专利名称：3-氨基-4-亚氨基利福霉素s的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-氨基-冬亚氨基 利福霉素S的制备方法。
背景技术：
3-氨基4亚氨基利福霉素S具有很高的抗菌活性，又 是许多利福霉素衍生物(如利福布丁)合成中的重要中间体。目前 主要的合成方法是以3-卤代利福霉素S或SV为原料通过以下两条路
线合成。路线(1)是将3-卤代利福霉素S硝化后，用活泼金属还原 再氧化，然后通氨得到(如US4017481及US2417277)，该方法路 线较长，且操作中需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤，因此过程烦琐。 路线(2)虽然较短，但使用叠氮化钠作为氨基的弓I入剂(US4007169)， 叠氮化钠剧毒且极易发生爆炸，因此无法实现工业化大规模生产。 路线(1):(其中X为卤素原子)
<formula>formula see original document page 3</formula>
路线(2):(其中X为卤素原子)
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中3-氨基-4>亚氨基利 福霉素S合成路线较长或反应条件苛刻的不足，为人们提供一种合成 路线短、反应过程条件温和、收率较高、产品纯度较好的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。
本发明的3-氨基4亚氨基利福霉素S的制备方法是将3-卤代利福 霉素S溶解于醚类、卤代烃类、醇类或酯类溶剂中，用量为3-卤代利 福霉素s :溶剂=1 (质量)4~7.5 (体积)，通入氨气，反应温度在-20 °C 60aC，反应7 30小时，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。
上述方案中所述3-卤代利福霉素S是指3-溴代利福霉素S, 3-碘 代利福霉素S， 3-氟代利福霉素S或3-氯代利福霉素S。
上述方案中，反应压力在常压 0.5Mpa。
上述方案中，反应完毕的反应液经过滤除去倒体，滤液低于5(TC 减压浓縮至千，得到粗3-氨基-4-亚氨基利福霉素S固体，将该固体重 结晶得到较纯的3-氨基4-亚氨基利福霉素S。
本发明所述的3-氨基4-亚氨基利福霉素S的制备方法的合成路线
如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中的X为囱素原子，Me为甲基，(I)为3-卤代利福霉素S， (II )为3-氨基4-亚氨基利福霉素S。本反应在更高压力下也可反应， 但反应速度与结果没有明显优势而同时对设备要求更高，因此没有实 际意义。本反应低于-2(TC亦可反应，但对冷却系统要求更高，而高于 60。C反应杂质明显增多。
本发明的优点是本发明以3-卤代利福霉素S (I)为原料，仅通 过一步通氨反应得到3-氨基4-亚氨基利福霉素S (n)。反应过程条件 温和，收率较高(多数情况下在80%以上)，且产品纯度较好(不需 精制可直接用于其他反应)。
下面通过实施例进一步说明本发明,本发明不仅限于所述实施例。
具体实施例方式
实施例一
250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g3-溴代利福霉素S溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在0
x:左右,常压下通入氨气搅拌反应18小时。过滤除去反应液中的固体，
将滤液低于5(TC减压浓縮至干得到深红色固体，将该固体用20ml乙 酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S紫红色 晶体16.1g，收率88%， HPLC (高效液相色谱分析)纯度97.1%。 实施例二
250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将25g 3-碘代利福霉素S溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在-10 。C左右常压下通入氨气搅拌反应7.5小时。过滤除去反应液中的固体， 将滤液低于50。C减压浓縮至干得到深红色固体，将该固体用20ml乙 酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S紫红色 晶体17.5g,收率81%， HPLC纯度94.70/。。
实施例三
其他条件同实施例一，但反应原料为3-氯代利福霉素S，收率 81%, HPLC纯度93.10/。。 实施例四
其他条件同实施例一，但反应原料为3-氟代利福霉素S，收率 42%， HPLC纯度85.60/0。
实施例五
250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g3-溴代利福霉素S溶解于lOOml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在0 -C左右于0.5Mpa压力下通入氨气搅拌反应10小时。过滤除去反应液 中的固体，将滤液低于5(TC减压浓缩至干得到深红色固体，将该固体 用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉 素8紫红色晶体15.2§，收率83%， HPLC纯度95.2。/。。
实施例六
250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g3-溴代利福霉素S溶解于150ml异丙醇加到反应瓶中，保持温度在40 t:左右于常压下通入氨气搅拌反应30小时。过滤除去反应液中的固 体，将滤液低于5(TC减压浓縮至干得到深红色固体，将该固体用20ml 乙酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基4-亚氨基利福霉素S紫红 色晶体14.6g，收率80%， HPLC纯度93.8。/0。
实施例七
其他条件同实施例一，但反应溶剂为乙二醇二甲醚，收率84%， HPLC纯度95.6%。
实施例八
其他条件同实施例一，但反应溶剂为四氢呋喃，收率81%， HPLC 纯度91.8%。 实施例九
其他条件同实施例一，但反应溶剂为二氯甲烷，收率74%， HPLC 纯度92.2%。 实施例十
其他条件同实施例一，但反应溶剂为1，2-二氯乙烷，收率62%， HPLC纯度87.1%。
实施例十一
其他条件同实施例一，但反应溶剂为乙酸乙酯，收率71%， HPLC 纯度94.7%。
实施例十二
25(tol三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g3-溴代利福霉素S溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在-20 'C左右常压下通入氨气搅拌反应26小时。过滤除去反应液中的固体，
将滤液低于5(TC减压浓縮至干得到深红色固体，将该固体用20ml乙 酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基4亚氨基利福霉素S紫红色 晶体15.6g，收率85%， HPLC纯度96.40/0。
实施例十三
250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g 3-溴代利福霉素s溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在60 t:左右常压下通入氨气搅拌反应10小时。过滤除去反应液中的固体， 将反应液低于50i:减压浓縮至干得到深红色固体，将该固体用20ml 乙酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S紫红 色晶体13.9g，收率76%, HPLC纯度93.4%。
权利要求
1.一种3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法，其特征在于是将3-卤代利福霉素S溶解于醚类、卤代烃类、醇类或酯类溶剂中，用量为3-卤代利福霉素S∶溶剂＝1(质量)∶4～7.5(体积)，通入氨气，反应温度在-20℃～60℃，反应7～30小时，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。
2. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方 法，其特征在于3-卤代利福霉素S是指3-溴代利福霉素S， 3-碘代利福霉素s， 3-氟代利福霉素S或3-氯代利福霉素S。
3. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方 法，其特征在于反应压力在常压-0.5Mpa。
4. 根据权利要求1所述的3-氨基4-亚氨基利福霉素S的制备方 法，其特征在于反应完毕的反应液经过滤除去固体，滤液低于50℃减 压浓縮至干，得到粗3-氨基-4-亚氨基利福霉素S固体，将该固体重结晶得到较纯的3-氨基4-亚氨基利福霉素S。
全文摘要
本发明属于医药技术领域中的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法，是将3-卤代利福霉素S溶解于醚类、卤代烃类、醇类或酯类溶剂中，用量为3-卤代利福霉素S∶溶剂＝1(质量)∶4～7.5(体积)，通入氨气，反应温度在-20℃～60℃，反应7～30小时，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。本发明的优点是本发明以3-卤代利福霉素S为原料，仅通过一步通氨反应得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。反应过程条件温和，收率较高(多数情况下在80％以上)，且产品纯度较好(不需精制可直接用于其他反应)。
文档编号C07D498/00GK101200472SQ200610022509
公开日2008年6月18日 申请日期2006年12月15日 优先权日2006年12月15日
发明者余孝其, 军 杨, 勇 王, 鹏 黎 申请人:成都樵枫科技发展有限公司