专利名称：制备4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮的方法
技术领域：
本发明一般性地涉及制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的方法，和用于合成4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的中间体，这样的吡唑并-吡啶酮可以作为Xa因子抑制剂使用。
本发明的
背景技术：
目前，临床上正将WO 03/26652中所述的4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮化合物作为Xa因子抑制剂进行研究。临床试验和NDA提交都需要实际地大规模合成该活性药物，以及用于制备该活性药物的中间体。因此，需要找到制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的新合成方法。
本发明的概述相应地，本发明涉及制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的新方法。本发明涉及合成4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的新中间体。以下对涉及式III化合物的方法进行详细描述，本发明的这些和其它目的将在描述过程中显而易见。
本发明的详细描述为此，第1个实施方案中，本发明提供了一种制备式III化合物的新方法，包括(a)在第一种碱存在的情况下，使式I化合物与式II化合物接触； 其中Z选自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；R选自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2；R1和R2独立选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；或者，NR1R2是由以下原子组成的3-8元环碳原子、N和0-1个O原子；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第2个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中Z选自Cl、Br和I；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3；R选自Cl、Br、I和NR1R2；NR1R2选自吗啉代、吡咯烷基和哌啶基；A环被0-1个R4取代；且R4选自H和F。第3个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中Z是Cl；D环是4-甲氧基苯基；R1a是OCH2CH3；R是吗啉代；且A环未被取代。第4个实施方案中，在反应(a)中，让式I化合物与式II化合物接触，然后加入第一种碱。第5个实施方案中，所述反应(a)中的第一种碱是被取代的胺类碱。第6个实施方案中，所述被取代的胺类碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、dabco、DBN、DBU和N-甲基吗啉。第7个实施方案中，所述被取代的胺类碱是三乙胺。第8个实施方案中，在反应(a)中，在第一种非质子溶剂存在情况下进行所述接触。第9个实施方案中，所述第一种非质子溶剂是甲苯。第10个实施方案中，反应(a)进一步包括与第一种强酸接触。第11个实施方案中，所述第一种酸是HCl。第12个实施方案中，本发明提供了一种制备式IV化合物的新方法 所述方法包括(b)使式III的B基团还原成氨基；和(c)使产生的氨基化合物与烷基酰卤接触，生成式IV化合物；其中烷基酰卤是X-C3-5-亚烷基-C(O)-X1；X选自Cl、Br和I；
X1选自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基(tolulyl)；n选自3、4和5；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第13个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中烷基酰卤是X-(CH2)4-C(O)-X1；X选自Cl和Br；X1是Cl；n是4；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3；A环被0-1个R4取代；且R4选自H和F。第14个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中X是Cl；X1是Cl；n是4；D环是4-甲氧基苯基；R1a是OCH2CH3；且A环未被取代。第15个实施方案中，在氢、第一种催化剂和第二种非质子溶剂存在的情况下进行反应(b)。第16个实施方案中，在反应(b)中，所述第一种催化剂选自Pd/C和Pd/Al2O3，且所述第二种非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、DMAC和THF。第17个实施方案中，在反应(b)中，所述第一种催化剂是Pd/Al2O3，且所述第二种非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。第18个实施方案中，由反应(b)得到的还原溶液在与烷基酰卤于反应(c)中接触之前被过滤。第19个实施方案中，本发明提供了一种制备式V化合物的新方法
该方法包括(d)使式IV化合物环化，生成式V化合物；其中p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第20个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中p是1；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3；
A环被0-1个R4取代；且R4选自H和F。第21个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中p是1；D环是4-甲氧基苯基；R1a是OCH2CH3；且A环未被取代。第22个实施方案中，反应(d)在第一种化学脱水剂存在的情况下进行。第23个实施方案中，在反应(d)中，所述第一种脱水剂是第二种强酸和第一种原甲酸酯。第24个实施方案中，在反应(d)中，所述第二种强酸是TFA，且所述第一种原甲酸酯是原甲酸三乙酯。第25个实施方案中，在反应(d)中，在化合物IV与所述第一种化学脱水剂接触后加入醇钠。第26个实施方案中，在反应(d)中，所述醇钠是乙醇钠。第27个实施方案中，在第三种非质子溶剂存在情况下进行环化反应(d)。第28个实施方案中，所述第三种非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。第29个实施方案中，由反应(c)得到的接触溶液直接用于反应(d)。第30个实施方案中，由反应(b)得到的还原溶液在与烷基酰卤于反应(c)中接触之前被过滤，并且由反应(c)得到的接触溶液直接用于反应(d)。第31个实施方案中，本发明提供了制备式VI化合物的新方法 该方法包括(e)使式V化合物的酯R1a酰胺化，生成式VI化合物；其中p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3；且R5选自H、CH3和CH2CH3。第32个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中p是1；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a是CO2CH2CH3；A环被0-1个R4取代；R4选自H和F；且R5是H。第33个实施方案中，本发明提供了一种新方法，其中p是1；D环是4-甲氧基苯基；R1a是CO2CH2CH3；且A环未被取代。第34个实施方案中，在第二种碱和第四种非质子溶剂存在下使式V化合物与甲酰胺接触，进行反应(e)，其中所述甲酰胺是HC(O)NHR5；所述第二种碱是醇盐；且R5选自H、CH3和CH2CH3。第35个实施方案中，在反应(e)中，所述甲酰胺是HC(O)NH2；所述第二种碱是C1-6醇盐，抗衡离子选自Li、Na、K、Li和Mg；
且所述第四种非质子溶剂是DMF。第36个实施方案中，在反应(e)中，所述第二种碱是C1-2醇钠。第37个实施方案中，在反应(e)中，所述第二种碱是NaOMe。第38个实施方案中，在反应(e)中，式V化合物和第四种非质子溶剂在与第二种碱接触之前，与第二种化学脱水剂接触。第39个实施方案中，在反应(e)中，所述第二种脱水剂是第三种强酸和第二种原甲酸酯。第40个实施方案中，在反应(e)中，所述第三种强酸是TFA且所述原甲酸酯是原甲酸三甲酯。第41个实施方案中，本发明提供了一种新的式IIa化合物 其中A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第42个实施方案中，本发明提供了一种新的式III化合物 其中D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第43个实施方案中，本发明提供了一种新的式IV化合物
其中X选自Cl、Br和I；n选自3、4和5；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第44个实施方案中，本发明提供了一种新的式V化合物
其中p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第45个实施方案中，本发明提供了制备式V化合物的新方法 该方法包括在第一种碱存在下使式I化合物与式II化合物接触；将式III的B基团还原成氨基；使所得的氨基化合物与烷基酰卤接触，生成式IV化合物；和使式IV化合物环化，生成式V化合物；其中Z选自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me；烷基酰卤是X-C3-5-亚烷基-C(O)-X1；X选自Cl、Br和I；X1选自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基；n选自3、4和5；p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；R选自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2；R1和R2独立选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；或者，NR1R2是由以下原子组成的3-8元环碳原子、N和0-1个O原子；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。第46个实施方案中，本发明提供了制备式VI化合物的新方法 该方法包括在第一种碱存在下使式I化合物与式II化合物接触；将式III的B基团还原成氨基；使所得的氨基化合物与烷基酰卤接触，生成式IV化合物；使式IV化合物环化，生成式V化合物；和使式V化合物的酯R1a酰胺化，生成式VI化合物；其中Z选自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me；烷基酰卤是X-C3-5-亚烷基-C(O)-X1；X选自Cl、Br和I；X1选自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基；n选自3、4和5；p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；R选自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2；R1和R2独立选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；或者，NR1R2是由以下原子组成的3-8元环碳原子、N和0-1个O原子；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3；且R5选自H、CH3和CH2CH3。在不脱离本发明精神或实质的前提下，可以以其它具体方式实施本发明。因此，以上实施方案不应看作是限制性的。本发明任何和所有的实施方案可以与任何其它的一种或多种实施方案相结合，以描述附加的实施方案。实施方案的各个元素是各元素自己独立的体现。此外，实施方案的任何元素是为与任何实施方案的任何及所有其它元素相结合，以描述附加实施方案的。另外，本发明包括本文提到的本发明不同实施方案的结合、实施方案的不同部分的结合、不同定义的结合、不同描述的结合和不同实施例的结合。
定义定义中以及本申请其它部分中提供的所有实例都不是限制性的，除非特别说明。本发明可以以数克规模、千克规模、数千克规模或工业规模实施。本文所述的数克规模可以是，该规模下，至少一种起始原料有10g或更多，至少50g或更多，或者至少100g或更多。数千克规模是指，该规模下，至少一种所用的起始原料超过1千克。工业规模是指，不同于实验室规模，该规模下，足以提供足够临床试验或分配给消费者的产品。当量是指摩尔当量，除非特别说明。本文所述化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以旋光体或外消旋体被分离。如何制备旋光体为本领域公知，例如通过拆分外消旋体，或通过由具旋光性的起始原料合成进行制备。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，所有这些稳定的异构体都包含于本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，这些异构体可以异构体混和物的形式被分离，或以单独的异构体形式被分离。本发明意指结构的所有手性、非对映体、外消旋体形式和所有几何异构体形式，除非特别指明具体的立体化学或异构体形式。用于制备本发明化合物的所有方法和这些方法中制得的中间体被看作是本发明的部分。本文所示或所述的化合物的互变异构体被看作本发明的部分。“被取代”是指指定原子上任何一个或多个氢被指定群组中的选出物所代替，条件是不超过指定原子的正常原子价，并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，该原子上的2个氢被代替。芳族部分上不存在酮取代基。本发明包含本发明化合物中原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。非限制性地一般举例地话，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。即使没有特别写明，本发明也包括巯基和氨基所有稳定的氧化物。当氨基作为取代基列举时，该取代基也包括氨基的N-氧化物衍生物。当巯基存在时，也包括S-氧化物衍生物和S，S-二氧化物衍生物。当结合取代基的键与连接环内2个原子的键交叉时，这样的取代基可以与环上的任何原子结合。当列出的取代基没有指明该取代基是通过哪个原子与给定通式化合物的其余部分相结合时，这样的取代基可以通过该取代基内的任何原子结合。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合能产生稳定的化合物。″亚烷基″包括具有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基。C3-5亚烷基包括C3亚烷基、C4亚烷基和C5亚烷基。亚烷基的实例包括正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基和仲亚丁基。这里要求保护的合成方法的反应可以在适当的碱存在的条件下进行，所述适当的碱是指当存在于该反应中时促进所需产物合成的多种碱中的任何碱。适当的碱可由有机合成领域的技术人员进行选择。适当的碱包括无机碱，如烷基锂、氢化物、氨基锂、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铊和氢氧化铵；醇盐；磷酸盐；和碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铊、碳酸铊、碳酸四正丁基铵和氢氧化铵。适当的碱包括甲基锂、乙基锂、正丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、己基锂、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、2，2，2，-四甲基哌啶锂、二(三甲基硅烷基)氨基钾、氢化钾或氢化钠。“被取代的胺类碱”包括叔胺碱。实例包括三烷基胺，其中所述三个烷基可以相同或不同。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。被取代的胺类碱上的烷基还包括环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)和环烷基-烷基(如环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基和环己基-甲基)。被取代的胺类碱还可以包括单环、双环和三环的胺类碱。被取代的胺类碱的实例包括三甲基胺、三乙基胺、三正丙基胺、二异丙基乙胺、dabco(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(1，8-二氮杂二环[5.5.0]十一-7-烯)。“强碱”或“强碱条件”包括烷基锂、氨基锂、氢化物碱、其它有机金属碱和叔丁醇盐。强碱的实例包括叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲基锂、乙基锂、正丙基锂、异丙基锂、正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、己基锂、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、2，2，2，-四甲基哌啶锂、二(三甲基硅烷基)氨基钾、氢化钾和氢化钠。“强酸”或“强酸条件”包括TFA(三氟乙酸)、硫酸和磺酸(例如苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸和萘磺酸)。适当的非质子溶剂包括醚类溶剂、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、二甲基乙酰胺(DMAC)、苯、甲苯、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，而没有过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，具有合理的收益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物被制成其酸式盐或碱式盐。药学上可接受的盐的实例包括碱性残基，如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基，如羧酸的碱式盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的、母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒性盐包括由选自以下的无机酸和有机酸衍生出的盐2-乙酸基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、醋酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、乙醇酰基对氨苯基胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间二羟基苯甲酸(resorcinic acid)、hydrabamic酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacecic acid)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸和甲苯磺酸。本发明药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或在水与有机溶剂的混和物中反应，从而制备这样的盐；一般使用非水性的介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第18版，MackPublishing Company，Easton，PA，1990，1445页中列举了适当的盐，该公开的内容以引用的方式并入本文。“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指化合物的稳定程度足以使其从反应混和物中分离出来，达到有用的纯度，并制成有效的治疗药物而不被破坏。“被取代”是指表达为“被取代”的指定原子上的一个或多个氢被指定的一个或多个群组中的选出物所代替，条件是不超过指定原子的正常原子价，并且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，该原子上的2个氢被代替。
合成通过非限制性举例的方式，可由以下方案和描述进一步理解本发明。
腙基化合物I的制备 本发明的腙基起始原料(式I)可如上所示由适当的苯胺制得。首先制得二氮烯基，然后缩合并消除，生成腙基化合物。生成肼基所用的试剂是NaNO2和HCl。可先使苯胺与酸水溶液(如2-3当量)反应，然后冷却，并加入NaNO2水溶液(如大约1-2当量)。也可使用本领域技术人员已知的其它途径得到肼。通过与适当取代的酰基化合物接触，可以使肼基转化成腙基，其中所述接触可以在碱(如NaOAc)存在的情况下进行。例如，当R1a是CO2Et且Z是Cl时，则起始的酰基化合物可以是CH3C(O)CH(Cl)CO2Et。也可使用其它的R1a基团(如C1-4烷基、CF3和其它C1-4烷基酯)和Z基团(如Br、I、CH3SO3-、苯基-SO3-和亚苄基-SO3-)，依最终产物需要而定。WO03/49681中描述了多种腙基，其内容以引用的方式并入本文。
亲偶极物II的制备 可由亲偶极物II的起始的硝基苯胺形成亲偶极物II，其中B是NO2。生成内酰胺的一种方法是使所述硝基苯胺与烷基酰氯反应，烷基酰氯如(a)溴戊酰氯(BVC)或氯戊酰氯(CVC)或者(b)BVC。可使用稍过量的戊酰氯。烷基酰氯的当量包括例如(a)1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45至1.5和(b)1.15。可在K2CO3或KOH等碱存在的情况下生成起始的酰胺。所用的碱的当量包括例如(a)0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5和(b)1.1。一般使用非质子溶剂(如氯苯和THF)。基于氯苯的重量，溶剂中THF的量包括例如(a)30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％至100％和(a)50％。缩合反应温度包括例如(a)5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃至35℃和(b)15℃。然后在催化剂(如四丁基溴化铵)存在的情况下使所得的酰胺与碱(如KOH)接触，生成内酰胺。碱的当量包括例如(a)2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9至3.0和(b)2.0。一般维持碱性pH值，例如(a)11、12、13至14和(b)14。一般使用非质子溶剂(如氯苯和THF)。基于氯苯的重量，溶剂中THF的量包括例如(a)30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％至100％和(a)50％。缩合反应温度包括例如(a)5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃至35℃和(b)15℃。在非质子溶剂(如氯苯)中与氯化剂(如PCl5)反应，可以氯化成二氯中间体。氯化剂的当量包括例如(a)2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4至3.5和(b)3.0。氯化温度包括例如(a)25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃至65℃和(b)约50℃。使一个氯基消除，可最终转化成式II化合物。生成式II化合物的一种途径是，在相应的盐(如LiCl)和非质子溶剂(如DMF)存在的情况下，使所述二氯中间体与碱(如Li2CO3)接触。碱的当量包括例如(a)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至2.0当量和(b)约0.5当量。盐的当量包括例如(a)0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至2.0和(b)0.5。消除温度包括例如(a)约100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃、121℃、122℃、123℃、124℃至125℃和(b)约105℃、106℃、107℃、108℃、109℃至110℃。亲偶极物也可按US2003/0181466中所述制备，其内容并入本文。
反应(a)1，3-偶极环加成 本发明的1，3-偶极环加成反应包括式I的腙基化合物与式II的亲偶极物之间的反应。该环加成反应产生4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮核心。该反应可在被取代的胺类碱(如非亲核的叔胺碱)存在的情况下进行。被取代的胺类碱的实例包括(a)三烷基胺(如三乙胺和二异丙基乙胺)和环叔胺(如N-甲基吗啉或DBU)、(b)三烷基胺和(c)三乙胺。所用碱的当量包括例如(a)约1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4至3.5和(b)3。非质子溶剂(例如甲苯、THF和DME)可用于环加成反应。该环加成反应可在室温直至该溶剂回流温度的范围内进行。该反应温度包括例如(a)约80℃、85℃、90℃、95℃至100℃和(b)约90℃。可先使腙基化合物I与碱或亲偶极物(II)接触，再加入第二种组分。例如，亲偶极物(II)可以和腙基化合物(I)接触，然后加入碱。或者，腙(I)可以和碱接触，然后加入亲偶极物(II)。
反应(b)和反应(c)酰胺的生成 用已知的还原方法可将基团B(如NO2)还原成其相应的胺。可用催化剂完成氢化。可使用本领域技术人员已知的氢化催化剂。钯催化剂和铂催化剂的实例包括但不限于(a)Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO2、Pd/SrCO3、掺杂了Fe的Pd/C、掺杂了V的Pd/C、Pt/Al2O3、Pt/CaCO3和Pd/BaCO3；(b)Pd/Al2O3和(c)5％Pd/Al2O3。可使用非质子溶剂(如N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、DMAC和THF)。当使用Pd/C作为催化剂时，在氢化后，使还原溶液与Na2CO3接触以除去该催化剂可能是有益的。如果需要，可再将该溶液过滤，无需进一步纯化即可用于酰胺化反应中。与适当的烷基酰卤缩合，可生成酰胺IV。所述烷基酰卤的卤化物离去基团可以是卤素(如Br、Cl或I)，或者可以是有助于环化成内酰胺的不同类型的适合的离去基团(如OMs、OTf、OS(O)2-苯基或OTs)。烷基酰卤的实例包括(a)4-溴丁酰氯、4-氯丁酰氯、5-溴戊酰氯(BVC)、5-氯戊酰氯(CVC)、6-溴己酰氯和6-氯己酰氯；(b)BVC和CVC；和(c)CVC。烷基酰卤的当量包括例如(a)1.0、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18、1.19、1.2、1.21、1.22、1.23、1.24至1.25和(b)1.13。缩合反应可在来自还原反应的溶剂中进行。反应温度包括例如(a)15℃、20℃、25℃、30℃至35℃和(b)20℃。向缩合反应中加入碱(如K2CO3)可能是有益的。碱的当量包括例如(a)0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5和(b)1.3。还原所用的非质子溶剂可用于缩合反应(如N-甲基吡咯烷酮(NMP))。当使用CVC和NMP时，该反应可在没有碱的情况下进行。所得的酰胺无需纯化，可用于生成内酰胺的反应(例如可直接使用酰胺/NMP溶液)。
反应(d)内酰胺的生成 可将式IV中的离去基团X用其相应的酰胺氮置换，生成式V的内酰胺。先用化学脱水试剂干燥起始原料，可以促进该环化反应。适当的脱水试剂包括强酸和原甲酸酯。强酸的实例包括(a)TFA、(b)硫酸和(c)磺酸。原甲酸酯的实例包括(a)原甲酸三甲基酯、原甲酸三乙基酯、二乙基苯基原甲酸酯、原甲酸三丁基酯、原甲酸三异丙基酯、原甲酸三戊基酯和原甲酸三丙基酯；和(b)原甲酸三乙基酯。所加的原甲酸酯的量依据脱水前水分的含量和脱水后所需的含水量而定。脱水后剩余水的量例如少于(a)大约0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％至0.01％重量；和少于(b)大约0.03％重量。经换算，0.1％重量相当于1000ppm。可用本领域技术人员已知的方法(例如Karl Fisher法)确定含水量。用酸和甲酸酯处理后，可使得到的混和物与醇盐碱接触，完成内酰胺化反应。醇盐碱的实例包括(a)甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、异丁醇钠、仲丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、丁醇钾、异丁醇钾、仲丁醇钾和叔丁醇钾；和(b)乙醇钠。希望使用烷氧基部分与所述甲酸酯的烷氧基部分相匹配的醇盐碱。所用碱的当量包括例如(a)0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4至1.5；和(b)1.3。
反应(e)酰胺化 在溶剂存在下，与甲酰胺和碱接触，可由V(其中R1a是酯，例如乙酯)生成酰胺VI。甲酰胺的实例包括(a)N-乙基-甲酰胺、N-甲基-甲酰胺和甲酰胺本身；和(b)甲酰胺本身。碱的实例包括(a)醇盐，(b)C1-6醇盐和(c)甲醇盐。醇盐的抗衡离子的实例包括(a)Li、Na、K、Li和Mg；和(b)Na。溶剂的实例包括(a)非质子溶剂；和(b)DMF。反应温度的实例包括(a)室温直至所用溶剂的回流温度；和(b)室温至100℃。可在与碱接触之前加入化学脱水试剂，帮助酰胺化反应进行。适当的脱水试剂包括强酸和原甲酸酯。强酸的实例包括(a)TFA、硫酸和磺酸；和(b)TFA。原甲酸酯的实例包括(a)原甲酸三甲基酯、原甲酸三乙基酯、二乙基苯基原甲酸酯、原甲酸三丁基酯、原甲酸三异丙基酯、原甲酸三戊基酯和原甲酸三丙基酯；和(b)原甲酸三甲基酯。所加的原甲酸酯的量依据脱水前水分的含量和脱水后所需的含水量而定。脱水后剩余水的量例如少于(a)大约0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％至0.01％重量；和少于(b)大约0.03％重量。经换算，0.1％重量相当于1000ppm。以下对于例证性实施方案的描述过程中，本发明的其它特征将显而易见，这些例证性实施方案是为了说明本发明，而不是为了限制本发明。
实施例实施例1 向30加仑内衬玻璃的反应器中加入水(26L)和对茴香胺(8.5kg；68.1摩尔)。将反应器惰性化，向反应器中加入20.1kg 37％的HCl(3eq.)，然后用2L纯化水冲洗管路。将该批物料加热至40℃并检查，以确保对茴香胺溶解(在40℃共维持25分钟)。将该批物料冷却至-2℃，向该反应器中加入40％亚硝酸钠水溶液(12.0kg；69.5摩尔)，同时保持温度为-2±3℃。加入亚硝酸钠水溶液所用的时间为35分钟。用2L纯化水冲洗亚硝酸钠管路。对该反应混和物进行取样分析，确定反应是否完成。通过氮气压力，向该批物料中加入3.0kg11％的氨基磺酸水溶液，并使反应器内容物的温度维持在-2±3℃。在单独的100加仑内衬玻璃的反应器中加入28L纯化水，然后加入11.2kg固体醋酸钠。将反应器惰性化，将该批物料加热至35℃，直至固体溶解。将该批物料冷却至15℃，向该反应器中加入18kg丙酮。通过deadhead真空，向该反应器加入12.4kg 2-氯乙酰乙酸乙酯，然后用2.1kg丙酮冲洗加料管路。将该批物料冷却至-2±3℃。然后将上述30加仑反应器的内容物转移至该100加仑反应器内，并使该100加仑反应器内的物料维持在-2±3℃。所述转移所用的时间为45分钟。用5.0kg丙酮冲洗转移管路，让物料混和1小时。向该反应器中加入32.0kg丙酮，将该物料混和15分钟。将该物料静置30分钟。向该反应器加入10.2kg丙酮，将该批物料混和5分钟。停止搅拌，将该批物料静置30分钟。将水相(140.2kg；废料)排放到筒(drum)内。向该反应器中加入13.4kg甲醇，将反应器温度控制在0±3℃。使该物料维持在0±3℃，每小时取样，直至反应完成。向该反应器加入75L纯化水。将该批物料加热至5±5℃，混和15分钟。用便携式离心机分离该批物料，使用5-7微米的聚丙烯袋。该分离持续10分钟(109kg离心沉淀物)。向该反应器加入26L纯化水和20.2kg甲醇。将该混和物冷却至5±3℃，然后排放至离心机，以洗涤饼状物。将湿的饼状物(14.5kg)转移至覆盖有FEP衬垫的干燥盘。将该饼状物于40℃干燥80小时，得到13.8kg所需的产物。
实施例2 向30加仑内衬玻璃的反应器中加入6.1kg 4-硝基苯胺。加入氯苯(17.5kg)，再加入THF(11.5kg)。以150RPM的速度开始搅拌，向该反应器中加入13.3kg40％的碳酸钾水溶液。将该批物料冷却至10℃至13℃。将9.0kgBVC由内衬Teflon的压力缸加入该反应器中，同时使反应器温度维持在10℃至15℃。加入BVC的总时间为37分钟，搅动速度增加至220RPM。对反应物取样，以确定反应是否完成。在一个单独的容器中，将250g四丁基溴化铵(TBAB)与500mL纯化水混和，直至得到澄清溶液。将该溶液加入反应器，然后加入12.0kg45％的KOH水溶液，同时将反应器的温度维持在10℃至15℃(加入所用时间12分钟)。以220RPM的速度将该批物料混和4小时，反应器夹套设为15℃。对该批物料取样，以确定反应是否完成。将夹套设定温度提高到20℃，向反应器中加入0.5kgKOH水溶液。混和45分钟后，再次对反应物取样。将该批物料混和90分钟，再次对反应物取样。向该反应器加入2.0kg 37％的HCl，将该批物料加热至25℃，同时混和15分钟。对该批物料取样，测定pH值(试纸条实测结果10到11)。将整批物料排放到筒内，用纯化水冲洗反应器。将该批物料通过5微米的聚丙烯滤器加回到反应器，再用5kg氯苯冲洗。将该批样品静置20分钟，除去底层。向该反应器中加入氯化钠溶液(2.2kg NaCl溶解于9L纯化水)，再用1L纯化水冲洗。将该批物料混和20分钟，然后静置过夜。生成了大片浑浊的棕色碎片层，但经过一夜放置，该层没有分离。所期望的下层大约有一半被除去，碎片层和产物留在反应器内。将该批物料于真空下蒸馏，以除去THF和水，使体积大约为22L；然后，将氯苯加回反应器。没有得到澄清溶液，因此又在实验室工作的基础上增加了几个附加步骤。首先，将9L纯化水加入反应器，将该批物料混和15分钟。将底层(氯苯层现在富含产物)排放至新的内衬PE的筒内，将顶部的水层排放到单独的筒内。用纯化水冲洗该反应器，将水由反应器排放出去。将产物层通过5微米的棉筒(cotton cartridge)滤器加回到反应器中。该棉滤器看上去除去了许多暗棕色的不溶物。用2kg氯苯冲洗该筒和转移管路。将该批物料于真空下蒸馏至42L，对该批物料取样，测定THF和水的含量。向该批物料中加入10kg氯苯，重复真空蒸馏。再对该批物料取样，然后将其冷却至25℃。在干燥、不含水的50加仑内衬玻璃的反应器中加入27.0kgPCl5，然后加入43kg氯苯。将该浆体加热至40℃，同时以150RPM的速度搅拌。经7分钟，将以上形成的氯苯溶液由该30加仑的反应器转移至100加仑的反应器中；在加入期间，反应温度不超过50℃。用5kg氯苯向前冲洗反应器和转移管路。将反应物加热至55℃(15分钟)，混和1小时。将该批物料冷却至25℃，取样以确定反应是否完成。用30L纯化水冲洗该100加仑内衬玻璃的反应器，该反应器在内酰胺反应物的真空蒸馏过程中用作馏出物接收器。小心地确保将水加入100加仑的反应器内，而不是加入含有反应混和物的50加仑的反应器内。冲洗之后，将106L纯化水加入100加仑反应器，将水冷却至5℃。将50加仑反应器内的反应物转移至100加仑反应器内的冷水骤冷液中，使骤冷的反应物不超过25℃。转移所用时间为40分钟。转移完成后，将16kg正庚烷加入50加仑的反应器，以冲洗该反应器和转移管路。将洗液转移至100加仑的反应器中，在室温下，以66RPM的速度将100加仑反应器的内容物混和过夜。过夜后，将15.4kg正庚烷加入反应器，将该批物料混和1小时。取样并立即过滤，以验证固体的存在。将该批物料在36”内衬玻璃的Nutsche滤器上过滤，使用聚丙烯袋。过滤所用时间为20分钟。向100加仑的反应器中加入21L纯化水。将水混和10分钟使其冷却，然后排放至Nutsche滤器以洗涤饼状物。之后，将16.1kg正丙烷加入该100加仑反应器，混和10分钟，然后排放至Nutsche滤器以洗涤饼状物。将湿的饼状物(10.5kg)转移至覆盖有FEP衬垫的干燥盘。将该饼状物于50℃干燥28小时，得到8.5kg所需的二氯产物。将该二氯内酰胺(16.0kg)加入50加仑内衬玻璃的反应器中，然后加入1.2kg氯化锂和2.2kg碳酸锂。将该反应器用氮气惰性化。向该反应器中加入31.1kg DMF，将该反应器在搅拌下加热至105℃至110℃。将该反应混和物维持在105℃至110℃4小时，然后冷却至45℃至50℃供取样。对该反应混和物取样以确定反应是否完成。然后将该批物料加热至105℃至110℃并维持50分钟。将该批物料冷却至45℃至50℃供取样，取样确定反应是否完成。再将该批物料加热至80℃至85℃。用deadhead真空将纯化水(93L)由筒加至反应器中，维持温度在70℃以上。经35分钟，将该批物料冷却至15℃至20℃。将该批物料用便携式离心机过滤，使用5-7微米的聚丙烯袋。分离持续30分钟(收集到121kg离心沉淀物)。向反应器加入60L纯化水。将水由反应器排放到离心机，以洗涤饼状物(25分钟，60kg离心沉淀物)。向该反应器中加入40.0kg异丙醇。将该溶剂由反应器排放至离心机，以洗涤饼状物(30分钟，43.5kg离心沉淀物)。将湿的饼状物(12.8kg，不包括0.6kg样品)转移至覆盖有FEP衬垫的干燥盘。将该饼状物于70℃、完全真空下干燥9小时，得到12.8kg干燥的氯产物。
将起始原料腙(6.5kg)和四氢吡啶酮(6.0kg)加入50加仑内衬玻璃的反应器中。向该反应器中加入甲苯(44.9kg)，将该批物料加热至90℃。经90分钟，将三乙胺(7.2kg)由压力缸加入反应器，并使该批物料的温度保持在100℃以下。加入后，用甲苯(1kg)冲洗转移管路。将反应物于90℃下混和2小时，然后冷却至40℃供取样。加入纯化水(11L)，并使温度保持在35℃以上(5分钟)。经2小时，将反应混和物冷却至20℃，并于20℃搅拌过夜。将反应混和物离心(20分钟)。向反应器中加入42L纯化水，将水排放到离心机中。离心沉淀物里观察到2个明显的液层，说明饼状物没有完全脱水。将异丙醇(9.5kg)加入反应器，然后加入离心机。离心沉淀物仍包含2层。将湿的饼状物(10.6kg)转移至覆盖有FEP衬垫的干燥盘。将该饼状物于50℃干燥33.5小时，得到9.2kg干燥的产物。
实施例4 向50加仑Hastelloy反应器中加入8.0kg硝基起始原料和240g Pd/C催化剂(Degussa E101)。用氮气将反应器惰性化，然后加入85kg四氢呋喃。按照标准操作规程使该反应器做好氢化的准备。将搅拌速度设置为120RPM，将该批物料的温度稳定在25℃。将搅拌速度减至90RPM，加入氢气。将氢气压力设定为3100mmHg。将夹套冷却至20℃，将搅拌速度经20分钟增加至150RPM。然后经大约30分钟，将夹套温度增加至40℃。使该批物料在40℃下维持3小时，然后将反应器减压并惰性化。取样前，将该批物料静置10分钟。对该批物料取样以确定反应是否完成。向该批物料中加入120gPd/C催化剂，这些催化剂在2.6kg THF中形成浆体。用1.4kg THF冲洗转移管路。将搅拌速度设置在200RPM，反应器的压力为3,100mmHg氢气压。让该批物料于40℃下反应3小时。将反应器减压并惰性化。对该批物料取样以确定反应是否完成。将搅拌速度减至100RPM，将该批物料于40℃维持过夜。将该批物料冷却至35℃，将搅拌速度增加至150RPM，将7.2kg40％的碳酸钾水溶液加入反应器。向该反应器中加入158g偏亚硫酸氢钠溶于4L纯化水所得的溶液，然后用2.2kg纯化水冲洗。以200RPM的速度将该批物料混和15分钟。将该批物料冷却至30℃。经20分钟，向该反应器中加入4.4kg 5-溴戊酰氯，将温度保持在30℃至38℃。用3.0kg THF冲洗加料管路。将该批物料冷却至25℃，并使其反应2小时。反应2小时后，对该批物料取样以确定反应是否完成。向该批物料再加0.3kg 5-溴戊酰氯。使该批物料反应1小时，然后对该批物料取样以确定反应是否完成。将该批物料通过袋滤器过滤，使用5微米的聚丙烯袋，再通过2个筒式滤器(先0.5微米，再0.2微米)过滤。过滤持续20分钟。用14.2kgTHF冲洗反应器，将冲洗液排放到过滤体系以洗涤催化剂饼状物。将滤液收集于氟化聚丙烯筒中。将产物溶液转移至50加仑内衬玻璃的反应器中。将该批物料于真空下(压力＝100mmHg；夹套最高温度＝50℃)蒸馏，得到大约38L的体积。经大约30分钟，将标准强度为200的33.0kg乙醇由压力缸加至该批物料。经30分钟，向该批物料中加入32L纯化水，将温度保持在45-50℃。将该批物料经90分钟冷却至20℃，并在20℃下混和1小时。然后将该批物料排放至带有聚丙烯袋的便携式离心机中。在大约15分钟内将固体产物分离(收集到86.9kg离心沉淀物)。向该反应器中加入标准强度为200的30.0kg乙醇。将该溶剂排放至离心机中以洗涤饼状物。饼状物洗涤和旋转离心持续25分钟；收集到32.8kg离心沉淀物。将湿的饼状物(9.3kg)于真空下65℃干燥28.5小时，得到9.3kg所需的酰胺。
实施例5
将由实施例4得到的16.7kg产物加入50加仑内衬玻璃的反应器中。将反应器惰性化，将74.0kg四氢呋喃加入反应器中。通过deadhead真空，经9分钟，将11.7kg乙醇钾(24％的乙醇溶液)加入反应器。让该批物料升温，但不超过40℃。立即用1升THF冲洗转移管路。当该批物料上升至40℃时，将180g冰醋酸通过deadhead真空加入反应器中。用1升纯化水冲洗转移管路。向该反应器中加入50g PicaChem 80PN活性炭和16升纯化水。将该批物料混和30分钟，取样检测pH值(约7.3)。将该批物料通过袋滤器过滤，使用1.0微米的聚丙烯袋，再通过2个聚丙烯筒式滤器(先0.5微米，再0.2微米)过滤，转移至100加仑内衬玻璃的反应器中，夹套温度为45℃。向50加仑反应器中加入7.0kg四氢呋喃。将THF通过过滤体系转移至100加仑反应器内。然后向100加仑的反应器中加入130升纯化水。使反应器内容物在45±3℃下维持1小时。经2小时，将该批物料冷却至5±3℃，并在5±3℃下混和1小时。用带有1-3微米聚丙烯袋的便携式离心机分离固体产物。该分离持续1小时(收集了214.9kg离心沉淀物)。向该100加仑反应器中加入100升纯化水，将水由反应器排放至离心机中以洗涤饼状物。饼状物洗涤时间为30分钟，收集到103.5kg离心沉淀物。将29.0kg乙酸乙酯加入100加仑反应器中，冷却至5±3℃。将该溶剂由反应器排放至离心机中。饼状物洗涤时间为30分钟，收集到36.6kg离心沉淀物。将该饼状物于真空下70℃干燥24.5小时，得到10.7kg所需的内酰胺干燥品。
实施例6
向100加仑内衬玻璃的反应器中加入73.0kg丙二醇(USP)，再加10.0kg实施例5的产物。反应器用氮气惰性化，并加热至35℃。将无水氨(6.8kg，99.99％)由压缩气缸加入，使用热水以达到有效的蒸发。经4小时，共加入6.8kg氨(20eq)，同时将该批物料的温度维持在35℃。加料的大部分期间，反应器压力为930至940托，夹套温度为26.6℃。加料完成后，经2小时，将该批物料加热至90℃。没有发现起泡现象。让该批物料以150RPM的速度于90℃下混和12小时。压力维持在大约45psig。经2.5小时，将该批物料冷却至40℃，将搅拌速度减至75RPM，使结晶损耗最小化。将氨通至洗涤器。用氮气将反应器加压至1200mmHg，然后通至醋酸洗涤器。对该批物料取样以确定反应是否完成，并检测晶形。将该批物料加热至90℃，并以150RPM混和4小时。经2小时，将该批物料冷却至40℃，取样检测晶形。将该批物料以50RPM的速度搅拌过夜。再将该批物料加热至115℃，并以150RPM的速度混和。该批物料的温度稳定时，将1.1kg丙二醇(USP)中的30g N-1型晶种加入。加入晶种之后，将该批物料于115℃混和3小时。将该批物料冷却取样。将该批物料再加热至115℃并混和30分钟。然后经70分钟，将该批物料冷却至90℃。顶部空间回复至蒸汽雾状态，但仍在90.9℃下将0.8kg丙二醇(USP)中的25.6g晶种加入该批物料。将该批物料维持在89-91℃15分钟，然后经2小时，冷却至50℃。对该批物料取样，检测晶型。经28分钟，向该反应器中加入83kg纯化水，将该批物料的温度保持在40℃以上，然后以100RPM的速度将该批物料混和30分钟。将该批物料经90分钟冷却至20℃，并于20℃下混和30分钟。用离心机(配有聚丙烯袋)分离固体产物。向该反应器中加入60kg纯化水，将水排放至离心机中洗涤饼状物。该过程重复2次，共用180kg纯化水洗涤。将湿的饼状物(9.1kg)于真空下65℃干燥31小时，得到8.9kg所需的酰胺。
实施例7
在50℃下将乙酯(10g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)和甲酰胺(20mL)中。用Karl Fisher(KF)法测定该溶液的含水量(0.18％重量)。加入原甲酸三甲酯(1.2mL)和三氟乙酸(0.3mL)，将该混和物于50℃下搅拌30分钟。再用KF法分析，含水量为0.01％重量。加入甲醇钠的甲醇溶液(6.1mL，25％重量)，将该混和物搅拌2小时，搅拌后经HPLC分析，反应完成。在50℃下将水(60mL)加入，将得到的浆体冷却至25℃，并搅拌2小时。将产物过滤，用水(2×100mL)和叔丁基甲基醚(50mL)洗涤。在70℃下于真空箱中干燥后，分离出8.2g(收率87％)灰白色酰胺(多晶型H2-2)。
实施例8
在用N2惰性化的100mL高压釜中加入由实施例3得到的硝基化合物(8.75g)、5％Pd/Al2O3(0.44g)C5941型(Johnson Matthey)和NMP(50mL)。于25℃下，将该反应器用25psig的氢气加压3小时。减压后，将混悬液用布氏漏斗过滤。用NMP(8mL)将饼状物洗涤3次。得到苯胺化合物的NMP溶液，收率为96％。将苯胺化合物(17.88g)溶于NMP(175mL)后所得的溶液用氯戊酰氯(CVC)(8.00mL)处理，使内部温度维持在20℃至36℃。1小时后，反应完成。在已加入CVC之后的产物中再加入原甲酸三乙酯(38.10mL)和TFA(0.70mL)。1小时后，经KF测定，含水量为234ppm。滴加NaOEt(60.2mL，21％重量的EtOH溶液)。使内部温度维持在20℃至30℃。在3小时内环化。滴加TFA(6.80mL)。0.5小时后，将水(175mL)经0.5小时加入。3小时后，将固体过滤，用水(175mL)冲洗2次，用MTBE(175mL)冲洗2次，于真空箱中干燥12小时(60℃，25mmHg)。得到内酰胺化合物，收率为79％(17.00g)。
实施例9
将乙酯(1kg)连同无水的N，N-二甲基甲酰胺(7.55kg)和甲酰胺(2.26kg，99.5+％，Aldrich)一起加入反应器中。搅拌该混合物，并加热至48-52℃。用Karl Fisher(KF)法测定该溶液的含水量(0.18％重量)。加入原甲酸三甲酯(0.1376kg)和三氟乙酸(0.047kg)，将该混合物于48-52℃下搅拌30分钟。重复KF分析，测得含水量为0.03％重量。加入甲醇钠的甲醇溶液(0.7866kg)，将该混合物搅拌30分钟，搅拌后经HPLC分析，确定反应完成。在48-52℃下将水(0.4kg)加入，将该溶液搅拌并经2小时冷却至20-25℃。于17-20℃下，在1小时内加入水(7.6kg)。将得到的浆体在17-20℃下搅拌大约1-2h。对该浆体取样，确定结晶完成。将该浆体(1L)转移至过渡罐内，加热至55-60℃，经剪切和搅拌，将多晶型H2-2转化成小颗粒的N-1晶体。Raman和Lasentec显示多晶型转化完成后，将剩下的浆体转移至过渡罐，同时将过渡罐的温度维持在55-60℃。将浆体剪切和搅拌，形成小颗粒的N-1晶体。将该浆体连续地倾注到接收罐(保持在55℃)内，同时维持1L的液体量。将接收罐经2-3小时冷却至20℃。将浆体过滤，用水(3×5kg)和异丙醇(1×4kg)洗涤，在50℃下于真空箱中干燥，得到N-1晶型的最终产物(0.80-0.85kg，收率85-90％)。X射线衍射以下表1所示为室温下特征性衍射峰的位置(2θ±0.1度)，这些数据基于带有旋转毛细管的衍射计(CuKα)收集的高质量模式，并用NIST其它适合标准校准2θ。
表1 相对于四甲基硅烷(TMS)的SSNRM13位移(δ)为20.5、21.5、24.5、31.4、51.7、54.4、113.4、117.1、121.7、125.4、128.2、128.9、130.6、131.7、134.3、141.8、158.1、160.0、161.7和172.2(ppm)。用Bruker-Nonius CAD4系列衍射计(BRUKER AXS，Inc.，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711.)收集数据。通过25高角反射的试验衍射计设置的最小二乘分析获得晶胞参数。用θ-2θ可变扫描技术，用Cu Kα射线(λ＝1.5418)在恒温下测定强度，对强度仅做Lorentz极化因子校正。一半的扫描时间，在扫描末端收集本底计数。或者，用Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系统，用Cu Kα射线(λ＝1.5418)收集单晶数据。用Collect程序组中的HKL2000软件包对测得的强度数据进行索引和处理(见Otwinowski，Z.& Minor，W.(1997)，Macromolecular Crystallography，Carter，W.C.Jr和Sweet，R.M.编辑(Academic，NY)，276卷，307-326页和Collect Data collection andprocessing user interfaceCollectData collection software，R.Hooft，Nonius B.V.，1998)。必要时，在数据收集期间，晶体在Oxford cryo系统的冷流中冷却(见Oxford Cryosystems Cryostream coolerJ.Cosier和A.M.Glazer，J.Appl.Cryst.，1986，19，105.)。用直接法解析结构，并在测得的结果的基础上，用局部微小修改的SDP软件包(StructureDetermination Package，Enraf-Nonius，Bohemia NY 11716.)，或用晶体学软件包MAXUS(maXus solution and refinement software suiteS.Mackay，C.J.Gilmore，C.Edwards，M.Tremayne，N.Stewart，K.Shankland.)，对结构进行精修。通过全矩阵最小二乘法对得到的原子参数(坐标和温度因子)进行精修。精修中最小化的函数是∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定义为∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|，而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w是适当的权重函数，该函数基于所测得强度的误差。在所有的精修阶段检查差异图。在温度因子各向同性的理想化位置引入氢，但不改变氢参数。晶体学数据以下表2-4中提供了N-1型和H2-2型的晶胞数据和位置参数。
表2.N-1型和H2-2型的晶胞数据
Z’是每个不对称单位的分子数。
T(℃)是晶体学数据的温度。
Vm＝V(晶胞)/(ZZ’)
表3.N-1型在室温下的位置参数和这些参数的标准偏差估计值
占位为1，除有其它说明表4.H2-2型在室温下的位置参数和这些参数的标准偏差估计值
根据以上的教导，可以对本发明作出许多修改和变化。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以与本文具体描述不同的其它方式实施。
权利要求
1.一种制备式III化合物的方法，包括(a)在第一种碱存在的情况下使式I化合物与式II化合物接触； 其中Z选自Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph和OSO2Ph-p-Me；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；R选自Cl、Br、I、C1-6烷氧基和NR1R2；R1和R2独立选自C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和苄基；或者，NR1R2是由以下原子组成的3-8元环碳原子、N和0-1个O原子；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
2.权利要求1的方法，其中Z选自Cl、Br和I；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3；R选自Cl、Br、I和NR1R2；NR1R2选自吗啉代、吡咯烷基和哌啶基；A环被0-1个R4取代；且R4选自H和F。
3.权利要求2的方法，其中Z是Cl；D环是4-甲氧基苯基；R1a是OCH2CH3；R是吗啉代；且A环未被取代。
4.权利要求1的方法，其中反应(a)中，式I化合物与式II化合物接触，然后加入所述第一种碱。
5.权利要求4的方法，其中反应(a)中的第一种碱是被取代的胺类碱。
6.权利要求5的方法，其中被取代的胺类碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、dabco、DBN、DBU和N-甲基吗啉。
7.权利要求6的方法，其中所述被取代的胺类碱是三乙胺。
8.权利要求1的方法，其中反应(a)中所述的接触在第一种非质子溶剂存在的情况下进行。
9.权利要求8的方法，其中所述第一种非质子溶剂是甲苯。
10.权利要求1的方法，其中反应(a)进一步包括与第一种强酸接触。
11.权利要求10的方法，其中所述第一种酸是HCl。
12.一种制备式IV化合物的方法 所述方法包括(b)将式III的B基团还原成氨基；和(c)使产生的氨基化合物与烷基酰卤接触，生成式IV化合物；其中所述烷基酰卤是X-C3-5-亚烷基-C(O)-X1；X选自Cl、Br和I；X1选自Cl、Br、OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2-苯基和OS(O)2-甲苯基；n选自3、4和5；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
13.权利要求12的方法，其中烷基酰卤是X-(CH2)4-C(O)-X1；X选自Cl和Br；X1是Cl；n是4；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3；A环被0-1个R4取代；且R4选自H和F。
14.权利要求13的方法，其中X是Cl；X1是Cl；n是4；D环是4-甲氧基苯基；R1a是OCH2CH3；且A环未被取代。
15.权利要求12的方法，其中反应(b)在氢气、第一种催化剂和第二种非质子溶剂存在的情况下进行。
16.权利要求15的方法，其中反应(b)中，所述第一种催化剂选自Pd/C和Pd/Al2O3；且所述第二种非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、DMSO、DMF、DMAC和THF。
17.权利要求16的方法，其中反应(b)中，所述第一种催化剂是Pd/Al2O3；且所述第二种非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
18.权利要求12的方法，其中由反应(b)得到的还原溶液在与烷基酰卤于反应(c)中接触之前被过滤。
19.一种制备式V化合物的方法 所述方法包括(d)将式IV化合物环化生成式V化合物；其中p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
20.权利要求19的方法，其中p是1；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2和OC(CH3)3；A环被0-1个R4取代；且R4选自H和F。
21.权利要求20的方法，其中p是1；D环是4-甲氧基苯基；R1a是OCH2CH3；且A环未被取代。
22.权利要求19的方法，其中反应(d)在第一种化学脱水剂存在的情况下进行。
23.权利要求22的方法，其中所述第一种脱水剂是第二种强酸和第一种原甲酸酯。
24.权利要求23的方法，其中所述第二种强酸是TFA；且所述第一种原甲酸酯是原甲酸三乙酯。
25.权利要求22的方法，其中在化合物IV与所述第一种化学脱水剂接触之后，加入醇钠。
26.权利要求25的方法，其中所述醇钠是乙醇钠。
27.权利要求19的方法，其中在第三种非质子溶剂存在的情况下进行环化反应(d)。
28.权利要求27的方法，其中所述第三种非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
29.一种制备式VI化合物的方法 所述方法包括(e)使式V化合物的酯R1a酰胺化，生成式VI化合物；其中p选自0、1和2；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3；且R5选自H、CH3和CH2CH3。
30.权利要求30的方法，其中p是1；D环选自3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a是CO2CH2CH3；A环被0-1个R4取代；R4选自H和F；且R5是H。
31.权利要求31的方法，其中p是1；D环是4-甲氧基苯基；R1a是CO2CH2CH3；且A环未被取代。
32.权利要求30的方法，其中在第二种碱和第四种非质子溶剂存在的情况下使式V化合物与甲酰胺接触，进行反应(e)，其中所述甲酰胺是HC(O)NHR5；所述第二种碱是醇盐；且R5选自H、CH3和CH2CH3。
33.权利要求33的方法，其中所述甲酰胺是HC(O)NH2；所述第二种碱是C1-6醇盐；且抗衡离子选自Li、Na、K、Li和Mg；且所述第四种非质子溶剂是DMF。
34.权利要求30的方法，其中反应(e)中，式V化合物和所述第四种非质子溶剂在与所述第二种碱接触之前，与第二种化学脱水剂接触。
35.一种式IIa的新化合物 其中A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
36.一种式III的新化合物 其中D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
37.一种式IV的新化合物 其中X选自Cl、Br和I；n选自3、4和5；D环选自苯基、2-氟苯基、3-氯苯基和4-甲氧基苯基；R1a选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O-苯基、OCH2-苯基、OCH2CH2-苯基和OCH2CH2CH2-苯基；A环被0-1个R4取代；B是NO2；且R4选自H、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)3、-CN和CF3。
全文摘要
描述了由适当的苯基肼制备以下所示类型的4，5－二氢－吡唑并[3，4－c]吡啶－2－酮的新方法及其中间体。这些化合物可用作Xa因子抑制剂。
文档编号C07D471/04GK101065379SQ200580040778
公开日2007年10月31日 申请日期2005年9月27日 优先权日2004年9月28日
发明者R·沙皮罗, L·T·罗萨诺, B·M·穆德里克, N·库尼耶, M·奥伯霍尔策, 张惠平, 陈邦池 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司