专利名称：头孢替安二水二盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及二种抗菌药物头孢替安的一种新的制备方法。
背景技术：
目前，头孢替安的化学名称为7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二盐酸二水本品为第二代注射用头孢抗菌素类抗菌药，该药以7-氨基头孢霉烷酸为起始原料，通过取代7-氨基头孢霉烷酸的3位的乙酰氧基部分引入[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑杂环，然后该化合物再在7位侧链上与甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸进行氮酰化反应。反应需用到二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基乙酰氯做溶剂，三氟化硼为催化剂。上述工艺过程反应程度差，中间体含量低，杂质残留高，产品色级高。
发明内容
本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处，提供一种成本低、母液中的溶媒可以回收、大大减少环保压力、对环境污染小的头孢替安二水二盐酸盐的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是分为以下几个步骤a.[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸的制备， 用一种溶媒做溶剂，加入一种络合物，7-氨基头孢霉烷酸反应完全后加一种溶媒，并滴加一种酸，制得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸 反应方程式
7-氨基头孢霉烷酸 [(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二盐酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸 b.用一种溶媒做溶剂，加入甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，在二氯亚砜化作用下制得甲酰氨基-噻唑基-4-乙酰氯，化学式为
c.用一种混合溶媒做溶剂，在一定温度下将化合物I溶解，降温后，加入化合物，制得甲酰头孢替安，化学反应方程式为
d.在一种混合溶媒中加入一种无机酸做溶剂，投入化合物(III)，制得头孢替安粗品，其化学式为
所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸甲酯、三乙胺。
a.第一步反应在反应器中加入一种溶媒、7-氨基头孢霉烷酸5.9摩尔、5-巯基-(N，N)二甲乙氨基四氮唑，温度在35℃内，加入三氟化硼1.8～2.4摩尔，搅拌5小时，然后高效液相检测含量，当7-氨基头孢霉烷酸含量小于5％时反应完全，反应完全后加入一种溶媒和37％盐酸，搅拌30分钟，抽料，再用一种溶媒洗涤，抽干收集湿品，在反应器中加入一种溶媒，投入收集的湿品，温度在30℃下加入去离子水，搅拌到全部溶解后，加入碳，搅拌30分钟后，抽滤，用一种溶媒和水的混合溶液洗涤过滤器，收集的溶液持续搅拌，加入一种溶媒，调节PH，搅拌，抽料，用一种溶媒洗涤，抽干，用一种溶媒再次洗涤，干燥产品，直到水分小于0.5％，得到0.4～0.45摩尔[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸。
b.第二步反应在另一个反应器中加入一种溶媒，甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，加入一种溶媒，搅拌下-20～-30℃冷却，加入一种溶媒和一种溶媒的混合溶液，搅拌。在反应器B中，加入一种溶媒，加入[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸，降温搅拌下加入一种溶媒，溶解后，把上述反应器B降温到-45～-35℃，将上述反应器A中溶液移入反应器B中，使温度升至-10～-20℃，全部移完后，把温度稳定在-20～-25℃，搅拌下，反应60分钟，取样，高效液相检测含量，当[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸含量小于3％时，反应完全，反应完全后，加入一种溶媒，为了沉淀完全，再滴加一种溶媒。持续搅拌40分钟，抽料，用一种溶媒洗涤，再用一种溶媒洗涤，得到湿品用于下一阶段。
c.9步头孢替安无菌粉生产中，成品头孢替安外观颜色显粉色，在反应体系中加入了硫代硫酸钠试剂。
d.9步反应过程中，对成品头孢替安溶媒残留[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸，用含水的乙酸甲酯浆洗，使其悬浮于含水乙酸甲酯混合溶液中。
本发明的优点是 (1)本发明生产的头孢替安粗品含量高，色极好，杂质残留的非常少； (2)本发明在9步头孢替安无菌粉生产中，对成品头孢外观颜色在反映体系中加入了硫代硫酸钠试剂，解决了这一难题； (3)本发明没有硫代硫酸钠试剂，产出成品头孢替安色极显粉色，对色标为OR系列，不符合药典标准，加完硫代硫酸钠后，成品色级不显粉色，显黄色或黄绿色对应色标位Y系列，符合药典标准。
具体实施例方式 下面对本发明的实施例作进一步详细描述。
实施例1、 室温下加入乙腈、7-氨基头孢霉烷酸31.54 g、[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑，在温度为5℃时加入三氟化硼-乙腈络合物185ml，升温到20℃时计时5小时，加丙酮，在温度为18℃时，滴加37％盐酸和丙酮，再加入预冷丙酮，抽料，用丙酮洗涤，得到湿品。在甲醇和水中加入上步湿品，加碳，搅拌，抽滤，用甲醇和水混合液洗涤。滤液在温度15±5℃时滴加三乙胺，再加入甲醇和水，至PH＝3，在温度为10℃时搅拌1小时，抽料，先后用甲醇和丙酮洗涤，抽干，得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸固体39.9g，高效液相检测含量98.13％。
实施例2、 加乙醚，7-氨基头孢霉烷酸31.54g，[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑，全溶后，在5℃加入三氟化硼-乙醚络合物185ml，在温度为20℃时计时5小时，取样测得7-氨基头孢霉烷酸含量4.48％。加入丙酮，在温度为18℃时滴盐酸和丙酮，再加入预冷丙酮。在温度为10℃时搅拌30分钟，抽料，用丙酮洗涤，得到湿品。在甲醇和水中加入上步湿品，加碳搅拌30分钟，抽滤，用甲醇和水混合液洗涤。滤液温度在15±5℃时滴加三乙胺、甲醇和水，在温度为10℃时搅拌1小时，抽料，先后用甲醇和丙酮洗涤，抽干，得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸固体38.9g，高效液相检测含量94.58％。
实施例3、 室温下加入乙腈、碳酸二甲酯，7-氨基头孢霉烷酸31.54g、[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑，全溶后在温度为5℃时加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物185ml，控制温度在20℃在线测得当7-氨基头孢霉烷酸含量为4.84％时，加入丙酮，在温度为18℃时滴加盐酸和丙酮，再加入预冷丙酮。温度为10℃搅拌30分钟，抽料，用丙酮洗涤，得到湿品。在甲醇和水中加入上步湿品，加碳，搅拌30分钟，抽滤，用甲醇和水混合液洗涤。在滤液温度为15±5℃时滴加三乙胺、甲醇1、水，在10℃时搅拌1小时，抽料，先后用甲醇和丙酮洗涤，抽干，得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸固体36.2g，高效液相检测含量93.86％。
实施例4、 室温下加入乙腈、碳酸二甲酯，7-氨基头孢霉烷酸31.54ml、[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑，在温度为5℃时，滴加三氟化硼-乙腈络合物195ml，在温度20℃时计时3小时，测7-氨基头孢霉烷酸含量3.89％，加丙酮，在温度为18℃时滴加三乙胺，温度为10℃搅拌30分钟，抽滤，用丙酮洗涤两次，得到湿品。在甲醇和水中加入上步得到的湿品，加碳，搅拌30分钟，用甲醇和水洗涤。在滤液温度为15±5℃时滴加三乙胺。温度为10℃时抽料，先后用甲醇和丙酮洗涤，抽干。得到[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸固体40.10g，高效液相检测含量96.9％。
实施例5、 反应器A中加入二氯甲烷、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸5.5g。全溶以后降温至-25℃，滴加二氯亚砜，搅拌20分钟。反应器B中加入二氯甲烷70ml、[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸10g，全溶后在温度为-5±2℃时滴加三乙胺，在-40℃下将反应器A中溶液移入反应器B中，在3℃下反应3小时后，加入二氯甲烷，反应30分钟，再加入二氯甲烷反应30分钟，抽料，先后用二氯甲烷和丙酮洗涤，得到湿品。反应器C中加入甲醇、水、盐酸，在温度为35±2℃时加入上步湿品，搅拌30分钟，真空浓缩，浓缩液加水23.5ml、加1.5g碳，搅拌20分钟，抽滤，先后用水和丙酮洗涤。滤液温度为10℃时滴入盐酸和丙酮，析出结晶后再加入丙酮。抽料，用丙酮洗涤，抽干，得到甲酰头孢替安粗品8.63g，高效液相检测含量80.02％。
实施例6、 在反应器A中加入二氯甲烷、二甲基乙酰氨、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸16.5g，-25℃全溶后，加入二氯甲烷，滴加二氯亚砜反应20分钟。在反应器B中，加入二氯甲烷，[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸30g，温度为-5℃时滴加三乙胺，降温至-40℃时，将反应器A中溶液移入反应器B中，控制温度在-25℃时反应3小时，检测[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸含量1.17％，滴加二氯甲烷，再补加二氯甲烷，反应30分钟，抽料，先后用二氯甲烷和丙酮洗涤，得到湿品。在反应器C中加入甲醇、水、盐酸，加入上步湿品，在35℃下反应1小时，检测甲酰头孢替安含量1.90％。溶液中加碳，搅拌30分钟，抽滤，用33ml甲醇洗涤滤饼。真空浓缩(40℃)后，加入水和丙酮，在25℃下反应20分钟，抽料，用丙酮和水洗涤滤饼。滤液在10℃时滴加丙酮和盐酸，析出结晶后再补加丙酮，抽料，用丙酮洗涤滤饼，抽干，高效液相检测含量96.8％。
实施例7、 反应器A中加入二氯甲烷、二甲基乙酰氨、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸17.33g，降温到-25℃时滴加二氯甲烷和二氯亚砜，保持在25℃，反应25分钟。反应器B中，加入二氯甲烷、[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸30g，在-5℃湿，滴加三乙胺，降温到-40℃，全溶后将反应器A中溶液移入反应器B中，在-22℃℃时反应3小时，检测[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸残留量2.63％，在此温度下加入二氯甲烷，再补加，5℃下反应30分钟抽料，先后用二氯甲烷和丙酮洗涤滤饼，得到湿品。反应器C中加入二氯甲烷、水和盐酸，35℃时加入上步湿品，反应1小时检测甲酰头孢替安含量2.33％。加4.5g碳，搅拌30分钟，抽滤，用甲醇洗涤滤饼。滤液真空浓缩(40℃)，浓缩液加入丙酮和水ml，加碳，用丙酮和水洗涤滤饼，滤液再10℃下滴加丙酮和盐酸，析出结晶后补加丙酮，抽料，用丙酮洗涤滤饼，抽干。高效液相检测含量95.96％。
实施例8、 反应器A中加入二氯甲烷、二甲基乙酰氨、2-甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸17.3g，降温到-25℃时滴加二氯甲烷，二氯亚砜7.8ml，保持温度25℃，反应15分钟。反应器B中加入二氯甲烷、[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸30g，在温度为-5±2℃时，滴加三乙胺，全溶后，降温到-40℃，将反应器A中溶液移入反应器B中，升温到-20℃时，搅拌3小时，测得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸残留量2.45％。滴加二氯甲烷，再补加二氯甲烷湿品，在温度为35℃时搅拌60分钟，取样检测甲酰头孢替安含量小于2％，加4.5g，搅拌30分钟，抽滤，用甲醇洗涤，真空浓缩(40℃)后，在浓缩液中加入水和丙酮，25℃时加4.5g碳，搅拌20分钟，抽滤，用水和丙酮洗涤，滤液在10℃时，滴加盐酸和丙酮，析出结晶后，补加丙酮，抽料，洗涤，抽干，高效液相检测含量96.94％。
实施例9 应器中加入头孢替安20g，加入纯化水80ml，全部溶解后，用盐酸调节PH＝1.0以下，加入EDTA，加活性炭，碳脱20分钟后过滤，洗涤纯化水，收集到反映器中，用一种溶媒结晶，养晶过滤干燥，测成品色级4#，外观粉色，水分6.20％，收率89.32％。
实施例10 应器中加入头孢替安20g，加入纯化水80ml，全部溶解后，用盐酸调节PH＝1.0以下，加入EDTA，再加入硫代硫酸钠，加活性炭，碳脱20分钟后过滤，洗涤纯化水，收集到反映器中，用一种溶媒结晶，养晶过滤干燥，测成品色级Y4#，外观白色粉末，水分5.63％，收率90.01％。
实施例11、 应器中加入头孢替安20g，加入纯化水80ml，全部溶解后，用盐酸调节PH＝1.0以下，加入EDTA，再加入硫代硫酸钠，加活性炭，碳脱20分钟后过滤，洗涤纯化水，收集到反映器中，用一种溶媒结晶，养晶过滤抽干后直接干燥，测成品色级Y4#，外观白色粉末，水分5.38％，收率88.76％。溶媒残留2.60％ 实施例12、 应器中加入头孢替安20g，加入纯化水80ml，全部溶解后，用盐酸调节PH＝1.0以下，加入EDTA，再加入硫代硫酸钠，加活性炭，碳脱20分钟后过滤，洗涤纯化水，收集到反映器中，用一种溶媒结晶，养晶过滤抽干后，用含水乙酸甲酯浆洗成品物料，抽干后再用无水乙酸甲酯洗涤物料干燥，测成品色级Y4#，外观白色粉末，水分6.45％，收率87.91％。溶媒残留0.01％和0.17％
权利要求
1.一种头孢替安二水二盐酸盐的制备方法，其特征在于分为以下几个步骤
a.[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸的制备，
用一种溶媒做溶剂，加入一种络合物，7-氨基头孢霉烷酸反应完全后加一种溶媒，并滴加一种酸，制得[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸
反应方程式
7-氨基头孢霉烷酸[(N，N)-二甲基-氨基-乙基]-5-巯基-四氮唑
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二盐酸
[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸
b.用一种溶媒做溶剂，加入甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，在二氯亚砜化作用下制得甲酰氨基-噻唑基-4-乙酰氯，化学式为
c.用一种混合溶媒做溶剂，在一定温度下将化合物I溶解，降温后，加入化合物，制得甲酰头孢替安，化学反应方程式为
d.在一种混合溶媒中加入一种无机酸做溶剂，投入化合物(III)，制得头孢替安粗品，其化学式为
2.根据权利要求1所述的头孢替安二水二盐酸盐的制备方法，其特征在于
所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙腈、乙酸甲酯、三乙胺。
3.根据权利要求1所述的头孢替安二水二盐酸盐的制备方法，其特征在于
a.第一步反应在反应器中加入一种溶媒、7-氨基头孢霉烷酸5.9摩尔、5-巯基-(N，N)二甲乙氨基四氮唑，温度在35℃内，加入三氟化硼1.8～2.4摩尔，搅拌5小时，然后高效液相检测含量，当7-氨基头孢霉烷酸含量小于5％时反应完全，反应完全后加入一种溶媒和37％盐酸，搅拌30分钟，抽料，再用一种溶媒洗涤，抽干收集湿品，在反应器中加入一种溶媒，投入收集的湿品，温度在30℃下加入去离子水，搅拌到全部溶解后，加入碳，搅拌30分钟后，抽滤，用一种溶媒和水的混合溶液洗涤过滤器，收集的溶液持续搅拌，加入一种溶媒，调节PH，搅拌，抽料，用一种溶媒洗涤，抽干，用一种溶媒再次洗涤，干燥产品，直到水分小于0.5％，得到0.4～0.45摩尔[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸。
b.第二步反应在另一个反应器中加入一种溶媒，甲酰氨基-噻唑基-4-乙酸，加入一种溶媒，搅拌下-20～-30℃冷却，加入一种溶媒和一种溶媒的混合溶液，搅拌。在反应器B中，加入一种溶媒，加入[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1H-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸，降温搅拌下加入一种溶媒，溶解后，把上述反应器B降温到-45～-35℃，将上述反应器A中溶液移入反应器B中，使温度升至-10～-20℃，全部移完后，把温度稳定在-20～-25℃，搅拌下，反应60分钟，取样，高效液相检测含量，当[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸含量小于3％时，反应完全，反应完全后，加入一种溶媒，为了沉淀完全，再滴加一种溶媒。持续搅拌40分钟，抽料，用一种溶媒洗涤，再用一种溶媒洗涤，得到湿品用于下一阶段。
c.9步头孢替安无菌粉生产中，成品头孢替安外观颜色显粉色，在反应体系中加入了硫代硫酸钠试剂。
d.9步反应过程中，对成品头孢替安溶媒残留[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]盐酸，用含水的乙酸甲酯浆洗，使其悬浮于含水乙酸甲酯混合溶液中。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N，N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸]二水二盐酸无菌原料药的合成，该药品的化学分子式如上本发明生产的头孢替安粗品含量高，色极好，杂质残留的非常少，本发明在9步头孢替安无菌粉生产中，对成品头孢外观颜色在反映体系中加入了硫代硫酸钠试剂，解决了这一难题。
文档编号C07D501/00GK101096373SQ20061001023
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月28日 优先权日2006年6月28日
发明者金乃岩, 朱彦民, 彪 王, 伟 张, 王宝宇, 张天娇, 飞 赵 申请人:哈药集团制药总厂