吉西他滨的酰胺前体药物、其组合物以及应用的制作方法

专利名称：吉西他滨的酰胺前体药物、其组合物以及应用的制作方法
背景技术：
本发明涉及吉西他滨的新型前体药物，其能被口服给药并且基本完整地穿过肠道进入到肝门血流中，与母体药物相比，其胃肠道毒性较低且生物利用度更高，同时在更低的剂量下维持了母体药物的功效。
盐酸吉西他滨(2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷盐酸盐)是一种已知具有抗病毒作用的抗肿瘤药，其目前以Gemzar的形式被制造和销售；其是一种用于治疗各种癌症的冷冻干燥的粉末制剂。在US专利5,464,826和US专利4,808,614中对Gemzar、其制备方法和使用方法进行了描述。Gemzar目前被批准用于治疗胰腺癌、乳癌和非小细胞肺癌(NSCLC)并且正在对其对卵巢癌的作用进行评估。此外，Gemzar还可用于治疗HCV和作为免疫功能的调节剂(见US专利6,555,518)。Gemzar目前通过静脉内输液的方式以大约1000至1250mg/m2的剂量在30分钟内给药，可以每周一次地给药长达7周，然后是1周不进行治疗的休息期。
吉西他滨的口服生物利用度差限制了其口服应用，其口服生物利用度差是由首过代谢所导致的。Shipley LA.等人，“吉西他滨，和溶瘤细胞的脱氧胞苷类似物在小鼠、大鼠和狗体内的代谢和分配(Metabolism anddisposition of gemcitabine，and oncolytic deoxycytidine analog，in mice，rats，and dogs)”.Drug Metabolism & Disposition.20(6)849-55，1992。此外，当被口服给药时，吉西他滨会引起不利的限制剂量的肠损害，这种损害的特征为在以167、333或500mg/kg的单一口服剂量(管饲法)使用吉西他滨的小鼠中引起整个肠道长度内的中等至显著的粘膜上皮丧失(萎缩性肠病)的。Horton ND等人，“单剂量口服吉西他滨在小鼠体内的毒性(Toxicity ofsingle-dose oral gemcitabine in mice)”，American Association for CancerResearch，Poster Presentation，Orlando，FL，March 27-31，2004。在以前进行的小鼠研究中，通过静脉内给药相当的剂量没有导致死亡或胃肠毒性。
制备吉西他滨前体药物和缓释制剂的方法在现有技术中是众所周知的。在WO 04/0412303“吉西他滨前体药物，其药物组合物以及应用(Gemcitabine Prodrugs，Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof)”，Gallop等人；WO 98/32762“吉西他滨衍生物(Gemcitabine Derivatives)”，Myhren，Finn等人；WO 02/09768“治疗性聚酯和聚酰胺(Therapeuticpolyesters and polyamides)”，Uhrich，Kathryn E.；WO 02/76476“以取代的芳族酸为基础的抗癌药的前体药物(Prodrugs of anticancer agents basedon substituted aromatic acids)”，Greenwald，Richard B.等人；WO02/65988，“作为前体药物的末端分支的高分子连接物和高分子轭合物(Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates asprodrug)”，Choe，Yun Hwang，等人中可以找到该类前体药物和缓释制剂的实例。
吉西他滨酰胺衍生物在现有技术中一直被描述为吉西他滨合成中有用的中间体，见例如Britton等人，US专利5,420,266和Grindey等人，US专利5,464,826，并且其还可用作用于将吉西他滨进行给药的前体药物部分，见例如Gallop等人，WO 04/041203。
仍然需要使得可以口服传递、能在基本不降解的情况下通过肠道并以可接受的安全性和功效将吉西他滨传递到患病区域的吉西他滨的前体药物。
我们令人吃惊地发现了一种优异的新型吉西他滨酰胺衍生物，其可以基本完整地穿过肠上皮细胞；在不会产生脱氧二氟尿苷(dFdU，吉西他滨在肝中的主要代谢物)的显著积聚的情况下被水解为吉西他滨，毒性比口服吉西他滨低，并且当被口服给药时维持了适当的功效和安全性。
本发明的简要描述本发明提供了一种式I的化合物
本发明另一方面提供了包含式I的化合物和一种或多种可药用赋形剂的新型药物组合物。
本发明还提供了式I的化合物用于在需要该类治疗的哺乳动物中治疗易受影响的肿瘤的应用。
本发明提供了式I的化合物用于在需要该类治疗的哺乳动物中治疗易受影响的病毒感染的应用。
本发明还提供了式I的化合物用于制备治疗易受影响的肿瘤或病毒感染的药物的应用。
此外，本发明还提供了一种制备式I化合物的方法。
本发明的详细描述这里所用的术语具有下面所示的含义。
术语“哺乳动物”指的是特征为在皮肤上覆盖有毛发并且在雌性中具有用于哺育幼体的产乳乳腺的哺乳纲的各种温血脊椎动物中的任何一种，最优选地是人。
术语“可药用的赋形剂”指的是药学可接受的制剂用载体、溶液或用于增强该制剂特性的添加剂。该类赋形剂必需与所说制剂的其它成分相容并且对其领受者无害并且是本领域技术人员众所周知的，见例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Company，1995。
术语“共-结晶(co-crystal)”指的是通过非共价相互作用来获得其稳定性的两种或多种分子的物理缔合。这种分子复合体的一种或多种组分在晶格中提供了一种稳定的骨架。在一些情况中，客分子以无水物或溶剂化物的形式被混入到该晶格中，见例如“药剂相组合物的晶体工程学。药物共结晶代表了一种改善药物的新途径吗？(Crystal Engineering of theComposition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystalsRepresent a New Path to Improved Medicines？)”Almarasson，O.等人，TheRoyal Society of Chemistry，1889-1896，2004。优选的共结晶包括对-甲苯磺酸和苯磺酸。
术语“可药用的共结晶”指的是一种能与所述制剂的其它成分相容并且对其领受者无害的物质。
术语“易受影响的肿瘤”指的是能通过口服给药式I的化合物来进行治疗的哺乳动物组织的异常生长。因为这种前体药物将水解成吉西他滨，因此预期给予所述前体药物将具有对抗许多种类的肿瘤(实体瘤和非实体瘤)的广谱活性。易受影响的肿瘤优选地包括T-细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、乳癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和膀胱癌。
本发明的化合物可用于治疗病毒感染，特别是HCV。
术语“治疗有效量”指的是将引起研究者、主治医师或临床医师所寻求的所需的组织、系统或哺乳动物的生物学或医学响应的化合物/组合物的量。
吉西他滨包含三个可被衍生的官能团——3’和5’羟基以及N4-氨基。式I的化合物可以通过用适宜的保护基团阻断3’和5’羟基官能团，然后将N4-氨基酰化来进行制备。典型的保护基团是众所周知的并且可以从现有技术Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Theodora Greene，Peter Wuts(Wiley-Interscience)1999中获知。N4-氨基的酰化可以通过与酰氯或酸酐进行反应或者通过与羧酸在存在偶联剂如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，1-羰基二咪唑(CDI)或有机化学领域技术人员众所周知的其它相似试剂的情况下进行反应来完成。或者，式I的化合物可以在不使用保护基团的情况下来进行制备。在这种情况中，将形成单-、二-和三-加合物的混合物并且可以从该混合物中分离出所需的产物。
用下面的实施例来对本发明化合物的合成进一步进行说明。所有的起始材料和试剂在现有技术中都是众所周知的并且可以容易地获得或者用本文所述的方法来进行制备。例如，在专利4,808,614中公开了一种制备吉西他滨(2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷)的方法。
实施例11-(2，2-二氟-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-4-(2-丙基-1-氧代戊基)氨基嘧啶-2-酮 在氮气下，在搅拌的情况下将2′，2′-二氟-2′-脱氧胞苷(10.0g，38.0mmol)溶解于无水吡啶(100mL)中并将其冷却至0℃。向其中滴加三甲基氯硅烷(24.0mL，190.0mmol)，维持其内部温度＜5℃。将其在0℃下继续搅拌2小时。在另一个烧瓶中，将2-丙基戊酸(6.0g，41.8mmol)溶解于无水乙腈(100mL)中。在30分钟内向其中分小份加入1，1-羰基二咪唑(6.8g，41.8mmol)并将其搅拌2小时。在0℃下，将该乙腈溶液滴加到所说的吡啶溶液中并使该反应的温度达到环境温度。将该反应在45℃下加热过夜，然后将其冷却至30-35℃，向其中加入100mL无水乙醇，并将其在45℃下加热30分钟。向其中加入50mL水并将其在45℃下加热5小时，然后将其冷却至环境温度并将其真空浓缩。将该粗品残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。用磷酸将其酸化至pH～2并将有机层分离出来。再用一些乙酸乙酯对水层反萃取。将有机溶液合并并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液对其进行洗涤，用硫酸镁干燥并将其真空浓缩。用硅胶色谱(120g)进行纯化，用30％至60％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱。以白色可压碎泡沫的形式分离出所需的产物(11.2g，收率为77％)。
MS(ES)m/z 390.3＝[M+H]+MS(ES)m/z 388.3＝[M-H]+1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83(t，6H)，1.15-1.36(m，6H)，1.46-1.55(m，2H)，2.60(dddd，1H，J＝14.4，9.6，5.6，5.6Hz)，(ddd，1H，J＝12.6，6.2，3.6Hz)，3，77-3.81(m，1H)，3，87(dt，1H，J＝8.4，3.0Hz)，4.12-4.22(m，1H)，5.27(t，1H，J＝5.6Hz)，6.15(t，1H，J＝7.4Hz)，6.29(d，1H，J＝6.4Hz)，7.31(d，1H，J＝7.2Hz)，8.23(d，1H，J＝8.0Hz)，11.03(s，1H)。
实施例21-(2，2-二氟-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-4-(2-丙基-1-氧代戊基)氨基嘧啶-2-酮对-甲苯磺酸水合物共结晶(2∶1∶1)将0.709g(1.82mmol)实施例1的化合物溶解于9mL甲醇中。在另一个烧瓶中，制备0.25M对-甲苯磺酸的储备水溶液。滴加3.6mL(0.9mmol)所说的水溶液。向其中加入约5mL水并将该混合物在室温下搅拌至产生沉淀(约30min)。通过真空过滤收集沉淀出来的固体并使其晾干。
共结晶的分析制备对-甲苯磺酸、吉西他滨和实施例1化合物的已知浓度的溶液。对实施例1的对-甲苯磺酸共结晶样品进行分析以确定组分的组成。
对于2∶1∶1的N-(2-丙基-戊酰基)]-2′，2′-二氟-2′-脱氧-胞苷/对-甲苯磺酸/水的比例而言，测定甲苯磺酸％理论值 17.8％的对-甲苯磺酸实测值 19.1％的对-甲苯磺酸HPLC柱Waters Atlantis dC18，3.0μm，4.6i.d.x150mm柱温为50℃UV波长248nm
1.流动相A.5/95 乙腈/水+0.1％TFAB.50/50 乙腈/水+0.1％TFA2.梯度时间 溶剂(min) ％A％B0 10005 0 1008 0 1008.01 100011 运行结束实施例31-(2，2-二氟-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-4-(2-丙基-1-氧代戊基)氨基嘧啶-2-酮苯磺酸共结晶(1∶1)向5mL乙酸乙酯中加入550mg实施例1的化合物。将该混合物加热至约55℃。以储备溶液的形式向其中加入1摩尔当量的苯磺酸。根据需要，在进行声处理的情况下向其中再加入约10mL的乙酸乙酯以将沉淀破碎。使该混悬液冷却至室温并通过真空过滤来对其进行分离。使分离出来的固体晾干。MP171℃式I的化合物以及其水合物可以被口服利用并且通常可以被口服给药，并且优选口服给药。
药物组合物以制药领域中众所周知的方式进行制备。载体或赋形剂可以是可作为活性成分的载体或溶媒的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂是本领域公知的。所说的药物组合物可适用于口服、吸入、胃肠外或局部应用并且可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、混悬液等形式被给药于患者。本发明的化合物可以被口服给药，例如可以用惰性稀释剂或胶囊来进行给药或者其可以被压缩成片剂来进行给药。对于口服治疗进行的给药而言，可以将所述化合物与赋形剂混合并且可以以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等形式进行应用。这些制剂优选地包含至少1％本发明的化合物、即活性成分，但是所述活性成分的数量可以根据特定形式来进行变化并且可方便地为该单元重量的1％至约90％。本发明化合物在组合物中的存在量为可以获得适宜剂量的量。可以用本领域技术人员众所周知的方法来确定本发明优选的组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可包含一种或多种下面的助剂粘合剂如聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂或稀释剂如淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸二钙；崩解剂如交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或氢化植物油；助流剂如胶态二氧化硅；润湿剂如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80；并且可以加入甜味剂如蔗糖、阿斯帕坦或糖精或矫味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙香精。当该剂量单位形式为胶囊时，除上面类型的物质外，其还可以包含液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以包含其它可以改变该剂量单位的物理形式的各种物质，例如，包衣。优选的剂量形式是肠溶包衣的。因此，可以用糖、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或其它包衣剂来对片剂或丸剂进行包衣。除本发明的化合物外，糖浆还可以包含蔗糖作为甜味剂并且可以包含某些防腐剂、染料和着色剂以及矫味剂。在制备这些各种组合物时所用的物质应当是药学纯的并且在所用的量下无毒。
式I的化合物通常在很宽的剂量范围内有效。例如，每天的剂量(单剂量或分割剂量)通常为约15mg/天至约200mg/天，更优选地为约85mg/天。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能就已经足够了，而在其它情况中可能需要使用不会造成有害副作用的更高的剂量，因此，上面的剂量范围并不以任何方式对本发明的范围构成限制。应当清楚地是，所说化合物实际给药量应当由主治医师根据相关的情况来确定，包括被治疗的情况、所选择的给药途径、被给药的实际化合物、患者的年龄、体重和响应、以及患者症状的严重程度。
pH化学稳定性试验用半自动HPLC技术对pH化学稳定性进行评估。以100mcg/mL的浓度在代表整个胃肠道pH范围(pH1-pH8)的五种缓冲液中制备式I化合物的样品。将这些样品负载到在40℃下恒温的HPLC自动进样器上。以1小时的间隔将样品重复注射到具有将式I的化合物与吉西他滨分离开的HPLC柱的HPLC上，持续24小时。通过UV检测来监测式I化合物的峰面积随时间的变化并将其与最初的峰面积进行比较以确定其稳定性。
在4小时后，在1至8的pH范围内，低于25％的实施例1的化合物降解成吉西他滨。
药动学试验小鼠药动学在以所选择的包含大约10mg/kg吉西他滨的剂量口服给药后，用雄性CD-1小鼠对吉西他滨和式I化合物的药动学性质进行评估。在给药后第0.08、0.25、0.5、1、2和6小时将指定的动物(n＝3/时间点/化合物)处死并将全身的血样收集到用EDTA-进行了处理的包含用于抑制吉西他滨进一步代谢的四氢尿苷(在血液中的终浓度为0.5mM)的试管中。在第0.08小时多处死3只动物，收集其肝门血液。通过离心对血浆进行分离并在进行分析前将其冷冻。用LC/MS/MS分析来测定吉西他滨和前体药物的血浆浓度。用WinNonlin软件(Pharsight Corp.，Mountain View，CA)来计算药动学参数。将各前体药物的药动学参数与相似研究方案中由口服给予盐酸吉西他滨测得的这些药动学参数进行比较。
当被口服给药于CD-1小鼠时，实施例1的化合物在体内被广泛水解，从而释放出吉西他滨。当给予实施例1的化合物时，与直接口服给予盐酸吉西他滨相比，CD-1小鼠血浆中出现的吉西他滨增加。在口服给药后第0.08小时时实施例1的化合物在肝门血浆中的浓度相对较高证明了完整前体药物的吸收。
猴子药动学试验在以交叉设计口服给药和静脉内给药后，用短尾猴对吉西他滨和式I化合物的药动学性质进行评估。以所选择的包含约10mg/kg吉西他滨的剂量将这些化合物进行给药。以指定的时间间隔将血样收集到用EDTA-进行了处理的包含四氢尿苷(在血液中的终浓度为0.5mM)的试管中，收集48小时。在口服给药期间，将动物用雷尼替丁(静脉内给药，5mg/kg)进行预处理。通过离心收集血浆，并在进行分析之前将其冷冻。用LC/MS/MS分析来确定吉西他滨和式I化合物的血浆浓度。用WinNonlin软件(Pharsight Corp.，Mountain View，CA)来测定药动学参数。
当被静脉内给药于短尾猴时，实施例1的化合物在体内被广泛水解，从而释放出吉西他滨。当口服给予实施例1的化合物时，短尾猴体内出现的吉西他滨比直接口服给予盐酸吉西他滨时高大约5倍。
水解试验小肠匀浆试验为了确定式I的化合物对肠内酶水解的稳定性，用一些得自CD-1小鼠、比格犬、短尾猴和人的小肠上部的切片制备小肠上皮细胞的粗匀浆。小鼠和狗的匀浆是由新收集的组织制得的，而猴子和人的匀浆是由之前冷冻的组织制得的。将细胞轻轻从小肠切片上刮下来，汇集并用Polytron(PT-10-85)将其在50mM醋酸盐缓冲液中进行匀浆。用标准分光光度技术对蛋白浓度进行测定。在使用前，将制得的匀浆储存在-70℃下。
通过将式I的化合物(100uM)和SIH(2.5-5mg/mL总蛋白)一起在醋酸盐中在pH 7.5下培养6小时来测定式I化合物在小肠匀浆(SIH)中的水解速率。在用乙腈将该反应熄灭后，用LC/MS分析来测定通过水解释放的吉西他滨浓度。在筛选实验的30分钟时，由式I化合物特性研究中的水解-时间曲线的线性部分的斜率来计算水解速率。
实施例1的化合物在小肠匀浆试验中表现出缓慢的水解速率。其在猴子和人组织匀浆中水解最慢，在培养6小时时全部化合物的3％以下转化成了吉西他滨。
肝S9水解试验用肝水解试验来测定肝酶对式I化合物的水解。制备CD-1小鼠、比格犬、短尾猴和人肝脏的肝匀浆。用剪刀将肝组织剪成小块，然后，用Polytron(PT-10-85)将其在50mM醋酸盐缓冲液中匀化1分钟。通过在9,000xg下在4℃超速离心10分钟来由各匀浆制得线粒体后的(Post-mitochondrial)(S9)部分。小鼠、狗和猴子的肝脏S9部分是由新收集的组织制得的，而人肝脏S9是由之前冷冻的组织制得的。在离心后，收集上清液并用标准分光光度技术来测定蛋白浓度。在使用前，将制得的S9级分储存在-70℃下。
通过将化合物(10uM)和S9(2mg/mL总蛋白)一起在磷酸盐缓冲的盐水(pH 8.0)中一起培养6小时来测定式I化合物在肝S9中的水解速率。在用乙腈将反应熄灭后，用LC/MS分析来测定通过水解释放出来的吉西他滨浓度。在筛选实验的30分钟时，由式I化合物特性研究中的水解-时间曲线的线性部分的斜率来计算水解速率。
实施例1的化合物在所述所有种属的肝S9中都被水解。其在猴子和人匀浆中的水解最块，在培养6小时时，全部化合物的大约35％被转化成吉西他滨。
毒理学试验4-天小鼠筛选为了对当被每天口服给药于雌性CD-a小鼠，连续给药4天时式I化合物所产生的毒性进行评估，将式I化合物的胃肠毒性与在4-天小鼠研究中将吉西他滨以8mg/kg的剂量口服给药时曾获得的胃肠毒性结果进行比较。
通过口服管饲法用式I的化合物对5-8周大的雌性CD-1小鼠进行给药。所选择的剂量水平接近8-mg/kg吉西他滨的摩尔当量。所用的给药体积为10mL/kg并且每天给药一次，连续给药4天。在第4次给药后约5-8小时进行尸体剖检。
对临床迹象、临床化学、大体病理学和有限的组织病理学(回肠、空肠和肝)进行评估。与吉西他滨HCl相比，在用等剂量实施例1的化合物对小鼠进行给药后，观察到萎缩性肠变化或肠病的严重程度显著降低。
14天小鼠研究进行一项14-天的小鼠研究来评估口服管饲给药14天后式I的化合物是否会产生不利作用和测定在第1或第14次给药后式I化合物以及其代谢产物吉西他滨HCl和脱氧二氟尿苷的血浆浓度。
通过口服管饲法用式I的化合物对9-12周大的雄性和雌性CD-1小鼠进行给药。对剂量范围进行选择以测定最大耐受剂量和剂量限制性毒性。所用的给药体积为10mL/kg并每天给药一次。
对临床迹象、体重、食物消耗、血液学、临床化学、式I的化合物以及代谢产物吉西他滨HCl和脱氧二氟尿苷的血浆浓度和病理学(包括大体病理学、器官重量和病理组织学)进行评估。
以摩尔当量为基础，实施例1的化合物出现的肠病低于吉西他滨HCl，而药物在循环系统中的浓度比吉西他滨HCl高大约2倍。
7-天狗研究为了评估用式I化合物对比格犬给药7天时的毒性和测定在给药1或7次后式I的化合物以及代谢产物吉西他滨HCl和脱氧二氟尿苷的血浆浓度，进行一项7天的狗研究。
用式I的胶囊对6-48个月大的雄性和雌性比格犬进行给药。对剂量范围进行选择以测定最大耐受剂量和剂量限制性毒性。所用的给药体积为1mL/kg并且每天给药一次。
对临床迹象、体重、食物消耗、体温、血液学(包括凝血)、临床化学、尿分析、式I的化合物以及其代谢产物吉西他滨HCl和脱氧二氟尿苷的血浆浓度和病理学(包括大体病理学、器官重量和病理组织学)进行评估。血液毒性以及其它毒性(包括GI毒性)与之前所述的胃肠外给予吉西他滨的毒性相一致。因此，这些毒性都不是所述口服给药途径所特有的。
体内试验使HCT-116结肠肿瘤细胞在标准组织培养条件下进行体外生长，收获，洗涤，将5×106个细胞(位于基质胶(Matrigel)中的1∶1的混悬液，Collaborative Biomedical Products，Inc)皮下注射到雌性裸鼠(CharlesRiver，CD1 nu/nu，24-27g，在移植的24小时内用450Rads进行辐射)的背侧胁腹中。使肿瘤生长至约100mm3，然后开始进行治疗。在各实验中，在所示的时间用口服管饲法将基质对照、各剂量水平的式I的化合物或吉西他滨-HCl给药于所说的小鼠(10ml/kg体积)。将化合物每天给药一次给药14天、或者每隔一天给药一次共给药7次、或者每隔三天给药一次共给药4次。对于每天给药的给药方案而言，将式I的化合物在100mM磷酸钠缓冲液(pH 6.0)中进行配制，对于每隔一天和每隔三天给药的给药方案而言，在1％羧甲基纤维素钠、0.5％月桂基硫酸钠、0.05％止泡剂(Antifoam)150和0.085％聚维酮中进行配制。在生理盐水中对口服给药的吉西他滨-HCl进行配制。通过卡钳测量来测定肿瘤大小，用式l×w2×0.536来估算肿瘤的体积(mm3)，其中l是较大的垂直直径，w是较小的垂直直径。从开始治疗开始，所有的数据(肿瘤测量和动物体重)都每周采集两次并用以计算机为基础的肿瘤测量系统对其进行分析。
用实施例1的化合物观察到的抗肿瘤效力与等剂量吉西他滨-HCl获得的结果相当。但是，与接受等量吉西他滨-HCl的动物相比，用实施例1的化合物进行治疗所产生的总体毒性较低。
权利要求
1.下式的化合物
2.化合物，其为1-(2，2-二氟-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-4-(2-丙基-1-氧代戊基)氨基嘧啶-2-酮对-甲苯磺酸共结晶。
3.如权利要求2所述的化合物，其为1-(2，2-二氟-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-4-(2-丙基-1-氧代戊基)氨基嘧啶-2-酮对-甲苯磺酸水合物共结晶(2∶1∶1)。
4.一种包含如权利要求1至3所述的化合物和可药用的赋形剂的药物组合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所说的组合物是肠溶包衣的。
6.一种治疗哺乳动物易受影响的肿瘤的方法，其包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至3所述的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所说的易受影响的肿瘤选自T-细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、乳癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和膀胱癌。
8.如权利要求1至3所述的化合物用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物的应用。
9.用作药物的如权利要求1、2或3所述的化合物。
10.选自权利要求1、2或3所述的化合物在制备用于治疗T-细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、乳癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌或膀胱癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及吉西他滨的新型酰胺前体药物、其组合物以及使用方法。
文档编号C07H19/073GK101080417SQ200580043181
公开日2007年11月28日 申请日期2005年11月30日 优先权日2004年12月17日
发明者D·M·本德尔, D·M·雷米克 申请人:伊莱利利公司