专利名称：5－甲氧基吲哚的合成方法
技术领域：
本发明涉及5-甲氧基吲哚的合成方法。
背景技术：
5-甲氧基吲哚是重要的医药中间体，是生产防治心血管疾病、神经疾病、肿瘤及增强免疫力药物的重要原料。其重要用途之一是合成色胺类化合物，其中褪黑素(Melatonin，即脑白金)及其衍生物在调节生理节奏和睡眠，抗肿瘤等方面十分有效。5-甲氧基-2-苯甲基色胺具有抗癌作用。5-羟基色胺在心血管疾病和精神疾病防治及抗基因变异等方面有明显作用，还可控制吸烟过量。5-甲氧基色胺盐酸盐是镇定剂和防射线剂。5-甲氧基吲哚还是制造香料和氨基酸的原料。
对于5-甲氧基吲哚这种重要的精细化工原料，其制备方法的研究一直是学术界的热点问题之一。从经典的Fisher，Reissert等方法开始，人们一直在寻找更有效、经济、简便且反应条件更为温和地合成此种化合物的方法。
英国专利1,174,034(1969)应用Fisher法合成了5-甲氧基吲哚。该文献以Al2O3为催化剂，使醛的苯腙在苯溶剂中发生脱氨缩合反应，形成吲哚环。反应过程中经历了一个类似Claisen重排的历程。该反应在320～330℃下进行，并通入二氧化碳(120L/h)，苯的用量为苯腙的两倍。但是该方法存在以下不足(1)所用苯腙原料需由对甲氧基苯胺经过重氮化反应然后经还原、缩合制备，重氮化反应操作不便，有爆炸危险；(2)其反应温度高，条件苛刻且单步反应收率较低。药学学报，31(3)，182-185(1996)提到了由间甲苯酚经亚硝化氧化、醚化、缩合、还原、脱羧环合等五步合成5-甲氧基吲哚的方法。但是其总收率仅28.7％，而且过程用到剧毒化学品硫酸二甲酯和致癌物亚硝酸钠，同时最后一步脱羧所需温度过高、易炭化导致收率低而难以工业化。应用化学，19(10)，1014-1015(2002)采用Leimgruber-Batcho法(L-B法)经亚硝化氧化、醚化、缩合、还原环合四步反应合成5-甲氧基吲哚，同样具有使用剧毒化学品硫酸二甲酯和总收率过低的缺点。因此，开发简单、经济的5-甲氧基吲哚新合成技术十分必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种由邻硝基甲苯合成5-甲氧基吲哚的经济实用的方法。邻硝基甲苯是一种基本化工原料，产量大且价格低廉。本发明由邻硝基甲苯起经过四步反应，可以简便、经济地得到了用途广泛而且有较高经济价值的产品5-甲氧基吲哚。
本发明的第二个目的是提供第二种5-甲氧基吲哚的合成方法。
本发明的技术方案概述如下一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(羟甲基化反应)将重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛或重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于20～100℃下搅拌，反应10分钟～3小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成(化学还原反应)将重量比为0.3～0.6∶5～15∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至55～65℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.6～1.5重量份的锌粉，添加时间15～20分钟；控制反应温度60～65℃，锌粉添加完后继续搅拌20～30分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.4～2重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏10～14小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger转位反应)将0.3～3重量份浓硫酸溶解在5～50重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应35～45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成(环合反应)将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.03～0.15重量份三苯基膦氯化钌和10～200重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应5～7小时(回流反应时间也可以用板层监控，原料点消失即可)，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
所述步骤(1)所述碱性催化剂为碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。
所述步骤(1)所述极性溶剂为水或二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
第二种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(羟甲基化反应)将重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛或重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于20～100℃下搅拌，反应10分钟～3小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成(化学还原反应)将0.3～0.6重量份氯化铵，5～20重量份无水甲醇和1重量份邻硝基苯乙醇混合加热至55～65℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.6～1.5重量份锌粉，添加时间15～20分钟，控制反应温度60～65℃，锌粉添加完后继续搅拌10～14小时，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.1～1.5份无水甲醇洗涤滤渣后，合并滤液，所得滤液直接用于下步反应。
(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger转位反应)氮气保护下，将浓硫酸缓慢搅拌加入所述步骤(2)制得滤液中，使所述浓硫酸与所述步骤(2)制得滤液的重量百分比为1～10％，回流反应35～45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成(环合反应)将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05～0.3重量份的雷尼镍和0.5～5重量份的液体石蜡混合，氮气保护下于100～250℃反应4～6小时，过滤除去雷尼镍后，冷却析晶可得5-甲氧基吲哚。
所述步骤(1)中所述碱性催化剂为碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。
所述步骤(1)中所述极性溶剂为水或二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明的第二种5-甲氧基吲哚的合成方法是对第一种5-甲氧基吲哚的合成方法的进一步改进，主要体现在步骤2和步骤3均采用了甲醇为溶剂系统，因此步骤2完成后仅需简单的过滤操作即可进行下一步，无需进一步分离得到2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，同时避免了第一种方法中析出的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺晶体含有一定量的水，影响下一步转位反应收率这一问题。
本发明第一种方法和第二种方法的步骤(4)环合反应，只是提供了从2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺到5-甲氧基吲哚的两种环合途径，它们是可以互换的。
本发明具有如下优点(1)它从基本有机化工原料邻硝基甲苯(市价6～8元/公斤)为原料出发经四步反应合成具有较高经济附加值的5-甲氧基吲哚(市价1500元/公斤)，合成工艺简洁、实用。
(2)本发明避免使用剧毒化学品硫酸二甲酯和致癌物亚硝酸钠，所涉及步骤操作方便，条件温和；用的试剂都为常用试剂、无害，价格也较低，这些都决定了该路线比原有方法具有更强竞争力。
图1为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的红外谱图；图2为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的1H NMR谱图；图3为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的13C NMR谱图；图4为2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的红外谱图；图5为2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的1H NMR谱图；
图6为2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的13C NMR谱图；图7为5-甲氧基吲哚的红外谱图；图8为5-甲氧基吲哚的1H NMR谱图；图9为5-甲氧基吲哚的13C NMR谱图。
具体实施例方式
本发明是以下述方法实现的一种以邻硝基甲苯为原料制备5-甲氧基吲哚的工艺，主要由羟甲基化，化学还原，Bamberger转位和环合四步反应实现。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1第一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(羟甲基化反应)将137g邻硝基甲苯，200ml二甲亚砜，15g多聚甲醛，5g 20％NaOH水溶液依次放入100ml三口烧瓶中，溶液此时呈棕黑色，在搅拌下，升温至50℃反应70分钟，停止加热，向反应体系中加入浓盐酸调pH至7，减压蒸馏所得的反应液，弃除前面的一点含水馏份，得到二甲基亚砜和邻硝基甲苯的混合液，瓶中所剩棕黑色液体即为邻硝基苯乙醇粗品，所得粗品可经进一步蒸馏得到邻硝基苯乙醇纯品50g，以消耗的邻硝基甲苯量计摩尔收率80％；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成(化学还原反应)将25g氯化铵，800ml去离子水，69g邻硝基苯乙醇放入装备有机械搅拌的2L烧杯中，加热到60℃，在剧烈搅拌下，向其中于15～20分钟内添加62g 85％锌粉，控制反应温度60～65℃，加完锌粉后，在此温度范围内再继续搅拌20分钟至反应完成，趁热过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用100ml热去离子洗涤滤渣，合并滤液，向滤液中加入300g氯化钠后，封口放入冰箱中，0℃下过夜(12小时)，抽滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺(39.3g，摩尔收率62％)，2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺表征图谱见图1、图2和图3；
(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger转位反应)将6ml发烟硫酸溶解在200ml无水甲醇中，放入装备有温度计，冷凝器，进气口和机械搅拌的1L四口烧瓶中，开始搅拌，在氮气保护下加入10g 2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应40分钟，用碳酸钙中和硫酸，过滤后旋蒸反应液除去甲醇，进一步减压蒸馏得到黄色油状固体2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺(3.01g，摩尔收率27.6％)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺表征图谱见图4、图5和图6；(4)5-甲氧基吲哚的合成(环合反应)将6g 2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.6g三苯基膦氯化钌，100ml甲苯投入到250ml三口烧瓶中，氮气吹扫后，加热回流反应，TLC监控反应进程(约6小时)，反应结束后，旋蒸去除甲苯，进一步减压蒸馏得到白色晶状固体5-甲氧基吲哚(4.7g，摩尔收率89％)5-甲氧基吲哚表征图谱见图7、图8和图9。
实施例2第二种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(羟甲基化反应)(同实施例1)(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成(化学还原反应)将25g氯化铵，500ml甲醇，69g邻硝基苯乙醇放入放入装备有温度计，冷凝器和机械搅拌的1L三口烧瓶中，加热到60℃，在剧烈搅拌下，向其中于15～20分钟内添加62g85％锌粉，控制反应温度60～65℃，加完锌粉后，在此温度范围内再继续搅拌12小时至反应完成，趁热过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用100ml无水甲醇洗涤滤饼后合并得到滤液；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(Bamberger转位反应)氮气保护下，将15ml浓硫酸缓慢搅拌加入本实施例步骤(2)所得滤液中，回流反应40分钟，用碳酸钙中和硫酸后，过滤生成的盐，旋蒸得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺21.8克(二步摩尔收率31.6％)。
(4)5-甲氧基吲哚的合成(环合反应)取10g 2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，2g雷尼镍催化剂，10g液体石蜡放入配有机械搅拌，温度计，进气口，分水器(上端加冷凝管)的50ml四口瓶中，用氮气置换体系，开始搅拌，升温至150℃反应，5小时后，HPLC分析反应体系已无原料，冷却反应液至80℃左右，过滤除去雷尼镍，继续冷却反应液，析出黄褐色固体(5-甲氧基吲哚粗品)，重6.5g，依此计算的摩尔收率73.8％。
雷尼镍催化剂的制备称取90g氢氧化钠，溶于360ml去离子水中，配制成20％水溶液，放于装配有机械搅拌和温度计的1L三口烧瓶中。升温至50℃后，在搅拌下，将60g 80～120目Ni-Al合金粉少量多次加入烧瓶中，控制反应温度50～52℃，合金粉于25～30分钟内添加完毕。然后升温至80℃，反应半小时至无氢生成。停止加热和搅拌，待Ni粉沉淀后，用倾泻法除去上层清液。用水多次洗涤催化剂至pH呈中性，注意在洗涤过程中催化剂始终在液面下，应避免接触空气。最后用无水乙醇洗涤3次，将催化剂装瓶密封于无水乙醇中保存。
实施例3第一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶10∶100∶1000的氧化钙∶邻硝基甲苯∶三聚甲醛∶水混合，于100℃下搅拌，反应10分钟，调节pH至6，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将重量比为0.3∶10∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至65℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.6重量份的锌粉，添加时间15分钟；控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌30分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.4重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏10小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成将0.3重量份浓硫酸溶解在5重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应40分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.03重量份三苯基膦氯化钌和100重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应6小时(回流反应时间也可以用板层监控，原料点消失即可)，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
在步骤(1)中所采用的碱性催化剂还可以选用下述碱性物质碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠。
实施例4第一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶1000∶500∶500的氢氧化钙∶邻硝基甲苯∶气态甲醛∶N，N-二甲基甲酰胺混合，于20℃下搅拌，反应3小时，调节pH至7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将重量比为0.6∶11∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至55℃，在剧烈搅拌下向其中添加1.0重量份的锌粉，添加时间20分钟；控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌20分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.5重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏14小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成将3重量份浓硫酸溶解在20重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.15重量份三苯基膦氯化钌和10重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应5小时(回流反应时间也可以用板层监控，原料点消失即可)，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
实施例5第一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶500∶1∶5000的氧化铝∶邻硝基甲苯∶重量百分比为20％的甲醛水溶液∶水混合，于60℃下搅拌，反应2小时，调节pH至7，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将重量比为0.4∶5∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至60℃，在剧烈搅拌下向其中添加1.5重量份的锌粉，添加时间18分钟；控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌30分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用2重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏12小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成将1重量份浓硫酸溶解在50重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应35分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.1重量份三苯基膦氯化钌和200重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应7小时(回流反应时间也可以用板层监控，原料点消失即可)，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
实施例6第一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶200∶100的氧化钾∶邻硝基甲苯∶重量百分比为41％的甲醛水溶液，于75℃下搅拌，反应1小时，调节pH至7，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将重量比为0.45∶15∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至60℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.82重量份的锌粉，添加时间20分钟；控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌20分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用2重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏12小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成将0.8重量份浓硫酸溶解在10重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应40分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05重量份三苯基膦氯化钌和50重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应7小时(回流反应时间也可以用板层监控，原料点消失即可)，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
实施例7第一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶150∶15∶100的碳酸钠∶邻硝基甲苯∶重量百分比为30％的甲醛水溶液∶二甲亚砜混合，于75℃下搅拌，反应1.5小时，调节pH至6.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将重量比为0.5∶10∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至60℃，在剧烈搅拌下向其中添加1重量份的锌粉，添加时间15分钟；控制反应温度65℃，锌粉添加完后继续搅拌25分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.6重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏12小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成将2重量份浓硫酸溶解在40重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.04重量份三苯基膦氯化钌和100重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应6小时(回流反应时间也可以用板层监控，原料点消失即可)，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
实施例8第二种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(同实施例3)；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将0.3重量份氯化铵，10重量份无水甲醇和1重量份邻硝基苯乙醇混合加热至65℃，在剧烈搅拌下向其中添加1.0重量份锌粉，添加时间20分钟，控制反应温度65℃，锌粉添加完后继续搅拌10小时，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.1份无水甲醇洗涤滤渣后，合并滤液，所得滤液直接用于下步反应；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮气保护下，将浓硫酸缓慢搅拌加入所述步骤(2)制得滤液中，使所述浓硫酸与所述步骤(2)制得滤液的重量百分比为1％，回流反应40分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05重量份的雷尼镍和1重量份的液体石蜡混合，氮气保护下于100℃反应5小时，过滤除去雷尼镍后，冷却析晶可得5-甲氧基吲哚。
实施例9第二种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(同实施例4)；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将0.6重量份氯化铵，20重量份无水甲醇和1重量份邻硝基苯乙醇混合加热至55℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.6重量份锌粉，添加时间15分钟，控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌14小时，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.5份无水甲醇洗涤滤渣后，合并滤液，所得滤液直接用于下步反应；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮气保护下，将浓硫酸缓慢搅拌加入所述步骤(2)制得滤液中，使所述浓硫酸与所述步骤(2)制得滤液的重量百分比为1％，回流反应35分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.3重量份的雷尼镍和0.5重量份的液体石蜡混合，氮气保护下于250℃反应4小时，过滤除去雷尼镍后，冷却析晶可得5-甲氧基吲哚。
实施例10第二种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(同实施例5)；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将0.5重量份氯化铵，5重量份无水甲醇和1重量份邻硝基苯乙醇混合加热至65℃，在剧烈搅拌下向其中添加1.5重量份锌粉，添加时间120分钟，控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌12小时，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.4份无水甲醇洗涤滤渣后，合并滤液，所得滤液直接用于下步反应；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮气保护下，将浓硫酸缓慢搅拌加入所述步骤(2)制得滤液中，使所述浓硫酸与所述步骤(2)制得滤液的重量百分比为5％，回流反应45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.1重量份的雷尼镍和5重量份的液体石蜡混合，氮气保护下于150℃反应6小时，过滤除去雷尼镍后，冷却析晶可得5-甲氧基吲哚。
实施例11第二种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(同实施例6)；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将0.5重量份氯化铵，10重量份无水甲醇和1重量份邻硝基苯乙醇混合加热至60℃，在剧烈搅拌下向其中添加1.2重量份锌粉，添加时间20分钟，控制反应温度60℃，锌粉添加完后继续搅拌12小时，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.4份无水甲醇洗涤滤渣后，合并滤液，所得滤液直接用于下步反应；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(同实施例10)；(4)5-甲氧基吲哚的合成(同实施例10)。
实施例12一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(同实施例1)；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成(同实施例1)；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(同实施例1)；(4)5-甲氧基吲哚的合成(同实施例2)。
实施例13一种5-甲氧基吲哚的合成方法，是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成(同实施例2)；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成(同实施例2)；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成(同实施例2)；(4)5-甲氧基吲哚的合成(同实施例1)。
权利要求
1.一种5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛或重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于20～100℃下搅拌，反应10分钟～3小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将重量比为0.3～0.6∶5～15∶1的氯化铵∶去离子水∶邻硝基苯乙醇混合加热至55～65℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.6～1.5重量份的锌粉，添加时间15～20分钟；控制反应温度60～65℃，锌粉添加完后继续搅拌20～30分钟，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.4～2重量份热去离子水，洗涤滤渣后，合并滤液，向滤液中加入过量氯化钠，封口冷藏10～14小时，过滤析出的白色针状晶体即为2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺；(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成将0.3～3重量份浓硫酸溶解在5～50重量份无水甲醇中，氮气保护下加入1重量份的2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺，回流反应35～45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.03～0.15重量份三苯基膦氯化钌和10～200重量份甲苯混合，氮气保护下回流反应5～7小时，减压蒸馏除去甲苯，可得5-甲氧基吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步骤(1)所述碱性催化剂为碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步骤(1)所述极性溶剂为水或二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
4.一种5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成将重量比为1∶10-1000∶1-500∶0-5000的碱性催化剂∶邻硝基甲苯∶多聚甲醛或三聚甲醛或气态甲醛或重量百分比为20％-41％的甲醛水溶液∶极性溶剂混合，于20～100℃下搅拌，反应10分钟～3小时，调节pH至6～7.5，减压分馏，得到邻硝基苯乙醇；(2)2-(β-羟基乙基)-苯基羟胺的合成将0.3～0.6重量份氯化铵，5～20重量份无水甲醇和1重量份邻硝基苯乙醇混合加热至55～65℃，在剧烈搅拌下向其中添加0.6～1.5重量份锌粉，添加时间15～20分钟，控制反应温度60～65℃，锌粉添加完后继续搅拌10～14小时，过滤除去氧化锌和未反应的锌粉，用1.1～1.5份无水甲醇洗涤滤渣后，合并滤液，所得滤液直接用于下步反应。(3)2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺的合成氮气保护下，将浓硫酸缓慢搅拌加入所述步骤(2)制得滤液中，使所述浓硫酸与所述步骤(2)制得滤液的重量百分比为1～10％，回流反应35～45分钟，中和反应液中硫酸后，过滤生成的盐，减压蒸馏得到的滤液以除去甲醇，减压蒸馏浓缩物可得2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺；(4)5-甲氧基吲哚的合成将1重量份的2-(β-羟基乙基)-4-甲氧基苯胺，0.05～0.3重量份的雷尼镍和0.5～5重量份的液体石蜡混合，氮气保护下于100～250℃反应4～6小时，过滤除去雷尼镍后，冷却析晶可得5-甲氧基吲哚。
5.根据权利要求4所述的一种5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步骤(1)中所述碱性催化剂为碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氧化锌、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化锌、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碳酸锌、碳酸铝、碱金属碱式碳酸盐、碱土金属碱式碳酸盐、碱式碳酸锌、碱式碳酸铝、有机季铵碱、酚钠、醇钠中至少一种。
6.根据权利要求4所述的一种5-甲氧基吲哚的合成方法，其特征是所述步骤(1)中所述极性溶剂为水或二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本发明公开了5－甲氧基吲哚的合成方法，由下述步骤组成(1)邻硝基苯乙醇的合成；(2)2－(β－羟基乙基)－苯基羟胺的合成；(3)2－(β－羟基乙基)－4－甲氧基苯胺的合成；(4)5－甲氧基吲哚的合成，本发明从基本有机化工原料邻硝基甲苯为原料出发经四步反应合成具有较高经济附加值的5－甲氧基吲哚，合成工艺简洁、实用，本发明避免使用剧毒化学品硫酸二甲酯和致癌物亚硝酸钠，所涉及步骤操作方便，条件温和；用的试剂都为常用试剂、无害，价格较低。
文档编号C07D209/32GK1944405SQ20061001635
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月30日 优先权日2006年10月30日
发明者郭翔海, 沈家祥 申请人:天津大学