专利名称：一类新型多取代呋喃并嘧啶化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一类新型多取代呋喃并嘧啶化合物及其合成方法，尤其涉及一类新型2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物及其合成方法。
背景技术：
2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物可有效的潜在肝糖原合成激酶-3(GSK-3)抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(15)，3907-3912.)。GSK-3是一种与肝糖原代谢有关的一种关键的酶，在许多细胞功能的调节中起着重要作用，与现代社会多发的2型糖尿病、肿瘤、精神分裂、阿尔茨海默氏及其它神经退行性疾病有很大关系(Cohen，P.；Frame，S.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2001，2，769-776。Planel，E.；Sun，X.；Takashima，A.Drug Dev.Res.2002，56，491-510.)。
早在1960年，Jones即首次合成了类似嘧啶并呋喃化合物(J.Org.Chem.，1960，25，956-959)，但他采用的是1，2-二氨基羰基化合物与次溴酸盐反应的方法(如下式)，产率很低(仅20-25％)、原料难得且嘧啶环上取代基无法变化。
另也有人用2-氨基-3-氰基呋喃与甲酸胺或亚胺基醚反应得到此类化合物(Chem.Ber.，1966，99，1002-1007.Saikachi et al.Yakugaku Zasshi，1969，89，1434-1439.)。1982年Yamanaka等报道了利用钯催化的Sonogashira反应并直接环化得到2，4，6-三取代的呋喃[2，3d]嘧啶化合物(Sakamoto，T；Kondo，Y.；Yamanaka，H.；Chem.Pharm.Bull.；1982，30(7)，2417-2420)。类似化合物还有其它的一些合成方法。但这些化合物及方法在取代基的变化上都存在很大困难。
如上所述，2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物具有良好的生理活性且现有的合成方法都在取代基的变化上有很大困难。
发明内容
本发明者为合成新型多取代呋喃并嘧啶化合物以及解决上述背景技术中所存的问题，进行研究的结果发现，若利用钯催化的Sonogashira反应，将碘代嘧啶变成炔基嘧啶醇，然后与芳基碘代物在钯催化下进行成环反应时，可以容易的得到2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物1，且可以容易的变化不同的取代基。
本发明中，首次利用钯催化环化的方式合成了新型2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3-d]嘧啶并环化合物1。
本发明提供了可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物 式(1)
其中，R1为羟基、巯基、氨基，卤代基，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R2为氢原子，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R3为氢原子，含有取代基或不含取代基的酰基，烷基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R4为含有取代基或不含取代基的烷基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团； 并且，当R2为甲基、R3为氢原子、R4为甲基时，R1不能为甲基、苯基、氮、氯、甲氧基以及下面所示的取代基
当R3为氢原子、R4为甲基时，R1、R2不能分别为氮和苯基，-s-和
以及
和
当R3为氢原子、R4为苯基时，R1、R2不能分别为氮和苯基，氮代甲基和苯基、以及氮和丁基， 当R3、R4为甲基时，R1、R2不能分别为
和
本发明的如上所述的多取代呋喃并嘧啶，优选为R1为甲基或苯基，更优选为R1为甲基或苯基，R3、R4为选自下式所示的取代基(R3、R4可以相同或不同)
本发明的新型多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法为利用钯催化的Sonogashira反应，将卤代嘧啶变成炔基嘧啶醇，然后与芳基卤代物在钯催化下进行成环反应得到多取代呋喃并嘧啶化合物的方法。
本发明的新型多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法的具体包括，(i)向酯类化合物引入4-位取代基；(ii)再将上阶段所得物与脒类化合物缩合形成羟基嘧啶类化合物，引入2-位取代基；(iii)将上阶段所得物的羟基的邻位卤化后，与炔烃反应并引入6-位取代基形成环加成前体；(iv)在钯催化下，将该中间体与芳基卤代物进行环加成反应得到2，4，5，6-四取代的呋喃并嘧啶类化合物。
本发明如上述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，优选为，引入的2-位取代基为苯基或甲基，5，6-位取代基为选自下式所示的取代基，且5，6-位取代基相互可以相同或不同
上述多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，根据需要可以包括，进行Sonogashira偶联反应时，用乙酰基保护临近位置上的羟基，偶联反应完成后再脱除酰基的合成阶段。
下面将详细说明本发明的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法。
(引入目标分子的2，4-位取代基) 将2.3g，0.1mol的钠溶于60ml的乙醇中制成乙醇钠溶液，加入0.05mol的苯基脒(3b)或0.05mol的甲基脒(3a)的盐酸盐与6.4ml，0.05mol的乙酰乙酸乙酯(4)，升温回流反应18小时，冷却，减压蒸干溶剂，然后加少量水溶解，用浓盐酸调节PH值为5.5左右，再减压将大部分水份蒸除，残余物用少量硅胶搅拌均匀，然后上硅胶短拄，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)冲洗，得产物5(产率约85％)。反应路线如[反应式1]所示，式中R1为甲基或苯基。
(碘化、引入目标分子的6-位取代基形成环加成前体) 将1.24g，10mmol所得化合物5溶解于18ml，1.25mol/l的NaOH溶液中，再加入2.80g，11mmol的I2，加热回流2小时，如原料剩余较多应分批补加碘。反应完毕后调节PH接近中性，减压蒸干，残余物拌部分硅胶，用硅胶短拄分离，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)冲洗，得产物6(产率约50％)。
将100mg、0.4mmol的化合物6、0.6mmol的炔、3.8mg、0.02mmol的CuI及14mg，0.02mmol的PdCl2(PPh3)2，在氮气保护下溶解于干燥的8ml乙腈中，室温搅拌10min，加入0.066ml、0.4mmol的二异丙基乙基胺，然后室温下继续搅拌过夜。反应结束后，将反应液过滤，固体物用适量乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸干，过硅胶柱分离，得到产物8。反应路线如[反应式1]所示，式中R1为甲基或苯基。
(环加成反应) 将0.25mmol的化合物8、0.5mmol的芳基碘代物、3.9mg，0.025mmol的bpy、11.5mg，0.0125mmol的Pd2(dba)3以及326mg，1mmol的Cs2CO3溶解于乙腈中，N2保护下50℃搅拌反应过夜。反应完毕后，过滤，固体物用乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸干，进行柱分离，得产物1，有时会有少量自身环化的产物2生成。
有的化合物进行Sonogashira偶联时，临近位置上的羟基影响产率，需要用乙酰基保护，偶联反应完后再脱除。仅有R1为苯基的部分化合物采用了此方法。反应路线如[反应式1]所示，式中R1为甲基或苯基。
[反应式1]
具体实施例方式 下面将以实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于下述实施例。
实施例1 (R1＝Me) 将钠(2.3g，0.1mol)溶于乙醇(60ml)中制成乙醇钠溶液，加入甲基脒(0.05mol)的盐酸盐与乙酰乙酸乙酯(6.4ml，0.05mol)，升温回流反应18小时，冷却，减压蒸干溶剂，然后加少量水溶解，浓盐酸调节PH值为5.5左右，再减压将大部分水份蒸除，残余物用少量硅胶搅拌均匀，然后上硅胶短拄，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)冲洗，得产物5a(5.3g，产率约85％)。反应路线如[反应式2]所示。
[反应式2]
对产物5a进行1HNMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ13.18(s，1H)，2，45(s，3H)，2.29(s，3H). 将得到化合物5a(1.24g，10mmol)溶于1.25mol/l的NaOH溶液(18ml)中，再加入I2(2.80g，11mmol)，加热回流2小时，如原料剩余较多应分批补加碘。反应完毕后调节PH接近中性，减压蒸干，残余物拌部分硅胶，用硅胶短拄分离，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)冲洗，得产物6a(1.25g，产率约50％)。反应路线如[反应式3]所示。
[反应式3]
对产物6a进行1HNMR、MS分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.59(s，3H)，2.47(s，3H).MSm/z 250(100，M+). 将化合物6a(100mg，0.4mmol)、对甲基苯乙炔(0.6mmol)、CuI(3.8mg，0.02mmol)、PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)氮气保护下溶于干燥的乙腈(8ml)，室温搅拌10min，加入二异丙基乙基胺(0.066ml，0.4mmol)，然后室温下继续搅拌过夜。反应结束后，将反应液过滤，固体物用适量乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸干，过硅胶柱分离，得到产物8a(82mg，产率86％)。反应路线如[反应式4]所示。
[反应式4]
对产物8a进行1H NMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.73(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)，2.37(s，3H). 将化合物8a(0.25mmol)、碘代苯(0.5mmol)、bpy(3.9mg，0.025mmol)、Pd2(dba)3(11.5mg，0.0125mmol)、Cs2CO3(326mg，1mmol)溶于乙腈中，N2保护下50℃搅拌反应过夜。反应完毕后，过滤，固体物用乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸干，过柱分离，得产物1a，产率51％。有时会有少量自身环化的产物2a生成。反应路线如[反应式5]所示。
[反应式5]
对产物1a进行1H NMR、13C NMR及MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.49(m，3H)，7.42(m，4H)，7.09(d，J＝8.4Hz)，2.79(s，3H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.5，162.6，160.9，149.3，139.0，132.6，130.3，129.2，129.1，128.4，126.6，126.4，116.4，114.8，25.8，21.7，21.3. MSm/z 315(M+1+)，314(100，M+)，173. 实施例2 除代替碘代苯使用
之外，用与实施例1的合成方法相同的方法得到产物1b，产率为70％。反应路线如[反应式6]所示。
[反应式6]
对产物1b进行1H NMR、13C NMR及MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝6.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(d，J＝6.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.79(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.5，162.6，160.9，159.7，149.5，139.0，136.9，131.4，129.2，126.6，124.4，121.1，116.6，114.6，55.3，25.8，21.6，21.3. MSm/z 345(M+1+)，344(100，M+)，119.(少量杂峰) 实施例3 除代替碘代苯使用
之外，用与实施例1的合成方法相同的方法得到产物1c，产率为25％。反应路线如[反应式7]所示。
[反应式7]
对产物1c进行1H NMR、13C NMR及MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，4H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.6，162.6，161.0，149.3，149.1，139.0，138.2，136.9，130.1，129.8，129.2，126.6，116.6，114.9，25.8，21.7，21.4，21.3. MSm/z 329(M+1+)，328(100，M+)，238，156.(少量杂峰) 实施例4 除代替碘代苯使用
之外，用与实施例1的合成方法相同的方法得到产物1d，产率为55％。反应路线如[反应式8]所示。
[反应式8]
对产物1d进行1H NMR、13C NMR及MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.53(m，3H)，7.20(m，1H)，7.16(m，2H)，7.13(m，1H)，2.80(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(m，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.6，163.2，161.4，151.6，139.8，132.6，129.5，129.4，128.0，127.9，126.9，126.1，116.8，107.3，25.6，21.2，21.0. MSm/z 321(M+1+)，320(100，M+)，119，91. 实施例5 除代替碘代苯使用
之外，用与实施例1的合成方法相同的方法得到产物1e，产率为36％。反应路线如[反应式9]所示。
[反应式9]
对产物1e进行1H NMR、13C NMR及MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.81(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ166.6，165.6，162.9，160.7，149.6，139.5，137.6，130.5，130.2，129.3，126.7，125.9，116.1，113.8，52.3，25.7，21.8，21.3. MSm/z 373(M+1+)，372(100，M+)，238，119. 实施例6 除代替对甲基苯乙炔使用
之外，用与实施例1中的合成化合物8a相同的方法得到产物8b，产率为83％。反应路线如[反应式10]所示。
[反应式10]
对产物8b进行1H NMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.54(m，1H)，7.31(m，1H)，7.12(m，2H)，2.58(s，3H)，2.54(s，3H).(含少量杂质)。
再用所得产物8b代替化合物8a之外，用与实施例2的合成方法相同的方法得到产物1f，产率为75％。反应路线如[反应式11]所示。
[反应式11]
对产物1f进行1H NMR、MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(m，1H)，7.32(m，1H)，7.24(m，2H)，7.00-7.14(m，2H)，6.93(m，2H)，3.85(s，3H)，2.80(s，3H)，2.41(s，3H). MSm/z 348(14，M+)，156，86，84(100). 实施例7 除代替对甲基苯乙炔使用
之外，用与实施例1中的合成化合物8a相同的方法得到产物8c，产率为92％。反应路线如[反应式12]所示。
[反应式12]
对产物8c进行1H NMR、MS分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H). MSm/z255(M+1+)，254(21，M+)，239，84(100). 再用所得产物8c代替化合物8a之外，用与实施例2的合成方法相同的方法得到产物1g，产率为43％。反应路线如[反应式13]所示。
[反应式13]
对产物1g进行1HNMR、MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝9.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，2.78(s，3H)，2.29(s，3H). MSm/z 360(42，M+)，254(100)，239，156，84. 实施例8 除代替对甲基苯乙炔使用
之外，用与实施例1中的合成化合物8a相同的方法得到产物8d，产率为89％。反应路线如[反应式14]所示。
[反应式14]
对产物8d进行1HNMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(m，4H)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H).(含少量杂质) 再用所得产物8d代替化合物8a之外，用与实施例2的合成方法相同的方法得到产物1h，产率为48％。反应路线如[反应式15]所示。
[反应式15]
对产物1h进行1H NMR分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.05(m，2H)，3.91(s，3H)，2.80(s，3H)，2.31(s，3H). 实施例9 除代替对甲基苯乙炔使用
之外，用与实施例1中的合成化合物8a相同的方法得到产物8e，产率为56％。反应路线如[反应式16]所示。
[反应式16]
实施例10 (R1＝Ph) 将钠(2.3g，0.1mol)溶于乙醇(60ml)中制成乙醇钠溶液，加入苯基脒(0.05mol)的盐酸盐与乙酰乙酸乙酯(6.4ml，0.05mol)，升温回流反应18小时，冷却，减压蒸干溶剂，然后加少量水溶解，浓盐酸调节PH值为5.5左右，氯仿(30ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸干，得产物5b粗品(9.1g，产率98％)。反应路线如[反应式17]所示。
[反应式17]
对产物5b进行1H NMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.75(s，1H)，8.20(m，2H)，7.50(m3H)，6.30(s，1H)，2.40(s，3H). 将化合物5b(1.86g，10mmol)溶于1.25mol/l的NaOH溶液(18ml)中，再加入I2(2.80g，11mmol)，加热回流2小时。反应完毕后调节PH接近中性，氯仿(30ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水Na2SO4干燥后，过滤，减压蒸干，得产物6b粗品(2.87g，产率92％)。反应路线如[反应式18]所示。
[反应式18]
对产物6b进行1HNMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.25(s，1H)，8.25(m，2H)，7.55(m，3H)，2.70(s，3H). 使用所得产物6b代替6a，使用
代替对甲基苯乙炔之外，用与实施例1中的合成化合物8a相同的方法得到产物8f，产率为92％。反应路线如[反应式19]所示。
[反应式19]
对产物8f进行1H NMR、MS分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(m，2H)，7.53(m，5H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.66(s，3H). MSm/z 317(M+1+)，316(100，M+)，301，277，149. 实施例11 除代替
使用
之外，用与实施例10中的合成化合物8f相同的方法得到产物8g，产率为35％。反应路线如[反应式20]所示。
[反应式20]
对产物8g进行1HNMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.70(s，1H)，8.20(m，2H)，7.57(m，4H)，7.30(m，1H)，7.16(m，2H)，2.70(s，3H). 再用所得产物8g代替化合物8a之外，用与实施例2的合成方法相同的方法得到产物1i，产率为75％。反应路线如[反应式21]所示。
[反应式21]
对产物1i进行1H NMR、MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(m，2H)，7.49(m，3H)，7.26-7.40(m，4H)，7.16-7.02(m，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.51(s，3H). MSm/z 411(M+1+)，410(100，M+)，233，123. 实施例12 除代替
使用
之外，用与实施例10中的合成化合物8f相同的方法得到产物8h，产率为60％。反应路线如[反应式22]所示。
[反应式22]
对产物8h进行1H NMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65(m，3H)，7.56(m，4H)，2.68(s，3H).(含少量杂质) 再用所得产物8h代替化合物8a之外，用与实施例2的合成方法相同的方法得到产物1j，产率为68％。反应路线如[反应式23]所示。
[反应式23]
对产物1j进行1H NMR、MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(m，2H)，7.74(m，2H)，7.57-7.49(m，5H)，7.43-7.35(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.40(s，3H). MSm/z 461(M+1+)，460(100，M+)，173. 实施例13 在0℃、N2保护下，向实施例10所得的化合物6b(0.94g，3mmol)、三乙胺(1.25ml，9mmol)溶于无水乙醚(10ml)的溶液中慢慢滴入乙酰溴(0.27ml，3.6mmol)溶于无水乙醚(5ml)的溶液，然后室温搅拌5h。反应完毕后，加入水(10ml)猝灭，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(10ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩，残余物过硅胶柱纯化，乙酸乙酯与石油醚(1∶5)做流动相，得产物9a(0.88g，产率83％)。反应路线如[反应式24]所示。
[反应式24]
对产物9a进行1HNMR分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(m，2H)，7.46(m，3H)，2.82(s，3H)，2.43(s，3H). 使用所得产物9a代替6a，使用
代替对甲基苯乙炔之外，用与实施例1中的合成化合物8a相同的方法得到的产物的大部分为直接脱去乙酰基的产物8i，产率为35％。反应路线如[反应式25]所示。
[反应式25]
对产物8i进行1H NMR、MS分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.20(s，1H)，8.14(m，2H)，7.55(m，3H)，2.74(t，2H)，2.57(m，5H)，2.01(m，2H). MSm/z 278(M+1+)，277(100，M+)，223. 再用所得产物8i代替化合物8a之外，用与实施例2的合成方法相同的方法得到产物1k，产率为38％。反应路线如[反应式26]所示。
[反应式26]
对产物1k进行1H NMR、13C NMR及MS分析的结果为 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(m，2H)，7.49(m，3H)，7.30(m，2H)，7.04(m，2H)，3.90(s，3H)，2.92(t，2H)，2.46(s，3H)，2.42(m，2H)，2.14(m，2H). 13C NMR(CDCl3，300MHz)δ166.4，161.0，159.7，159.5，151.9，137.6，131.2，130.3，128.5，128.2，123.0，118.8，117.2，115.9，114.2，55.3，25.1，23.7，22.2，16.6. MSm/z 384(M+1+)，383(70，M+)，329，277，223(100). 实施例14 除代替
使用
之外，用与实施例13中的合成化合物8i相同的方法得到的产物大部分为直接脱去乙酰基的产物8j，产率为65％。反应路线如[反应式27]所示。
[反应式27]
对产物8j进行1H NMR、MS分析的结果为 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(m，2H)，7.53(m，3H)，2.56(s，3H)，1.39(s，9H). MSm/z 266(50，M+)，251(100).
权利要求
1.一类可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物
式(1)
其中，R1为羟基、巯基、氨基，卤代基，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R2为氢原子，含有取代基或不含取代基的烷基、烷氧基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R3为氢原子，含有取代基或不含取代基的酰基，烷基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；R4为含有取代基或不含取代基的烷基、苯基、芳香环基团以及芳香杂环基团；
并且，当R2为甲基、R3为氢原子、R4为甲基时，R1不能为甲基、苯基、氮、氯、甲氧基以及下面所示的取代基
-S-、
当R3为氢原子、R4为甲基时，R1、R2不能分别为氮和苯基，-s-和
以及
和
当R3为氢原子、R4为苯基时，R1、R2不能分别为氮和苯基，氮代甲基和苯基、以及氮和丁基，
当R3、R4为甲基时，R1、R2不能分别为
和
2.如权利要求1所述的多取代呋喃并嘧啶化合物，R2、R3为选自下式所示的取代基，且可以相同或不同
3.一种多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其特征为利用钯催化的Sonogashira反应，将卤代嘧啶变成炔基嘧啶醇，然后与芳基卤代物在钯催化下进行成环反应得到多取代呋喃并嘧啶化合物。
4.权利要求3所述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其特征是包括
(i)通过酯类化合物可引入4-位取代基；
(ii)再将上阶段所得物与脒类化合物缩合形成羟基嘧啶类化合物，引入2-位取代基；
(iii)将上阶段所得物的羟基的邻位卤化后，与炔烃反应并引入6-位取代基形成环加成前体；
(iv)在钯催化下，将该中间体与芳基卤代物进行环加成反应得到2，4，5，6-四取代的呋喃并嘧啶类化合物。
5.如权利要求4所述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其特征是，引入的5，6-位取代基为选自下式所示的取代基，且5，6-位取代基相互可以相同或不同
6.如权利要求3～5任意一项所述的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法，其另一特征是包括，进行Sonogashira偶联反应时，用乙酰基保护临近位置上的羟基，偶联反应完成后再脱除酰基的合成阶段。
全文摘要
本发明提供了一类可用下式(1)所示的多取代呋喃并嘧啶化合物。本发明的多取代呋喃并嘧啶化合物合成方法是利用钯催化的Sonogashira反应，将碘代嘧啶变成炔基嘧啶醇，然后与芳基卤代物在钯催化下进行成环反应时，可以容易的得到2，4，5，6-四取代的呋喃[2，3d]嘧啶并环化合物的方法。
文档编号C07D491/00GK101121718SQ20061002982
公开日2008年2月13日 申请日期2006年8月8日 优先权日2006年8月8日
发明者胡有洪, 刘振德, 李德文, 李树坤, 何煦昌, 白东鲁 申请人:中国科学院上海药物研究所