速硅胶(Separtis)色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2～CH2Cl2/EtOH 95∶5)得到固体N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺(23mg，15％)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.10(1H，s)，8.79(1H，s)，8.15(1H，d)，8.00(1H，s)，7.95(1H，t)，7.82(1H，s)，7.70-7.73(1H，m)，7.60(1H，d)，7.22-7.29(2H，m)，6.93-6.95(1H，m)，6.67(1H，t)，6.53(1H，d)，4.45(2H，d)，4.01(3H，s)，2.91(6H，s)，2.59(3H，s)；m/z(ES+)458[M+H]+，230。
由2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯和相应的胺类似地制备以下化合物
实施例4.02-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺的制备
将2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(227mg，0.5mmol)悬浮于二氧六环(4mL)中，并相继用DMF(1.6mL)、Pd2dba3(13mg，0.013mmol)、Xantphos(18mg，0.031mmol)、碳酸铯(193mg，0.59mmol)以及1，1-二甲基脲(232mg，2.63mmol)处理。将反应混合物置于氩气氛下并于110℃(浴温)下加热3小时。冷却时使反应在EtOAc和水之间分配。干燥并真空浓缩有机相。用Isolute快速硅胶(Separtis)色谱纯化残余物(梯度洗脱100％CH2Cl2～CH2Cl2/EtOH 9∶1)得到树脂2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺(93mg，40％)。进一步通过制备反相HPLC纯化[色谱柱Kromasil C8 5μ，125×20mm。洗脱剂H2O中38％的CH3CN(含有0.2％NH3)～水中95％的CH3CN(含有0.2％NH3)]；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.43(1H，s)，8.77(1H，s)，8.26(1H，s)，8.23(1H，s)，8.13(1H，d)，7.80(1H，s)，7.64(1H，d)，7.13-7.25(2H，m)，6.93(1H，d)，6.73(1H，t)，6.48(1H，t)，6.29(1H，d)，4.40(2H，d)，4.14(3H，s)，2.92(6H，s)；m/z(ES+)462[M+H]+。
起始化合物和中间体化合物的制备如果未对中间体化合物的制备加以描述，则所述中间体化合物是已知的、可商购获得的、或者可与此处或WO2004/013102中描述的已知的化合物或者方法类似地制备。特别地，如WO 2004/013102中所公开的那样制备中间体2-[(2-溴吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，其在本文中作为实施例4a加以重新描述
实施例4A步骤12-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯的制备 将600ml甲醇中的6.04g(40mmol)邻氨基苯甲酸甲基酯与3.2ml乙酸以及7.4g(40mmol)2-溴吡啶-4-醛混合，并在40℃下搅拌过夜。将3.8g(60mmol)氰基硼氢化钠加入其中，并在40℃下搅拌过夜。再次加入3.8g(60mmol)氰基硼氢化钠，并在周末于40℃下搅拌。将其与水混合，并通过蒸发大幅浓缩。用乙酸乙酯萃取水相，干燥、过滤并蒸发浓缩合并的有机相。在硅胶上用由己烷和己烷/乙酸乙酯1∶3以及己烷/乙酸乙酯1∶1组成的梯度作为洗脱剂色谱纯化粗产物。获得10.0g(理论值的78％)无色油状2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯。
步骤22-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸的制备 将10.0g(31.2mmol)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯溶于290ml乙醇，并与31.2ml的2M氢氧化钠溶液混合。在于室温下搅拌整夜之后，将乙醇取出，并用乙酸乙酯将水相振出(shake out)。用浓盐酸酸化水相。抽出所形成的沉淀并干燥。累积形成5.93g(62％)白色固体形式的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸。
步骤32-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺的制备 将0.500g(1.6mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸、0.471g(3.2mmol)的2-甲基-2H-吲唑-6-基胺、0.4ml(3.68mmol)的N-甲基吗啉以及0.729g(1.92mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲盐(HATU)在25ml的二甲基甲酰胺中的溶液于室温下搅拌16小时。在油泵中真空吸出二甲基甲酰胺。在饱和碳酸氢钠溶液中吸出剩下的残余物。将其用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相干燥、过滤和蒸发浓缩。在硅胶上用由己烷∶丙酮＝100∶0～50∶50组成的梯度作为洗脱剂色谱纯化所述残余物。获得0.669g(理论值的96％)米黄色(beige)泡沫形式的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺。
实施例5.02-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苯甲酰胺的制备 与实施例4A中所详述的方法类似，由2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯和7-氨基-4-氟-2-甲基-2H-吲唑制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苯甲酰胺；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.86(1H，s)，8.60(1H，s)，8.32(1H，d)，8.13(1H，t)，7.83(1H，d)，7.58-7.61(2H，m)，7.42(1H，d)，7.30(1H，t)，6.82(1H，dd)，6.72(1H，t)，6.59(1H，d)，4.52(2H，d)，4.22(3H，s)；m/z(ES+)454，456[M+H，Br同位素]+。
实施例6.02-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺的制备 与实施例4A中所详述的方法类似，由2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯和3-氨基-7-甲氧基异喹啉制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)苯甲酰胺；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.62(1H，s)，9.10(1H，s)，8.51(1H，s)，8.32(1H，d)，8.11(1H，t)，7.83-7.90(2H，m)，7.60(1H，s)，7.50(1H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.27(1H，t)，6.66(1H，t)，6.55(1H，d)，4.54(2H，d)，3.91(3H，s)。
实施例7.02-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺的制备 与实施例4A中所详述的方法类似，由2-氨基-6-氟苯甲酸甲基酯制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)10.51(1H，s)，8.31(1H，d)，8.26-8.28(2H，m)，7.65(1H，d)，7.59(1H，s)，7.40(1H，d)，7.13-7.25(2H，m)，6.73(1H，t)，6.50(1H，t)，6.29(1H，d)，4.47(2H，d)，4.13(3H，s)。
实施例8.01-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-脲的制备 室温下向搅拌下的N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺(1g，11.21mmol)在异丙醇(30mL)的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.2mL，15.5mmol)，并将所得的溶液搅拌过夜。将反应真空浓缩得到1-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-脲(1.69g，quant.)；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)5.75(2H，s)，3.27-3.43(4H，m)，3.25(3H，s)，2.79(3H，s)。
以下实施例详细描述了本发明化合物的生物学活性和应用，但所申请保护的化合物的范围并不受这些实施例的限制。
KDR激酶抑制根据以下方案用KDR激酶的GST-激酶域融合构造测定激酶活性以获得浓度响应曲线。以如下次序向微孔板中加入各成分10μL三倍最终浓度的抑制剂[缓冲液(40mM TrisCl pH7.5；1mM DTT，1mM MnCl2，10mM MgCl2，2.5 Promille聚乙二醇2000)中3％的DMSO]和10μL底物混合物[缓冲液中24μM ATP，24μg/mL的聚(Glu4Tyr)，特异性活性约500cpm/pmol32P-γATP]。通过加入10μL用含有10μM钒酸盐的缓冲液恰当地稀释的酶制剂开始反应。将反应温育正好10分钟后通过加入10μL停止液(250mM EDTA)中止反应。将10μL反应混合物转移至磷酸纤维素过滤器上。将过滤器用0.1％磷酸洗涤、干燥，然后施用meltilex闪烁剂(Wallac，Perkin-Elmer)并对放射性计数。
VEGFR-3自磷酸化将低通量的MVEC(1.5×106/孔)铺于胶原质-G包被的48孔板上，并置于EBM完全培养基(EBM complete medium)(包括EGM-2、BD-Clonetech)中。5小时后，将培养基换为不含EGM-2但含有0.2％BSA的EBM-2(EBM不完全培养基(EBM meager))。12小时后去除培养基，向50μL EBM-2不完全培养基中加入250μL EBM-2不完全培养基和各种化合物的稀释液。小心地混合溶液并在4℃下放置5分钟，然后加入200μL含有VEGF-C的EBM-2不完全培养基(分析中最终浓度为5nM；Reliatech，Braunschweig)。接着小心地混合溶液，并在室温下温育15分钟。去除培养基，将细胞用冷PBS/2mM钒酸盐洗涤2次。接着用100μLDusch缓冲剂[50mM Hepes pH7.2；150mM NaCl；1mM MgCl2；1.5％Triton X-100；10mM焦磷酸钠；100mM氟化钠；10％甘油+(实验前新鲜加入的)2mM原钒酸盐和每50mL Complete(Roche#1836145)1片]裂解细胞。
对于ELISA而言，将Fluoronic MaxiSorp-MTP板(#3204006 Zinser)在4℃下用Flt-4抗体(Flt-4(C-20)#sc-321 Santa Cruz)包被过夜；在包被缓冲液中1μg/mLNa2CO3pH9.6 100μl/孔)。用洗涤缓冲液(于Na2HPO4pH7.4中的0.1％吐温20)洗涤3次后，用250μL封闭缓冲液(blocking buffer)(Roth，Karlsruhe的Roti Block 1/10，室温下1小时)温育各孔。用洗涤缓冲液洗涤3次后，接着加入细胞裂解液，并在4℃下温育过夜。接着3次洗涤各孔，加入结合HRP的抗磷酸酪氨酸抗体(16-105；UPSTATE；在TBST+3％Top Block#37766，Fluka中稀释1/20000)，在4℃下温育过夜。用洗涤缓冲液洗涤6次，然后加入BM化学发光ELISA试剂#1582950(Roche)并测定发光。
细胞色素P450抑制用杆状病毒/昆虫细胞表达的人类细胞色素P450同工酶(2C9和2C19)根据Crespi等人的出版物(Anal.Biochem.，1997，248，188-190)抑制细胞色素P450同工酶。
下表中列出了选择的结果

通过上面研究很显然证明了本发明化合物与已知化合物相比的优点。
权利要求
1.通式(I)的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐 其中X是CH或N；W是氢或氟；A、E和Q 彼此独立地为CH或N，其中环中最多仅包含两个氮原子；R1是芳基或杂芳基，其可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C12烷基；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基；R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基；R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8；R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中W是氢。
4.如权利要求1-3之一所述的化合物，其中A、E、和Q均是CH。
5.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH，W是氢，并且A、E、和Q均是CH。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R1是任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代的杂芳基，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种
7.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R1是在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代的杂芳基，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种
8.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代且R10是氢或卤素。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R9是氢且R10是氢或卤素。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R9和R10均为氢。
11.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代。
12.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R1是 其中R9是氢。
13.如权利要求1-12之一所述的化合物，其中R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C12烷基。
14.如权利要求1-12之一所述的化合物，其中R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基。
15.如权利要求1-12之一所述的化合物，其中R2和R3均为-CH3。
16.如权利要求1-15之一所述的化合物，其中R4是C1-C12-烷基。
17.如权利要求1-15之一所述的化合物，其中R4是-CH3。
18.如权利要求1-17之一所述的化合物，其中R5是-CH3或氢。
19.如权利要求1-17之一所述的化合物，其中R5是氢。
20.如权利要求1-19之一所述的化合物，其中R6是C1-C12-烷基或-NR7R8。
21.如权利要求1-19之一所述的化合物，其中R6是C1-C12-烷基。
22.如权利要求1-21之一所述的化合物，其中R6是-CH3。
23.如权利要求1-21之一所述的化合物，其中R7和R8彼此独立地是氢、-COR6、-SO2R6、或C1-C12-烷基。
24.如权利要求1-21之一所述的化合物，其中R7和R8彼此独立地是氢或C1-C12-烷基。
25.如权利要求1-21之一所述的化合物，其中R7和R8彼此独立地是氢或-CH3。
26.如权利要求1所述的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X 是CH，W 是氢，A、E和Q均是CH，R1是任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代的杂芳基，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
27.如权利要求1所述的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X 是CH，W 是氢，A、E和Q 均是CH，R1是在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C2-C6-烯基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-SO2R6、-OR5、-SOR4、-COR6、-CO2R6或-NR7R8取代的杂芳基，其中C1-C12-烷基可被-OR5或-NR7R8取代，条件是当R2和R3均为-CH3时，R1不是以下基团中的任一种 R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基，R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
28.如权利要求1所述的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X 是CH，W 是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代并且R10是氢或卤素；R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基；R4是C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、芳基或杂芳基，R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基或卤代-C1-C6-烷基，R6是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基、或-NR7R8，R7和R8彼此独立地是氢、-SO2R6、-COR6、芳基、C3-C8-环烷基、C1-C12-烷基、卤代-C1-C12-烷基、或C1-C12-烷氧基，其中C1-C12-烷基可以任选地被-OR5或-N(CH3)2取代，或R7和R8也可经选择以提供3-8元环烷基环、优选为4-7元环烷基环、更优选为5或6元环烷基环，所述环烷基环可任选地包含额外的杂原子，并且可任选地在一个或多个位置以相同或不同的方式被卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、＝O、-OR5、COR6、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代。
29.如权利要求1所述的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X 是CH，W 是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢且R10是氢或卤素；R2和R3彼此独立地是任选地被-OR5取代的C1-C2烷基。
30.如权利要求1所述的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X 是CH，W 是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、-COR6、-CO2R6或-NR7R8，其中C1-C12-烷基可以被-OR5或-NR7R8取代，R2和R3彼此独立地为未被取代的C1-C2烷基。
31.如权利要求1所述的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐，其中X 是CH，W 是氢，A、E和Q均是CH，R1是 其中R9是氢，R2和R3均是未被取代的C1-C2烷基。
32.如权利要求1所述的化合物，其是选自以下组中的化合物以及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二乙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-({2-[3-(2-羟基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-({2-[3-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-脲基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3-乙基-3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-氟-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(7-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸甲基酯2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(1-甲基-3a，7a-二氢-1H-吲唑-4-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(5-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(6-氟-2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苯甲酰胺6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酯2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-羟基甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺N-(3，6-二氟-喹啉-2-基)-2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-氨磺酰基-苯基)-苯甲酰胺N-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺6-(2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰基氨基)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸甲基酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(6-氟-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(二3-氟-6-甲氧基-喹啉-2-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-甲磺酰基-苯基)-苯甲酰胺2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-6-氟-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺。
33.一种药物，其包含至少一种如权利要求1-32之一所述的式(I)的化合物。
34.一种药物，其包含至少一种如权利要求1-32之一所述的式(I)的化合物以及至少一种药物学可接受的载体。
35.如权利要求33或34所述的药物，其用于预防或治疗与持续性血管发生有关的疾病和/或与过度淋巴管生成有关的疾病。
36.如权利要求33或34所述的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或者转移肿瘤生长，银屑病，卡波济氏肉瘤，再狭窄包括移植片固定模诱导的再狭窄，克罗恩氏病，何杰金氏病，白血病，关节炎包括类风湿性关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，子宫内膜异位症，眼疾包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、角膜移植，肾病包括肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管综合症、移植排斥和肾小球病，纤维化疾病包括肝硬化，血管系膜细胞增殖性疾病，动脉硬化，神经组织损伤，以及在气囊导管治疗后、在血管弥补术中或在应用机械设备使血管保持开放之后用于抑制血管再闭合，用作免疫抑制剂用于支撑无伤疤愈合，老年性角化症，接触性皮炎和哮喘。
37.如权利要求33或34所述的药物，其用作淋巴管生成的VEGF受体激酶3-抑制剂。
38.如权利要求1-32之一所述的化合物，其用于治疗人体或动物体的方法中。
39.如权利要求1-32之一所述的式(I)的化合物，其用于制备用于预防或治疗抑制血管生成和/或淋巴管生成和/或VEGF受体激酶对其有利的疾病的药品。
40.如权利要求1-32之一所述的式(I)的化合物，其用作酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂。
41.作为制备式(I)的化合物的中间体的式(III)的化合物 其中A、E、Q、W、X、R2和R3如上述式(I)中所定义，且Ry是H或C1-C6-烷基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中Ry是H或C1-C2-烷基。
43.如权利要求41或42所述的化合物作为用于制备式(I)化合物的中间体的应用。
44.用于制备其中所有取代基如权利要求1-30之一所定义的式(I)化合物的方法 其中，使如权利要求41或42之一所定义的式(III)的化合物与其中R1如权利要求1-30之一所定义的式R1NH2的胺反应
45.用于制备其中所有取代基如权利要求1-30之一所定义的式(I)化合物的方法 其中，将其中A、E、Q、W、X和R1如权利要求1-30之一所定义且M代表卤素的式(II)的化合物 (i)首先转化成胺，接着通过与式ClCONR2R3的氨基甲酰氯反应转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1所定义；或者，(ii)与式H2NCONR2R3的化合物反应，其中R2和R3如权利要求1所定义；或者，(iii)首先转化成胺，接着通过首先与式ClCO2Ph的化合物反应，接着与式HNR2R3的化合物反应转化成式(I)的化合物，其中R2和R3如权利要求1所定义。
46.如权利要求45所述的方法，其中使式(II)的化合物与其中R2和R3如权利要求1-30之一所定义的式H2NCONR2R3的化合物反应。
全文摘要
本发明涉及用作VEGF受体激酶抑制剂的新型邻氨基苯甲酰胺吡啶脲、它们的制备以及作为预防或者治疗由持续性血管生成导致的疾病的药物的应用。
文档编号C07D213/75GK101052634SQ200580037857
公开日2007年10月10日 申请日期2005年10月31日 优先权日2004年11月3日
发明者安德烈亚斯·胡特, 斯图尔特·英斯, 卡尔-海茵茨·蒂尔劳赫, 霍尔格·赫斯-施通普, 马丁·哈贝赖, 马丁·克吕格尔, 安德烈亚斯·赖歇尔, 罗尔夫·博尔曼 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司